CN107266425B - 作为ccr9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺 - Google Patents

作为ccr9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺 Download PDF

Info

Publication number
CN107266425B
CN107266425B CN201710255210.9A CN201710255210A CN107266425B CN 107266425 B CN107266425 B CN 107266425B CN 201710255210 A CN201710255210 A CN 201710255210A CN 107266425 B CN107266425 B CN 107266425B
Authority
CN
China
Prior art keywords
unsubstituted
substituted
disease
alkyl
reaction mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710255210.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107266425A (zh
Inventor
陈曦
范俊发
樊平臣
A.克拉辛斯基
李连发
R.M.勒伊
J.P.麦克马洪
J.P.鲍威尔斯
曾一斌
张朋烈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemocentryx Inc
Original Assignee
Chemocentryx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemocentryx Inc filed Critical Chemocentryx Inc
Publication of CN107266425A publication Critical patent/CN107266425A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107266425B publication Critical patent/CN107266425B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/42—Benzene-sulfonamido pyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

本发明涉及作为CCR9拮抗剂的吡唑‑1‑基苯磺酰胺。提供起CCR(9)受体的有效拮抗剂作用的式(I)化合物。动物试验表明这些化合物可用于治疗炎症，一种CCR(9)的标志疾病。所述化合物总的来讲是芳基磺酰胺衍生物，可用于治疗CCR(9)介导的疾病的药物组合物、方法中，并在用于鉴定CCR(9)拮抗剂的测定法中作为对照。

