JP5320291B2 - トリアゾリルピリジルベンゼンスルホンアミド類 - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、2006年7月14日に提出された米国仮特許出願第60/831,042号に対する優先権を主張する。この優先権の基づく出願の開示を、その全内容において本明細書にて参照として援用する。
[0002]本明細書に開示した本発明は、少なくとも部分的にNIH(U19−AI056690−01)により資金提供を受けた。政府は本発明におけるある種の権利を有してよい。
[0003]本発明は、ケモカイン受容体に対する多様なケモカインの結合または機能を阻害する上で有効である化合物、1つもしくはそれより多くのそれら化合物 またはそれらの医薬的に受容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはモジュレーターとして、当該化合物および組成物は、多様な免疫障害の状態および疾患を治療する上での有用性を有する。
[0022]PCT公開出願WO 2005/004810(Merck & Co., Inc.)は、以下の式
[0023]米国公開特許出願2007/0037794 A1(ChemoCentryx, Inc.)は、以下の式
[0024]本発明は、ケモカインの活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に受容可能なその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。本明細書に記載する化合物およびその塩、組成物、ならびに方法は、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患を含む、ケモカインを介した状態または疾患を治療または予防する上で有用である。
式中、Ar、R1、R2、Y1、Y2、Y3、およびY4は、以下に定義するとおりである。
[0032](概略)
[0033]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にCCR2またはCCR9の機能の調節において有用な化合物およびその塩、組成物、ならびに方法への方向づけを行う。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてその多様な形で使用するように、特定のケモカイン受容体、好ましくはCCR2受容体またはCCR9受容体に関連する活性の、アンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、インバースアゴニズム、および/または部分アゴニズムを包含することを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のCCR2またはCCR9、例えばヒトのCCR2タンパク質またはCCR9タンパク質の、少なくとも1つの機能または特徴を調節する化合物である。CCR2またはCCR9の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ(例えばリガンドの結合もしくはアゴニストの結合)、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ(例えば哺乳類のGタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムの濃度の急激なそして一時的な増加の誘発)、および/または細胞の応答アッセイ(例えば走化性、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症メディエーターの放出の刺激)において、実証することができる。
[0035]本発明の化合物、組成物、方法、および製法を記載する場合、以下の用語は他に指摘していなければ以下の意味を有する。
[0038]“アルケニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。2−8の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、1、2または3の炭素−炭素二重結合を含有してよい。アルケニル基の例として、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブト−2−エニル、n−ヘキシ−3−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、等を含む。アルケニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
[0042]“ハロアルキル”は置換されたアルキル基として、最も典型的には1−3のハロゲン原子で置換された、モノハロアルキル基またはポリハロアルキル基をいう。例として、1−クロロエチル、3−ブロモプロピル、トリフルオロメチル、等を含む。
[0045]ここで式(AA)は、M1またはM2のどちらかの上の遊離の原子価を介して結合する; M1 は、O、NRe、またはS(O)lを表す; M2はCRfRg、O、S(O)l、またはNReを表す; lは0、1または2である;jは1、2または3であり、そしてkは1、2または3であるが、ただしj+kは3、4、または5である;そしてRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたC1−8アルキル、置換されていないまたは置換されたC2−8アルケニル、置換されていないまたは置換されたC2−8アルキニル、−CORh、−CO2Rh、−CONRhRi、−NRhCORi、−SO2Rh、−SO2NRhRi、−NSO2RhRi、−NRhRi、−ORh、−Q1CORh、−Q1CO2Rh、−Q1CONRhRi、−Q1NRhCORi、−Q1SO2R28、−Q1SO2NRhRi、−Q1NSO2RhRi、−Q1NRhRi、−Q1ORhから成る群より選択され、ここでQlはC1−4アルキレン、C2−4アルケニレン、C2−4アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、そしてRhおよびRiは独立して、水素およびC1−8アルキルからなる群より選択され、そしてここでRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、RhおよびRiの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−OH、−ORn、−OC(O)NHRn、−OC(O)NRnRo、−SH、−SRn、−S(O)Rn、−S(O)2Rn、−SO2NH2、−S(O)2NHRn、−S(O)2NRnRo、−NHS(O)2Rn、−NRnS(O)2Ro、−C(O)NH2、−C(O)NHRn、−C(O)NRnRo、−C(O)Rn、−NHC(O)Ro、−NRnC(O)Ro、−NHC(O)NH2、−NRnC(O)NH2、−NRnC(O)NHRo、−NHC(O)NHRn、−NRnC(O)NRoRp、−NHC(O)NRnRo、−CO2H、−CO2Rn、−NHCO2Rn、−NRnCO2Ro、−CN、−NO2、−NH2、−NHRn、−NRnRo、−NRnS(O)NH2、および−NRnS(O)2NHRoから成る群より選択される1から3のメンバーで置換されており、ここでRn、RoおよびRpは独立して、置換されていないC1−8アルキルである。加えてRa、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、およびRgのいずれか2つが合同して、架橋されたまたはスピロ環式の環系を形成してもよい。
[0055]“医薬的に受容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合する、そしてそのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
[0064]“治療すること”または“治療”は、本明細書で使用する場合、患者、例えば哺乳類(特にヒトまたは愛玩動物)における疾患または医学的状態(例えばウイルス、細菌もしくは真菌の感染、またはその他の感染性疾患、ならびに自己免疫または炎症性の状態)を治療することまたは治療をいい、これには、疾患もしくは医学的状態を寛解させること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態を排除するもしくは後退を引き起こすこと;疾患もしくは医学的状態を抑制すること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の発症を遅延もしくは抑止すること;または患者の疾患もしくは医学的状態の症状を軽減すること、を含む。
[0071]1つの態様において本発明の化合物は、式(I):
[0072]Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[0074]Y2は、−CR3b−、−N−、および−N+(O)−−、から成る群より選択され;
[0075]Y3は、−CR3c−、−N−、および−N+(O)−−、から成る群より選択され;
[0076]Y4は、−CR3d−、−N−、および−N+(O)−−、から成る群より選択され;
[0077]ここでY1、Y2、Y3、またはY4の少なくとも1つは−N−である。
[0079]R4、R5、およびR6は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
[0080]R4およびR5、R5およびR6、またはR4およびR6は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
[0081]R1は、水素、C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
[0082]R2は、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−OR7、−OC(O)R7、−OC(O)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、−NO2、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)OR8、−NR7S(O)2R8、−NR7C(O)NR8R9、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
[0083]R7、R8、およびR9は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
[0084]R7およびR8、R8およびR9、またはR7およびR9は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;そして
[0085]ここでR1およびR2は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよいが;