Description

作为CCR9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺
本申请是申请日为2013年2月28日，申请号为201380022592.0，发明名称为“作为CCR9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺”的发明专利申请的分案申请。
早期提交申请的引用
本申请根据35 U.S.C.§119(e)，要求2012年2月29日提交的题名为“氮杂-芳基1H-吡唑-1-基苯磺酰胺”的美国临时专利申请号61/604,998的权益，其通过该引用以其整体予以结合。
发明背景
本发明提供化合物和含有一种或多种所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其有效抑制各种趋化因子对趋化因子受体的结合或功能。作为趋化因子受体的拮抗剂或调节剂，所述化合物和组合物在治疗各种免疫病症、病况和疾病中具有效用。
趋化因子，亦称趋化性细胞因子，是一组由多种细胞释放的小分子量蛋白质，并具有多种生物活性。趋化因子吸引免疫系统的各种类型的细胞例如巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞，并使它们从血液迁移到各种淋巴和非淋巴组织。它们介导炎性细胞浸润到炎症部位，并且是造成许多炎症疾病发生和永久存在的原因(有关综述见Schall，Cytokine，3：165-183(1991)；Schall等，Curr.Opin.lmmunol.，6：865-873(1994))。
除了刺激趋化性以外，趋化因子还可诱导反应性细胞的其它变化，包括细胞形状的改变、颗粒胞吐作用、整联蛋白增量调节、生物活性脂质(例如白三烯)的形成、与白细胞激活有关的呼吸爆发、细胞增殖、对细胞凋亡和血管生成的诱导的抗性。因此，趋化因子是炎性反应的早期引发剂，引起炎性介质释放、趋化性和渗出到感染或炎症部位。它们还是承担重大生理功能和病理后果的众多细胞过程的刺激物。
趋化因子通过激活由反应性细胞表达的趋化因子受体而发挥其作用。趋化因子受体是一类G蛋白偶联受体，亦称7次跨膜受体，存在于各种各样细胞类型(例如白细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和肿瘤细胞)的表面。
趋化因子和趋化因子受体在肾炎期间由固有的肾细胞和浸润性细胞表达(Segerer等，J.Am.Soc.Nephrol.，11：152-76(2000)；Morii等，J.DiabetesComplications，17：11-5(2003)；Lloyd等J.Exp.Med.，185：1371-80(1997)；Gonzalez-Cuadrado等Clin.Exp.Immunol.，106：518-22(1996)；Eddy和Giachelli，Kidney Int.，47：1546-57(1995)；Diamond等，Am.J.Physiol.，266：F926-33(1994))。
T淋巴细胞(T细胞)浸润至小肠和结肠与乳糜泄、食物变态反应、类风湿性关节炎、包括克罗恩病(Crohn′s disease)和溃疡性结肠炎在内的人炎性肠疾病(IBD)的发病机制有关。阻断相关T细胞群向肠的运输可产生治疗人IBD的有效方法。最近，注意到趋化因子受体-9(CCR(9))在外周血的肠归巢T细胞中表达，在患有小肠炎症(例如克罗恩病和乳糜泻)的患者中升高。迄今已鉴定的唯一CCR(9)配体TECK(胸腺表达的趋化因子)在小肠和大肠两者中表达，且配体受体对目前被认为在IBD的发生中起关键作用。具体地讲，该对介导引起疾病的炎性细胞迁移到肠。参见例如Zaballos等，J.Immunol.，162(10)：5671-5675(1999)；Kunkel等，J.Exp.Med.，192(5)：761-768(2000)；Papadakis等，J.Immunol.，165(9)：5069-5076(2000)；Papadakis等，Gastroenterology，121(2)：246-254(2001)；Campbell等，J.Exp.Med.，195(1)：135-141(2002)；Wurbel等，Blood，98(9)：2626-2632(2001)；和Uehara等，J.Immunol，168(6)：2811-2819(2002)；Rivera-Nieves等，Gastroenterology，2006年11月；131(5)：1518-29；以及Kontoyiannis等，J.Exp.Med.，第196卷，第12期，2002年12月16日。此外，携带CCR(9)的淋巴细胞显示介导丝虫病(淋巴系统丝虫病)病理，并且CCR(9)的抑制与这种病况相关病理的减轻有关。参见例如Babu等，Journal of Infectious Diseases，191：1018-26，2005。
调节CCR(9)的功能的化合物的鉴定代表了用于治疗与CCR(9)活化有关的炎性和其它病况和疾病(例如炎性肠疾病)的一族有吸引力的新治疗剂。
US 2011/0130426公开了下式I的化合物及其在医学治疗(例如调节温血动物的糖皮质激素受体)中的用途：
Figure BDA0001272748400000021
WO 02/00651公开了下式(Ia)的化合物作为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的抑制剂和使用所述化合物作为治疗和预防血栓栓塞性病症的抗凝剂的方法：
Figure BDA0001272748400000022
发明概要
本发明涉及可用于调节趋化因子活性和趋化因子受体活性的化合物及其药学上可接受的盐、组合物和方法。本文所述化合物及其盐、组合物和方法可用于治疗或预防趋化因子介导的病况或疾病，包括某些炎性和免疫调节性病症和疾病。
本发明的化合物显示调节以下的一种或多种：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR(9)、CCR10、CCR11、CCR12、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、CXCR6、CXCR7、CX3CR1、C5aR、chemR23、FPRL1、FPR1和FPRL2。特别是如实施例所示，本发明的各种化合物调节CCR(9)。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用下式(I)或其盐表示：
Figure BDA0001272748400000031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8如下定义。
另一方面，本发明提供可用于调节趋化因子活性的组合物。在一个实施方案中，本发明的组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
再一方面，本发明提供用于调节细胞的趋化因子功能的方法，所述方法包括使细胞与治疗有效量的本发明的化合物或组合物接触。
又一方面，本发明提供用于调节趋化因子功能的方法，所述方法包括使趋化因子受体与治疗有效量的本发明的化合物或组合物接触。
又一方面，本发明提供用于治疗趋化因子介导的病况或疾病的方法，所述方法包括给予受试者安全和有效量的本发明的化合物或组合物。给药可以是口服、胃肠外、直肠、经皮、舌下、经鼻或局部。在某些方面，化合物可与抗炎药或镇痛药组合给予。
除了本文提供的化合物以外，本发明还提供含有一种或多种这些化合物的药物组合物，以及在主要是治疗与趋化因子信号转导活性有关的疾病的治疗方法中使用这些化合物的方法。CCR(9)介导的疾病或病况是炎性肠疾病、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植排斥、免疫介导的食物变态反应、自身免疫性疾病、乳糜泻、类风湿性关节炎、胸腺瘤、胸腺癌、白血病、实体瘤、急性淋巴细胞白血病、黑素瘤、原发性硬化性胆管炎、肝炎、炎性肝病或术后肠梗阻。
发明详述
概论
本发明涉及可用于调节趋化因子受体功能、特别是CCR(9)功能的化合物及其盐、组合物和方法。在本文中以其各种形式使用的趋化因子受体活性的调节意指包括与特定趋化因子受体、优选CCR(9)受体有关的活性的拮抗作用、激动作用、部分拮抗作用、逆激动作用和/或部分激动作用。因此，本发明的化合物是调节哺乳动物CCR(9)(例如人CCR(9)蛋白)的至少一种功能或特性的化合物。可在结合测定法(例如配体结合或激动剂结合)、趋化性(迁移测定法)、信号转导测定法(例如哺乳动物G蛋白的活化、胞质游离钙浓度快速和短暂增加的诱导)和/或细胞反应测定法(例如趋化性的刺激、胞吐作用或白细胞的炎性介质释放)中证实化合物调节CCR(9)功能的能力。
缩略语与定义
在描述本发明的化合物、组合物、方法和过程时，下列术语具有以下含义，除非另有说明。
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指可以是具有指定碳原子数目(即C1-8意指1-8个碳原子)的直链、环状或支链或其组合的烃基。术语“环烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有指定碳数目的环状烷基，并且是术语“烷基”的子类。术语“烷基”的其它子类包括“直链”和“支链”烷基，其是指两种不同类型的非环状烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、环戊基、(环己基)甲基、环丙基甲基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷等。在这个实例列表中，甲基、乙基、正丙基和正丁基烷基实例还是“直链烷基”的实例。同样，异丙基和叔丁基也是“支链烷基”的实例。环戊基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷是“环烷基”的实例。在一些实施方案中，环丙基可用作两个其它部分间的桥连基，并可表示为-CH(CH2)CH-。烷基可以是取代或未取代的，除非另有说明。取代烷基的实例包括卤代烷基、硫代烷基、氨基烷基等。烷基的合适取代基的其它实例包括但不限于羟基-异丙基、-C(CH3)2-OH、氨基甲基、2-硝基乙基、4-氰基丁基、2，3-二氯戊基和3-羟基-5-羧基己基、2-氨基乙基、五氯乙基、三氟甲基、2-二乙基氨基乙基、2-二甲基氨基丙基、乙氧基羰基甲基、甲基硫烷基甲基、甲氧基甲基、3-羟基戊基、2-羧基丁基、4-氯丁基和五氟乙基。
“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。烷氧基的烷基部分可以是1-16个碳的烷基，在一些实施方案中为1-8个碳的烷基。
“烯基”是指可以是直链、环状或支链或其组合的未取代烃基。优选具有2-8个碳原子的烯基。烯基可含有1、2或3个碳-碳双键。烯基的实例包括乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁-2-烯基、正己-3-烯基、环己烯基、环戊烯基等。烯基可以是取代或未取代的，除非另有说明。
“炔基”是指可以是直链、环状或支链或其组合的未取代烃基。优选具有2-8个碳原子的炔基。炔基可含有1、2或3个碳-碳三键。炔基的实例包括乙炔基、正丙炔基、正丁-2-炔基、正己-3-炔基等。炔基可以是取代或未取代的，除非另有说明。
“烷基氨基”是指-N(烷基)2或-NH(烷基)。当烷基氨基含有2个烷基时，烷基可结合在一起形成碳环或杂环。要了解烷基氨基的烷基可以是取代的或未取代的。烷基氨基的实例包括甲基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二异丙基氨基、吗啉代等。
“氨基烷基”，作为取代的烷基，是指一氨基烷基或多氨基烷基，最通常被1-2个氨基取代。实例包括氨基甲基、2-氨基乙基、2-二乙基氨基乙基等。
“芳基”是指具有单环(一环)或可稠合在一起或共价连接的多环(二环)的多不饱和的芳族烃基。优选具有6-10个碳原子的芳基，其中这个碳原子数目可通过例如C6-10指明。芳基的实例包括苯基和萘-1-基、萘-2-基、联苯基等。芳基可以是取代或未取代的，除非另有说明。取代的芳基可被一个或多个取代基取代。芳基的合适取代基包括取代或未取代的C1-8烷基和取代的烷基的上述取代基。
“卤代”或“卤素”，本身或作为取代基的一部分是指氯、溴、碘或氟原子。
“卤代烷基”，作为取代的烷基，是指一卤代烷基或多卤代烷基，最通常被1-3个卤素原子取代。实例包括1-氯乙基、3-溴丙基、三氟甲基等。
“杂环基”是指含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1-5个杂原子)的饱和或不饱和的非芳族环。杂环基环可以是单环或二环。优选这些基团含有0-5个氮原子、0-2个硫原子和0-2个氧原子，条件是存在至少一个杂原子。在一些实施方案中，这些基团含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基团的实例包括吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑烷酮、乙内酰脲、二氧杂环戊烷、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S，S-二氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环等。优选的杂环基为单环，尽管它们可与芳基或杂芳基环状系统稠合或共价连接。
在上述定义中，取代的烷基、烯基和炔基的合适取代基包括：卤素、-CN、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧代(＝O或-O-)、-OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”-NO2、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)2R”’、-NR”’S(O)NR’R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-OSiR’R”R”’、-N3、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基。可能的取代基数目的范围为0至(2m’+1)，其中m’为该基团中碳原子的总数。对于取代的烷基，R’、R”和R”’各自独立地是指多种基团包括氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基。当R’和R”与同一氮原子连接时，它们可与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环(例如-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基)。此外，R’和R”、R”和R”’或R’和R”’可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5-、6-或7-元环。
在一个优选的实施方案中，杂环基可用下式(AA)表示：
Figure BDA0001272748400000061
其中式(AA)通过M1或M2上的自由价连接；M1表示O、NRe或S(O)1；M2表示CRfRg、O、S(O)l或NRe；其中必须省去一个Rf、Rg或Re以在M1或M2上产生自由价例如CRf、CRg或N；l为0、1或2；j为1、2或3；k为1、2或3，前提条件是j+k为3、4或5；Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立选自氢、卤素、未取代的或取代的C1-8烷基、未取代的或取代的C2-8烯基、未取代的或取代的C2-8炔基、-CORh、-CO2Rh、-CONRhRi、-NRhCORi、-SO2Rh、-SO2NRhRi、-NRhSO2Ri、-NRhRi、-ORh、-SiRhRiRj、-OSiRhRiRj、-QlCORh、-QlCO2Rh、-QlCONRhRi、-QlNRhCORi、-QlSO2Rh、-QlSO2NRhRi、-QlNRhSO2Ri、-QlNRhRi、-QlORh，其中Ql是选自C1-4亚烷基、C2-4亚烯基和C2-4亚炔基的成员，Rh、Ri和Rj独立选自氢和C1-8烷基，且其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri和R取代基各自的脂族部分被选自以下的1-3个成员任选取代：卤素、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)NRnRo、-SH、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2NRnRo、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Ro、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)NRoRp、-NHC(O)NRnRo、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-NRnRo、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro和Rp独立地为未取代的C1-8烷基。另外，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg的任2个可以结合形成桥接环状系统或螺环环状系统。
在另一个优选的实施方案中，不是氢的Ra+Rb+Rc+Rd基团的数目为0、1或2。在一个更优选的实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立选自氢、卤素、未取代的或取代的C1-8烷基、-CORh、-CO2Rh、-CONRhRh、-NRhCORh、-SO2Rh、-SO2NRhRi、-NSO2RhRi、-NRhRi和-ORh，其中Rh和Ri独立选自氢和未取代的C1-8烷基，且其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg取代基各自的脂族部分被选自以下的1-3个成员任选取代：卤素、-OH、-ORn、-OC(O)NHRn、-OC(O)NRnRo、-SH、-SRn、-S(O)Ro、-S(O)2Rn、-SO2NH2、-S(O)2NHRn、-S(O)2NRnRo、-NHS(O)2Rn、-NRnS(O)2Ro、-C(O)NH2、-C(O)NHRn、-C(O)NRnRo、-C(O)Rn、-NHC(O)Rn、-NRnC(O)Ro、-NHC(O)NH2、-NRnC(O)NH2、-NRnC(O)NHRo、-NHC(O)NHRn、-NRnC(O)NRoRp、-NHC(O)NRnRo、-CO2H、-CO2Rn、-NHCO2Rn、-NRnCO2Ro、-CN、-NO2、-NH2、-NHRn、-NRnRo、-NRnS(O)NH2和-NRnS(O)2NHRo，其中Rn、Ro和Rp独立地为未取代的C1-8烷基。
在一个更优选的实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg独立地为氢或C1-4烷基。在另一个优选的实施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf和Rg的至少3个为氢。
“杂芳基”是指含有至少一个杂原子的芳基，其中杂芳基可为单环或二环。实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂吲唑基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基或噻吩基。优选的杂芳基是具有至少一个芳环氮原子的杂芳基，例如喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基等。优选的6-环杂芳基系统包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基等。优选的5-环杂芳基系统包括异噻唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基等。
杂环基和杂芳基可在任何可用的环碳原子或杂原子上连接。每个杂环基和杂芳基可具有一个或多个环。当多环存在时，它们可稠合在一起或共价连接。每个杂环基和杂芳基必须含有至少一个选自氮、氧或硫的杂原子(通常1-5个杂原子)。优选这些基团含有0-5个氮原子、0-2个硫原子和0-2个氧原子。更优选这些基团含有0-3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基和杂芳基可以是取代或未取代的，除非另有说明。对于取代的基团，取代基可在碳或杂原子上。例如，当取代基为氧代(＝O或-O-)时，所得基团可具有羰基(-C(O)-)或N-氧化物(-N+-O-)。
取代的烷基、取代的烯基和取代的炔基的合适取代基包括卤素、-CN、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧代(＝O或-O-)、-OR’、-OSiR’R”R”’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”-NO2、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)2R”’、-NR”’S(O)NR’R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N3、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基。可能的取代基数目的范围为0至(2m’+1)，其中m’为该基团中碳原子的总数。
取代的芳基、取代的杂芳基和取代的杂环基的合适取代基包括卤素、-CN、-CO2R’、-C(O)R’、-C(O)NR’R”、氧代(＝O或-O-)、-OR’、-OSiR’R”R”’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NO2、-NR’C(O)R”、-NR”’C(O)NR’R”、-NR’R”、-NR’CO2R”、-NR’S(O)R”、-NR’S(O)2R”、-NR”’S(O)NR’R”、-NR”’S(O)2NR’R”、-SR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NR’-C(NHR”)＝NR”’、-SiR’R”R”’、-N3、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基和取代或未取代的3-10元杂环基。可能的取代基数目的范围为零至芳族环状系统中打开的化合价的总数。
如上所用，R’、R”和R”’各自独立地是指多种基团包括氢、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的芳氧基烷基。当R’和R”与同一氮原子连接时，它们可与氮原子结合形成3-、4-、5-、6-或7-元环(例如-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-吗啉基)。此外，R’和R”、R”和R”’或R’和R”’可与它们所连接的原子一起形成取代或未取代的5-、6-或7-元环。
芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基任选置换，其中T和U独立地为-NR””-、-O-、-CH2-或单键，q为0-2的整数。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可被式-A’-(CH2)r-B’-的取代基任选置换，其中A’和B’独立地为-CH2-、-O-、-NR””-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR””-或单键，r为1-3的整数。如此形成的新环的单键之一可被双键任选置换。或者，芳环或杂芳环的相邻原子上的两个取代基可被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基任选置换，其中s和t独立地为0-3的整数，XIV为-O-、-NR””-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。R””选自氢或未取代的C1-8烷基。
“杂原子”意指包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
“药学上可接受的”载体、稀释剂或赋形剂是与制剂的其它成分相容并对其接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。
“药学上可接受的盐”是指对于给予患者(例如哺乳动物)是可接受的盐(例如对于指定剂量方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。这类盐可来衍生自药学上可接受的无机或有机碱和药学上可接受的无机或有机酸，这取决于本文所述化合物上存在的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，通过不掺溶剂或在合适的惰性溶剂中使中性形式的所述化合物与足量的所需碱接触，可获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺、叔胺和季铵的盐，包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，可通过不掺溶剂或在合适的惰性溶剂中，使中性形式的所述化合物与足量的所需酸接触，来获得酸加成盐。衍生自药学上可接受的酸的盐包括乙酸、抗环血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、洒石酸、对甲苯磺酸等的盐。在一些实施方案中，化合物包括钠加成盐。
还包括氨基酸的盐(例如精氨酸盐等)和有机酸像葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge，S.M.等，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharmaceutical Science，1977，66：1-19)。本发明的某些具体化合物含有允许化合物转化成碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两种。
可通过使盐与碱或酸接触，并以常规方式分离母体化合物，来使中性形式的化合物再生。化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如极性溶剂中的溶解度，然而在别的方面，对于本发明的目的，盐等同于化合物的母体形式。
“其盐”是指当酸的氢被阳离子(例如金属阳离子或有机阳离子等)置换时形成的化合物。优选盐是药学上可接受的盐，尽管对于并不打算给予患者的中间体化合物的盐，这不是必须的。
除盐形式以外，本发明提供呈前药形式的化合物。前药常常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易给药。例如通过口服给药，它们可能是生物可利用的，而母体药物则不是。药物组合物中的前药相对于母体药物还可具有改进的溶解度。各种各样的前药衍生物是本领域已知的，例如依赖于前药的水解切割或氧化活化的那些。前药的实例(非限制性)为作为酯(“前药”)给予，但之后代谢水解成羧酸活性实体的本发明化合物。其它实例包括本发明化合物的肽基衍生物。
本文所述化合物的前药是在生理条件下容易进行化学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化成本发明的化合物。例如，当置于具有合适的酶或化学试剂的经皮贴剂库中时，前药可慢慢转化成本发明的化合物。
前药可如下制备：通过修饰存在于化合物中的官能团，使得所述修饰按常规操作或在体内裂解成母体化合物。前药包括其中羟基、氨基、巯基或羧基与任何基团键合的化合物，当给予哺乳动物受试者时，所述基团分别裂解形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。前药的制备、选择和使用论述于T.Higuchi和V.Stella，“Pro-drugs as Novel DeliverySystems，”A.C.S.专题报告系列第14卷；“Design of Prodrugs”，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985；以及Bioreversible Carriers in Drug Design，编辑Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，其每一个通过引用以其整体结合到本文中。
本发明的化合物可以其药学上可接受的代谢物的形式存在。术语“代谢物”意指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式。在某些方面，代谢物可以是体内容易转化成活性化合物的化合物的功能衍生物。在其它方面，代谢物可以是活性化合物。
除非另有说明，否则术语“酸电子等排体”意指可置换羧酸，具有提供类似于羧酸的活性水平(或其它化合物特性例如溶解度)的酸性官能团及空间和电子特性的基团。代表性酸电子等排体包括：异羟肟酸、磺酸、亚磺酸、磺酰胺、酰基-磺酰胺、膦酸、次膦酸、磷酸、四唑和氧代-噁二唑。
“治疗有效量”是指当给予需要治疗的患者时足以使治疗生效的量。
本文所用“治疗”或“医治”是指治疗或医疗患者例如哺乳动物(特别是人或陪伴动物)的疾病或医学病况(例如病毒、细菌或真菌感染或其它感染性疾病，以及自身免疫性或炎性病况)，其包括改善疾病或医学病况，即消除患者的疾病或医学病况或引起患者的疾病或医学病况消退；抑制疾病或医学病况，即减慢或阻止患者的疾病或医学病况的发展；或减轻患者的疾病或医学病况的症状。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水化形式。一般来说，溶剂化形式和非溶剂化形式两者均意指包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多品或非品形式(即作为多品型物)存在。一般来说，对于本发明预期的用途，所有物理形式都是等同的，并且意图在本发明的范围内。
对本领域技术人员将是显然的是，本发明的某些化合物可以互变异构形式存在；化合物的所有这类互变异构形式都在本发明的范围内。例如，具有杂芳基的一些化合物可被一个或多个羟基取代。因此，互变异构形式可包括氧代取代基。本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体和各个异构体(例如单独的对映体)均欲包括在本发明的范围内。本发明的化合物还可在构成所述化合物的一个或多个原子上含有非天然部分的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体，不论是不是放射性的，都意指包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可包括可检测标记。可检测标记是在低浓度下，通常低于微摩尔、或许低于纳摩尔和可能低于微微摩尔下可检出、且由于分子性质(例如分子量、质荷比、放射性、氧化还原电位、发光、荧光、电磁性质、结合性质等)的差异易与其它分子区分互来的基团。可检测标记可通过分光镜、光化学、生物化学、免疫化学、电学、磁学、电磁学、光学或化学的方法等检测。
各种各样的可检测标记属于本发明的范围，包括半抗原标记(例如生物素，或与可检测抗体例如辣根过氧化物酶抗体缀合使用的标记)；质量标签标记(例如稳定的同位素标记)；放射性同位素标记(包括3H、125I、35S、14C或32P)；金属螯合物标记；发光标记包括荧光标记(例如荧光素、异硫氰酸酯、德克萨斯红、罗丹明、绿色荧光蛋白等)、磷光标记和化学发光标记，通常具有大于0.1的量子产额；电活性和电子转移标记标记；酶调节剂标记包括辅酶、有机金属催化剂辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和常用于ELISA的其它酶；光敏剂标记；磁珠标记包括Dynabeads；比色标记例如胶态金、银、硒或其它金属和金属溶胶标记(参见美国专利号5,120,643，其通过引用以其整体结合到本文中用于所有目的)或有色玻璃或塑料(例如聚苯乙烯、聚丙烯、胶乳等)珠标记；和炭黑标记。教导使用这类可检测标记的专利包括美国专利号3,817,837、3,850,752、3,939,350、3,996,345、4,277,437、4,275,149、4,366,241、6,312,914、5,990,479、6,207,392、6,423,551、6,251,303、6,306,610、6,322,901、6,319,426、6,326,144和6,444,143，其通过引用以其整体结合到本文中用于所有目的。
可检测标记是市售的或可按本领域技术人员已知制备。可检测标记可使用反应性官能团与化合物共价连接，所述官能团可位于任何适当位置。用于连接可检测标记的方法是本领域技术人员已知的。当反应性基团与烷基或与芳基核连接的取代烷基链连接时，反应性基团可位于烷基链的末端位置。
化合物
本发明提供调节CCR(9)的活性的化合物。趋化因子受体是膜内在蛋白质，其与胞外配体(例如趋化因子)相互作用并介导对配体的细胞响应，例如趋化性、胞内钙离子浓度提高等。因此，调节趋化因子受体功能，例如干扰趋化因子受体配体相互作用，将调节趋化因子受体介导的反应，并治疗或预防趋化因子受体介导的病况或疾病。调节趋化因子受体功能包括功能的诱导和抑制两者。所实现的调节的类型将取决于化合物的性质，即拮抗剂或完全激动剂、部分激动剂或逆激动剂。
例如，本发明的化合物起有效的CCR(9)拮抗剂的作用，并且在针对炎症(CCR(9)的标志疾病状态之一)的动物测试中进一步证实了这种拮抗活性。因此，本文提供的化合物可用于治疗CCR(9)介导的疾病的药物组合物、方法，并且在用于鉴定竞争性CCR(9)拮抗剂的测定中作为对照。
在下文给出的式中，当变量在同一式中出现超过一次时，它可以是相同或不同的。例如，式(I)中，一个R8可为-NH2，其余的可为氢。
在一个实施方案中，本发明的化合物可用式(I)或其盐表示：
其中R1选自取代或未取代的C2-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、取代或未取代的C1-8烷基氨基和取代或未取代的C3-10杂环基；
R2为H、F、Cl、取代或未取代的C1-8烷氧基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成非芳族碳环或杂环；R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基或卤素；R4为H或F；R5为H、F、Cl或-CH3；R6为H、卤素、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基或取代或未取代的C1-8氨基烷基；Ra为H或取代或未取代的C1-8烷基；其中R5和R6可一起形成碳环；L为键或-CH2-或-CH(CH3)-；A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8各自独立选自N、N-O和-CR8-；其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8的至少一个且不超过2个为N或N-O；每个R8独立选自H、卤素、-CN、-OH、氧代、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、和-NR20R21、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；且R20和R21各自独立地为H或取代或未取代的C1-8烷基。
在式(I)的一个实施方案中，R1为取代或未取代的C2-8烷基；优选R1为叔丁基；R2、R3、R4和R5为H；R6为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、-CN、-CONH2、-NH2或C1-8氨基烷基；优选R6为未取代的C1-8烷基或C1-8卤代烷基；更优选R6为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；L为键；且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R8按式(I)定义。
在式(I)的另一个实施方案中，R1为取代或未取代的C2-8烷基；优选R1为叔丁基；R2为F；R3、R4和R5为H；R6为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、-CN、-CONH2、-NH2或取代或未取代的C1-8氨基烷基；优选R6为未取代的C1-8烷基或C1-8卤代烷基；更优选R6为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；L为键；且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R8按式(I)定义。
在一个实施方案中，本发明的式(I)化合物用式(II)或其盐表示：
Figure BDA0001272748400000131
其中R1选自取代或未取代的C2-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、取代或未取代的C1-8烷基氨基和取代或未取代的C3-10杂环基；R2为H、F、Cl或取代或未取代的C1-8烷氧基；或R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成非芳族碳环或杂环；R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基或卤素；R4为H或F；R5为H、F、Cl或-CH3；R6为H、卤素、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、取代或未取代的C1-8氨基烷基、取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的C1-8烷氧基；Ra为H或取代或未取代的C1-8烷基；其中R5和R6可一起形成碳环；L为键、-CH2-或-CH(CH3)-；Z选自
Figure BDA0001272748400000141
及其N-氧化物；其中Z基团可以是未取代的或被1-3个独立选择的R8取代基取代；每个R8独立选自H、卤素、-CN、-OH、氧代、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、-NR20R21、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；且R20和R21各自独立地为H或取代或未取代的C1-8烷基。
在式II的一个实施方案中，Z选自：取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的异喹啉基、取代或未取代的1，6-萘啶基、取代或未取代的噌啉基、取代或未取代的酞嗪基、取代或未取代的喹唑啉基。
在式(II)的一个实施方案中，R1为取代或未取代的C2-8烷基；优选R1为叔丁基；R2、R3、R4和R5为H；R6为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、-CN、-CONH2、-NH2或取代或未取代的C1-8氨基烷基；优选R6为未取代的C1-8烷基或C1-8卤代烷基；更优选R6为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在式(II)的另一个实施方案中，R1为取代或未取代的C2-8烷基；优选R1为叔丁基；R2为F；R3、R4和R5为H；R6为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、-CN、-CONH2、-NH2或取代或未取代的C1-8氨基烷基；优选R6为未取代的C1-8烷基或C1-8卤代烷基；更优选R6为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3。
在一个实施方案中，本发明的式(I)化合物用下式(IIIa)或式(IIIb)或其盐表示：
其中R1选自取代或未取代的C2-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、取代或未取代的C1-8烷基氨基和取代或未取代的C3-10杂环基；优选取代或未取代的C2-8烷基；更优选叔丁基；R2为H、F、Cl或取代或未取代的C1-8烷氧基；优选H或F；更优选H；或R1和R2与它们所连按的碳原子一起形成非芳族碳环或杂环；R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基或卤素；优选H或卤素；更优选H；R4为H或F；优选H；R5为H、F、Cl或-CH3；优选H；R6为H、卤素、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、取代或未取代的C1-8氨基烷基、取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的C1-8烷氧基；优选未取代的C1-8烷基或C1-8卤代烷基；更优选-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；Ra为H或取代或未取代的C1-8烷基；或其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成碳环；每个R8独立选自H、卤素、-CN、-OH、氧代、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、和-NR20R21、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基；R20和R21各自独立地为H或取代或未取代的C1-8烷基；n为0、1、2或3。
在式(IIIa)或式(IIIb)的一个实施方案中，R1为取代或未取代的C2-8烷基；优选R1为叔丁基；R2、R3、R4和R5为H；R6为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、-CN、-CONH2、-NH2或取代或未取代的C1-8氨基烷基；优选R6为未取代的C1-8烷基或C1-8卤代烷基；更优选R6为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；L为键；且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R8按式(I)定义。
在式(IIIa)或式(IIIb)的一个实施方案中，R1为取代或未取代的C2-8烷基；优选R1为叔丁基；R2为F；R3、R4和R5为H；R6为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、-CN、-CONH2、-NH2或取代或未取代的C1-8氨基烷基；优选R6为未取代的C1-8烷基或C1-8卤代烷基；更优选R6为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；L为键；且A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8和R8按式(I)定义。
在式(IIIa)或式(IIIb)的一个实施方案中，R1选自-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-C(CH3)2CH2CH3、C(CH2CH2)CN、-C(OH)(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH(CH3)2、-OCF3和吗啉代；优选R1为-C(CH3)3；R2为H、F或Cl；优选R2为H或F；R1和R2可一起形成-OC(CH3)2CH2-或-C(CH3)2CH2CH2-；R3为H、-CH3或-OCH3；优选R3为H；R4为H或F；优选R4为H；R5为H；R6为H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、C3H7、-CH2F、-CHF2、-CF2CH3、-CF3、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2CN、-CN或-CONH2；优选R6为-CH3、-CH2F、-CHF2或-CF3；每个R8独立选自H、F、Cl、Br、-CH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-N(CH3)2和-CN；优选R8为H或-NH2。
在一些实施方案中，R2为H。在一些实施方案中，R2为F。
在一个实施方案中，式(IIIa)或式(IIIb)的化合物或其盐选自：
Figure BDA0001272748400000161
Figure BDA0001272748400000171
优选的R1取代基
在式(I、II、IIIa和IIIb)中，R1选自取代或未取代的C2-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基、取代或未取代的C1-8烷基氨基和取代或未取代的C3-10杂环基。当R1为取代的烷基时，烷基优选被卤素或羟基取代。当R1是取代的烷氧基时，烷氧基优选被卤素取代。优选R1为未取代的C2-8烷基，包括C3-8环烷基、C2-8卤代烷基、C1-8羟基烷基、未取代的C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基和C1-8烷基氨基；更优选未取代的C2-8烷基、C2-8卤代烷基、未取代的C1-8烷氧基和C1-8烷基氨基；甚至更优选未取代的C2-8烷基、未取代的C1-8烷氧基和吗啉代；还更优选取代的C2-8；最优选叔丁基。
优选的R6取代基
在式(I、II、IIIa和IIIb)中，R6为H、卤素、-CN、-CO2Ra、-CONH2、-NH2、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基或取代或未取代的C1-8氨基烷基。当R6为取代的烷基时，烷基优选被卤素、羟基、烷氧基或氰基取代。优选R6为-CN、-CONH2、-NH2、未取代的C1-8烷基、未取代的C1-8卤代烷基和未取代的C1-8烷氧基；更优选未取代的C1-8烷基或未取代的C1-8卤代烷基，甚至更优选未取代的C1-8烷基；最优选甲基。
调节趋化因子活性的组合物
一方面，本发明提供调节趋化因子活性特别是CCR(9)活性的组合物。总的来讲，用于调节人和动物的趋化因子受体活性的组合物可包含药学上可按受的稀释剂或赋形剂和具有式I-III任一个的化合物。
本文所用术语“组合物”意指包括包含规定量的规定成分的产品以及直按或间按产生于规定量的规定成分的组合的任何产品。所谓“药学上可按受的”意指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并对其接受者无害。
用于给予本发明的化合物的药物组合物可适宜地以单位剂型提供，并且可通过药学领域众所周知的任何方法制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。一般来说，药物组合物如下制备：通过使活性成分与液体载体或极细的固体载体或两者均匀和直接混合，然后必要时，使产品成为所需制剂的形状。在药物组合物中，包括在疾病过程或状况下足以产生所需作用的量的活性目标化合物。
含有活性成分的药物组合物可呈适于口服使用的形式，例如片剂、含片、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂和自乳化剂(如美国专利号6,451,339中所述)、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。预期用于口服使用的组合物可按照药物组合物制备领域已知的任何方法制备。所述组合物可含有一种或多种选自以下的物质：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上精致的和适口的制剂。片剂含有活性成分与适于制备片剂的其它无毒的药学上可按受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；结合剂，例如PVP、纤维素、PEG、淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或它们可以是包肠溶衣的或通过已知技术以别的方式包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在较长时间内的持续作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以用描述于美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中的技术包衣，以形成渗透性治疗片剂以控制释放。
对于口服使用的制剂还可作为硬明胶胶囊剂提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或作为软明胶胶囊剂提供，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。另外，乳剂可用非水混溶性成分例如油制备，并用表面活性剂例如一-二甘油酯、PEG酯等稳定。
水性混悬剂含有活性物质与适于制备水性混悬剂的赋形剂的混合物。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基十六醇)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
可通过将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或悬浮于矿物油(例如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(例如上文给出的甜味剂)和矫味剂以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存这些组合物。
适于通过加入水来制备水性混悬剂的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂的实例为上文已提及过的那些。还可存在其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些油的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳剂还可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖)配制。这类制剂还可含有缓和剂(demulcent)、防腐剂、矫味剂和着色剂。口服溶液剂可与例如环糊精、PEG和表而活性剂组合制备。
药物组合物可以呈无菌注射用水性或油性混悬剂的形式。这种混悬剂可根据本领域已知技术使用上文提及的那些合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制。无菌注射用制剂还可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液剂。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油按惯例用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸应用于注射剂的制备中。
还可以栓剂的形式给予本发明的化合物用于直肠给药。可以通过将所述药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，因此在直肠中融化释放出药物。这类材料包括可可脂和聚乙二醇。另外，所述化合物可以溶液剂或软膏剂通过眼部递送给予。更进一步，主题化合物的经皮递送可通过离子电渗贴剂等方式实现。
对于局部使用，使用含有本发明化合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂。如本文所用，局部施用也意指包括使用漱口剂和含漱剂。
本发明的药物组合物和方法还可包括本文所述的其它治疗活性化合物，例如应用于治疗上述病理病况的那些化合物。
在一个实施方案中，本发明提供山药学上可接受的载体和本发明的化合物组成的组合物。
治疗方法
根据待治疗的疾病和受试者的状况，本发明的化合物和组合物可以通过口服、胃肠外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、经鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给予，并可单独配制或在合适的剂量单位制剂中一起配制，所述剂量单位制剂含有适于各种给药途径的常规无毒的药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒。本发明还预期给予呈贮库制剂的本发明的化合物和组合物。
在需要趋化因子受体调节的病况的治疗或预防中，适当的剂量水平一般可为约0.001-100mg/kg患者体重/天，其可给予一剂或多剂。优选剂量水平可为约0.01-约25mg/kg/天；更优选约0.05-约10mg/kg/天。合适的剂量水平可为约0.01-25mg/kg/天、约0.05-10mg/kg/天或约0.1-5mg/kg/天。在该范围内，剂量可为0.005-0.05、0.05-0.5、0.5-5.0或5.0-50mg/kg/天。对于口服给药，组合物优选以含有1.0-1000毫克活性成分、特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分的片剂形式提供，以按症状调节给予待治疗患者的剂量。化合物可按每天1-4次、优选每天一次或两份次的方案给予。
然而，应理解，对于任何特定患者，具体的剂量水平和剂量频率可以改变，并将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、遗传特性、一般健康状况、性别、饮食、给药方式与时间、排泄率、药物组合、特定病况的严重程度和进行治疗的宿主。
在一些实施方案中，本发明的化合物作为组合疗法的一部分给予。例如将一定量的化疗剂或放射在本发明的化合物之前、之后或与本发明的化合物组合给予受试者。在一些实施方案中，当单独给予化疗剂或放射时，量是不足治疗的。本领域技术人员应了解，“组合”可包括治疗的组合(即两种或更多种药物可作为混合物给予，或至少同时给予或至少在不同时间引入受试者中但使得两种药物在同一时间处于受试者血流中)。另外，本发明的组合物可在第二治疗方案之前或之后给予，例如在一定剂量的化学疗法或照射之前或之后给予。
在另外其它的实施方案中，本发明方法涉及变应性疾病的治疗，其中本发明的化合物或组合物单独或与第二治疗剂组合给予，其中所述第二治疗剂是抗组胺药或抗炎药。当组合使用时，医师可给予本发明的化合物或组合物和第二治疗剂的组合。此外，所述化合物或组合物和第二治疗剂可按任何顺序序贯给予。
本发明的化合物和组合物可与具有预防和治疗目标病况或疾病的相关效用的其它化合物和组合物组合，所述病况或疾病例如炎性病况和疾病，包括炎性肠疾病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘及上文提到的那些病理。本领域普通技术人员可进行用于组合疗法的合适药剂的选择。治疗剂的组合可协同作用以实现各种病症的治疗或预防。采用该方法，能够用各种药剂的较低剂量实现治疗效能，因此降低不良副作用的潜力。
在治疗、预防、改善、控制或降低炎症风险时，本发明的化合物可与以下联用：抗炎药或镇痛药例如阿片制剂激动剂、脂加氧酶抑制剂例如5-脂加氧酶抑制剂、环加氧酶抑制剂例如环加氧酶-2抑制剂、白介素抑制剂例如白介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、氨基水杨酸盐(酯)、皮质甾类和其它免疫抑制药、非甾体抗炎药或细胞因子抑制性抗炎药；例如与以下化合物联用：例如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、生物TNF螯合剂、靶向α4β7的生物制剂、ACE2抑制剂、蛋白质激酶(linase)C抑制剂、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、奈普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体镇痛药、舒芬太尼、苏林酸、替尼达普等。
同样，本发明的化合物可与以下一起给予：止痛药；增效药例如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血药例如伪麻黄碱；镇咳药例如可待因；利尿药；镇静性或非镇静性抗组胺药；极迟抗原(VLA-4)拮抗剂；免疫抑制药例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、EDG受体激动剂或其它FK-506型免疫抑制药；类固醇；非类固醇抗哮喘药例如β2-激动剂、白三烯拮抗剂或白三烯生物合成抑制剂；IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；降胆固醇药例如HMG-CoA还原酶抑制剂、螯合剂或胆固醇吸收抑制剂；以及抗糖尿病药例如胰岛素、α-葡糖苷酶抑制剂或格列酮类。
本发明的化合物与第二活性成分的重量比可以变化，并将取决于各种成分的有效剂量。一般可使用有效剂量的各种药物。因此，例如，当本发明的化合物与NSAID组合时，本发明的化合物与NSAID的重量比一般为约1000∶1-约1∶1000的范围，优选约200∶1-约1∶200。本发明的化合物和其它活性成分的组合一般也可在前述范围内，但在各种情况下，应使用有效剂量的各种活性成分。
治疗或预防CCR(9)介导的病况或疾病的方法
再一方面，本发明提供通过将治疗有效量的上式的任何化合物给予患有CCR(9)介导的病况或疾病的受试者来治疗或预防所述病况或疾病的方法。用于本发明方法的化合物包括上式的化合物、如上实施方案提供的化合物、下文实施例明确例示的化合物和以本文的具体结构提供的化合物。“受试者”在本文定义为包括动物例如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，受试者为人。
本文所用短语“CCR(9)介导的病况或疾病”和相关短语和术语是指特征在于CCR(9)功能活性异常(即小于或大于正常)的病况或疾病。CCR(9)功能活性异常可能由于正常不表达CCR(9)的细胞表达CCR(9)、CCR(9)表达增加(导致例如炎性和免疫调节性病症和疾病)或CCR(9)表达降低而发生。CCR(9)功能活性异常还可能由于正常不分泌TECK的细胞分泌TECK、TECK表达增加(导致例如炎性和免疫调节性病症和疾病)或TECK表达降低而发生。CCR(9)介导的病况或疾病可完全或部分受CCR(9)功能活性异常的介导。然而，CCR(9)介导的病况或疾病是这样的病况或疾病，其中CCR(9)的调节引起对基础病况或疾病的某些作用(例如CCR(9)拮抗剂在至少一些患者中引起患者健康的某种改善)。
术语“治疗有效量”是指在细胞、组织、系统、动物(例如人)中将引起生物反应或医学反应的主题化合物的量，所述反应为研究人员、兽医、医学博士或其它医务人员所正寻求的。
与炎症、免疫病症、感染和癌症有关的疾病和病况可用本发明的化合物、组合物和方法治疗或预防。在一组实施方案中，人或其它物种的疾病或病况(包括慢性疾病)可用CCR(9)功能的抑制剂治疗。这些疾病或病况包括：(1)变应性疾病，例如全身性过敏反应或超敏反应、药物变态反应、昆虫螫伤变态反应和食物变态反应；(2)炎性肠疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜下结肠炎、回肠炎和小肠炎和手后肠梗阻；(3)阴道炎；(4)银屑病和炎性皮肤病例如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹和瘙痒症；(5)血管炎；(6)脊椎关节病；(7)硬皮病；(8)哮喘和呼吸道变应性疾病例如变应性哮喘、变应性鼻炎、过敏性肺病等；(9)自身免疫性疾病，例如纤维性肌痛、强直性脊椎炎、青少年RA、史蒂尔病(Still’s disease)、多关节青少年RA、少关节青少年RA、风湿性多肌痛、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、骨关节炎、多关节关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、II型糖尿病、肾小球性肾炎等；(10)移植排斥(包括同种异体移植物排斥)；(11)移植物抗宿主病(包括急性和慢性两种)；(12)其中非期望的炎性反应将被抑制的其它疾病，例如动脉粥样硬化、肌炎、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease))、脑炎、脑膜炎、肝炎、肾炎、脓毒症、结节病、变应性结膜炎、耳炎、慢性阻塞性肺病、鼻窦炎、贝切特综合征(Behcet′s syndrome)和痛风；(13)免疫介导的食物变态反应，例如乳糜泻(Coeliac/Celiac disease)；(14)肺纤维化和其它纤维化疾病；(15)肠易激综合征；(16)原发性硬化性胆管炎；(17)癌症(包括原发性和转移性两种)；(18)细菌相关综合征例如出血性结肠炎和溶血性尿毒症综合征；(19)黑素瘤；(20)原发性硬化性胆管炎；(21)术后肠梗阻；(22)肝炎；和(23)炎性肝病。
在另一组实施方案中，疾病或病况可用CCR(9)功能的调节剂和激动剂治疗。待通过调节CCR(9)功能治疗的疾病的实例包括癌症、心血管疾病、其中血管生成或新血管形成起作用的疾病(肿瘤病、视网膜病和黄斑变性)、感染性疾病(病毒感染例如HIV感染和细菌感染)和免疫抑制性疾病例如器官移植病况和皮肤移植病况。术语“器官移植病况”意指包括骨髓移植病况和实体器官(例如肾、肝、肺、心脏、胰腺或其组合)移植病况。
优选本发明的方法涉及选自以下疾病或病况的治疗：炎性肠疾病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎和哮喘、自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎和免疫介导的食物变态反应，例如乳糜泻。
在另外其它的实施方案中，本发明的方法涉及银屑病的治疗，其中本发明的化合物或组合物单用或与以下第二治疗剂组合使用：例如皮质甾类、润滑剂、角质层分离剂、维生素D3衍生物、PUVA和地蒽酚。
在其它实施方案中，本发明的方法涉及单独或与第二治疗剂(例如润滑剂和皮质甾类)组合使用本发明的化合物或组合物治疗特应性皮炎。
在进一步的实施方案中，本发明的方法涉及单独或与第二治疗剂(例如β2-激动剂和皮质甾类)组合使用本发明的化合物或组合物治疗哮喘。
调节剂的制备
提供下列实施例说明但非限制所要求保护的本发明。
另外，本领域技术人员应认识到，本专利要求保护的分子可采用多种标准有机化学转化法合成。
实施例中概括了广泛采用的合成本发明的目标化合物的某些通用反应类型。具体地讲，描述了磺酰胺形成和氮杂-芳基N-氧化物形成的通用方法，且所述方法是常规采用的。
虽然无意是穷尽性的，但下文包括了可用来制备本发明的化合物的代表性合成有机转化法。
这些代表性转化法包括：标准官能团操作；还原例如硝基至氨基；包括醇和氮杂-芳基的官能团的氧化；通过IPSO或引用多种基团的其它机制的芳基取代，所述基团包括腈、甲基和卤素；保护基引入和脱去；Grignard形成和与亲电子试剂反应；金属介导的交叉偶联，包括但不限于Buckwald、Suzuki和Sonigashira反应；卤化和其它亲电子芳族取代反应；重氮盐形成和这些类别的反应；醚化；产生杂芳基的环化缩合(cyclative condensation)、脱水、氧化和还原；芳基金属化和金属转移作用和随后的芳基-金属类别与亲电子试剂(例如酰氯或Weinreb酰胺)的反应；酰胺化；酯化；亲核取代反应；烷基化；酰化；磺酰胺形成；氯磺酰化；酯和相关水解等。
本专利要求保护的某些分子可以不同的对映体形式和非对映体形式存在，这些化合物的所有这样的变体都在本发明的范围内。具体地说，当R8为OH且是氮的邻位时，虽然用式-N＝C(OH)-表示，但要了解互变异构形式-NH-C(O)-也在该式的范围内。
在接下来的合成的描述中，一些前体获自市售来源。这些市售来源包括AldrichChcmical Co.、Acros Organics、Ryan Scicntific Incorporatcd、Oakwood ProductsIncorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals和GFS Chemicals。
本发明的化合物，包括活性表中列举的化合物，可通过下列实验部分描述的方法和方式，以及通过采用本领域技术人员熟知的标准有机化学转化来制备。
实施例
用于本发明的方法和本发明的药物组合物的示例性化合物包括但不限于下表列举的化合物。该表列举的化合物的药学上可接受的盐也可用于本发明的方法和本发明的药物组合物。这些化合物在本发明的范围内，并如下所述，针对CCR(9)活性进行了测试。
在下文标题为“体外测定法的实施例”(其中描述了“趋化性测定法”)的部分，在本文所述的趋化性测定法中测定了本发明化合物的活性。在该趋化性测定法中，表1列举的所有化合物的IC50＜1000nM。
表1：在钙动员测定中具有CCR(9)活性的示例性化合物。IC50值小于100nM的化合物标为(+++)；100-1000nM的标为(++)；高于1000nM的标为(+)。
Figure BDA0001272748400000251
Figure BDA0001272748400000261
Figure BDA0001272748400000271
Figure BDA0001272748400000281
Figure BDA0001272748400000291
Figure BDA0001272748400000311
表2：在血清迁移测定法中具有CCR(9)活性的示例性化合物。EC50值小于500nM的化合物标为(+++)；501-2500nM标为(++)；高于2501nM标为(+)。
Figure BDA0001272748400000312
Figure BDA0001272748400000321
Figure BDA0001272748400000331
Figure BDA0001272748400000351
Figure BDA0001272748400000371
Figure BDA0001272748400000381
Figure BDA0001272748400000391
下面使用的试剂和溶剂可获自市售来源，例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，USA)。1H-NMR用Varian Mercury 400MHz NMR光谱仪记录。有效峰按以下顺序列出：峰裂数(br，宽峰；s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)和质子数。以质荷比，接着各离子的相对丰度(圆括号中)报告质谱仪结果。表中，针对含有最普通原子同位素的M+H(或如所述的，M-H、M+Na等)离了，报告单一m/e值。在所有情况下，同位素模式都对应于预期式。使用HP1100 HPLC用于样品递送，用Hewlett-Packard MSD电喷雾质谱仪进行电喷雾电离(ESI)质谱分析。通常将分析物以0.1mg/mL溶于甲醇，将1微升与递送溶剂一起注入质谱仪，自100到1500道尔顿扫描。使用含1％甲酸的乙腈/水作为递送溶剂，可以正ESI模式分析所有化合物。还可使用含2mM NH4OAc的乙腈/水作为递送系统，以负ESI模式分析下文提供的化合物。
本发明的化合物可通过下文所示通用合成A合成。在合适的温度(例如80℃)下，在碱(例如吡啶)存在时，式A的芳基磺酰氯用吡唑胺B处理，得到式C的芳基磺酰胺。在适当的高温下，在溶剂(例如乙醇)中，肼D用腈C处理，可以合成吡唑胺B。本领域技术人员应了解，取代基包括例如R1、R2、R3、R4和R6在合成期间可能需要根据其对反应条件的反应性，按本领域技术人员已知，用标准保护基保护。
通用合成A
实施例1：4-叔丁基-N-(3-甲基-1-(喹唑啉-4-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000402
a)将4-肼基喹唑啉(0.16g，1.0mmol)和3-氧代-丁腈(0.083g，1.0mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液在60℃下加热18小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需化合物(0.20g，0.089mmol，89％)。
b)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯磺酰氯(0.084g，0.36mmol)和3-甲基-1-(喹唑啉-4-基)-1H-吡唑-5-胺(0.067g，0.30mmol)在吡啶(0.6mL)中的混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，5-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.30g，0.071mmol，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.92(s，1H)，9.27(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，9.98(s，1H)，7.99(dd，J＝0.8，8.4Hz，1H)，7.89(ddd，J＝1.2，6.8，8.4Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.28-7.25(m，2H)，6.34(s，1H)，2.37(s，3H)，1.13(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C22H24F3N5O2S计算为[M+H]+422.2，实测422.3。
实施例2：4-叔丁基-N-(1-(异喹啉-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000411
a)在0℃下，向4-氨基异喹啉(1.4g，10.0mmol)在5N盐酸水溶液(12mL)中的搅拌溶液中加入亚硝酸钠(NaNO2，0.069g，10.0mmol)的去离子水(1mL)溶液，同时保持内部温度低于0℃。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，滴加溶于浓盐酸(5mL)的二水合氯化锡(II)(SnCl2·2H2O，5.6g，25.0mmol)溶液。在室温下搅拌混合物2小时，溶液用20％的氢氧化钠水溶液调节pH至约12-14。混合物用2∶1CHCl3/iPrOH萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物用快速色谱法(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需化合物(0.84g，5.3mmol，53％)。
b)将4-肼基异喹啉(0.32g，2.0mmol)和3-氧代-丁腈(0.16g，0.19mmol)在乙醇(10mL)的搅拌悬浮液在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，将20％氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中，并在80℃下再加热1小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗制残余物溶于1∶1二氯甲烷/甲醇(40mL)中，分离各相。有机层经干燥(Na2SO4)，并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，粗制残余物用快速色谱法(SiO2，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.36g，1.6mmol，81％)。
c)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯磺酰氯(0.10g，0.43mmol)和1-(异喹啉-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.080g，0.36mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.18g，0.12mmol，27％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1H)，8.02(s，1H)，8.87(dd，J＝1.6，6.8Hz，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.58(s，1H)，7.56(s，1H)，7.39-7.35(m，3H)，6.25(s，1H)，2.34(s，3H)，1.32(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H25N4O2S计算为[M+H]+421.2，实测422.2。