[0086]ただし、N−(1,1−ジメチルエチル)−3−[2−[[[3−(5,5−ジメチル−3−オクタデシル−2−チアゾリジニル)−4−ヒドロキシフェニル]スルホニル]アミノ]−4−ヒドロキシ−6−メチルフェニル]−7−[[4−[エチル[2−[(メチルスルホニル)アミノ]エチル]アミノ]フェニル]イミノ]−7H−ピラゾロ[5,1−c]−1,2,4−トリアゾール−6−カルボキサミドは、式(I)の範囲から除外される。
[0088]式IIは式Iの一例である。
[0089]Ar、R1およびR2は、上に記載したとおりである。
[0091]R15、R16、およびR17は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;そして
[0092]R15およびR16、R16およびR17、またはR15およびR17は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、7員環を形成してもよい。
[0094]式IVは式Iの一例である。
[0095]R1、R2、Y5、Y6、およびY7は上に定義したとおりである。
[0097]R18、R19、およびR20は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
[0098]R18およびR19、R19およびR20、またはR18およびR20は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
[00100]式中、X1およびX2は各々独立して、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CN、−CO2R18、−OR18、−OC(O)R19、−OC(O)NR18R19、−NR18C(O)R19、−NR18C(O)NR19R20、−NR18R19、−NR18CO2R19、−NR18S(O)2R19、−NO2、および−SR18、から成る群より選択され;
[00101]Y6は、ハロゲン、−CN、−OR18、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、から成る群より選択され;
[00102]R1は、水素、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、C1−8置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
[00103]R2は、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−OR7、−OC(O)R7、−OC(O)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、−NO2、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)OR8、−NR7S(O)2R8、−NR7C(O)NR8R9、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
[00104]ここでR1およびR2は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
[00105]R7、R8、およびR9は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;そして
[00106]R7およびR8、R8およびR9、またはR7およびR9は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
[00107]R18、R19、およびR20は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
[00108]R18およびR19、R19およびR20、またはR18およびR20は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。
[00110]式中、X1、X2、Y6、およびR2は、式(IV)について上に記載したとおりである。
[00112]式中、X1、X2、Y6、およびR2は、式(IV)について上に記載したとおりである。
式中、X1、X2、Y6、およびR2は、式(IV)について上に記載したとおりであり、Zは、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルコキシ、から成る群より選択される、0、1、2、3、4、または5の置換基である。
[00115]式中、Y5、R1およびR2は、式(I)について上に定義したとおりである。
[00117]式中、R2は式(IV)について上に定義したとおりであり、R3およびR4は各々独立して、水素、置換されたもしくは置換されていないC1−8アルキルであるか、またはR3およびR4は、それらを置換基とする炭素と共に、3−10員のカルボキシルを含む(carboxylic)環、4−10員複素環式環、または5−10員ヘテロアリール環を形成する。
(CCR2またはCCR9の活性を調節する化合物)
[00119]本発明は、CCR2またはCCR9の活性の少なくとも1つを調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド、例えばケモカインと相互作用し、そしてリガンドに対する細胞応答、例えば走化性、増加される細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する内在性膜タンパク質である。それ故ケモカイン受容体の機能の調節、例えばケモカイン受容体とリガンドの相互作用の妨害は、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、そしてケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節は、その機能の誘発および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは、化合物の特徴、すなわちアンタゴニスト、または完全アゴニスト、部分アゴニスト、もしくはインバースアゴニストに依存することになる。
[00124]以下に示す化合物:
[00127](好ましい態様)
[00128]以下の記載および態様において、具体的な置換基に対する言及は、具体的な置換基が存在するまたは認められる式番号に対してのみ対応する。
[00130]「好ましいAr基」
[00131]あらゆる式Iの1つの態様において、Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択される。
[00133]あらゆる式Iの1つの態様において、Arは、置換されたもしくは置換されていない二環式アリール、または置換されたもしくは置換されていない二環式ヘテロアリールである。
[00135]式(IまたはII)の1つの態様において、Arは置換されたフェニルである。
[00137]式(III、IV、V、VI、VII、またはXI)の1つの態様において、X1およびX2は双方とも、ハロゲン、−CN、および−CF3、から成る群より選択される。
[00140]式(III、IV、V、VI、VII、またはXI)の1つの態様において、X1はメチルである。
[00143]式(III、IV、V、VI、VII、またはXI)の1つの態様において、X1はメチル以外である。
[00145]式(III、IV、V、VI、VII、またはXI)の1つの態様において、X1はイソプロポキシである。
[00147]式(III、IV、V、VI、VII、またはXI)の1つの態様において、X2は−CF3である。
[00149]式(III、IV、V、VI、VII、またはXI)の1つの態様において、X2はフルオロである。
[00151]式(III、IV、V、VI、VII、またはXI)の1つの態様において、X1はクロロであり、そしてX2はクロロである。
[00153]式(III、IV、V、VI、VII、またはXI)の1つの態様において、X1はモルホリンであり、そしてX2はフルオロである。
[00155]式(IIおよびIII)のいずれかの1つの態様において、Y5、Y6、およびY7は各々独立して、水素、フッ素、塩素、および臭素、から成る群より選択され、ここでY5、Y6、およびY7の1つは、水素以外である。
[00157]式(IIおよびIII)のいずれかのもう1つの態様において、Y5、Y6、およびY7の少なくとも1つは水素以外であり;好ましくはY6はハロゲンである。
[00159]式(IIおよびIII)のいずれかのもう1つの態様において、Y5およびY7は水素であり、そしてY6はクロロである。
[00161]式(II、III、IV、V、VI、VII、VIII、およびXI)のいずれかの1つの態様において、Y6は、ハロゲン、−CN、−OR15、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、、から成る群より選択される。
[00165]式(II、III、IV、V、VI、VII、VIII、およびXI)のいずれかの1つの態様において、Y6は臭素である。
[00167]「好ましいR1基およびR2基」
[00168]式(II、III、IV、またはVIII)の1つの態様において、R1は水素以外である。
[00172]式(II、III、IV、またはVIII)の1つの態様において、R1は、置換されたまたは置換されていないフェニルである。
[00174]式(II、III、IV、またはVIII)の1つの態様において、R1はエチルである。
[00176]式(II、III、IV、またはVIII)の1つの態様において、R1は、置換されたまたは置換されていない5から6員ヘテロアリールである。
[00178]式(II、III、IV、またはVIII)の1つの態様において、R1は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
[00181]式(II、III、IV、またはVIII)の1つの態様において、R1は、置換されたまたは置換されていないピロリジニルである。
[00183]式(II、III、IV、またはVIII)の1つの態様において、R1は、以下から成る群:
[00184]式(II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、またはXI)の1つの態様において、R2は水素以外である。
[00186]式(II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、またはXI)の1つの態様において、R2はメチルである。
[00188]式(II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、またはXI)の1つの態様において、R2はイソプロピルである。
[00196]「好ましいR3基およびR4基」
[00197]式(IX)の1つの態様において、R3およびR4は各々水素である。
[00199]式(IX)の1つの態様において、R3およびR4は双方とも置換されていないまたは置換されたC1−8アルキルである。
[00201]式(IX)の1つの態様において、R3およびR4は、それらを置換基とする炭素と共に、4−10員複素環式環を形成する。
[00203](例示としての化合物)