实施例3：4-叔丁基-N-(1-(8-氟喹啉-4-基)-3-甲基-1H-吡唑5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000421
a)在0℃下，向8-氟喹啉-4-胺(1.0g，6.2mmol)在浓盐酸(6.2mL)和去离子水(6.0mL)中的搅拌溶液中加入NaNO2(0.51g，7.4mmol)的去离子水(3mL)溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后滴加将SnCl2·2H2O(2.8g，12.4mmol)溶于去离子水(3mL)的溶液。在室温下搅拌混合物2小时，悬浮液用碳酸氢钠水溶液碱化。混合物用2∶1CHCl3/iPrOH萃取。有机层用1M硫酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物直接使用无需进一步纯化(0.34g，1.9mmol，31％)。
b)在搅拌的同时，将粗产物4-氯-8-氟喹啉(0.27g，1.5mmol)和NH2NH2·H2O(1.5mL，16.6mmol)的乙醇(1.6mL)溶液在微波160℃下加热1小时。在将混合物冷却至室温后，将碳酸氢钠饱和水溶液加入反应混合物中，水层用2∶1CHCl3/iPrOH(2×5mL)萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物直接使用无需进一步纯化(0.27g，1.5mmol，100％)。
c)将粗产物8-氟-4-肼基喹啉(0.27g，1.5mmol)和3-氧代-丁腈(0.15g，0.19mmol)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将碳酸氢钠饱和水溶液加入反应混合物中，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物直接使用无需进一步纯化(0.14g，0.76mmol，50％)。
d)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯磺酰氯(0.13g，0.55mmol)和粗产物1-(8-氟喹啉-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.14g，0.55mmol)在吡啶(1mL)的混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC纯化(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)，得到标题化合物，为白色固体(0.005g，0.011mmol，2％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，5H)，7.13(d，J＝4.8Hz，1H)，6.20(s，1H)，2.35(s，3H)，1.35(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H24FN4O2S计算为[M+H]+439.5，实测439.3。
实施例4：4-叔丁基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000431
a)在0℃下搅拌5-氨基喹啉(0.75g，5.2mmol)的浓盐酸(3.8mL)溶液10分钟。在10分钟内将亚硝酸钠(0.43g，6.2mmol)的去离子水(0.5mL)溶液加入冷的反应混合物中，并在0℃下搅拌1小时形成异质混合物。然后在10分钟内将L-抗坏血酸(0.95g，5.4mmol)加入反应混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌45分钟。然后在80℃下加热反应浆液20分钟，加入去离子水(4mL)。使悬浮液再冷却至0℃，并搅拌2小时。固体经过滤收集，用甲醇洗涤，得到所需产物(0.45g，2.8mmol，54％)。
b)向喹啉-5-基-肼(0.25g，1.6mmol)在3∶1乙醇/去离子水(2.5mL)中的搅拌悬浮液中加入3-氧代-丁腈(0.13g，1.6mmol)。然后在60℃下加热反应混合物2小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，所得粗产物无需进一步纯化直接使用(0.21g，1.5mmol，94％)。
c)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯磺酰氯(0.59g，2.5mmol)和粗产物3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.47g，2.1mmol)在吡啶(0.6mL)中的混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，含有10％氢氧化铵的1-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.18g，0.12mmol，6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(dd，J＝1.2，4.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58-7.53(m，4H)，7.42(s，1H)，7.40(s，1H)，7.29-7.23(m，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，6.28(s，1H)，2.34(s，3H)，1.36(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H25N4O2S计算为[M+H]+421.2，实测421.3。
实施例5：N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000441
将4-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(0.060g，0.23mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.050g，0.22mmol)在吡啶(1.0mL)中的搅拌混合物在80℃下加热1小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，2-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，并用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.010g，0.022mmol，10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝4.0Hz，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.69(s，1H)，7.56(t，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.17(m，4H)，6.12(s，1H)，2.34(s，3H)；MS：(ES)m/z对于C20H16F3N4O3S计算为[M+H]+449.1，实测449.7。
实施例6：4-乙基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000451
在搅拌的同时，将4-乙基苯磺酰氯(0.033g，0.16mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.030g，0.13mmol)在吡啶(1.0mL)中的混合物在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.019g，0.049mmol，38％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.51-7.46(m，3H)，7.27-7.23(m，1H)，7.15(s，1H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.27(s，1H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)；MS：(ES)m/z对于C21H21N4O2S计算为[M+H]+393.2，实测393.2。
实施例7：4-异丙基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000452
在搅拌的同时，将4-叔戊基苯磺酰氯(0.028g，0.13mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.023g，0.10mmol)在吡啶(1.0mL)中的混合物在80℃下加热18小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.020g，0.05mmol，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝4.4Hz，1H)，8.43(d，J＝8.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87-7.33(m，2H)，7.72-7.70(m，3H)，7.35(s，1H)，7.33(s，1H)，5.94(s，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.32(s，3H)，1.29(s，6H)；MS：(ES)m/z对于C22H23N4O2S计算为[M+H]+407.2，实测407.0。
实施例8：4-异丙氧基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000461
将4-异丙氧基苯-1-磺酰氯(0.10g，0.52mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.10g，0.44mmol)在吡啶(2mL)中的搅拌混合物在80℃下加热1小时。在冷却至室温后，将碳酸氢钠饱和水溶液加入反应混合物中，用二氯甲烷萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物依次用快速色谱法(SiO2，2-10％甲醇/二氯甲烷)和反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.015g，0.036mmol，8％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.6，8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.14(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，6.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.25(s，1H)，4.57(hept，J＝6.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.39(d，J＝6.4Hz，6H)；MS：(ES)m/z对于C23H23N4O3S计算为[M+H]+423.2，实测423.0。
实施例9：4-异丁氧基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000462
a)在-45℃下，向异丁氧基苯(0.60g，4.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中滴加氯磺酸(0.6mL，9.1mmol)，并在-45℃下搅拌反应混合物1小时。然后使反应混合物升温至0℃，再滴加氯磺酸(0.6mL，9.1mmol)。然后在0℃下搅拌反应混合物1小时，倒入冰中。水层用乙酸乙酯萃取，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-异丁氧基苯-1-磺酰氯(0.32g，1.1mmol，28％)。
b)将4-异丁氧基苯-1-磺酰氯(0.060g，0.24mmol)、3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.050g，0.22mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP，0.025g，0.20mmol)在吡啶(2mL)中的搅拌混合物在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将碳酸氢钠饱和水溶液加入反应混合物中，用二氯甲烷萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物依次用快速色谱法(SiO2，2-5％甲醇/二氯甲烷)和反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.041g，0.094mmol，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝4.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.23(d，J＝4.0，Hz，1H)，7.21(d，J＝4.0，Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H)，6.25(s，1H)，3.72(dd，J＝2.0，6.4Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.13(hept，J＝6.4Hz，1H)，1.08(dd，J＝2.4，6.4Hz，6H)；MS：(ES)m/z对于C23H25N4O2S计算为[M+H]+437.2，实测437.0。
实施例10：N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)-4-叔戊基苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000471
在搅拌的同时，将4-叔戊基苯磺酰氯(0.13g，0.53mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.10g，0.44mmol)在吡啶(1.0mL)中的混合物在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC纯化(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)，得到标题化合物，为白色固体(0.11g，0.24mmol，55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(dd，J＝1.6，4.8IIz，1II)，8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4IIz，1H)，7.75(d，J＝7.6Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.69(s，1H)，7.54(dd，J＝4.8，8.4Hz，1H)，7.46-7.43(m，3H)，6.02(s，1H)，2.32(s，3H)，1.70(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(s，6H)，0.70(t，J＝7.2Hz，3II)；MS：(ES)m/z对于C24H27N4O2S计算为[M+H]+435.2，实测435.1。
实施例11：4-(2-羟基丙-2-基)-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000481
a)在搅拌的同时，将4-乙酰基苯-1-磺酰氯(0.050g，0.22mmol)、3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.060g，0.27mmol)和DMAP(0.027g，0.22mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在80℃下加热2.5小时。在冷却至室温后，将1M氢氧化锂水溶液(2mL)加入反应混合物中，搅拌2小时。溶液中加入4∶1二氯甲烷/甲醇，并用1M氯化铵水溶液(5mL)洗涤。用氢氧化铵调节溶液pH约8-9，分离各相。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，2-5％甲醇/二氯甲烷)纯化。然后使产物在少量的4∶1二氯甲烷/甲醇中重结晶，固体经过滤收集，得到所需固体(0.059g，0.15mmol，66％)。
b)在搅拌的同时，在-45℃下，将甲基溴化镁溶液(3∶1甲苯/THF中的1.4M溶液，1.4mL，2.0mmol)加入装有含4-乙酰基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺(0.059g，0.15mmol)的THF(6mL)的烧瓶中。在1小时内，使反应混合物慢慢升温至-10℃，加入4∶1二氯甲烷/甲醇(2mL)。有机层用氯化铵饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.020g，0.047mmol，32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.65(s，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.36(dd，J＝4.4，8.4Hz，1H)，5.73(s，1H)，2.15(s，3H)，1.56(s，6H)；MS：(ES)m/z对于C22H23N4O3S计算为[M+H]+433.2，实测433.0。
实施例12：2，2-二甲基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000491
将2，2-二甲基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰氯(0.10g，0.41mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.11g，0.49mmol)在吡啶(0.41mL)中的搅拌混合物在80℃下加热1小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。粗制残余物依次用快速色谱法(SiO2，0-20％乙酸乙酯/己烷)和反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.070g，0.16mmol，40％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.24(d，J＝3.2Hz，1H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，6.24(s，1H)，2.89(s，2H)，2.34(s，3H)，1.51(s，6H)；MS：(ES)m/z对于C23H23N4O3S计算为[M+H]+435.2，实测435.3。
实施例13：2，2-二甲基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯并二氢吡喃-6-磺酰胺的合成
将2，2-二甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰氯(0.050g，0.22mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.068g，0.26mmol)在吡啶(1.0mL)中的搅拌混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢盐饱和水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗制残余物依次用快速色谱法(SiO2，0-20％乙酸乙酯/己烷)和反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.010g，0.022mmol，10％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝4.8Hz，1H)，8.38(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(t，J＝7.6Hz，1H)，7.66(dd，J＝4.8，8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.38(m，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.83(t，J＝6.4Hz，2H)，1.36(s，6H)；MS：(ES)m/z)对于C24H25N4O3S计算为[M+H]+449.2，实测449.1。
实施例14：1，1-二甲基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000501
a)在0℃下，向3，3-二甲基-1-印满酮(0.10g，0.64mmol)在硫酸(0.63mL)中的搅拌溶液中加入含硝酸钾(KNO3，0.063g，0.63mmol)的硫酸(0.2mL)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升温至室温，并搅拌15小时。反应混合物用冰猝灭，水层用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.096g，0.47mmol，73％)。
b)在Parr振荡器中，使装有含3，3-二甲基-6-硝基-1-印满酮(1.0g，4.8mmol)和氢氧化钯/碳(Pd(OH)2，20％重量，0.52g)的甲醇(2mL)和甲烷磺酸(MeSO3H，0.4mL，6.2mmol)的烧瓶在50psi下氢化1.5小时。反应混合物用甲醇稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，所得粗制残余物用快速色谱法(SiO2，100％乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(0.34g，2.1mmol，44％)。
c)在0℃下，向冰醋酸溶液(8mL)通入二氧化硫气体(SO2)30分钟。将氯化铜(II)(CuCl2，0.29g，2.16mmol)加入反应混合物中，在0℃下搅拌30分钟，得到蓝/绿色溶液。在0℃下，向装有含1，1-二甲基茚满-5-胺(0.34g，2.13mmol)的浓盐酸(4.2mL)的另一个烧瓶中加入NaNO2(0.22g，3.2mmol)，并搅拌30分钟。然后将该重氮溶液慢慢加入所制备的铜溶液中，并在0℃下搅拌30分钟。然后在2小时内，将反应混合物慢慢加热到70℃。在冷却至室温后，反应混合物用去离子水猝灭，水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，0-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.067g，0.27mmol，13％)。
d)在搅拌的同时，将1，1-二甲基茚满-5-磺酰氯(0.030g，0.13mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.028g，0.12mmol)在吡啶(0.12mL)中的混合物在80℃下加热1小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。所得粗制残余物依次用快速色谱法(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)和反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.015g，0.036mmol，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.90(d，J＝3.2Hz，1H)，8.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.18(s，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，6.05(s，1H)，2.71(d，J＝7.6Hz，2H)，2.20(s，3H)，1.84(d，J＝7.2Hz，2H)，1.18(s，6H)；MS：(ES)m/z对于C24H25N4O2S计算为[M+H]+433.2，实测433.1。
实施例15：3-氟-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)-4-吗啉代苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000511
a)将4-溴-3-氟苯-1-磺酰氯(1.4g，5.2mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.90g，4.0mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将1N盐酸水溶液(1mL)加入反应混合物中，用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，0-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(0.20g，0.43mmol，11％)。
b)将4-溴-3-氟-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺(0.07g，0.15mmol)、吗啉(0.066g，0.75mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3，0.007g，0.008mmol)、2，2＇-双(二苯膦基)-1，1＇-联萘(BINAP，0.014g，0.023mmol)和磷酸二氢钾(K3PO4·H2O，0.21g，0.90mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，6mL)中的搅拌混合物用氮气吹扫5分钟。将反应混合物在90℃下加热4小时。在冷却至室温后，将乙酸乙酯(10mL)加入反应混合物中，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.049g，0.11mmol，70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，8.36(d，J＝8.4Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.4，9.6Hz，1H)，7.68(d，J＝4.8Hz，1H)，7.66(d，J＝6.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝2.4，12.4Hz，1H)，6.80(t，J＝6.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，3.90-3.86(m，4H)，3.21-3.18(m，4H)，2.35(s，3H)；MS：(ES)m/z对于C23H23FN5O3S计算为[M+H+468.2，实测468.2。
实施例16：4-叔丁基-N-(1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000521
a)将(乙氧基亚甲基)丙二腈(0.38g，3.2mmol)和喹啉-5-基-肼(自实施例4步骤a制备，0.5g，3.2mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，粗产物固体无需进一步纯化直接使用(0.70g，3.0mmol，95％)。
b)在搅拌的同时，将粗产物5-氨基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲腈(0.40g，1.7mmol)的浓盐酸(5mL)溶液在100℃下加热15小时。使反应混合物冷却至室温，并用碳酸氢钠饱和水溶液碱化。水层用2∶1氯仿/iPrOH萃取，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物无需进一步纯化直接使用(0.36g，1.7mmol，100％)。
c)将粗产物1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.080g，0.38mmol)、4-叔丁基苯磺酰氯(0.13g，0.57mmol)和DMAP(0.068g，0.57mmol)在吡啶(1.5mL)中的搅拌混合物在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将碳酸氢钠饱和水溶液加入反应混合物中，用2∶1氯仿/iPrOH萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.010g，0.025mmol，7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(dd，J＝2.0，4.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.25(s，1H)，1.35(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C22H23N4O2S计算为[M+H]+407.2，实测407.0。
实施例17：4-叔丁基-N-(3-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000531
a)在搅拌的同时，将3-氧代戊腈(0.74g，7.6mmol)和喹啉-5-基-肼(自实施例4步骤a制备，1.0g，6.3mmol)的乙醇(5mL)溶液在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，将20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入反应混合物中，然后在70℃下加热3小时。使反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗制残余物溶于1∶1二氯甲烷/甲醇(40mL)中，分离各相。有机层经干燥(Na2SO4)，并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，粗制残余物用快速色谱法(SiO2，含有10％氢氧化铵的1-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到所需产物(0.83g，3.5mmol，55％)。
b)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯磺酰氯(0.064g，0.27mmol)和3-乙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.05g，0.21mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将粗制残余物溶于甲醇(3mL)和1M氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.0mmol)中。在室温下搅拌反应混合物1小时，真空除去溶剂。使所得残余物在二氯甲烷(3mL)和1M硫酸氢钠水溶液(3mL)之间分配，分离各相。水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.053g，0.12mmol，58％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(d，J＝3.6Hz，1H)，8.23(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.0，8.4Hz，1H)，7.69-7.65(m，2H)，7.59(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，7.51-7.47(m，3H)，6.05(s，1H)，2.69(q，J＝7.6Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.29(t，J＝7.6Hz，3H)；MS：(ES)m/z对于C24H27N4O2S计算为[M+H]+435.2，实测435.2。
实施例18：4-叔丁基-N-(3-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000541
a)在搅拌的同时，将3-环丙基-3-氧代丙腈(0.74g，7.6mmol)和喹啉-5-基-肼(自实施例4步骤a制备，1.0g，6.3mmol)的乙醇(5mL)溶液在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，将20％氢氧化钠水溶液(1.5mL)加入反应混合物中，在70℃下加热3小时。使混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗制残余物溶于1∶1二氯甲烷/甲醇(40mL)中，分离各相。有机层经干燥(Na2SO4)，并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，粗物质用快速色谱法(SiO2，含有10％氢氧化铵的1-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到所需产物(0.80g，3.2mmol，50％)。
b)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯磺酰氯(0.061g，0.26mmol)和3-环丙基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.05g，0.20mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将所得粗制残余物溶于甲醇(3mL)和1M氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.0mmol)中，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，使所得残余物在二氯甲烷(3mL)和1M硫酸氢钠水溶液(3mL)之间分配。分离各相，水层用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.031g，0.070mmol，35％)。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.84(d、J＝4.0Hz、1H)、8.08(d、J＝8.0Hz、1H)、7.55-7.51(m、5H)、7.41(s、1H)、7.39(s、1H)、6.94(d、J＝7.2Hz、1H)、6.12(s、1H)、1.99-1.93(m、1H)、1.36(s、9H)、1.01-0.92(m、2H)、0.84-0.79(m、2H)；MS：(ES)m/z对于C25H27N4O2S计算为[M+H]+447.2，实测447.2。
实施例19：4-叔丁基-N-(3-(氰基甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000561
a)向喹啉-5-基-肼(自实施例4步骤a制备，0.62g，3.9mmol)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中加入丙二腈(0.51g，7.7mmol)。将反应混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将氯化铵饱和水溶液(1.5mL)加入反应混合物中，用2∶1氯仿/iPrOH萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到所需产物，为浅褐色固体(0.60g，2.2mmol，56％)。
b)在搅拌的同时，将5-氨基-3-(氰基甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-4-甲腈(0.60g，2.2mmol)的浓盐酸(50mL)溶液在105℃下加热22小时。使反应混合物冷却至室温，并将溶液真空浓缩。将甲醇(50mL)和浓盐酸(0.5mL)加入所得残余物中，使反应混合物回流3小时。在冷却至室温后，反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液碱化。水层用2∶1氯仿/iPrOH萃取，并且有机层用氯化铵饱和水溶液萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物无需进一步纯化直接使用(0.40g，1.7mmol，65％)。
c)在搅拌的同时，将粗产物2-(5-氨基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(0.55g，2.0mmol)、4-叔丁基苯磺酰氯(0.30g，1.3mmol)和DMAP(0.12g，1.0mmol)在吡啶(5mL)中的混合物在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到白色固体(0.075g，0.16mmol，12％)。
d)向2-(5-(4-叔丁基苯基磺酰胺基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸甲酯(0.066g，0.14mmol)在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的悬浮液中加入氢氧化锂(0.05g，2.1mmol)的去离子水(0.5mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，用5N盐酸水溶液调节所得溶液至pH约5。水层用2∶1氯仿/iPrOH萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗物质无需进一步纯化直接使用(0.065g，0.14mmol，100％)。
e)向粗产物2-(5-(4-叔丁基苯基磺酰胺基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(0.065g，0.14mmol)和六氟磷酸N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲
Figure BDA0001272748400000571
(HATU，0.11g，0.28mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌溶液中加入饱和氨的二氯甲烷(0.5mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时，加入盐水。水层用2∶1氯仿/iPrOH萃取，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗物质无需进一步纯化直接使用(0.060g，0.14mmol，92％)。
f)将粗产物2-(5-(4-叔丁基苯基磺酰胺基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(0.03g，0.07mmol)和三氯氧磷(V)(POCl3，0.5mL，5.4mmol)的搅拌溶液在100℃下加热30分钟。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。将碳酸氢钠饱和水溶液加入所得残余物中，用2∶1氯仿/iPrOH萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.006g，0.013mmol，19％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(dd，J＝2.0，4.4Hz，1H)，8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.45-7.42(m，3H)，7.34(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.88(s，2H)，1.35(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C24H24N5O2S计算为[M+H]+446.2，实测446.3。
实施例20：4-叔丁基-N-(1-(喹啉-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000581
a)将4，4，4-三氟-3-氧代丁腈(0.40g，2.9mmol)和喹啉-5-基-肼(自实施例4步骤a制备，0.46g，2.9mmol)在乙醇(3mL)中的搅拌溶液在微波140℃下加热40分钟。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。所得粗制残余物用快速色谱法(SiO2，5-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物，为浅褐色固体(0.087g，0.31mmol，11％)。
b)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯磺酰氯(0.067g，0.29mmol)和1-(喹啉-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(0.011g，0.04mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物在80℃下加热2小时。在冷却至窒温后，将二氯甲烷加入反应混合物中，用1M硫酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将粗制残余物溶于甲醇(3mL)和1M氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.0mmol)中，并在窒温下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并在二氯甲烷(3mL)和1M硫酸氢钠水溶液(3mL)之间分配。分离各相，水层用二氯甲烷(2×5mL)进一步萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.006g，0.013mmol，32％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.55(t，J＝8.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝6.0Hz，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.09(d，J＝6.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，1.38(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H22F3N4O2S计算为[M+H]+475.2，实测475.3。
实施例21：4-异丙氧基-N-(1-(喹啉-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
在搅拌的同时，将4-异丙氧基苯磺酰氯(0.080g，0.35mmol)和1-(喹啉-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例21步骤a制备，0.032g，0.11mmol)在吡啶(0.5mL)中的混合物在80℃下加热4小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.025g，0.052mmol，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94(dd，J＝1.6，4.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(t，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.40(s，1H)，7.38(s，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.81(s，1H)，6.64(s，1H)，4.63(pent，J＝6.0Hz，1H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)；MS：(ES)m/z对于C27H20F3N4O2S计算为[M+H]+477.2，实测477.3。
实施例22：4-叔丁基-N-(3-(1，1-二氟乙基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000592
a)在0℃下，向叔丁醇钾(KOtBu，THF中的1.7M溶液，32mL，54.4mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入2，2-二氟丙酸乙酯(5.0g，36.2mmol)和乙腈(2.8mL，54.3mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌18小时。将硫酸氢钾饱和水溶液加入反应混合物中，调节pH低于2。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得褐色粗制油状物无需进一步纯化直接使用(3.2g，24.1mmol，66％)。
b)向5-肼基喹啉(自实施例4步骤a制备，0.90g，5.6mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入粗产物4，4-二氟-3-氧代戊腈(0.75g，5.6mmol)，并在85℃下加热6小时。在冷却至室温后，将乙酸乙酯加入反应混合物中，用5M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.20g，0.73mmol，13％)。
c)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯-1-磺酰氯(0.080g，0.34mmol)、3-(1，1-二氟乙基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.045g，0.16mmol)和DMAP(0.020g，0.16mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在85℃下加热5小时。在冷却至室温后，将1M氢氧化锂水溶液(1mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中。将所得混合物在75℃下加热1.5小时。在冷却至室温后，反应混合物用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.040g，0.085mmol，53％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.70(s，1H)，8.88(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.14(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.2，8.8Hz，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.52-7.42(m，5H)，7.31(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，1.96(t，J＝15.4Hz，3H)，1.35(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C24H25F2N4O2S计算为[M+H]+471.2，实测471.2。
实施例23：4-叔丁基-N-(3-(二氟甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000601
a)在0℃下，向KOtBu(在THF中的1.0M溶液，121mL，121mmol)的搅拌溶液中加入2，2-二氟乙酸乙酯(10.0g，80.6mmol)和乙腈(6.3mL，121mmol)。使反应混合物升温至室温，并搅拌18小时。将硫酸氢钾饱和水溶液加入反应混合物中，调节pH低于2。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。褐色粗制油状物无需进一步纯化直接使用(9.0g，75mmol，94％)。
b)将粗产物4，4-二氟-3-氧代丁腈(0.65g，4.0mmol)和5-肼基喹啉(自实施例4步骤a制备，0.50g，4.2mmol)在乙醇(8mL)中的搅拌溶液在85℃下加热6小时。在冷却至室温后，将乙酸乙酯加入反应混合物中，用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，2-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(0.095g，0.36mmol，9％)。
c)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯-1-磺酰氯(0.070g，0.30mmol)、3-(二氟甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.045g，0.17mmol)和DMAP(0.020g，0.17mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在80℃下加热5小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。粗制残余物依次用快速色谱法(SiO2，5％甲醇/乙酸乙酯)和反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.040g，0.085mmol，53％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.63(dddd，J＝0.8，1.6，1.2，7.2Hz，1H)，7.53-7.43(m，5H)，7.31(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，6.71(t，J＝54.8Hz，1H)，6.42(s，1H)，1.35(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H23F2N4O2S计算为[M+H]+457.2，实测457.2。
实施例24：4-叔丁基-N-(2-(异喹啉-5-基)-2，4，5，6-四氢环戊[c]吡唑-3-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000611
a)向配备搅拌棒装有异喹啉-5-胺(15.4g，10.0mmol)的圆底烧瓶慢慢加入浓盐酸(90mL)。在0℃下搅拌反应浆液30分钟，并滴加少量去离子水中的NaNO2(7.3g，105.8mmol)溶液。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在窒温下搅拌30分钟，形成深红色溶液。使反应混合物再冷却至0℃，然后滴加溶于极少量浓盐酸中的SnCl2·2H2O(47.4，210.0mmol)溶液。在0℃下搅拌浓厚的褐色混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。固体经过滤收集，用冷乙醇(200mL)洗涤。将黄色固体悬浮于2∶1CHCl3/iPrOH(300mL)中，用2M氢氧化钠水溶液(300mL)调节溶液至pH约12-14。分离各相，水层用CHCl3/iPrOH(2×300mL)进一步萃取。合并的有机层用无水硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤，并真空浓缩。所得粗产物无需进一步纯化直接使用(12.7g，79.8mmol，75％)。
b)将粗产物5-肼基异喹啉(0.45g，2.2mmol)和2-氧代环戊烷甲腈(按Fleming等，J.Org.Chem.，2007，72，1431-1436制备，0.24g，2.2mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌悬浮液在70℃下加热2小时。在冷却至室温后，将3M氢氧化钠水溶液(0.5mL)加入反应混合物中，在室温搅拌1小时。然后将混合物真空浓缩，所得残余物用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.48g，1.6mmol，73％)。
c)将4-叔丁基苯磺酰氯(0.075g，0.32mmol)和2-(异喹啉-5-基)-2，4，5，6-四氢环戊吡唑-3-胺(0.050g，0.20mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入1N盐酸水溶液，用2∶1CH2Cl2/iPrOH(2×10mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得材料用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.025g，0.056mmol，28％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，9.35(s，1H)，8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.37(m，3H)，7.18(d，J＝4.8Hz，1H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.21(pent，J＝7.2Hz，2H)，2.06(t，J＝7.5Hz，2H)，1.25(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C25H27N4O2S计算为[M+H]+447.2，实测447.1。
实施例25：N-(1-(1-氨基异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-叔丁基苯磺酰胺的合成
a)将5-肼基异喹啉(由实施例25步骤a制备，0.60g，3.8mmol)和3-氧代丁腈(0.31g，3.8mmol)在乙醇(3mL)中的搅拌悬浮液在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物处于真空，所得粗制残余物用快速色谱法(SiO2，0-20％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到所需产物(0.067g，2.8mmol，73％)。
b)向1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.45g，2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入DMAP(0.30g，2.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O，1.2g，5.5mmol)。在窒温下搅拌反应混合物15小时，加入乙酸乙酯。所得溶液用2N氢氧化钠水溶液、2N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物用快速色谱法(SiO2，20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.76g，1.8mmol，90％)。
c)在0℃下，向1-(异喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(0.15g，0.35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中加入3-氯过苯甲酸(mCPBA，0.2g，0.90mmol)。使反应混合物慢慢升温至室温，并在相同温度下搅拌4小时。将15％iPrOH的二氯甲烷溶液加入反应混合物中，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物用快速色谱法(SiO2，5-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到所需产物(0.12g，0.27mmol，78％)。
d)在0℃下，向5-(5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)异喹啉2-氧化物(0.12g，0.27mmol)在甲苯(3mL)和二氯甲烷(3mL)中的搅拌混合物中分三份加入叔丁胺(0.3mL，2.86mmol)和对甲苯磺酸酐(Ts2O，0.30g，0.93mmol)中。在2小时内使反应混合物慢慢升温至室温，加入乙酸乙酯。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液、1N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。然后将所得粗产物溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸的对二氧杂环己烷溶液(对二氧杂环己烷中的4.0N溶液，5.0mL，20mmol)。在窒温下搅拌反应混合物2小时，加入乙酸乙酯。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化直接使用(0.026g，0.090mmol，33％)。
e)在搅拌的同时，将粗产物5-(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基异喹啉-1-胺(0.055g，0.30mmol)、4-乙酰基苯-1-磺酰氯(0.090g，0.39mmol)和DMAP(0.037g，0.30mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在85℃下加热1小时。在冷却至室温后，将1M氢氧化锂水溶液(1mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中。将所得混合物在75℃下加热30分钟。在冷却至窒温后，反应混合物用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
f)将粗制残余物溶于TFA(8mL)中，在搅拌的同时，在80℃下加热1.5小时。使反应混合物冷却至窒温并真空浓缩。然后将粗产物溶于15％甲醇/二氯甲烷中，并用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.035g，0.080mmol，2个步骤为42％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.23(dd，J＝0.8，8.8Hz，1H)，7.60-7.54(m，3H)，7.50-7.42(m，4H)，6.31(dd，J＝0.8，6.4Hz，1H)，5.93(s，1H)，2.22(s，3H)，1.36(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H26N5O2S计算为[M+H]+436.2，实测436.1。
实施例26：4-叔丁基-3-氟-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000651
a)在0℃下，在5分钟内向四氟硼酸亚硝酰(8.4g，71.9mmol)在二氯甲烷中的搅拌悬浮液中以小份加入喹啉-5-基-肼(按Laali等，J.Fluorine Chem.，2001，107，31-34制备，12.0g，61.8mmol)。在加入完成后，在0℃下搅拌反应混合物1小时，在1小时内慢慢升温至室温以形成细微的悬浮液。向该悬浮液中慢慢加入四氟硼酸1-乙基-3-甲基-咪唑
Figure BDA0001272748400000652
(离子液体，50g，252.6mmol)，并将所得混合物在75℃下加热2小时。通过Dean-Stark冷凝器经蒸馏除去有机挥发物。在使混合物冷却至室温后，将二异丙基乙胺(iPr2NEt，10mL)加入反应混合物中，搅拌10分钟。将乙醚(300mL)加入反应混合物中，用1N盐酸水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化直接使用(10.0g，50.8mmol，82％)。
b)在Parr振荡器中，使装有含粗产物1-叔丁基-2-氟-4-硝基苯(1.0g，5.1mmol)和Pd/C(10％重量，0.040g)的甲醇(60mL)的烧瓶在60psi氢化2小时。反应混合物用甲醇稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，所得残余物无需进一步纯化直接使用(0.80g，4.8mmol，94％)。
c)在0℃下，向装有冰醋酸(2mL)的烧瓶中通入二氧化硫气体(SO2)30分钟。将氯化铜(I)(CuCl，0.10g，1.0mmol)加入反应混合物中，在0℃下搅拌30分钟，得到蓝-绿色溶液。在-15℃下，在不同的烧瓶中，向粗产物4-叔丁基-3-氟苯胺(0.20g，1.2mmol)的浓盐酸(3mL)溶液中加入NaNO2(0.12g，1.7mmol)的去离子水(1mL)溶液。在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。将该重氮溶液慢慢加入所制备的铜溶液中，所得溶液再通入SO2 5分钟。在-15℃下搅拌反应混合物1小时，在1小时内升温至0℃。然后将乙醚加入反应混合物中，将内容物倒在冰上。所得混合物用乙醚萃取，有机层用冰水进一步洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。深色粗制油状物用快速色谱法(SiO2，1-3％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.075g，0.30mmol，25％)。
d)在搅拌的同时，将4-叔丁基-3-氟苯-1-磺酰氯(0.075g，0.30mmol)、3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.050g，0.22mmol)和DMAP(0.027g，0.22mmol)在吡啶(1mL)中的混合物在85℃下加热2.5小时。在冷却至室温后，将1M氢氧化锂水溶液(1mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中。在室温下搅拌所得混合物15小时，用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.006g，0.014mmol，6％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(dd，J＝1.6，4.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.69(ddd，J＝0.8，1.6，7.6Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.20(dd，J＝1.6，7.2Hz，1H)，5.88(s，1H)，2.21(s，3H)，1.39(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H24FN4O2S计算为[M+H]+439.2，实测439.2。
实施例27：N-(1-(2-氨基喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-叔丁基-3-氟苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000671
a)向3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，4.0g，17.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入DMAP(2.2g，17.9mmol)和Boc2O(7.8g，35.9mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，加入乙酸乙酯。有机层用1N盐酸水溶液、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩和粗产物无需进一步纯化直接使用(3.5g，8.3mmol，46％)。
b)在0℃下，向粗产物3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(3.5g，8.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中慢慢加入mCPBA(4.0g，17.8mmol)。使反应混合物慢慢升温至室温，并搅拌2小时。将15％iPrOH的二氯甲烷溶液加入反应混合物中，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物用快速色谱法纯化(SiO2，2-5％甲醇/二氯甲烷)，得到所需产物(3.0g，6.8mmol，82％)。
c)在0℃下，向5-(5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)喹啉1-氧化物(3.0g，6.8mmol)在甲苯(40mL)和二氯甲烷(40mL)中的搅拌混合物中分两批加入叔丁胺(5.5mL，52.3mmol)和Ts2O(5.0g，15.3mmol)。在2小时内使反应混合物慢慢升温至室温，加入乙酸乙酯。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液、1N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。然后将粗产物溶于二氯甲烷(10mL)，加入盐酸的对二氧杂环己烷溶液(对二氧杂环己烷中的4.0N溶液，20mL，80mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，加入乙酸乙酯。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物无需进一步纯化直接使用(0.45g，1.52mmol，22％)
d)在搅拌的同时，将粗产物5-(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基喹啉-2-胺(0.075g，0.25mmol)、4-叔丁基-3-氟苯-1-磺酰氯(自实施例27步骤c制备，0.11g，0.44mmol)和DMAP(0.031g，0.25mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在80℃下加热2小时。在冷却至室温后，将1M氢氧化锂水溶液(1mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中，并在70℃下加热30分钟。在冷却至室温后，反应混合物用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗物质直接用于下一步骤。
e)将粗制残余物溶于TFA(6mL)中，并在搅拌的同时在75℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。然后将粗产物溶于10％甲醇/二氯甲烷中，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.011g，0.024mmol，对于2步骤10％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)11.01(br s，1H)，7.47(m，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.91(m，3H)，5.86(s，1H)，2.14(s，3H)，1.32(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H25FN5O2S计算为[M+H]+454.2，实测454.1。
实施例28：4-叔丁基-3-氯-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000691
a)在0℃下，向喹啉-5-基-肼(按Laali等，J.Fluorine Chem.，2001，107，31-34制备，0.25g，1.29mmol)在浓盐酸(1.3mL)中的搅拌溶液中加入NaNO2(0.13g，1.9mmol)的去离子水(0.64mL)溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并在70℃下加热30分钟。将氯化铜(II)(0.22g，1.6mmol)加入热的混合物中，在70℃下搅拌30分钟。在使反应混合物冷却至室温后，形成沉淀，并过滤收集固体。固体用冷的去离子水漂洗，并真空干燥，得到所需产物(0.13g，0.61mmol，47％)。
b)将浓盐酸(0.25mL)慢慢加入1-叔丁基-2-氯-4-硝基苯(0.13g，0.61mmol)和铁粉(0.17g，3.0mmol)的乙醇(1.2mL)溶液中。在室温下搅拌反应混合物1小时，浆液用乙醇稀释。然后使所得混合物经硅藻土垫过滤，并用额外的乙醇(30mL)漂洗。将滤液真空浓缩，所得粗物质用快速色谱法(SiO2，0-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.10g，0.55mmol，90％)。
c)在0℃下，向冰醋酸溶液(2mL)中通入二氧化硫气体(SO2)30分钟。将氯化铜(II)(0.073g，0.54mmol)加入反应混合物中，在0℃下再搅拌30分钟。在搅拌的同时，在0℃下，向装有含4-叔丁基-3-氯苯胺(0.10g，0.54mmol)的浓盐酸(0.5mL)的另一个烧瓶中加入NaNO2(0.06g，0.87mmol)的去离子水(0.1mL)溶液。将该重氮溶液慢慢加入所制备的铜溶液中，并在0℃下搅拌30分钟。将乙醚加入反应混合物中，分离各相。水层用乙酸乙酯(2×10mL)进一步萃取，合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.061g，0.23mmol，42％)。
d)在搅拌的同时，将4-叔丁基-3-氯苯-1-磺酰氯(0.050g，0.19mmol)和3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.042g，0.095mmol)在吡啶(0.2mL)中的混合物在80℃下加热1小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，粗制残余物用快速色谱法(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.066g，0.16mmol，83％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(dd，J＝2.0，4.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76(t，J＝8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，3H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.0，8.0Hz，1H)，5.48(s，1H)，2.02(s，3H)，1.44(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H24ClN4O2S计算为[M+H]+455.2，实测455.2。