[00204]以下の化合物は式(I)の範囲内である:
[00205]t−ブチル3−(3−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−メチルピリジン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピロリジン−1−カロボキシレート;
[00206]エチル5−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−クロロピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート;
[00207]5−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−クロロピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−N,N−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00208]5−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−クロロピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00209]N−(5−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−クロロピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセトアミド;
[00210](S)−4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−(ピペリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00211](S)−4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−(ピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00212](S)−4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−5−(ピロリジン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00213]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00214]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−(2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00215]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−シクロプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00216]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00217]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−エチル−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00218]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−エチル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00219]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00220]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−イソプロピル−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00221]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00222]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00223]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00224]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00225]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00226]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00227]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00228]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00229]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−(イソキサゾール−5−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00230]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−(メトキシメチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00231]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−(メトキシメチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00232]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−イソプロピル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00233]4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00234]4−t−ブチル−N−(5−メチル−2−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00235]4−t−ブチル−N−(5−メチル−2−(4−(ピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00236]N−(2−(5−アミノ−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド;
[00237]エチル5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオトメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート;
[00238]エチル5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオトメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート;
[00239]5−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)−5−メチルピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00240]5−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)−5−メチルピリジン−2−イル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00241]5−(5−クロロ−3−(3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00242]5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00243]5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00244]5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00245]5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−N,N−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00246]5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N−エチル−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00247]5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N−エチル−4−(イソキサゾール−3−イル)−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00248]5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00249]5−(5−クロロ−3−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
[00250](S)−4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−yl)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00251]3,4−ジクロロ−N−(5−クロロ−2−(4−((イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