实施例29：3-氟-4-异丙氧基-N-(3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000701
a)将2-氟-4-硝基苯酚(1.6g，10.2mmol)和碳酸钾(K2CO3，2.5g，18.1mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌5分钟。然后将2-碘丙烷(iPrI，2mL，20.0mmol)加入反应物中，并在室温下搅拌所得混合物2小时，然后在45℃下加热6小时。使反应混合物冷却至室温，并加入乙醚。混合物用去离子水和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物无需进步纯化直接使用(2.0g，10.1mmol，99％)。
b)在Parr振荡器上，使装有粗产物2-氟-1-异丙氧基-4-硝基苯(2.0g，10.1mmol)和Pd/C(10％重量，0.50g)的甲醇(100mL)的烧瓶在35psi下氢化1小时。反应混合物用甲醇稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，所得残余物无需进一步纯化直接使用(1.7g，10.1mmol，100％)。
c)向冰醋酸溶液(40mL)通入SO2。15分钟后，加入氯化铜(I)(0.50g，5.1mmol)，并且继续通入SO2气体直到溶液保持蓝绿色。在-15℃下，向装有粗产物3-氟-4-异丙氧基苯胺(1.5g，8.9mmol)/1∶1冰醋酸和浓盐酸(10mL)的另一个烧瓶中加入NaNO2(0.75g，10.8mmol)的去离子水(3mL)溶液，并在在-15℃下搅拌30分钟。然后将该重氮溶液慢慢加入所制备的铜溶液中，并在-15℃下搅拌30分钟。将乙醚(30mL)加入反应混合物中，在-15℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入冰中，加入另外的乙醚(30mL)。分离各相，水层用乙酸乙酯(2×10mL)进一步萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用快速色谱法(SiO2，5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.20g，0.79mmol，9％)。
d)在搅拌的同时，将3-氟-4-异丙氧基苯-1-磺酰氯(0.050g，0.19mmol)、3-甲基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(自实施例4步骤b制备，0.025g，0.11mmol)和DMAP(0.020g，0.16mmol)在吡啶(2mL)中的混合物在85℃下加热2小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.015g，0.034mmol，31％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(d，J＝4.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.4，10.4Hz，1H)，6.92(t，J＝8.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.63(hept，J＝6.4Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.37(d，J＝6.4Hz，6H)；MS：(ES)m/z对于C22H22FN4O3S计算为[M+H]+441.2，实测441.2。
实施例30：N-(1-(8-氨基喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-叔丁基-3-氟苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000721
a)在0℃下，向5-氨基-8-溴喹啉(1.1g，5.0mmol)在6N盐酸水溶液(10mL)的搅拌溶液中慢慢加入固体NaNO2(1.0g，14.5mmol)，同时保持内部温度低于0℃。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后滴加溶于6N盐酸水溶液(3mL)的SnCl2·2H2O(3.2g，12.5mmol)溶液。在室温下搅拌混合物2小时，溶液用1M氢氧化钠水溶液中和至pH约7。混合物用2∶1CHCl3/iPrOH萃取，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物用快速色谱法(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需化合物，为黄色固体(0.60g，2.6mmol，51％)。
b)将8-溴-5-肼基喹啉(2.0g，8.4mmol)和3-氧代-丁腈(0.70g，8.4mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌悬浮液在80℃下加热3小时。在冷却至室温后，将5M氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中，在80℃下加热1小时。使所得使混合物冷却至室温，并真空浓缩。将粗制残余物溶于1∶1二氯甲烷/甲醇(40mL)中，分离各相。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物用快速色谱法(SiO2，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到褐色产物，为所需产物(1.1g，3.6mmol，43％)。
c)将4-叔丁基-3-氟苯-1-磺酰氯(自实施例27步骤c制备，1.1g，4.2mmol)和1-(8-溴喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(0.97g，3.2mmol)在吡啶(5mL)中的搅拌混合物在80℃下加热15小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。粗产物固体用热乙醇(5mL)重结晶，所得固体经过滤收集，得到所需化合物(0.10g，0.19mmol，62％)。
d)向N-(1-(8-溴喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-叔丁基-3-氟苯磺酰胺(0.052g，0.10mmol)在氢氧化铵(1mL)和DMF(1mL)的搅拌溶液中加入2，4-戊二酮(0.006g，0.06mmol)、碳酸铯(Cs2CO3，0.064g，0.20mmol)和腆化铜(I)(CuI，0.0095g，0.050mmol)。将反应混合物在微波120℃下加热2小时。在冷却至室温后，将乙酸乙酯(100mL)加入反应混合物中，用去离子水(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(0.032g，0.070mmol，70％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝3.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，7.45(dd，J＝4.0，8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.22(dd，J＝2.0，12.0Hz，1H)，7.08(s，2H)，6.12(s，1H)，2.28(s，3H)，1.41(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H25FN5O2S计算为[M+H]+454.2，实测454.2。
实施例31：N-(1-(2-氨基喹啉-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-叔丁基苯磺酰胺的合成
a)在搅拌的同时，将粗产物5-(5-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基喹啉-2-胺(自实施例28步骤c制备，0.090g，0.31mmol)、4-叔丁基苯磺酰氯(0.15g，0.65mmol)和DMAP(0.022g，0.18mmol)在吡啶(3mL)中的混合物在85℃下加热2小时。在冷却至室温后，将1M氢氧化锂水溶液(1mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中，并在75℃下加热1小时。在冷却至室温后，反应混合物用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物直接用于下一步骤。
b)将粗制残余物溶于TFA(8mL)中，并在搅拌的同时在85℃下加热6小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。然后将粗产物悬浮于碳酸氢钠饱和水溶液中，用乙酸乙酯萃取。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗产物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.021g，0.048mmol，2个步骤16％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)7.55(d，J＝6.4Hz，1H)，7.55-7.54(m，2H)，7.49(dd，J＝7.2，8.4Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，6.90(d，J＝7.2Hz，1H)，6.71(d，J＝9.2Hz，1H)，5.93(s，1H)，2.21(s，3H)，1.35(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H26N5O2S计算为[M+H]+436.2，实测436.3。
实施例32：4-叔丁基-N-(3-(氟甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000741
a)分三批向草酸二乙酯(25.3g，173mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(19.5g，173mmol)。在室温下搅拌橙色悬浮液1.5小时，固体经过滤收集，得到黄色粉末，为所需产物(24.3g，135.8mmol，78％)。
b)向粗产物5-肼基异喹啉(由实施例25步骤a制备，6.0g，37.7mmol)和1-氰基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-2-醇化钾(8.1g，45.2mmol)在乙醇(36mL)中的搅拌悬浮液中加入6N盐酸水溶液(7.7mL，45.2mmol)和去离子水(10mL)。将反应混合物在90℃下加热5小时。在冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩，所得残余物用2∶1氯仿/iPrOH萃取。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。将所得固体悬浮于二氯甲烷/乙醚中，黄色固体经过滤收集，得到所需产物(3.14g，11.1mmol，30％)。
c)向5-氨基-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.25g，0.89mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DMAP(0.15g，1.2mmol)和Boc2O(0.5g，2.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时，加入乙酸乙酯。所得溶液用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗产物用快速色谱法(SiO2，20-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需产物(0.36g，0.75mmol，84％)。
d)在0℃下，向5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.20g，0.41mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢化铝锂溶液(LAH，THF中的2.0M溶液，0.48mL，0.96mmol)。在0℃下搅拌反应混合物5分钟，并将酒石酸钾钠饱和水溶液加入反应混合物中。所得溶液用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩，得到单保护的粗产物(0.14g，0.41mmol，100％)。
e)在-45℃下，向3-(羟基甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.59mmol)在二氯甲烷(6mL)中的搅拌溶液中滴加N，N-二乙基氨基三氟化硫(DAST，0.15mL，1.2mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物15分钟。然后将反应混合物倒入冰中，加入碳酸氢钠水溶液。水层用乙酸乙酯萃取，有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。所得粗制残余物无需进一步纯化便可使用(0.20g，0.59mmol，100％)。
f)向3-(氟甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.59mmol)在二氯甲烷(5mL)和甲醇(1mL)中的搅拌溶液中加入盐酸的对二氧杂环己烷溶液(对二氧杂环己烷中的4N溶液，10mL，40mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，真空除去有机挥发物。将所得残余物溶于2∶1氯甲烷/iPrOH中，并用1M氢氧化钠水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物无需进一步纯化便可使用(0.14g，0.59mmol，100％)。
g)在搅拌的同时，将4-叔丁基苯磺酰氯(0.085g，0.37mmol)、3-(氟甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.05g，0.21mmol)和DMAP(0.025g，0.19mmol)在吡啶(1.0mL)中的混合物在85℃下加热2小时。在冷却至室温后，将1M氢氧化锂水溶液(1mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中，并在75℃下加热1小时。在冷却至室温后，反应混合物用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.004g，0.009mmol，4％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.86(dd，J＝1.2，4.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.54(s，1H)，7.43-7.37(m，4H)，6.24(s，1H)，5.34(s，1H)，5.22(s，1H)，1.35(s，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H24FN4O2S计算为[M+H]+439.2，实测439.1。
实施例33：4-叔丁基-3-氟-N-(3-(氟甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-基)苯磺酰胺的合成
Figure BDA0001272748400000761
在搅拌的同时，将4-叔丁基-3-氟苯-1-磺酰氯(自实施例27步骤c制备，0.050g，0.20mmol)、3-(氟甲基)-1-(喹啉-5-基)-1H-吡唑-5-胺(0.025g，0.10mmol)和DMAP(0.012g，0.095mmol)在吡啶(3mL)中的混合物在85℃下加热2小时。在冷却至室温后，将1M氢氧化锂水溶液(1mL)和1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入反应混合物中，并在75℃下加热1小时。在冷却至室温后，反应混合物用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并真空浓缩。粗制残余物用反相HPLC(C18柱，含0.1％TFA的乙腈-H2O作为洗脱液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.003g，0.007mmol，7％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.83(dd，J＝4.4，11.6Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.2，8.8Hz，1H)，7.83(ddd，J＝1.6，7.6，8.8Hz，1H)，7.63(dd，J＝0.8，8.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝0.8，7.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.6，8.4Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24(dd，J＝1.6，12.4Hz，1H)，6.05(d，J＝1.6Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.16(s，1H)，1.40(d，J＝0.8Hz，9H)；MS：(ES)m/z对于C23H26N5O2S计算为[M+H]+457.2，实测457.2。
测定趋化因子调节剂的功效
体外测定法
可采用各种测定法来评价本文提供的化合物，包括信号转导测定法、趋化性(迁移测定法)、配体结合测定法和细胞反应的其它测定法。趋化因子受体信号转导测定法可用来测量化合物(例如潜在的CCR(9)拮抗剂)阻断CCR(9)配体(例如TECK)诱导的信号转导的能力。阻断所述信号转导可用于治疗各种疾病例如炎性肠疾病、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植排斥、免疫介导的食物变态反应、自身免疫性疾病、乳糜泻、类风湿性关节炎、胸腺瘤、胸腺癌、白血病、实体瘤、急性淋巴细胞白血病、黑素瘤、原发性硬化性胆管炎、肝炎、炎性肝病或术后肠梗阻。趋化性测定法可用来测量目标化合物(例如可能的趋化因子拮抗剂)阻断体外趋化因子介导的细胞迁移的能力。后者被认为类似于体内趋化因子诱导的细胞迁移。配体结合测定法也可用来测量化合物(例如潜在的CCR(9)拮抗剂)阻断TECK或其它CCR(9)配体与其受体相互作用的能力。
在合适的测定中，使用具有哺乳动物趋化因子蛋白的至少一种性质、活性或功能特性的趋化因子蛋白(不论是分离的还是重组的)或其它配体。所述性质可以是结合性质(与例如配体或抑制剂的结合性质)、信号转导活性(例如哺乳动物G蛋白的活化、胞质游离钙离子浓度快速和短暂增加的诱导)、细胞反应功能(例如刺激趋化性或白细胞的炎性介质释放)等。
测定可以是基于细胞的测定，其使用用具有编码趋化因子受体的核酸序列的载体或表达盒稳定或瞬时转染的细胞。也可使用天然表达趋化因子的细胞系或分离的原代细胞。把细胞维持在适于受体表达的条件下，并且在适于发生结合的条件与推定作用剂接触。结合可采用标准技术检测。例如，可相对于合适的对照(例如相对于没有推定作用剂的背景或相对于已知配体)测定结合的程度。任选可使用含有受体的细胞级分(例如膜级分)代替完整细胞。
可直接或间接检测结合或复合物形成的检测。例如，推定作用剂可用合适的标记(例如荧光标记、化学发光标记、同位素标记、酶标记等)进行标记，并且可通过检测标记来测定结合。可使用未标记的作用剂或配体(例如TECK)作为竞争剂，通过竞争或置换研究来评价特定的和/或竞争性结合。
可采用结合抑制测定法评价本发明的化合物。在这些测定法中，使用例如TECK或小分子配体，对作为配体结合抑制剂的化合物进行评价。在存在或不存在试验作用剂时，使CCR(9)受体与配体接触，并进行配体结合的测量。配体结合程度降低表明结合被试验作用剂抑制。结合抑制测定法可使用表达受体的完整细胞或来自表达受体的细胞的膜级分进行。
另外，G蛋白偶联的受体被例如激动剂结合，可通过受体产生信号转导事件。因此，信号转导测定法也可用来评价本发明的化合物，并且可采用任何合适的方法监测作用剂诱导的信号转导功能。例如G蛋白活性，例如GTP水解成GDP或被受体结合触发的稍后的信号转导事件可通过已知方法测定(参见例如PCT/US97/15915；Neote等，Cell，72：415425(1993)；Van Riper等，J.Exp.Med.，177：851-856(1993)和Dahinden等，J.Exp.Med.，179：751-756(1994))。钙信号转导测定法也测量GPCR活性，其通过优选在试验作用剂存在或不存在时，在受体/配体结合之前和之后，测量随时间推移的胞内钙浓度。这些测定法可用于测定化合物(例如本发明的化合物)通过与目标受体结合而产生受体信号转导介质的能力。此外，这些测定法可用于测定化合物(例如本发明的化合物)通过干扰目标受体和配体间的结合而抑制受体信号转导介质产生的能力。
在用于测定化合物干扰趋化因子受体和已知趋化因子配体间的结合的能力的钙信号转导测定法中，先将表达趋化因子受体的细胞(CCR(9)表达细胞例如T细胞系MOLT-4细胞)与递增浓度的目标化合物(例如潜在的趋化因子拮抗剂)一起温育。96孔微量滴定板中的细胞数可为105-5x 106个细胞/孔。受测化合物的浓度的范围可为0-100μM。按照生产商说明书，在温育一段时间(可为5-60分钟的范围)后，将处理的细胞置于在荧光成像读板仪(Fluorometric Imaging Plate Reader，
Figure BDA0001272748400000781
)(可获自Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA)。作为进行测定的标准方法，
Figure BDA0001272748400000782
系统为本领域技术人员所熟知。细胞然后用终浓度为5-100nM的适量的趋化因子配体(对于CCR(9)为TECK)刺激，并记录胞内钙增加(亦称钙流)的信号。可以IC50(引起信号转导50％抑制所需的浓度)或IC90(在90％抑制下)计算化合物作为趋化因子和配体间结合的抑制剂的功效。
趋化性测定法还可用来评价受体功能和评价本文提供的化合物。这些测定法基于由作用剂诱导的体外或体内细胞功能性迁移，并可用来评价结合和/或对配体、抑制剂或激动剂的趋化性的作用。各种趋化性测定法是本领域已知的，任何合适的测定法都可用来评价本发明的化合物。合适的测定法的实例包括描述于以下的方法：PCT/US97/15915；Springer等，WO 94/20142；Berman等，Immunol.Invest.，17：625-677(1988)；以及Kavanaugh等，J.Immunol.，146：4149-4156(1991))。
可使用96孔微室(称为ChemoTXTM)进行体外细胞趋化性测定法(但不限于这种形式)。作为种类型的趋化性/细胞迁移仪器，ChemoTXTM系统为本领域技术人员所熟知。在该测定中，先将CCR(9)表达细胞(例如MOLT-4)与递增浓度的目标化合物(例如可能的CCR(9)拮抗剂)一起温育。通常，使用5.5万个细胞/孔，但该量可为103-106个细胞/孔的范围。将趋化因子配体(例如CCR(9)配体TECK，通常为50nM(但可为5-100nM的范围))置于下室，并安装迁移仪器。然后将20微升的试验化合物处理的细胞置于膜上。允许迁移在37℃下发生一段时间，对于CCR(9)通常为2.5小时。在温育结束时，再定量测定跨膜迁移到下室的细胞数。化合物作为趋化因子介导的细胞迁移的抑制剂的功效可计算为IC50(降低细胞迁移50％所需的浓度)或IC90(对于90％抑制)。
人IBD的体内功效模型
T细胞浸润至小肠和结肠与人炎性肠疾病(包括乳糜泄、克罗恩病和溃疡性结肠炎)的发病机制有关。阻断相关T细胞群运输到肠被认为是治疗人IBD的有效方法。CCR(9)在外周血中在肠归巢T细胞中表达，在患有小肠炎症(例如克罗恩病和乳糜泄)的患者中升高。CCR(9)配体TECK在小肠中表达。因此认为这种配体-受体对通过介导T细胞迁移至肠而在IBD发生中起作用。存在数个动物模型，并可用来评价目标化合物(例如潜在的CCR(9)拮抗剂)影响所述T细胞迁移和/或病况或疾病的能力，这可允许在人中进行拮抗剂的功效预测。
患有类似于人溃疡性结肠炎的病理的动物模型
Panwala和coworkers(Panwala等，J Immuno].，161(10)：5733-44(1998))描述的鼠模型涉及鼠多重耐药基因(MDR)的遗传缺失。MDR敲除小鼠(MDR-/-)当保持在特定的无病原体设施条件下时，易发生严重的自发性肠炎。MDR-/-小鼠中观察到的肠炎具有与人炎性肠疾病(IBD)类似的病理学，并用Th1型T细胞浸润进入大肠固有膜中界定。
Davidson等，J Exp Med.，184(1)：241-51(1986)描述了另一种鼠模型。在该模型中，鼠IL-10基因缺失，小鼠呈现自介素10产生缺陷(IL-10-/-)。这些小鼠发生在结肠中占优势的慢性炎性肠疾病(IBD)，并且与人IBD有同样的组织病理学特征。
IBD的另一种鼠模型描述于Powrie等，Int.Immunol.，5(11)：1461-71(1993)，其中将来自有免疫活性的小鼠的一亚群CD4+T细胞(称为CD45RB(高))纯化，并继承性地转移至免疫缺陷型小鼠(例如C.B-17scid小鼠)中。恢复了CD45RB高CD4+T细胞群的动物发生致死的消耗性疾病，其中单核细胞严重浸入结肠，在病理上类似于人IBD。
TNF ARE(-/-)模型。最近，Targan等，N.Engl.J Med.，337(15)：1029-35(1997)通过使用抗TNFα抗体的成功治疗，表明了TNF在人的克罗恩病中的作用。TNF-α产生异常的小鼠由于TNF基因(ARE-/-)遗传变化发生克罗恩病样炎性肠疾病(参见Kontoyiannis等，Immunity，10(3)：387-98(1999))。
SAMP/yit模型。该模型描述于Kosiewicz等，J Clin.Invest.，107(6)：695-702(2001)。小鼠品系SAMP/Yit自发地发生局限于回肠末端的慢性炎症。所得回肠炎的特征在于活化T淋巴细胞大量浸润进入固有膜，并与人克罗恩病显著相似。
体外测定法的实施例
试剂
MOLT-4细胞获自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)(Manassas，VA)，在潮湿的5％CO2培养箱中在补充10％胎牛血清(FCS)的RPMI组织培养基中于37℃培养。重组人趋化因子蛋白TECK获自R&D Systems(Minneapolis，MN)。
Figure BDA0001272748400000801
趋化性微室购自Neuro Probe(Gaithersburg，MD)。
Figure BDA0001272748400000802
细胞增殖试剂盒购自Molecular Probes(Eugene，Oregon)。钙指示剂染料Fluo-4 AM购自MolecularDevices(Mountain View，CA)。
钙动员测定法中试验调节剂的评价
采用胞质钙动员测定来测定潜在的受体拮抗剂在阻断通过趋化因子受体(例如CCR(9))介导的信号时的功效。按常规使用荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices)进行该测定。按照生产商的用法说明，将MOLT-4细胞用荧光-指示剂染料Fluo-4(MolecularDevices)标记。在标记后，细胞通过离心(在室温下400x g 5分钟)收集，并重新悬浮于HBSS至2.5x 106个细胞/mL的细胞密度。在100％DMSO中制备100X终浓度的试验化合物；一般以0.1nM-10,000nM的终浓度，测试各化合物的浓度范围。在96孔板中，将标记的细胞(300μL)与化合物或等体积的DMSO(3μL)混合；在充分混合后，将50μL的这种细胞/化合物混合物加到384孔FLIPR板的4孔的每个中。趋化因子激动剂(即hTECK)以之前测定的EC50浓度的5X浓度在HBSS中制备，加入各孔中，在FLIPR上记录所得荧光强度的变化，其表明趋化因子受体介导的信号转导。应用Graphpad Prism软件(Graphpad Software)和非线性回归一点竞争模型，用这些数据计算化合物IC50值。
血清趋化性测定法中试验调节剂的评价
采用血清趋化性测定法以测定潜在的受体拮抗剂在阻断通过趋化因子受体(例如CCR(9))介导的迁移中的功效。该测定使用具有孔大小为5-μm的聚碳酸酯膜的
Figure BDA0001272748400000803
微室系统进行。MOLT-4细胞通过在室温下以400x g离心收获，然后以5千万个/ml悬浮于含有50mMHEPES(最终pH为7.2)的人血清中。然后将受测化合物或其等体积的溶剂(DMSO)以最终0.125％(v/v)的DMSO浓度加入细胞/血清混合物中，然后将该混合物一起在37℃下温育1小时。重组人TECK单独用一般跨0.1nM-500nM范围的趋化性缓中液(HBSS+0.1％BSA)稀释，之后将29μl稀释的趋化因子置于
Figure BDA0001272748400000804
板的下孔中。将5-μm(孔径大小)聚碳酸酯膜置于板上，将20μL的细胞/化合物混合物转移到每孔的膜上。使板在37℃下温育90分钟，之后去除聚碳酸酯膜，并将5μlDNA嵌入剂CyQUANT(Invitrogen，Carlsbad，CA)加入下孔中。使用Spectrafluor Plus读板仪(TECAN，San Jose，CA)，测量荧光的量，其相当于迁移细胞数。
用以下方程式计算A2值，在等活性趋化因子水平下，将试验化合物的功效与仅DMSO对照的功效进行比较：
Log(A2)＝log[药物(M)]-log[(A’/A)-1]
其中在给定的药物浓度([药物(M)])下，A反映出在没有拮抗剂时激动剂的效力，并且A’反映出在拮抗剂存在时激动剂的效力。
体内功效测定法的实例
CCR(9)依赖性T细胞运输模型中试验调节剂的评价
自OT-I Tg CD45.1小鼠的脾和淋巴结制备单细胞悬液。将15 X 106个总细胞(约3X 106个CD8 T细胞)给性别匹配的同类CD45.2 C57BL/6n小鼠(8-10周龄)注射。24小时后，通过经口强饲用25mg卵清蛋白(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)+10ug霍乱毒素(Calbiochem，San Diego，CA)对动物进行免疫。在其小鼠药代动力学规定的时间框内在口服卵清蛋白之前给予CCR(9)拮抗剂并在整个期间给药。免疫后5天，使动物安乐死，并收获小肠。取出集合淋巴小结(Peyer’s patches)，用PBS冲洗后，在一块湿的方形Optima织物(Allegiance Healthcare)上打开肠。用解剖刀刮下粘膜，然后通过在室温下在50ml含有10％新生牛血清和DTT(1mM)的培养基中搅拌15分钟解离。离心后，将沉淀重新悬浮于含有10％新生牛血清的PBS中，涡旋混合3分钟，并快速通过玻璃绒柱(1.6g装入20-ml注射器中；Fisher Scientific)。将IEL在Ficoll-Paque梯度中进一步纯化，用mAb染色用于流式细胞术分析。检测转移的OT-1 Tg CD45.1T细胞，并通过流式细胞术定量。在该模型中，用本发明的化合物治疗导致在响应抗原时运输到小肠的OT-1 Tg CD45.1T细胞的频率显著降低。
结肠炎细胞转移模型中试验调节剂的评价
从Balb/c小鼠的脾和淋巴结制备纯化的CD4+CD25-T细胞的单细胞悬液。然后将1x106个CD4+ CD25-T细胞转移到性别和年龄匹配的CB17 SCID小鼠中。自转移前2小时开始，CD4+ CD25-受者小鼠接受溶媒或本发明的化合物。每周监测小鼠体重，在小鼠发生疾病时，体重下降。相对于接受溶媒的小鼠，其中疾病进程减慢或受抑制的小鼠在其体重方面将具有显著差异。在研究结束时，给小鼠结肠称重并测量以评价靶组织的重建。还测量了结肠组织匀浆物中细胞因子的变化。用本发明的化合物治疗导致显著保护免于疾病相关消瘦以及结肠重建和促炎细胞因子水平的正常化。
HIV扩散抑制模型中试验调节剂的评价
在骨髓/肝/胸腺或“BLT”小鼠中，给非肥胖性糖尿病(NOD)/SCID小鼠(其缺乏内源T和B细胞)手术植入胎胸腺和肝类器官，像在SCID-hu系统中一样。然后给小鼠亚致死照射，并植入获自胎肝的自体CD34+干细胞，所述细胞在鼠骨髓中居留，有效接受人骨髓移植物，导致外周血中有各种人细胞，包括成熟T和B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞，所有细胞显示器官和组织包括肝、肺和胃肠道的广泛浸润。在移植后，将本发明的化合物给予移植小鼠以抑制人细胞运输至胃肠道(T细胞/HIV相互作用的主要来源)。通过标准技术测量化合物功效为血液病毒负载的降低。
关节炎模型中试验调节剂的评价
进行了II型胶原诱导的关节炎的一项17日研究以评价调节剂对关节炎诱导的临床踝肿胀的作用。大鼠胶原诱导的关节炎是多关节炎的实验模型，广泛用于多种抗关节炎药的临床前试验(参见Trentham等，J.Exp.Med.146(3)：857-868(1977)；Bendele等，Toxicologic Pathol.27：134-142(1999)；Bendele等，Arthritis.Rheum.42：498-506(1999))。这个模型的标志是强健且易测量的多关节炎症的确实发作和进展、与血管翳形成有关的明显软骨破坏和轻微到中度骨吸收和骨膜增殖。
雌性Lewis大鼠(约0.2千克)用异氟烷麻醉，并在这个17日研究的第0和6天在尾基部和背部两点注射含有2mg/mL牛II型胶原的弗氏不完全佐剂。从第9天到第17天，以100mg/kg的剂量和下列溶媒(24.5％Cremaphore EL、24.5％普通油、1％苄醇和50％蒸馏水)中1mL/kg的体积，通过皮下注射给予试验调节剂。每天用测径器测量踝关节直径，且减轻关节肿胀被视为功效的度量。
溃疡性结肠炎模型中试验调节剂的评价
MDR1a敲除小鼠，其没有P-糖蛋白基因，在特殊的无病原体条件下自发地发生结肠炎。这些动物的病理学的特征在于类似于人的溃疡性结肠炎的Th1型T细胞介导的炎症。该病通常在出生8-10周左右开始出现。然而疾病出现时的年龄和最终的外显率水平常常在不同的动物设施间有相当大的变化。
在使用MDR1a敲除小鼠的研究中，通过预防性给予本发明的CCR(9)拮抗剂来评价其延迟疾病发作的能力。从10周龄起连续14周一天一次通过皮下注射将10-100mg/kg给予雌性小鼠(n＝34)。评价该研究的IBD相关生长阻滞，受测化合物显示在该模型中是有效的。
哮喘小鼠模型中试验调节剂的评价
该实施例描述了评价拮抗剂治疗哮喘的功效的程序。可通过标准免疫使啮齿动物对实验抗原(例如OVA)致敏，随后通过烟雾化作用将同一抗原引入啮齿动物肺中来诱导哮喘动物模型。在第0天通过单次i.p.注射含100ug OVA的磷酸缓冲盐水(PBS)以及佐剂(例如氢氧化铝)使3个组的啮齿动物组(每组包括10只啮齿动物)有效致敏。在敏化后的11天，把动物放入有机玻璃室中，使用超声式雾化器(De Vilbliss)，用雾化OVA(1％)攻击30分钟。一组小鼠在初始敏化时和在之后的不同给药方案时额外接受PBS和Tween 0.5％i.p.，直到雾化OVA攻击。第二组由这样的小鼠组组成：在初始敏化时和在之后的不同给药方案时接受经腹膜内、静脉内、皮下、肌内、口服或通过任何其它给药方式给予的不同剂量的CCR4拮抗剂，直到雾化OVA攻击。用作阳性对照的第三组小鼠由以下组成：在初始敏化时和在之后的不同给药方案时用小鼠IL-10 i.p.、抗IL4抗体i.p.或抗IL5抗体i.p.处理，直到雾化OVA攻击。随后，在雾化OVA攻击后不同的时间点，分析动物的肺功能、支气管肺泡灌洗(BAL)中的细胞浸润物、肺组织学检查和血清OVA特异性IgE效价测量。
因此，之前的详细描述意旨被视为说明性的而非限制性的，并且要了解，随附的权利要求书，包括所有等同内容，都旨在界定本发明的精神和范围。