[00252]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−((3S,4S)−4−メトキシピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00253]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00254]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00255]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00256]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(4−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00257]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00258]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00259]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(イソキサゾール−3−イル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00260]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(イソキサゾール−3−イル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00261]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(イソキサゾール−3−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00262]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(ピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00263]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(ピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00264]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−o−トリル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00265]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00266]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−プロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00267]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00268]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−(ヒドロキシメチル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00269]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00270]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−(メトキシメチル)−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00271]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−クロロ−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00272]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−シクロプロピル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00273]4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−イソプロピル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00274]N−(2−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ブロモピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00275]N−(2−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
[00276]N−(2−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−メチルピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00277]N−(2−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00278]N−(2−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00279]N−(2−(4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
[00280]N−(2−(4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00281]N−(2−(4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00282]N−(2−(5−t−ブチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00283]N−(2−(5−アミノ−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00284]N−(2−(5−ブロモ−4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
[00285]N−(2−(5−ブロモ−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
[00286]N−(2−(5−ブロモ−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;および
[00287]N−(5−ブロモ−2−(4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド。
[00289]もう1つの側面において、本発明はケモカインの活性、具体的にはCCR2活性またはCCR9活性を調節する組成物を提供する。一般にヒトおよび動物におけるケモカイン受容体の活性を調節するための組成物は、医薬的に受容可能な賦形剤または希釈剤、および式(I)として上に提供した式を有する化合物を包含するものとする。
[00293]経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセルとして(その場合活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合させる)またはソフトゼラチンカプセルとして(その場合活性成分は、水または油性の培地、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合させる)提示してよい。加えてエマルジョンは、水混和性でない成分 例えばオイルを用いて調製し、界面活性剤 例えばモノ−ジグリセリド、PEGエステル、等を用いて安定化させることができる。
[00303]1つの態様において本発明は、医薬的に受容可能な担体、および本発明の化合物から成る組成物を提供する。
[00305]治療する疾患、および被験者の状態に依存して、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、中心静脈内(ICV)、大槽内への注射もしくは注入、皮下注射、または植込み錠)、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所の投与経路により投与してよく、そして各投与経路に適当な、従来の非毒性の医薬的に受容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投与量ユニット製剤中に、単独でまたは合わせて製剤化してよい。本発明はまた、デポ製剤における本発明の化合物および組成物の投与を意図する。
[00314]なおもう1つの側面において、本発明は、CCR2を介した状態または疾患を有する被験者に、治療有効量の上の式(I)のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式(I)に従っての化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。例えばCCR−2を介した状態または疾患を治療または予防する上で使用するための化合物は、式(I)の化合物を含んでよく、その場合Arは以下から成る群:
[00315]
[00316]“被験者”は本明細書において、動物、例えば、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、等を含むがこれに限定されない哺乳動物を含むことと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
[00334]なおもう1つの側面において、本発明は、CCR9を介した状態または疾患を有する被験者に、治療有効量の上の式(I)のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式(I)に従っての化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。例えばCCR−9を介した状態または疾患を治療または予防する上で使用するための化合物は、式(I)の化合物を含んでよく、その場合Arは以下から成る群:
[00335]“被験者”は本明細書において、動物、例えば、霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、等を含むがこれに限定されない哺乳動物を含むことと定義する。好ましい態様において、被験者はヒトである。
[00345]以下の実施例は説明するために提供しており、主張した発明を限定するものではない。
[00347]本発明の達成目標である化合物を合成するために広範囲に利用したある種の一般的な反応のタイプを、実施例にまとめる。具体的には、スルホンアミドの形成、ピリジンNオキシドの形成、およびフリーデル・クラフツのタイプのアプローチによる2−アミノフェニル−アリールメタノンの合成に関する一般的方法を示すが、多数のその他の標準的な化学も実施例内に記載しており、ルーチンに利用した。
[00349]これらの代表的変換として;標準的な官能基の操作;還元、例えばニトロからアミノへ;アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化;ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む様々な基の導入のための、IPSOまたはその他のメカニズムによるアリールの置換;保護基の導入および除去;グリニャール形成および求電子試薬を用いての反応;Buckwald, Suzukiおよび Sonigashiraの反応を含むがこれに限定されない金属を介したクロスカップリング;ハロゲン化およびその他の求電子試薬の芳香族置換反応;ジアゾニウム塩の形成およびこれらの種の反応;エーテル化;ヘテロアリール基を導く環状構造(cyclative)の縮合、脱水、酸化および還元;アリールのメタル化およびトランスメタル化、およびそれに続くアリール−金属種の求電子試薬 例えば酸塩化物またはワインレブアミドを用いての反応;アミド化;エステル化;求核置換反応;アルキル化;アシル化;スルホンアミド形成;クロロスルホニル化;エステルおよび関連の加水分解、等を含む。
[00354]本発明の方法、および本発明の医薬組成物において使用した例示としての化合物は、表1に列記した化合物を含むがこれに限定されない。表1に列記した化合物の医薬的に受容可能な塩もまた、本発明の方法、および本発明の医薬組成物において有用である。
[00357]以下に使用する試薬および溶媒は、市販元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)より入手することができる。1H−NMRは、Varian Mercury 400 MHz NMR分光計にて記録した。有意なピークは以下の順:多重度(br、ブロード;s、一重項;d、二重項;t、三重項;q、四重項;m、多重項)およびプロトン数、で表す。マススペクトル法の結果は、質量/チャージの比率、続いて各イオンの相対量(括弧内)として報告する。データ表において、1つのm/e値は、最も一般的な原子同位体を含有するM+H(またはM−Hと記す)イオンに関して報告している。同位体のパターンは、すべてのケースにおいて期待される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化(ESI)マススペクトル分析は、サンプルの送達のためのHP1100 HPLCを用いて、ヒューレットパッカード MSDエレクトロスプレーマススペクトロメーターにて行った。通常、分析物はメタノール中に0.1mg/mLで溶解し、1マイクロリットルを送達溶媒と共にマススペクトロメーター内に注入し、これを100から1500ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、ESIポジティブモードで、送達溶媒として1%ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。下に提供した化合物はまた、ESIネガティブモードで、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の2mM NH4OAcを用いて分析することができた。
[00359]5−クロロ−3−(4−t−ブチル−フェニルスルホンアミド)ピコリン酸による例示
[00366]4−t−ブチル−N−[6−クロロ−2−(4−エチル−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミドによる例示
[00369]4−t−ブチル−N−[6−クロロ−2−(4−イソプロピル−5−メトキシメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミドによる例示
[00372]4−t−ブチル−N−[5−クロロ−2−(4−メチル−5−ピペリジン−4−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミドによる例示
[00375]5−[3−(4−t−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5−クロロ−ピリジン−2−イル]−4−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−カルボン酸ジメチルアミド
[00378]4−t−ブチル−N−{5−クロロ−2−[5−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−4−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ピリジン−3−イル}−ベンゼンスルホンアミドによる例示
[00381]N−[2−(5−アミノ−4−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4−クロロ−フェニル]−4−t−ブチル−ベンゼンスルホンアミドによる例示
[00384]N−{5−[3−(4−t−ブチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−5−クロロ−ピリジン−2−イル]−4−イソプロピル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}−アセトアミドによる例示
[00387]4−t−ブチル−N−[5−クロロ−2−(4−ピロリジン−3−イル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミドによる例示
[00392]ピラゾール(3.4g、50mmol)を、反応温度を40℃以下に保ちながら、濃硫酸(25mL)に少しずつ加えた。次にこの溶液に、温度を55℃以下に維持しながら、70%硝酸(3.5mL)を滴下させながら加えた。混合物をこの温度で4時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を500グラムの氷中にゆっくり注いだ。得られた混合物を、50%NaOH水溶液で中和し、得られたスラリーを500mLの酢酸エチルで希釈した。この混合物を濾過し、濾液を水(300mL)、食塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。この溶液を濃縮し、沈殿物を集め、真空中で乾燥させて、表題の化合物を白色結晶として得た。MS(ES)[M+H]+ 期待値 113.0、実測値 113.0。
[00394]鉄(1.68g、30mmol)、塩化アンモニウム(540mg、10mmol)、水(2mL)およびエタノール(8mL)の、80℃の撹拌混合物に、4−ニトロ−1H−ピラゾール(1.13g、10mmol)を少しずつ加えた。添加完了後、混合物を80℃でさらに2時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、表題の粗化合物を得、これをさらに精製せずに次のステップで使用した。MS(ES)[M+H]+ 期待値 84.0、実測値 84.0。
[00501]表2の化合物は、示した上記の一般的製法により調製した。MS(ES)[M+H]+データを集め、期待値と比較して、化合物の同定を確認した。
[00504]「in vitroアッセイ」
[00505]シグナリングアッセイ、遊走アッセイ、リガンド結合アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、本明細書において提供した化合物を評価することができる。ケモカイン受容体シグナリングアッセイを使用して、化合物の能力、例えばCCR2リガンド(例えばMCP−1)に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なCCR2アンタゴニスト、またはCCR9リガンド(例えばTECK)に誘発されるシグナリングを遮断する潜在的なCCR9アンタゴニストの能力を測定することができる。遊走アッセイを使用して、興味ある化合物の能力、例えばin vitroにおけるケモカインを介した細胞の遊走を遮断する可能性あるケモカインアンタゴニストの能力を測定することができる。後者は、in vivoにおけるケモカインに誘発される細胞の遊走に類似すると考えられている。リガンド結合アッセイを使用して、化合物の能力、例えばMCP−1とその受容体との相互作用を遮断する潜在的なCCR2アンタゴニスト、またはTECKとその受容体との相互作用を遮断する潜在的なCCR9アンタゴニストの能力を測定することができる。
[00516]小腸および結腸内へのT細胞の浸潤が、セリアック病、クローン病、および潰瘍性大腸炎を含むヒトの炎症性腸疾患の病因に関連づけられた。関連するT細胞集団の腸への輸送を遮断することは、ヒトIBDを治療するための有効なアプローチであると考えられている。CCR9は、末梢血中の腸にホーミングするT細胞上で発現され、小腸の炎症を伴う患者、例えばクローン病およびセリアック病の患者において上昇する。CCR9リガンドのTECKは小腸内で発現される。したがってこのリガンド・受容体ペアが、T細胞の腸への遊走を仲介することにより、IBDの発症における役割を担うと考えられる。ヒトにおけるアンタゴニストの有効性の予測を可能にすると思われる、いくつかの動物モデルが存在しており、そのようなT細胞の遊走および/または状態もしくは疾患に影響を及ぼす能力に関して、興味ある化合物、例えば潜在的なCCR9アンタゴニストを評価するために使用することができる。
[00518]Panwalaおよび共同研究者(Panwala, et al., J Immunol., 161(10):5733-44 (1998))により記載されたネズミモデルは、ネズミの多剤耐性遺伝子(MDR)の遺伝子欠失を伴う。MDRノックアウトマウス(MDR−/−)は、特定の病原を含まない飼育器の条件下に維持した時にも、重篤な腸の炎症を自然発症しやすい。MDR−/−マウスに見られる腸の炎症は、ヒト炎症性腸疾患(IBD)のそれと類似する病理を有し、大腸の固有層内へのTh1型T細胞の浸潤により定義される。
[00522]TNF ARE(−/−)モデル。ヒトのクローン病におけるTNFの役割は、Targan et al., N Engl J Med., 337(15): 1029-35 (1997) による抗TNFアルファ抗体を用いての治療の成功により、ごく最近実証された。TNF遺伝子における遺伝的変化(ARE−/−)によるTNFアルファの異常な産生を有するマウスは、クローン病様の炎症性腸疾患を発症する(Kontoyiannis et al., Immunity, 10(3):387-98 (1999)を参照のこと)。
[00525]「試薬」
[00526]THP−1細胞およびMOLT−4細胞は、American Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、10%ウシ胎児血清を補ったRPM1組織培地において、37℃の加湿した5%CO2インキュベーター内で培養した。リコンビナントヒトケモカインタンパク質のMCP−1およびTECKは、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。125I標識MCP−1タンパク質は、Amersham (Piscataway, NJ)より入手した。ChemoTX(登録商標)走化性マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。CyQUANT(登録商標)細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケーター色素のFluo−4 AMは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。
[00528]従来の遊走アッセイを使用して、ケモカイン(例えばCCR2またはCCR9)を通して仲介される遊走を遮断することにおいて、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、5μmポアサイズのポリカーボネートメンブレンを備えた、ChemoTX(登録商標)マイクロチャンバーシステムを使用して、ルーチン的に行った。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞(例えばCCR2アッセイに関してはTHP−1細胞、またはCCR9アッセイに関してはMOLT−4細胞)を、GS−6R Beckman遠心機で1000RPMでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー(HBSS 0.1%BSAを含む)中に、CCR2アッセイに関しては10×106細胞/mL(CCR9アッセイに関しては5×106細胞/mL)で再懸濁した。所望の濃度の検査化合物は、10mMストック溶液から、走化性バッファー中での段階希釈により調製した。等容量の細胞および化合物を混合し、室温で15分間インキュベートした。その後、混合液の20μLを、遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、29μLのケモカインリガンド(CCR2アッセイに関しては0.1nM ケモカインMCP−1タンパク質、またはCCR9アッセイに関しては50nm ケモカインTECKタンパク質)を、下のチャンバーに置いた。ケモカインの濃度勾配に対して細胞が遊走する37℃でのインキュベーション(CCR2に関しては90分;CCR9に関しては150分)後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、5μLの7X CyQUANT(登録商標)溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間の遊走のシグナルを比較することにより決定した。IC50の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
[00530]ケモカインアンタゴニストを同定するための第一次スクリーニングを、BiRAMアッセイ(WO 02101350、US2004023286)を用いて行った。このアッセイは、阻害性ケモカイン(inhibitory chemokine)濃度下で細胞の遊走を活性化させるそれらの能力により潜在的なヒットを検出する。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞(例えばCCR2アッセイに関してはTHP−1細胞、またはCCR9アッセイに関してはMOLT−4細胞)を、GS−6R Beckman遠心機で1000RPMでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー(HBSS 0.1%BSAを含む)中に、CCR2アッセイに関しては10×106細胞/mL(CCR9アッセイに関しては5×106細胞/mL)で再懸濁した。25マイクロリットルの細胞を、同じバッファーで20μMに希釈した等容量の検査化合物と混合した。20マイクロリットルの混合液を、上の走化性チャンバーのフィルター上に移し、ケモカインリガンド(CCR2アッセイに関しては100nM ケモカインMCP−1およびMCP−1αタンパク質、またはCCR9アッセイに関しては500nm ケモカインTECKタンパク質)を含有する29μLのケモカイン溶液を、下のチャンバーに置いた。37℃でのインキュベーション(CCR2に関しては90分;CCR9に関しては150分)後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、5μLの7XCyQUANT(登録商標)溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。
[00533]カルシウム流束アッセイは、リガンドに誘発される受容体の活性化に続く、細胞内のカルシウムの増加を測定する。ケモカインアゴニストのスクリーニングにおいて、このアッセイはFLIPR(登録商標)機械(Molecular Devices, Mountain View, CA)で行う第2のアッセイとして使用した。アッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞(例えばCCR2アッセイに関してはTHP−1細胞、またはCCR9アッセイに関してはMOLT−4細胞)を、細胞懸濁液の遠心により集め、1.5×106細胞/mLでHBSS(1%ウシ胎児血清を含む)中に再懸濁した。次に細胞を、カルシウムインジケーター色素のFluo−4 AMにて、45分間37℃で緩やかに振盪して標識した。インキュベーション後細胞をペレットとし、HBSSで1回洗浄し、同じバッファーに1.6×106細胞/mLの密度で再懸濁した。100マイクロリットルの標識細胞を、10μLの適当な濃度の検査化合物と、アッセイプレート上で混合した。受容体を活性化させるための、ケモカインタンパク質(CCR2アッセイに関しては最終濃度0.1nMのMCP−1、またはCCR9アッセイに関しては最終濃度25nMのTECK)。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間のカルシウムシグナルを比較することにより決定した。IC50の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
[00535]リガンド結合アッセイは、CCR2およびそのリガンドであるMCP−1間の相互作用を遮断する、潜在的なCCR2アンタゴニストの能力を測定するために使用した。CCR2発現THP−1細胞を遠心し、アッセイバッファー(20mM HEPES pH7.1、140mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2、および0.2%ウシ血清アルブミンを含む)中に、2.2×105細胞/mLの濃度に再懸濁した。結合アッセイは以下のように設定した。最初に、スクリーニング(または化合物のIC50決定のための用量応答の一部)のため、各化合物の最終濃度が〜2−10μMとなるようにした化合物を含有するアッセイプレートに、0.09mLの細胞(1×105THP−1細胞/ウェル)を加えた。その後各ウェル当たり〜30.000cpmとなるような、〜50pMの最終濃度にアッセイバッファー中に希釈した、125I標識MCP−1(Amersham; Piscataway, NJより入手)の0.09mLを加え、プレートを密封し、およそ3時間4℃で振盪機のプラットフォーム上でインキュベートした。真空細胞ハーベスター(Packard Instruments; Meriden, CT)上の、0.3%ポリエチレンイミン(PEI)溶液に予め浸しておいたGF/Bガラスフィルター上で、反応液を吸引した。シンチレーション液(50μL; Microscint 20, Packard Instruments)を各ウェルに加え、プレートを密封し、Top Count シンチレーションカウンター(Packard Instruments)で放射能測定した。希釈液のみ(総カウントとして)または過剰なMCP−1(1μg/mL、非特異的結合として)のどちらかを含有するコントロールウェルを使用して、化合物の総阻害パーセントを算出した。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) からのコンピュータープログラムPrismを使用して、IC50値を算出した。IC50値は、標識MCP−1の受容体への結合を50%までに低減するために必要な濃度である。
[00537]ケモカインアンタゴニストの発見を2段階のステップで行った:第一にBiRAMアッセイを使用して、ハイスループット様式で化合物ライブラリーをスクリーニングした。このアッセイで、BiRAM条件下でポジティブの遊走シグナルを起こすそれらの能力により、化合物を検出した。第二に、BiRAMポジティブな化合物を検査して、従来の遊走アッセイ、カルシウム流束アッセイ、およびリガンド結合アッセイを使用して、それらのIC50値を決定した。
[00541]II型コラーゲン誘発関節炎の17日の試験を行い、関節炎が誘発された臨床的足首腫脹における、モジュレーターの効果の評価を行う。ラットのコラーゲン誘発関節炎は、多数の抗関節炎薬の前臨床試験のために広く使用されてきた多発関節炎の実験モデルである(Trentham et al., J. Exp. Med. 146(3):857-868 (1977), Bendele et al., Toxicologic Pathol. 27:134-142 (1999), Bendele et al., Arthritis Rheum. 42:498-506 (1999)を参照のこと)。このモデルの顕著な特徴は、強い、容易に測定可能な多関節の炎症、パンヌス形成に関連する著明な軟骨の破壊、ならびに軽度から中程度の骨再吸収および骨膜における骨増殖の、信頼できる開始および進行である。
[00546]チオグリコレート誘発炎症の2日の試験を行い、検査モジュレーターの効果の評価を行う。このモデルの特徴は、強い、容易に測定可能な炎症性細胞浸潤の信頼できる開始および進行である。ルイスラットにおける炎症性腹膜炎の誘発のため、Brewer-Thioglycollate(1.0mL、蒸留水中の4%溶液)を腹膜内(i.p.)に注射する。この注射の前に、治療群には検査モジュレーターまたはビヒクルを与え、コントロール群にはi.p.注射として同容量のPBSを与えた。2日後、1mM EDTAを含有する氷冷PBSで、腹膜洗浄を行った。採取した細胞を細胞カウンター(Coulter Counter; Coulter Pharmaceutical, Palo Alto, CA)でカウントし、単球/マクロファージを、光散乱特性を使用するフローサイトメトリーにより同定した。
[00548]肺炎連鎖球菌感染の1日の試験を行い、検査モジュレーターの効果を評価する。このモデルは、炎症性細胞の浸潤、および細菌の負荷(burden)の評価によって測定される、生きている細菌培養を用いての肺炎感染後の細菌感染および動物体内での拡大を測定する。C57/B6マウスには、第0日に、鼻腔内にLD50 400 CFUを接種する。マウス群は、細菌接種前1日、および試験を通して1日2回、検査モジュレーターまたはビヒクルコントロールのどちらかを処置する。細菌の負荷は、ホモジェネートした肺組織の段階希釈を寒天プレートに播き、24時間で、コロニーをカウントすることにより測定する。
[00550]本発明のCCR2アンタゴニストと組み合わせて使用することのできる薬理学的物質は、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、腎線維症、乾癬、移植拒絶、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、および癌の治療用に使用されるものを含む。