Claims (15)

1.式(II)的化合物或其盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1选自未取代的C2-8烷基、未取代的C1-8烷氧基、未取代的C1-8烷基氨基和未取代的C3-10杂环基，所述C3-10杂环基选自吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、二氧杂环戊烷、1,4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢呋喃以及四氢噻吩；
R2为H、F或Cl；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成杂环，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的杂环是任选被C1-8烷基取代的四氢呋喃；
R3为H、未取代的C1-8烷基、未取代的C1-8烷氧基或卤素；
R4为H或F；
R5为H、F、Cl或-CH3；
R6为H、卤素、-CN、-CONH2、-NH2或未取代的C1-8烷基；
L为键；和
Z为或其N-氧化物；
其中Z基团可以是未取代的或被1-3个独立选择的R8取代基取代；
R8各自独立选自H、卤素、-CN、氧代、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基以及-NR20R21，其中烷基取代基选自卤素、CN、OH以及C1-8烷氧基；其中烷氧基取代基为卤素；和
R20和R21各自独立地为H或未取代的C1-8烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中
R1选自–CH2CH3、–CH(CH3)2、–C(CH3)3、–C(CH3)2CH2CH3、–C(CH2CH2)CN、–C(OH)(CH3)2、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH(CH3)2、–OC(CH3)3、–OCH2CH(CH3)2、–OCF3和吗啉代；
R2是H、F或Cl；或
R3是H、–CH3或–OCH3；
R4是H或F；
R5是H；
R6是H、–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2、–C3H7、–CN或–CONH2；且
每个R8独立选自H、F、Cl、Br、–CH3、–OH、–OCH3、–OCH2CH3、–NH2、–N(CH3)2和–CN。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中
R1是–C(CH3)3；
R2是H或F；
R3是H；
R4是H；
R5是H；且
R6是–CH3、–CH2F、–CHF2或–CF3。
4.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物具有式(IIIa)或(IIIb)：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中
R1选自未取代的C2-8烷基、未取代的C1-8烷氧基、未取代的C1-8烷基氨基和未取代的C3-10杂环基，所述C3-10杂环基选自吡咯烷、哌啶、咪唑烷、吡唑烷、二氧杂环戊烷、1,4-二氧杂环己烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢呋喃以及四氢噻吩；
R2为H、F或Cl；或
R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成杂环，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的杂环是任选被C1-8烷基取代的四氢呋喃；
R3为H、未取代的C1-8烷基、未取代的C1-8烷氧基或卤素；
R4为H或F；
R5为H、F、Cl或-CH3；
R6为H、卤素、-CN、-CONH2、-NH2或未取代的C1-8烷基；
每个R8独立选自H、卤素、-CN、氧代、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C1-8烷氧基以及-NR20R21，其中烷基取代基选自卤素、CN、OH以及C1-8烷氧基；其中烷氧基取代基为卤素；
R20和R21各自独立地为H或未取代的C1-8烷基；和
n为0、1、2或3。
5.一种组合物，其包含药学上可接受的载体和权利要求1-4中任一项的化合物。
6.权利要求1-4中任一项的化合物在制备用于治疗CCR9介导的病况或疾病的药物中的用途，所述治疗包括给予受试者有效量的权利要求1-4中任一项的化合物。
7.权利要求6的用途，其中所述受试者是人。
8.权利要求7的用途，其中所述给予是口服、胃肠外、直肠、经皮、舌下、经鼻或局部。
9.权利要求7的用途，其中所述CCR9介导的疾病或病况是炎性肠疾病、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植排斥、移植物抗宿主病、免疫介导的食物变态反应、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、胸腺癌、白血病、实体瘤、原发性硬化性胆管炎、炎性肝病或术后肠梗阻。
10.权利要求7的用途，其中所述CCR9介导的疾病或病况是乳糜泻、胸腺瘤、黑素瘤或肝炎。
11.权利要求7的用途，其中所述CCR9介导的疾病或病况是选自克罗恩病或溃疡性结肠炎的炎性肠疾病。
12.权利要求7的用途，其中所述CCR9介导的疾病或病况是哮喘。
13.权利要求9的用途，其中所述白血病是急性淋巴细胞白血病。
14.权利要求9的用途，其中所述CCR9介导的疾病或病况是炎性肠疾病、变应性疾病、银屑病、特应性皮炎、哮喘、纤维化疾病、移植排斥或移植物抗宿主病。
15.权利要求6的用途，还包括给予抗炎药或镇痛药。
CN201710255210.9A 2012-02-29 2013-02-28 作为ccr9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺 Active CN107266425B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261604998P 2012-02-29 2012-02-29
US61/604998 2012-02-29
CN201380022592.0A CN104520288B (zh) 2012-02-29 2013-02-28 作为ccr9拮抗剂的吡唑‑1‑基苯磺酰胺