Claims (19)
- 式(I):
Arは、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
Y1は、−CR3a−であり;
Y2は、−CR3b−、−N−、および−N+(O)−−、から成る群より選択され;
Y3は、−CR3c−、−N−、および−N+(O)−−、から成る群より選択され;
Y4は、−CR3d−、−N−、および−N+(O)−−、から成る群より選択され;
ここでY2、Y3、またはY4の少なくとも1つは−N−であり、
R3a、R3b、R3c、およびR3dは各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R4、−CO2R4、−C(O)NR4R5、−OR4、−OC(O)R4、−OC(O)NR4R5、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−S(O)2NR4R5、−NO2、−NR4R5、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)OR5、−NR4S(O)2R5、−NR4C(O)NR5R6、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
R4、R5、およびR6は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
R4およびR5、R5およびR6、またはR4およびR6は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
R1は、水素、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−OR7、−OC(O)R7、−OC(O)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、−NO2、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)OR8、−NR7S(O)2R8、−NR7C(O)NR8R9、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;そして
R7、R8、およびR9は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
R7およびR8、R8およびR9、またはR7およびR9は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;そして
ここでR1およびR2は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい]
の化合物、またはその塩。 - 式(II):
Y5、Y6およびY7は各々独立して、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R15、−CO2R15、−C(O)NR15R16、−OR15、−OC(O)R15、−OC(O)NR15R16、−SR15、−S(O)R15、−S(O)2R15、−S(O)2NR15R16、−NO2、−NR15R16、−NR15C(O)R16、−NR15C(O)OR16、−NR15S(O)2R16、−NR15C(O)NR16R17、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
R15、R16、およびR17は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;そして
R15およびR16、R16およびR17、またはR15およびR17は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、7員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項1に記載の化合物。 - 式(III):
X1、X2、X3、X4、およびX5は各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、−CN、−NO2、−C(O)R18、−CO2R18、−C(O)NR18R19、−OR18、−OC(O)R19、−OC(O)NR18R19、−NO2、−NR18C(O)R19、−NR18C(O)NR19R20、−NR18R19、−NR18CO2R19、−NR18S(O)2R19、−SR18、−S(O)R18、−S(O)2R18、−S(O)2NR18R19、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
R18、R19、およびR20は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリルから成る群より選択され;そして
R18およびR19、R19およびR20、またはR18およびR20は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項2に記載の化合物。 - 式(IV):
Y6は、ハロゲン、−CN、−OR18、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、から成る群より選択され;
R1は、水素、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC3−8シクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−OR7、−OC(O)R7、−OC(O)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、−NO2、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)OR8、−NR7S(O)2R8、−NR7C(O)NR8R9、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
ここでR1およびR2は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
R7、R8、およびR9は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
R7およびR8、R8およびR9、またはR7およびR9は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
R18、R19、およびR20は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
R18およびR19、R19およびR20、またはR18およびR20は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項3に記載の化合物。 - Y6が、ハロゲンおよびメチルから成る群より選択される、請求項3に記載の化合物。
- X1およびX2が各々独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないC1−C4アルキル、およびOR18から成る群より選択される、請求項3に記載の化合物。
- X1がClであり、X2がCF3である、請求項9に記載の化合物。
- R1がC1−C4アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項13に記載の化合物。
- 式(XI):
Y6は、ハロゲン、−CN、−OR18、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、から成る群より選択され;
Eは、OおよびNHから成る群より選択され;
R10およびR11は各々独立して、水素、ハロゲン、および置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、から成る群より選択され;
R2は、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R7、−CO2R7、−C(O)NR7R8、−OR7、−OC(O)R7、−OC(O)NR7R8、−SR7、−S(O)R7、−S(O)2R7、−S(O)2NR7R8、−NO2、−NR7R8、−NR7C(O)R8、−NR7C(O)OR8、−NR7S(O)2R8、−NR7C(O)NR8R9、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、および置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、から成る群より選択され;
R7、R8、およびR9は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
R7およびR8、R8およびR9、またはR7およびR9は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよく;
R18、R19、およびR20は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないC1−8アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−8アルキニル、置換されたまたは置換されていないC6−10アリール、置換されたまたは置換されていない5から10員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない3から10員ヘテロシクリル、から成る群より選択され;
R18およびR19、R19およびR20、またはR18およびR20は、それらの結合する原子と共に、置換されたまたは置換されていない5、6、または7員環を形成してもよい。]
またはその塩により表される、請求項3に記載の化合物。 - R2が水素である、式(XI)またはその塩により表される、請求項15に記載の化合物。
- 以下:
・t−ブチル3−(3−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−メチルピリジン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)ピロリジン−1−カロボキシレート;
・エチル5−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−クロロピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート;
・5−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−クロロピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−N,N−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−クロロピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・N−(5−(3−(4−t−ブチルフェニルスルホンアミド)−5−クロロピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アセトアミド;
・(S)−4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−(ピペリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・(S)−4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−(ピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・(S)−4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−5−(ピロリジン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4,5−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−(2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−シクロプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−エチル−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−エチル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−イソプロピル−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−イソプロピル−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−5−(ピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−5−(ピリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−メチル−5−(ピリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−(イソキサゾール−5−イル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−(メトキシメチル)−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−(メトキシメチル)−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(5−イソプロピル−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−クロロ−2−(6,8−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[3,4−c][1,4]オキサジン−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−メチル−2−(4−(1−メチルピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−t−ブチル−N−(5−メチル−2−(4−(ピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(5−アミノ−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−t−ブチルベンゼンスルホンアミド;
・エチル5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオトメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート;
・エチル5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオトメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキシレート;
・5−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)−5−メチルピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)−5−メチルピリジン−2−イル)−4−フェニル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(3,4−ジクロロフェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−イソプロピル−N,N−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N−エチル−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N−エチル−4−(イソキサゾール−3−イル)−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N−イソプロピル−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・5−(5−クロロ−3−(4−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;
・(S)−4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(1−ヒドロキシプロパン−2−yl)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・3,4−ジクロロ−N−(5−クロロ−2−(4−((イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−((3S,4S)−4−メトキシピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(1−(ジメチルアミノ)プロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(4−ヒドロキシブタン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(4−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(イソキサゾール−3−イル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(イソキサゾール−3−イル)−5−(モルホリン−4−カルボニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(イソキサゾール−3−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(ピペリジン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−(ピロリジン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−o−トリル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(4−プロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−(ヒドロキシメチル)−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−(ヒドロキシメチル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−(メトキシメチル)−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−クロロ−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−シクロプロピル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・4−クロロ−N−(5−クロロ−2−(5−イソプロピル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−ブロモピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−メチルピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(5−t−ブチル−4−(1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(5−アミノ−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(5−ブロモ−4−(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−3,4−ジクロロベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(5−ブロモ−4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;
・N−(2−(5−ブロモ−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−クロロピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド;および
・N−(5−ブロモ−2−(4−(イソキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ピリジン−3−イル)−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
より選択される化合物。 - 化合物が、5−(3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)5−メチルピリジン−2−イル)−4−(イソオキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;またはその塩である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が、5−(5−クロロ−3−(4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−4−(イソオキサゾール−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド;またはその塩である、請求項1に記載の化合物。
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