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380022592.0A Division CN104520288B (zh) 2012-02-29 2013-02-28 作为ccr9拮抗剂的吡唑‑1‑基苯磺酰胺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107266425A CN107266425A (zh) 2017-10-20
CN107266425B true CN107266425B (zh) 2020-03-03

Family

ID=47844528

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380022592.0A Active CN104520288B (zh) 2012-02-29 2013-02-28 作为ccr9拮抗剂的吡唑‑1‑基苯磺酰胺
CN201710255210.9A Active CN107266425B (zh) 2012-02-29 2013-02-28 作为ccr9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380022592.0A Active CN104520288B (zh) 2012-02-29 2013-02-28 作为ccr9拮抗剂的吡唑‑1‑基苯磺酰胺

Country Status (18)

Country Link
US (5) US8916601B2 (zh)
EP (3) EP3263564B1 (zh)
JP (3) JP6249966B2 (zh)
KR (1) KR102083693B1 (zh)
CN (2) CN104520288B (zh)
AU (3) AU2013225938B2 (zh)
BR (1) BR112014021148B1 (zh)
CA (1) CA2865714C (zh)
DK (2) DK3263564T3 (zh)
ES (2) ES2816060T3 (zh)
HK (3) HK1206012A1 (zh)
MX (1) MX2014010340A (zh)
PL (2) PL3263564T3 (zh)
PT (1) PT3263564T (zh)
RU (1) RU2627268C2 (zh)
SG (2) SG11201405241VA (zh)
WO (1) WO2013130811A1 (zh)
ZA (1) ZA201406432B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9100454B2 (en) 2006-04-07 2015-08-04 Groupon, Inc. Method and system for enabling the creation and maintenance of proximity-related user groups
US10827315B2 (en) * 2006-04-07 2020-11-03 Groupon, Inc. Facilitating user interactions based on proximity
DK3263564T3 (da) * 2012-02-29 2020-09-07 Chemocentryx Inc Aza-aryl-1h-pyrazol-1-yl-benzen-sulfonamider som ccr(9)- antagonister
UY35165A (es) 2012-12-04 2014-06-30 Takeda Pharmaceutical Método profiláctico o terapéutico para el síndrome de sjogren
GB201308978D0 (en) 2013-05-17 2013-07-03 Imp Innovations Ltd Method for producing polymers and block copolymers
CN105960237B (zh) * 2013-12-02 2020-03-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr6化合物
US9969687B2 (en) * 2013-12-23 2018-05-15 Norgine B.V. Compounds useful as CCR9 modulators
IL251136B (en) * 2014-10-06 2022-07-01 Chemocentryx Inc Combined treatment of c-c receptor inhibitors type 9 (ccr9) and integrin-blocking anti-alha4beta7 antibodies
GB201515350D0 (en) 2015-08-28 2015-10-14 Econic Technologies Ltd Method for preparing polyols
BR112018014666B1 (pt) 2016-01-20 2024-01-02 Chemocentryx, Inc Compostos de 2-oxindol, seu uso e composição farmacêutica
BR112018075660A2 (pt) * 2016-06-13 2019-04-09 Chemocentryx, Inc. métodos de tratamento de câncer de pâncreas
PL3634417T3 (pl) 2017-05-17 2023-09-25 Arcus Biosciences, Inc. Pochodne chinazolino-pirazolowe do leczenia chorób związanych z nowotworem
AU2019312296A1 (en) * 2018-07-27 2021-03-18 Arcus Biosciences, Inc. Pyridone A2R antagonists
US20200319677A1 (en) * 2018-10-24 2020-10-08 Clay Canning Screen protector with engraved image
CN114206338A (zh) 2019-07-10 2022-03-18 凯莫森特里克斯股份有限公司 作为pd-l1抑制剂的二氢化茚类
US10792360B1 (en) 2019-11-21 2020-10-06 Chemocentryx, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory bowel disease using CCR9 inhibitor and anti-TNF-alpha blocking antibodies
TW202203916A (zh) * 2020-03-31 2022-02-01 美商卡默森屈有限公司 使用ｃｃｒ９抑制劑及抗ｉｌ—２３阻斷抗體治療發炎性腸道疾病的組成物及方法
AU2022380979A1 (en) 2021-11-02 2024-06-06 Flare Therapeutics Inc. Pparg inverse agonists and uses thereof
KR102584607B1 (ko) 2023-01-19 2023-10-04 아주대학교산학협력단 1h-피라졸-3-아마이드계 화합물 유도체를 포함하는 염증성 피부질환 예방 또는 치료용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005113513A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3996345A (en) 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4275149A (en) 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4366241A (en) 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
US5120643A (en) 1987-07-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Process for immunochromatography with colloidal particles
US6159686A (en) 1992-09-14 2000-12-12 Sri International Up-converting reporters for biological and other assays
US5514555A (en) 1993-03-12 1996-05-07 Center For Blood Research, Inc. Assays and therapeutic methods based on lymphocyte chemoattractants
US6322901B1 (en) 1997-11-13 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Highly luminescent color-selective nano-crystalline materials
US6207392B1 (en) 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US5990479A (en) 1997-11-25 1999-11-23 Regents Of The University Of California Organo Luminescent semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US6251303B1 (en) 1998-09-18 2001-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Water-soluble fluorescent nanocrystals
US6326144B1 (en) 1998-09-18 2001-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6306610B1 (en) 1998-09-18 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
EP2399903A1 (en) * 2002-05-24 2011-12-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
ES2286502T3 (es) * 2002-11-18 2007-12-01 Chemocentryx, Inc. Sulfonamidas de arilo.
TW200510311A (en) * 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
SE0301653D0 (sv) * 2003-06-05 2003-06-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0402635D0 (sv) 2004-10-29 2004-10-29 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2008008374A2 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Chemocentryx, Inc. Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
JP5266219B2 (ja) * 2006-07-14 2013-08-21 ケモセントリックス， インコーポレイテッド トリアゾリルフェニルベンゼンスルホンアミド類
CN101605759A (zh) 2007-02-06 2009-12-16 诺瓦提斯公司 作为ccr9活性抑制剂的1-苯磺酰基-1h-吲哚衍生物
US7776877B2 (en) * 2007-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
DK3263564T3 (da) 2012-02-29 2020-09-07 Chemocentryx Inc Aza-aryl-1h-pyrazol-1-yl-benzen-sulfonamider som ccr(9)- antagonister
US9715915B2 (en) 2014-10-30 2017-07-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Magneto-resistive devices including a free layer having different magnetic properties during operations

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005113513A2 (en) * 2004-05-12 2005-12-01 Chemocentryx Aryl sulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
DK2820006T3 (da) 2017-11-06
EP2820006B1 (en) 2017-08-02
CN107266425A (zh) 2017-10-20
ES2645617T3 (es) 2017-12-07
PL2820006T3 (pl) 2018-02-28
AU2019246848A1 (en) 2019-10-31
US20220047575A1 (en) 2022-02-17
JP2018008995A (ja) 2018-01-18
US20200197386A1 (en) 2020-06-25
CA2865714A1 (en) 2013-09-06
HK1206012A1 (zh) 2015-12-31
JP6249966B2 (ja) 2017-12-20
DK3263564T3 (da) 2020-09-07
JP6322325B2 (ja) 2018-05-09
US10596163B2 (en) 2020-03-24
AU2013225938A1 (en) 2014-09-11
EP2820006A1 (en) 2015-01-07
JP6553236B2 (ja) 2019-07-31
AU2019246848B2 (en) 2021-01-21
US20150073017A1 (en) 2015-03-12
MX2014010340A (es) 2015-02-24
JP2018118993A (ja) 2018-08-02
CA2865714C (en) 2021-06-15
AU2017258909A1 (en) 2017-11-30
US20130225580A1 (en) 2013-08-29
ZA201406432B (en) 2019-01-30
WO2013130811A1 (en) 2013-09-06
JP2015508823A (ja) 2015-03-23
HK1245773A1 (zh) 2018-08-31
ES2816060T3 (es) 2021-03-31
CN104520288A (zh) 2015-04-15
EP3263564B1 (en) 2020-06-10
BR112014021148A2 (zh) 2017-06-20
CN104520288B (zh) 2017-05-17
BR112014021148B1 (pt) 2022-07-26
RU2627268C2 (ru) 2017-08-04
PT3263564T (pt) 2020-09-10
HK1209119A1 (zh) 2016-03-24
RU2014136216A (ru) 2016-04-20
KR20140138172A (ko) 2014-12-03
US10137120B2 (en) 2018-11-27
SG10201700493XA (en) 2017-03-30
AU2013225938B2 (en) 2017-08-10
SG11201405241VA (en) 2014-09-26
AU2017258909B2 (en) 2019-07-11
US8916601B2 (en) 2014-12-23
EP3263564A1 (en) 2018-01-03
EP3738958A1 (en) 2020-11-18
KR102083693B1 (ko) 2020-03-02
PL3263564T3 (pl) 2020-11-16
US20190060304A1 (en) 2019-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107266425B (zh) 作为ccr9拮抗剂的吡唑-1-基苯磺酰胺
US9745312B2 (en) Fused heteroaryl pyridyl and phenyl benzenesuflonamides as CCR2 modulators for the treatment of inflammation
JP5320291B2 (ja) トリアゾリルピリジルベンゼンスルホンアミド類
JP5266219B2 (ja) トリアゾリルフェニルベンゼンスルホンアミド類
CN103974950A (zh) 作为ccr(4)拮抗剂的取代的苯并咪唑类和苯并吡唑类
US20180009797A1 (en) Aza-aryl 1h-pyrazol-1-yl benzene sulfonamides

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1245773

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant