JP5306344B2 - 炎症の治療のためのｃｃｒ２モジュレーターとしての縮合ヘテロアリールピリジルおよびフェニルベンゼンスルホンアミド - Google Patents

炎症の治療のためのｃｃｒ２モジュレーターとしての縮合ヘテロアリールピリジルおよびフェニルベンゼンスルホンアミド Download PDF

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Description

[0001]「関連する出願」
[0002]本出願文書は、２００７年７月１２日に提出された米国仮特許出願第６０/９４９，３２８号の35 U.S.C. § 119(e)下での提出日の利益を主張し、同文献を本明細書により参照として援用する。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発
[0003]本明細書に開示した本発明は、少なくとも部分的にＮＩＨ（Ｕ１９−ＡＩ０５６６９０−０１）により資金提供を受けた。政府は本発明におけるある種の権利を有する。
[0004]本発明は、ケモカイン受容体に対する多様なケモカインの結合または機能を阻害する上で有効である化合物、１つもしくはそれより多くのそれら化合物 またはそれらの医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を提供する。ケモカイン受容体のアンタゴニストまたはモジュレーターとして、当該化合物および組成物は、多様な免疫障害の状態および疾患を治療する上での有用性を有する。
[0005]走化性サイトカインとしても知られているケモカインは、広範な多様な細胞により放出され、そして様々な生物学的活性を有する、一群の低分子量タンパク質である。ケモカインは免疫系の多様なタイプの細胞、例えばマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を誘引し、血液から多様なリンパ組織および非リンパ組織へのそれらの遊走を引き起こす。ケモカインは炎症細胞の炎症部位への浸潤を仲介し、多くの炎症性疾患の惹起および永続化の原因となる（Schall, Cytokine, 3:165-183 (1991), Schall et al., Curr. Opin. Immunol., 6:865 873 (1994)にまとめられている）。
[0006]走化性の刺激に加えて、ケモカインは、細胞の形の変化、顆粒のエキソサイトーシス、インテグリンのアップレギュレーション、生理活性脂質（例えばロイコトリエン）の形成、白血球の活性化に関連する呼吸性バースト、細胞の増殖、アポトーシスの誘導に対する抵抗性、および血管新生を含む、応答細胞におけるその他の変化を誘導することができる。このようにケモカインは炎症応答の早期の引き金であり、感染または炎症部位への炎症メディエーターの放出、走化性および血管外遊走を引き起こす。サイトカインはまた、重要な生理学的機能、および病理学的結果を有する、多数の細胞プロセスの刺激物質でもある。
[0007]ケモカインは、応答細胞により発現されるケモカイン受容体を活性化することにより、それらの効果を及ぼす。ケモカイン受容体は、７回膜貫通型受容体としても知られているＧタンパク質共役受容体の１つのクラスであり、広範な様々な細胞タイプ、例えば白血球、血管内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞の表面上に見出される。
[0008]ケモカインおよびケモカイン受容体は、腎炎症の間、内因性の腎細胞および浸潤細胞によって発現される（Segerer et al., J. Am. Soc. Nephrol., 11:152-76 (2000); Morii et al., J. Diabetes Complications, 17:11-5 (2003); Lloyd et al. J. Exp. Med., 185:1371-80 (1997); Gonzalez-Cuadrado et al. Clin. Exp. Immunol., 106:518-22 (1996); Eddy & Giachelli, Kidney Int., 47:1546-57 (1995); Diamond et al., Am. J. Physiol., 266:F926-33 (1994)）。ヒトにおいて、ＣＣＲ２およびリガンドＭＣＰ−１は、腎線維症において発現されるタンパク質の中の１つであり、間質内へのマクロファージの浸潤の程度に相関する（Yang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 81:73-7 (2001); Stephan et al., J. Urol., 167:1497-502 (2002); Amann et al., Diabetes Care, 26:2421-5 (2003); Dai et al., Chin. Med. J. (Engl), 114:864-8 (2001)）。腎線維症の動物モデルにおいて、ＣＣＲ２またはＭＣＰ−１の遮断は、腎炎症の重症度の著明な低減をもたらす（Kitagawa et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Wada et al., Am. J. Pathol., 165:237-46 (2004); Shimizu et al., J. Am. Soc. Nephrol., 14:1496-505 (2003)）。
[0009]関節リウマチは、軟骨および骨の破壊をもたらす滑膜の炎症を特徴とする、関節の慢性疾患である。この疾患の基底にある原因は分かっていないが、マクロファージおよびＴｈ−１型Ｔ細胞が、慢性炎症プロセスの惹起および永続化の鍵となる役割を担うと考えられている（Vervoordeldonk et al., Curr. Rheumatol. Rep., 4:208-17 (2002)）。
[0010]ＭＣＰ−１は、リウマチの滑液中に同定されるＭＩＰ−１αおよびＩＬ−８を含む数種のケモカインの中の１つである(Villiger et al., J. Immunol. 149:722-7 (1992); Scaife et al., Rheumatology (Oxford) 43:1346-52 (2004); Shadidi et al., Scand. J. Immunol. 57:192-8 (2003); Taylor et al., Arthritis Rheum. 43:38-47 (2000); Tucci et al., Biomed. Sci. Instrum. 34:169-74 (1997))。ケモカイン受容体であるＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３およびＣＣＲ５は、関節炎のマウス由来の関節中でアップレギュレートされる(Plater-Zyberk et al., Immunol. Lett. 57:117-20 (1997)。ＣＣＲ２アンタゴニストまたはＭＣＰ−１に対する抗体を使用してのＭＣＰ−１活性の遮断は、関節リウマチの実験モデルにおける関節の炎症を低減する上で効果的であることが示された(Gong et al., J. Exp. Med. 186:131-7 (1997); Ogata et al., J. Pathol. 182:106-14 (1997))。
[0011]脂肪組織におけるケモカイン受容体を介したマクロファージの浸潤もまた、体内の脂肪の過剰な蓄積に起因する状態である、肥満から生じる合併症に寄与すると思われる。肥満は、肥満になった個体に多くの障害、例えばインスリン非依存型糖尿病、高血圧、脳卒中、および冠動脈疾患への素因を作る。肥満において脂肪組織は、脂肪酸、ホルモン、および炎症誘発性分子の増加した放出をもたらす、変化した代謝機能および内分泌機能を有する。脂肪組織のマクロファージは、ＴＮＦ−アルファ、ｉＮＯＳおよびＩＬ−６を含む炎症誘発性サイトカインの鍵となる源であると考えられている(Weisberg et al., J. Clin. Invest. 112:1796-808 (2003))。マクロファージの脂肪組織への動員は、脂肪細胞により産生されるＭＣＰ−１により仲介されるようである(Christiansen T, et al., Int J Obes (Lond). 2005 Jan;29(1):146-50; Sartipy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100:7265-70 (2003))。
[0012]増加したＭＣＰ−１は、脂肪細胞の分化およびインスリン抵抗性を誘導し、そして高インスリン血症および肥満に関連する病理に寄与すると思われる。ＭＣＰ-１は、痩せたコントロールマウスと比較して、肥満のマウスにおいて血漿中に過剰発現されており、白脂質が主要な源である。ＭＣＰ−１はまた創傷の治癒を加速することが示されており、上皮細胞における直接的な血管新生効果を有し、そして肥満においては脂肪組織のリモデリングに直接的な役割を担うと思われる（Sartipy P, Loskutoff DJ., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,100:7265 (2003)）。
[0013]ＭＣＰ−１の血漿レベルは、食餌に誘発される肥満（Diet Induce Obesity、ＤＩＯ）のマウスにおいて実質的に増加しており、血漿ＭＣＰ−１レベルと体重との間の強い相関が同定された。さらに高脂肪食により誘発されるＭＣＰ−１の上昇は、ＤＩＯマウスにおけるＣＤ１１ｂ陽性単球ポピュレーションの変化を引き起こす（Takahashi K, et al., J. Biol. Chem., 46654 (2003)）。
[0014]さらに脂肪における慢性的炎症は、肥満に関連するインスリン抵抗性の発症に重大な役割を担うと考えられている（Xu H, et al., J Clin Invest. 2003 Dec; 112(12): 1821-30）。肥満に関連するインスリン抵抗性は、少なくとも部分的には、脂肪組織において惹起される慢性炎症性疾患であると提案された。多くの炎症およびマクロファージに特異的な遺伝子が、遺伝的肥満および高脂肪食に誘発される肥満（ＤＩＯ）のマウスモデルの白脂質組織において劇的にアップレギュレートされ、このアップレギュレーションが血中インスリンの劇的な増加に先行する。
[0015]糖尿病の患者における、単球のＣＣＲ２および単球の化学誘引物質プロテイン−１の上昇した発現レベル（Biochemical and Biophysical Research Communications, 344(3): 780-5 (2006)）が、糖尿病患者に関与する研究において発見された。糖尿病患者における血清ＭＣＰ−１濃度および単球表面上のＣＣＲ２の発現は、非糖尿病者より有意に高く、血清ＭＣＰ−１レベルは、ＨｂＡ１ｃ、トリグリセリド、ＢＭ１、ｈｓ−ＣＲＰに相関していた。単球表面上のＣＤ３６およびＣＤ６８の発現レベルは、糖尿病患者では有意に増加しており、そして糖尿病ではＭＣＰ−１によりさらに制御されなくなり(unregulate)、ｏｘ−ＬＤＬの取り込みを増強させ、そしてそれ故に泡沫細胞への形質転換を潜在的に増強させることになった。上昇した血清ＭＣＰ−１、および増大した単球のＣＣＲ２、ＣＤ３６、ＣＤ６８の発現は、血中グルコースのコントロールにはそれほど相関せず、血管壁への単球の増大した動員に潜在的に相関する。
[0016]ＭＣＰ−１は、脂肪組織および骨格筋との間の負のクロストークにおいて潜在的役割を持つ（Bianco JJ, et al., Endocrinology, 2458 (2006)）。ＭＣＰ−１は、インスリンにより刺激されるグルコースの取り込みを有意に低減することができ、ヒト骨格筋細胞におけるインスリン抵抗性の著明な誘導因子である。脂肪組織は、エネルギー代謝およびインスリン感受性を制御する生理活性タンパク質を産生する、主要な分泌活性および内分泌活性のある臓器である。
[0017]ＣＣＲ２は、炎症、および高脂肪食の代謝の効果を調節する（Weisberg SP, et al., J. Clin. Invest., 115 (2006)）。ＣＣＲ２の遺伝子欠損は、食物摂取を低減させ、高脂肪食負荷したマウスの肥満の発症を減弱させる。脂肪症にマッチさせた肥満マウスにおいて、ＣＣＲ２欠損は、脂肪組織のマクロファージ含有量および炎症プロフィールを低減し、アディポネクチンの発現を増大し、そしてグルコースの恒常性およびインスリン感受性を改善した。痩せた動物では、代謝形質におけるＣＣＲ２の遺伝子型の効果は見いだされなかった。高脂肪食マウスにおいては、ＣＣＲ２の遺伝子型は、摂食、肥満の発症、および脂肪組織の炎症を調節した。一度確かめられたことから、短い用語で言えば拮抗作用が、脂肪組織におけるマクロファージの蓄積およびインスリン抵抗性を減弱することが示された。
[0018]ケモカインおよびケモカイン受容体は、免疫細胞の輸送の鍵となる制御因子である。ＭＣＰ−１は、単球およびＴ細胞の強力な化学誘引物質である；その発現は、炎症誘発性サイトカインの刺激および低酸素を含む炎症性の状態の下で誘発される。ＭＣＰ−１およびＣＣＲ２間の相互作用が、単球、マクロファージ、同様に活性化Ｔ細胞の遊走を仲介し、多くの炎症性疾患の病変形成において鍵となる役割を担う。本発明に記載する低分子アンタゴニストを使用してのＣＣＲ２機能の阻害は、炎症性障害の治療のための新たなアプローチを提示する。
[0019]乾癬は、ケラチノサイトの過剰増殖および著明な白血球の浸潤を特徴とする、慢性炎症性疾患である。乾癬病変由来のケラチノサイトは、特に炎症誘発性サイトカイン、例えばＴＮＦ−αにより刺激される時に、ＣＣＲ２リガンドであるＭＣＰ−１を大量に発現することが知られている(Vestergaard et al., Acta. Derm. Venereol. 84(5):353-8 (2004); Gillitzer et al., J. Invest. Dermatol. 101(2): 127-31 (1993); Deleuran et al., J. Dermatol. Sci. 13(3):228-36 (1996))。ＭＣＰ−１は、ＣＣＲ２を発現するマクロファージおよび樹状細胞の双方の皮膚への遊走を誘引することができるため、この受容体およびリガンドのペアは、乾癬の発症の間の増殖するケラチノサイトおよび皮膚のマクロファージ間の相互作用を制御する上で、重要であると考えらている。したがって低分子アンタゴニストは、乾癬の治療において有用であると思われる。
[0020]炎症性疾患に加えてケモカインおよびケモカイン受容体はまた、癌においても関係づけられた(Broek et al., Br J Cancer. 88(6):855-62 (2003))。腫瘍細胞は、増殖因子、サイトカイン、およびプロテアーゼを含む腫瘍の増殖に中心的な多様なメディエーターを分泌する間質の形成を刺激する。ＭＣＰ−１のレベルは、腫瘍に関連するマクロファージの蓄積に有意に関連することが知られており、そして予後の分析は、ＭＣＰ−１の高発現が乳癌の早期再発の有意な指標であることを明らかにしている(Ueno et al., Clin. Cancer Res. 6(8):3282-9 (2001))。したがってケモカインの低分子アンタゴニストは、腫瘍形成部位でのマクロファージの蓄積を遮断することにより、増殖を刺激するサイトカインの放出を低減することができるものと思われる。
[0021]米国特許６，９３９，８８５号（ChemoCentryx, Inc.）は、以下の式
の、ＣＣＲ９ケモカイン活性を調節する上で有用な化合物を開示している。
[0022]ＰＣＴ公開出願ＷＯ ２００３／０９９７７３(Millennium Pharmaceuticals, Inc.)は、以下の式
の、ＣＣＲ９受容体に結合することのできる化合物を開示している。
[0023]ＰＣＴ公開出願ＷＯ ２００５／００４８１０(Merck & Co., Inc.)は、以下の式
の、ブラジキニンＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニストを開示している。
[0024]米国公開特許出願２００７／００３７７９４ Ａ１(ChemoCentryx, Inc.)は、以下の化合物
を含むＣＣＲ２モジュレーターを開示している。
[0025]残念ながら上の化合物はin vivoで急速に排泄される。そのような薬剤はしばしば、有意な期間にわたり治療上有効な血中レベルに達するように、薬剤の複数回投与を必要とする。徐放性の製剤およびデバイスを含むその他の方法もまた利用可能である。
米国公開特許出願２００７／００３７７９４ Ａ１
[0026]本発明は、ケモカインの活性を調節する上で有用な化合物および医薬的に許容可能なその塩、組成物、ならびに方法に向けられる。本明細書に記載する化合物およびその塩、組成物、ならびに方法は、ある種の炎症性および免疫調節性の障害および疾患を含む、ケモカインを介した状態または疾患を治療または予防する上で有用である。
[0027]本発明の化合物は、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、およびＣＸ３ＣＲ１の１つまたはそれより多くを調節することが示された。特に本発明の多様な化合物は、実施例に示すようにＣＣＲ２を調節する。
[0028]１つの態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物：
またはその塩に関し、
[0029]式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであるが、ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１つは水素以外であり；
[0030]各Ｒ３は独立して水素であり；
[0031]Ｒ４は水素であり；
[0032]Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
[0033]Ｒ６は水素であり；
[0034]Ｘ１はＣＲ７、Ｎ、またはＮＯであり；
[0035]Ｘ２およびＸ４は、ＮまたはＮＯであり；
[0036]Ｘ３はＣＲ７であり；
[0037]Ｘ６およびＸ７は各々独立して、ＣＲ７、Ｎ、およびＮＯより選択され；
[0038]各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[0039]Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は各々存在する場合は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群より選択されるか；またはＲ９およびＲ８、もしくはＲ１０およびＲ８は、それらの結合する原子（１つもしくは複数）と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６もしくは７員環を形成し；
[0040]Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
[0041]式Ｉの化合物または塩の特定の態様において、式（ＩＩ）：
の化合物またはその塩がある。
[0042]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、各Ｒ３およびＲ４およびＲ６は水素である。
[0043]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｘ１はＮである。
[0044]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｘ２およびＸ４はＮであり、そしてＸ６およびＸ７はＣＲ７である。
[0045]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１はＣｌである。
[0046]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ２は−ＣＦ３である。
[0047]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ４はＨである。
[0048]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ５はＣｌまたはメチルである。
[0049]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ５はメチルである。
[0050]ある種の態様において、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＣＦ３であり、各Ｒ３はＨであり、Ｒ５はＣｌであり、そしてＲ６はＨである。
[0051]１つの特定の側面において、本発明は以下から成る群：
より選択される化合物に関する。
[0052]もう１つの特定の側面において、本発明は以下から成る群：
より選択される化合物、または医薬的に許容可能なその塩に関する。
[0053]１つの態様において、本化合物は式（Ｉ）もしくは（ＩＩＩ）：
またはその塩により表されてよく、
[0054]式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は、以下に定義する通りである。
[0055]ある種の態様において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその塩に関し、
[0056]式中：
[0057]Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであるが、ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１つは水素以外であり；
[0058]各Ｒ３は独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルであり；
[0059]Ｒ４は、水素またはＣ１−８アルキルであり；
[0060]Ｒ５は、ハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
[0061]Ｒ６は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
[0062]Ｘ１はＣＲ７、Ｎ、またはＮＯであり；
[0063]Ｘ３は、ＮまたはＮＯであり；
[0064]Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は各々独立してＣＲ７であり、ここで各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[0065] Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は各々存在する場合は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群より選択されるか；またはＲ９およびＲ８、もしくはＲ１０およびＲ８は、それらの結合する原子（１つもしくは複数）と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６もしくは７員環を形成し；
[0066]Ｘ５はＯ、Ｓ、またはＮＲ１１であり、
[0067]ここでＲ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される。
[0068]１つの特定の態様において、式ＩＩＩの化合物は式（ＩＶ）：
を有する。
[0069]もう１つの側面において、本発明はケモカイン活性を調節する上で有用な組成物を提供する。１つの態様において本発明による組成物は、本発明による化合物、および医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含んでなる。
[0070]なおもう１つの側面において本発明は、治療有効量の本発明による化合物または組成物と、細胞を接触させることを含んでなる、細胞におけるケモカインの機能を調節する方法を提供する。
[0071]まだもう１つの側面において本発明は、治療有効量の本発明による化合物または組成物と、ケモカイン受容体を接触させることを含んでなる、ケモカインの機能を調節するための方法を提供する。
[0072]まだもう１つの側面において本発明は、安全なそして有効な量の本発明による化合物または組成物を、対象に投与することを含んでなる、ケモカインを介した状態または疾患を治療するための方法を提供する。
[0073]１つの特定の側面において本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物、または式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な塩を、対象に投与することを含んでなる、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法に関する。ある種の態様においてＣＣＲ２を介した状態または疾患は、アテローム硬化症である。ある種の態様においてＣＣＲ２を介した状態または疾患は、再狭窄である。ある種の態様においてＣＣＲ２を介した状態または疾患は、多発性硬化症である。ある種の態様においてＣＣＲ２を介した状態または疾患は、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および非インスリン型糖尿病から成る群より選択される。ある種の態様においてＣＣＲ２を介した状態または疾患は、２型糖尿病である。ある種の態様においてＣＣＲ２を介した状態または疾患は、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される。
[0074]本明細書において提供した化合物に加えて、本発明はさらに、１つまたはそれより多くのこれら化合物を含有する医薬組成物、ならびに主にケモカインシグナリング活性に関連する疾患を治療するための治療法における、これら化合物の使用に関する方法を提供する。
[0075]もう１つの側面において、本発明は、４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩の結晶形を提供する。ある種の態様において、４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩の結晶形は、ＣｕＫα線を使用して測定した以下の２θ値±０．２：すなわち6.9, 7.7, 20.0, 24.3, 24.7, および25.1、を含んでなるＸ線粉末回折を有する。他の態様において請求項２３の結晶形を提供する。前記結晶形は、ＣｕＫα線を使用して測定した以下の２θ値±０．２：すなわち6.9, 7.7, 10.6, 11.3, 11.8, 12.5, 13.7, 15.1, 15.3, 16.1, 16.9, 17.3, 18.2, 18.5, 19.5, 20.0, 21.6, 21.8, 22.6, 24.3, 24.7, 25.1, 25.6, 26.3, 27.5, 28.5, 28.8, 29.3, 31.4, および32.4、を含んでなるＸ線粉末回折を有する。
[0076]
図１は、実施例１４に記載したような、４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩の、ＸＰＲＤ（Ｘ線粉末回折）スペクトルを示す。
[0077]（概略）
[0078]本発明は、ケモカイン受容体の機能、特にＣＣＲ２の機能の調節において有用な化合物およびその塩、組成物、ならびに方法に向けられる。ケモカイン受容体の活性の調節は、本明細書においてその多様な形で使用するように、特定のケモカイン受容体、好ましくはＣＣＲ２受容体に関連する活性の、アンタゴニズム、アゴニズム、部分アンタゴニズム、インバースアゴニズム、および/または部分アゴニズムを含んでなることを意図する。したがって本発明の化合物は、哺乳類のＣＣＲ２、例えばヒトＣＣＲ２タンパク質の、少なくとも１つの機能または特徴を調節する化合物である。ＣＣＲ２の機能を調節する化合物の能力は、結合アッセイ（例えばリガンドの結合もしくはアゴニストの結合）、遊走アッセイ、シグナリングアッセイ（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムの濃度の急激なそして一時的な増加の誘発）、および/または細胞の応答アッセイ（例えば走化性、エキソサイトーシスまたは白血球による炎症メディエーターの放出の刺激）において、実証することができる。
[0079]（略語および定義）
[0080]本発明の化合物、組成物、方法、および製法を記載する場合、以下の用語は他に指摘していなければ以下の意味を有する。
[0081]“アルキル”は、それ自体によりまたは別の置換基の一部として、示した炭素の数を有する、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい炭化水素基をいう（すなわちＣ１−８は、１から８の炭素原子を意味する）。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ[２．２．１]ヘプタン、ビシクロ[２．２．１]オクタン、等を含む。アルキル基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。置換されたアルキルの例として、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、等を含む。
[0082]“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキルをいう。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等を含む。
[0083]“アルケニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。アルケニル基は、１、２または３の炭素−炭素二重結合を含有してよい。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブト−２−エニル、ｎ−ヘキシ−３−エニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、等を含む。アルケニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
[0084]“アルキニル”は、直鎖、環式、もしくは分枝鎖、またはそれらの組み合わせであってよい不飽和炭化水素基をいう。２−８の炭素原子を有するアルキニル基が好ましい。アルキニル基は、１、２または３の炭素−炭素三重結合を含有してよい。アルキニル基の例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブト−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニル、等を含む。アルキニル基は、他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
[0085]“アリール”は、共に融合したり、または共有結合で連結することのできる、単環（単環式）または複数の環（二環式）を有するポリ不飽和、芳香族炭化水素基をいう。６−１０の炭素原子を有するアリール基が好ましく、この場合この炭素原子の数は、例えばＣ６−１０により示すことができる。アリール基の例として、フェニル、およびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イル、ビフェニル等を含む。アリール基は他に指摘していなければ、置換されていることも置換されていないこともできる。
[0086]“ハロ”または“ハロゲン”は、それ自体によりまたは置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素の原子をいう。
[0087]“ハロアルキル”は置換されたアルキル基として、最も典型的には１−３のハロゲン原子で置換された、モノハロアルキル基またはポリハロアルキル基をいう。例として、１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチル、等を含む。
[0088]“ヘテロシクリル”は、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有する、飽和または不飽和の非芳香環をいう。ヘテロシクリル環は単環式であっても、または二環式であってもよい。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくはこれらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。ヘテロシクリル基の例として、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、等を含む。好ましいヘテロシクリル基は単環式である、しかしながらそれらはアリール環系またはヘテロアリール環系と、融合または共有結合により連結してよい。
[0089]１つの好ましい態様においてヘテロシクリル基は、以下の式（ＡＡ）：
により表してよく、
[0090]ここで式（ＡＡ）は、Ｍ１上またはＭ２上のどちらかの遊離の結合価を介して結合する； Ｍ１ は、Ｏ、ＮＲｅ、またはＳ（Ｏ）ｌを表す； Ｍ２はＣＲｆＲｇ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｌ、またはＮＲｅを表す; ｌは０、１または２である；ｊは１、２または３であり、そしてｋは１、２または３であるが、ただしｊ＋ｋは３、４、または５である；そしてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルケニル、置換されていないまたは置換されたＣ２−８アルキニル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣＯＲｉ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、−ＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯＲｈ、−Ｑ１ＣＯ２Ｒｈ、−Ｑ１ＣＯＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＣＯＲｉ、−Ｑ１ＳＯ２Ｒ２８、−Ｑ１ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−Ｑ１ＮＲｈＲｉ、−Ｑ１ＯＲｈから成る群より選択され、ここでＱｌはＣ１−４アルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、Ｃ２−４アルキニレンからなる群より選択されるメンバーであり、そしてＲｈおよびＲｉは独立して、水素およびＣ１−８アルキルからなる群より選択され、そしてここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して、置換されていないＣ１−８アルキルである。加えてＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇのいずれか２つが合同して、架橋されたまたはスピロ環式の環系を形成してもよい。
[0091]１つの好ましい態様において、水素以外であるＲａ ＋ Ｒｂ＋ Ｒｃ ＋ Ｒｄ基の数は、０、１または２である。より好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素、ハロゲン、置換されていないまたは置換されたＣ１−８アルキル、−ＣＯＲｈ、−ＣＯ２Ｒｈ、−ＣＯＮＲｈＲｈ、−ＮＲｈＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｈ、−ＳＯ２ＮＲｈＲｉ、−ＮＳＯ２ＲｈＲｉ、−ＮＲｈＲｉ、および−ＯＲｈから成る群より選択され、ここでＲｈおよびＲｉは独立して、水素、および置換されていないＣ１−８アルキルから成る群より選択され、そしてここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの各置換基の脂肪族部分は所望により、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＳＨ、−ＳＲｎ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｎ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｏ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｎ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＨＲｏ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｐ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｏ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｎ、−ＮＨＣＯ２Ｒｎ、−ＮＲｎＣＯ２Ｒｏ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲｎ、−ＮＲｎＲｏ、−ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＨＲｏから成る群より選択される１から３のメンバーで置換されており、ここでＲｎ、ＲｏおよびＲｐは独立して、置換されていないＣ１−８アルキルである。
[0092]より好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇは独立して、水素またはＣ１−４アルキルである。もう１つの好ましい態様において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、およびＲｇの少なくとも３つは水素である。
[0093]“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香族基をいい、ここでヘテロアリール基は、単環式でも二環式でもよい。例として、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジン類、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、アザインドリル、アザインダゾリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、またはチエニルを含む。好ましいヘテロアリール基は、少なくとも１つのアリール環の窒素原子を有するもの、例えばキノリニル、キノキサリニル、プリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、等である。好ましい６員環ヘテロアリール系は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、等を含む。好ましい５員環ヘテロアリール系は、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、等を含む。
[0094]ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、あらゆる利用可能な環上の炭素またはヘテロ原子で結合することができる。各々のヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つまたはそれより多くの環を有してよい。複数の環が存在する場合、それらは共に融合したり、共有結合により連結したりすることができる。各々のヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、窒素、酸素またはイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（典型的には１から５のヘテロ原子）を含有しなければならない。好ましくはこれらの基は、０−５の窒素原子、０−２のイオウ原子、および０−２の酸素原子を含有する。より好ましくは、これらの基は、０−３の窒素原子、０−１のイオウ原子、および０−１の酸素原子を含有する。ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基は、他に記載していなければ置換されていることも置換されていないこともできる。置換された基に関して、置換は炭素上でもヘテロ原子上でもよい。例えば置換がオキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)である場合、得られる基は、カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）またはＮ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）のどちらかを有してよい。
[0095]置換されたアルキル、置換されたアルケニル、および置換されたアルキニルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は０から（２ｍ’＋１）までの範囲であり、ここでｍ’は、そのようなラジカルの炭素原子の総数である。
[0096]置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、および置換されたヘテロシクリルに関する適切な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、オキソ（＝Ｏまたは−Ｏ−)、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＯ２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’”Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’−Ｃ（ＮＨＲ”）＝ＮＲ”’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−Ｎ３、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルを含む。可能な置換基の数は、０から芳香族環系上のオープンな結合価の総数までの範囲である。
[0097]上で使用する場合、Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は各々独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロシクリル、置換されたまたは置換されていないアリールアルキル、置換されたまたは置換されていないアリールオキシアルキルを含む様々な基をいう。Ｒ’およびＲ”が同じ窒素原子に結合する場合、それらは窒素原子と合同して、３、４、５、６、または７員環を形成することができる（例えば−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含む）。さらにＲ’およびＲ”、Ｒ”およびＲ”’、またはＲ’およびＲ”’は、それらの結合する原子（１つまたは複数）と共に、置換されたまたは置換されていない５、６、または７員環を形成してもよい。
[0098]アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでＴおよびＵは独立して−ＮＲ””−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または単結合であり、そしてｑは０から２の整数である。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−Ａ’−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ’−の置換基でおきかえられてもよく、ここでＡ’およびＢ’は独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ””−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ””−、または単結合であり、そしてｒは１から３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、所望により二重結合に置き換えられてもよい。あるいはアリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、所望により式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられてもよく、ここでｓおよびｔは独立して０から３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲ””−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。Ｒ””は水素、または置換されていないＣ１−８アルキルより選択される。
[0099]“ヘテロ原子”は、酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)およびケイ素(Ｓｉ)を含むことを意味する。
[00100]“医薬的に許容可能な”担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤のその他の成分と適合する、そしてそのレシピエントに有害でない担体、希釈剤、または賦形剤である。
[00101]“医薬的に許容可能な塩”は、患者、例えば哺乳動物への投与に許容可能である塩（例えば所定の投与計画に関して許容可能な哺乳類の安全性を有する塩）をいう。そのような塩は、本明細書に記載した化合物に見出される特定の置換基に依存して、医薬的に許容可能な無機または有機の塩基、および医薬的に許容可能な無機または有機の酸から誘導することができる。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のどちらかの、十分量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。医薬的に許容可能な無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等の塩を含む。医薬的に許容可能な有機塩基から誘導される塩は、置換されたアミン、環式アミン、天然に生成されるアミン等を含む、第一級、第二級、第三級、第四級のアミン、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミンレジン類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、そのような化合物の中性の形を、ニートのまたは適切な不活性溶媒中のどちらかの、十分量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。医薬的に許容可能な酸から誘導される塩は、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等の塩を含む。
[00102]また、アミノ酸の塩 例えばアルギネート等、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等のような有機酸の塩を含む（例えばBerge, S.M. et al, “Pharmaceutical Salts”, J. Pharmaceutical Science, 1977, 66:1-19を参照のこと）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を、塩基付加塩または酸付加塩のどちらかに変換することを可能にする、塩基性および酸性双方の官能基を含有する。
[00103]化合物の中性の形は、従来の様式でその塩を塩基または酸と接触させて、親化合物を単離することにより再度生成してよい。親化合物の形は、ある種の生理学的特性、例えば極性溶媒中の溶解度において多様な塩の形とは異なるが、それ以外には本発明の目的に関してこれらの塩は親化合物の形と同等である。
[00104]“その塩”は、酸の水素がカチオン、例えば金属カチオンまたは有機カチオン等により置き換えられる時に形成される化合物をいう。好ましくは塩は、医薬的に許容可能な塩であるが、このことは、患者に投与する意図のない中間体化合物の塩に関しては必要ではない。
[00105]塩の形に加えて、本発明はプロドラッグの形にある化合物を提供する。本明細書に記載する化合物のプロドラッグは、生理学的状態下で容易に化学変化を起こして、本発明の化合物を提供する化合物である。加えてプロドラッグは、ex vivoの環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、経皮パッチの貯蔵部分に適切な酵素または化学試薬と共に置かれた時に、本発明の化合物に緩やかに変換することができる。
[00106]プロドラッグは、ルーチンの操作またはin vivo のどちらかで修飾が開裂されて、親化合物になるというような方式で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製してよい。プロドラッグは、ヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基がいずれかの基に結合していて、哺乳類の対象に投与された時に開裂して、遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基、またはカルボキシル基を各々形成する、という化合物を含む。プロドラッグの例として、本発明の化合物中のアルコールおよびアミンの官能基の、アセテート、ホルメート、およびベンゾエートの誘導体を含むが、これに限定されない。プロドラッグの調製、選択、および使用は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” the A.C.S. Symposium Seriesの第14巻; “Design of Prodrugs”, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985; およびBioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987、に考察されており、これらの各文献を本明細書によりそれらの全内容において参照として援用する。
[00107]本発明の化合物は、医薬的に許容可能なその代謝物の形で存在してよい。“代謝物”という用語は、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の医薬的に許容可能な形を意味する。いくつかの側面において代謝物は、in vivo で活性な化合物に容易に変換され得る、化合物の官能基の誘導体であってよい。他の側面において、代謝物は活性な化合物であってよい。
[00108]“治療有効量”は、治療を必要とする患者に投与された時に、治療を達成するための十分な量をいう。
[00109]“治療すること”または“治療”は、本明細書で使用する場合、患者、例えば哺乳類（特にヒトまたは愛玩動物）における疾患または医学的状態（例えばウイルス、細菌もしくは真菌の感染、またはその他の感染性疾患、ならびに自己免疫または炎症性の状態）を治療することまたはそれらの治療をいい、これには、疾患もしくは医学的状態を寛解させること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態を排除するもしくは後退を引き起こすこと；疾患もしくは医学的状態を抑制すること、すなわち患者の疾患もしくは医学的状態の発症を遅延もしくは抑止すること；または患者の疾患もしくは医学的状態の症状を軽減すること、を含む。
[00110]本発明のある種の化合物は、溶媒和していない形、並びに水和した形を含む溶媒和した形で存在することができる。一般に、溶媒和した形および溶媒和していない形の双方とも、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明のある種の化合物は、多重結晶またはアモルファスの形で（すなわち多形として）存在してよい。一般にすべての物理的形は、本発明によって意図された使用に関しては同等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
[00111]本発明のある種の化合物は互変異性の形で存在してよく、その化合物のそのようなすべての互変異性の形は本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本発明のある種の化合物は非対称の炭素原子（光学中心）または二重結合を保有する；ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個々の異性体（例えば分離したエナンチオマー）はすべて、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つまたはそれより多くの原子に、天然には存在しない比率の原子の同位元素を含有してもよい。例えば当該化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）で放射性標識してよい。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
[00112]本発明の化合物は、検出可能な標識を含んでよい。検出可能な標識は、低濃度で、通常マイクロモル未満、可能であればナノモル未満で検出可能であり、そして分子の特性（例えば分子量、質量 対 電荷比、放射活性、酸化還元能、発光、蛍光、電磁気学的特性、結合特性、等）の差異によって、他の分子から容易に識別することができる群である。検出可能な標識は、分光学、光化学、生化学、免疫化学、電気、磁気、電磁気、光学、または化学的な手段、等により検出してよい。
[00113]広く多様な検出可能な標識は本発明の範囲内であり、これらには、ハプテン標識（例えばビオチン、または検出可能な抗体、例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ抗体と結合させて使用する標識）；質量によるタグの標識（例えば安定な同位体の標識）；放射性同位体の標識（３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃ、または３２Ｐを含む）；金属キレート標識；発光標識（蛍光標識（例えばフルオレセイン、イソチオシアネート、テキサスレッド、ローダミン、緑色蛍光タンパク質、等）、リン光標識、および化学発光標識を含み、典型的には０．１より高い量子収量を有する）；電子活性および電子伝達の標識；酵素モジュレーターの標識（補酵素、有機金属触媒、ホースラディッシュペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、およびＥＬＩＳＡにおいて通常使用されるその他の標識を含む）；光感受性の標識；磁気ビーズの標識（ダイナビーズを含む）；比色分析による標識、例えばコロイド金、銀、セレン、もしくはその他の金属、および金属ゾルの標識（米国特許第５，１２０，６４３号を参照のこと。同文献をすべての目的に関するその全内容において本明細書にて参照として援用する）、または着色したガラスもしくはプラスチック（例えばポリスチレン、ポリプロピレン、ラテックス、等）のビーズの標識；ならびにカーボンブラックの標識、を含む。そのような検出可能な標識の使用を教示する特許として、米国特許第３，８１７，８３７号；３，８５０，７５２号；３，９３９，３５０号；３，９９６，３４５号；４，２７７，４３７号；４，２７５，１４９号；４，３６６，２４１号；６，３１２，９１４号；５，９９０，４７９号；６，２０７，３９２号；６，４２３，５５１号；６，２５１，３０３号；６，３０６，６１０号；６，３２２，９０１号；６，３１９，４２６号；６，３２６，１４４号；および６，４４４，１４３号を含み、これら文献を、すべての目的に関するそれらの全内容において本明細書にて参照として援用する。
[00114]検出可能な標識は、市販により入手可能であり、あるいは当業者に公知のように調製してもよい。検出可能な標識は、反応性の官能基を使用して化合物に共有結合により結合させてよく、あらゆる適当な位置に置くことができる。検出可能な標識を結合させるための方法は、当業者に公知である。反応基を、アルキル鎖、またはアリールの核につながれた置換されたアルキル鎖に結合させる場合、反応基はアルキル鎖の末端に置いてよい。
[00115]（化合物）
[00116]ある種の態様において本発明の化合物は、式（Ｉ）：
により表される化合物またはその塩であり、
[00117]式中：Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであるが、ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１つは水素以外であり；
[00118]各Ｒ３は独立して水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルであり；
[00119]Ｒ４は水素、またはＣ１−８アルキルであり；
[00120]Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
[00121]Ｒ６は水素またはＣ１−４アルキルであり；
[00122]Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され;
[00123]Ｘ１はＣＲ７、Ｎ、またはＮＯであり；
[00124]Ｘ２およびＸ４は、各々独立してＮまたはＮＯであり；
[00125]Ｘ３はＣＲ７であり；
[00126]Ｘ６およびＸ７は各々独立して、ＣＲ７、Ｎ、およびＮＯより選択され；
[00127]各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[00128]Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は各々存在する場合は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群より選択されるか；またはＲ８およびＲ９、もしくはＲ８およびＲ１０は、それらの結合する原子（１つは複数）と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６もしくは７員環を形成する。
[00129]好ましくは各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は各々水素である。
[00130]もう１つの態様において、本発明の化合物は式（ＩＩ）：
またはその塩により表され、
[00131]式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は、式（Ｉ）について上に定義したとおりである。
[00132]もう１つの態様において、本発明の化合物は式（ＩＩＩ）：
またはその塩により表され、
[00133]式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１１は、式（Ｉ）について上に定義したとおりであり；そして
[00134]Ｘ１はＣＲ７、Ｎ、またはＮＯであり；
[00135]Ｘ３は、ＮまたはＮＯであり；
[00136]Ｘ２、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７は各々独立して、ＣＲ７であり、ここで各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
[00137]Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は各々存在する場合は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群より選択されるか；またはＲ９およびＲ８、もしくはＲ１０およびＲ８は、それらの結合する原子（１つもしくは複数）と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６もしくは７員環を形成する。
[00138]もう１つの態様において、本発明の化合物は式（ＩＶ）：
またはその塩により表され、
[00139]式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１は、式（ＩＩＩ）について上に定義したとおりである。
[00140]（好ましい態様）
[00141]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれかの式において、Ｒ１は水素である。
[00142]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれかの式において、Ｒ２はＣ１−８ハロアルキルである。
[00143]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの一部の態様において、Ｒ１はＣｌであり、Ｒ２はＣＦ３である。
[00144]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの一部の態様において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＣＦ３である。
[00145]式ＩまたはＩＩＩのいずれかの式において、Ｒ３は水素である。
[00146]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれかの式において、Ｒ５はハロゲンである。
[00147]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれかの式において、Ｒ５は塩素である。
[00148]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれかの式において、Ｒ５はＣ１−８アルキルである。
[00149]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれかの式において、Ｒ５はメチルである。
[00150]式ＩまたはＩＩＩのいずれかの式において、Ｒ６はハロゲンである。
[00151]式ＩまたはＩＩＩのいずれかの式において、Ｘ１はＮである。
[00152]式ＩまたはＩＩＩのいずれかの式において、Ｘ１はＮＯである。
[00153]式ＩまたはＩＩＩのいずれかの式において、Ｘ１はＣＲ７である。
[00154]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ１がＣＲ７であるとき、Ｒ７はＨである。
[00155]式Ｉの一部の態様において、Ｘ２はＮである。
[00156]式Ｉの一部の態様において、Ｘ２はＮＯである。
[00157]式Ｉの一部の態様において、Ｘ３はＣＲ７であり、ここでＲ７はＨまたはＣ１−４アルキルである。
[00158]式Ｉの一部の態様において、Ｘ４はＮである。
[00159]式Ｉの一部の態様において、Ｘ４はＮＯである。
[00160]式ＩＩＩの一部の態様において、Ｘ２はＣＲ７であり、ここでＲ７はＨまたはＣ１−４アルコキシである。
[00161]式ＩＩＩの一部の態様において、Ｘ３はＮである。
[00162]式ＩＩＩの一部の態様において、Ｘ３はＮＯである。
[00163]式Ｉの一部の態様において、Ｘ４はＣＲ７であり、ここでＲ７はＨまたはＣ１−４アルキルである。
[00164]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの一部の態様において、Ｒ１１はＨまたはＣ１−４アルキル、最も好ましくはＨである。
[00165]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ６はＣＲ７である。
[00166]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ６はＣＲ７であり、ここでＲ７はＨまたはＣ１−４アルキル、最も好ましくはＨである。
[00167]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ６はＮである。
[00168]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ６はＮＯである。
[00169]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ７はＣＲ７である。
[00170]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ７はＣＲ７であり、ここでＲ７はＨまたはＣ１−４アルキル、最も好ましくはＨである。
[00171]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ７はＮである。
[00172]式ＩまたはＩＩＩの一部の態様において、Ｘ７はＮＯである。
[00173]（ＣＣＲ２の活性を調節する化合物）
[00174]本発明は、ＣＣＲ２の活性の少なくとも１つを調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、細胞外のリガンド、例えばケモカインと相互作用し、そしてリガンドに対する細胞応答、例えば走化性、増加される細胞内カルシウムイオン濃度、等を仲介する内在性膜タンパク質である。それ故ケモカイン受容体の機能の調節、例えばケモカイン受容体とリガンドの相互作用の妨害は、ケモカイン受容体を介した応答を調節し、そしてケモカイン受容体を介した状態または疾患を治療または予防することになる。ケモカイン受容体の機能の調節は、その機能の誘導および阻害の双方を含む。達成される調節のタイプは、化合物の特徴、すなわちアンタゴニスト、または完全アゴニスト、部分アゴニスト、もしくはインバースアゴニストに依存することになる。
[00175]いかなる特定の理論により拘束されることも意図しないが、本明細書に提供した化合物は、ケモカイン受容体、および１つまたはそれより多くの同族のリガンド間の相互作用を妨げると考えられる。特に、当該化合物はＣＣＲ２およびＣＣＲ２リガンド、例えばＭＣＰ−１間の相互作用を妨げると考えられる。本発明により意図する化合物は、本明細書に提供した例示的化合物およびその塩を含むが、これに限定されない。
[00176]例えば本発明の化合物は、強力なＣＣＲ２アンタゴニストとして作用し、この拮抗的活性を、ＣＣＲ２に関する特徴的疾患の１つの状態である炎症に関して、動物試験でさらに確証した。よって本明細書に提供した化合物は、ＣＣＲ２を介した疾患の治療のための医薬的組成物、方法において、そして競合的ＣＣＲ２アンタゴニストの同定に関するアッセイにおけるコントロールとして有用である。
[00177](ケモカインの活性を調節する組成物)
[00178]もう１つの側面において、本発明はケモカインの活性、具体的にはＣＣＲ２の活性を調節する組成物を提供する。一般にヒトおよび動物におけるケモカイン受容体の活性を調節するための組成物は、医薬的に許容可能な賦形剤または希釈剤、および式（Ｉ）として上に提供した式を有する化合物を含んでなるものとする。
[00179]“組成物”という用語は本明細書で使用する場合、特定の量の特定の成分を含んでなる製品、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に得られるあらゆる製品を、包含することを意図する。“医薬的に許容可能な”により、担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤の他の成分と適合しなければならず、そしてそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
[00180]本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、便利なようにユニット投与量の形で提示してよく、そして薬学の領域で周知のあらゆる方法により調製してもよい。すべての方法は、活性成分を、１つまたはそれより多くの付属的成分から構成される担体と会合させるステップを含む。一般に医薬組成物は、液体の担体または微細に分割した固体の担体、または双方と、活性成分を一様にそしてしっかりと会合させた後、必要であれば製品を所望の製剤に形作ることにより、調製する。医薬組成物中に、活性な目的の化合物は、疾患の経過または状態に所望の効果をもたらすために十分な量で含まれる。
[00181]活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適する形で、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水溶性もしくは油性の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、エマルジョン、および米国特許第６，４５１，３３９号に記載されているような自己乳化剤(self emulsifications)、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしてよい。経口使用として意図した組成物は、医薬組成物の製造に関する技術領域に公知のあらゆる方法に従って調製してよい。そのような組成物は、医薬的に上品で味のよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤より選択される１つまたはそれより多くの物質を含有してよい。錠剤は、錠剤の製造に適するその他の非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤と混合して、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性の希釈剤、例えばセルロース、二酸化ケイ素、酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤、例えばコーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えばＰＶＰ、セルロース、ＰＥＧ、スターチ、ゼラチンまたはアカシア、および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティグしていなくてもよいし、または腸溶的（enterically）に、さもなければ胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続的な作用を提供する公知の技術によりコーティグしてもよい。例えば時間を遅延させる材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを使用してよい。それらはまた米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；および４，２６５，８７４号に記載された技術によりコーティングし、コントロール放出のための浸透圧性治療用錠剤を形成してもよい。
[00182]経口使用のための製剤はまた、ハードゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合させる）またはソフトゼラチンカプセルとして（その場合活性成分は、水または油性の媒質、例えばピーナッツオイル、流動パラフィン、またはオリーブオイルと混合させる）提示してよい。加えてエマルジョンは、水混和性でない成分 例えばオイルを用いて調製し、界面活性剤 例えばモノ−ジグリセリド、ＰＥＧエステル、等を用いて安定化させることができる。
[00183]水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤との混合物中に、活性成分を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムである；分散剤または湿潤剤は天然に生成されるリン脂質、例えばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液はまた、１つまたはそれより多くの保存剤、例えばエチルベンゾエート、ｎ−プロピルベンゾエート、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つまたはそれより多くの着色剤、１つまたはそれより多くの香味剤、および１つまたはそれより多くの甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含有してもよい。
[00184]油性懸濁液は、ベジタブル油 例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、もしくはココナッツ油、または鉱物油 例えば流動パラフィン中に、活性成分を懸濁することにより製剤化してよい。油性懸濁液は、増粘剤 例えばビーズワックス、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してよい。甘味剤 例えば上に記載したもの、および香味剤を加えて味のよい経口調製剤を提供してよい。これらの組成物は、抗酸化剤 例えばアスコルビン酸の添加により保存してよい。
[00185]水の添加による水性懸濁液の調製に適する、分散可能な粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つまたはそれより多くの保存剤との混合物中に、活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上に述べたものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してよい。
[00186]本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形であってよい。油相は、ベジタブル油 例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱物油 例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に生成されるゴム 例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然に生成されるリン脂質 例えば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル 例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物 例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであってよい。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有してよい。
[00187]シロップおよびエリキシルは、甘味剤 例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、ソルビトールまたはスクロースと共に製剤化してよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有してよい。経口用溶液は、例えばシクロデキストリン、ＰＥＧおよび界面活性剤と組み合わせて調製することができる。
[00188]医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形であってよい。この懸濁液は、上に述べた適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤化してよい。無菌の注射可能な調製剤はまた、毒性のない非経口に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としてよい。使用してよい許容可能なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンガー溶液、および等張の塩化ナトリウム溶液がある。加えて無菌のaxed油が、溶媒または懸濁用媒質として従来より使用されている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含むあらゆるブランドの固定油を使用してよい。加えて、脂肪酸 例えばオレイン酸は、注射可能な調製剤中での使用が認められる。
[00189]本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与用の座剤の形で投与してよい。これらの組成物は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であり、それ故直腸内で溶けて薬剤を放出する、適切な非刺激性賦形剤と共に薬剤を混合することにより調製することができる。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。加えて当該化合物は、溶液または軟膏という手段により目からの送達にて投与することができる。まださらに主題の化合物の経皮送達は、イオントフォレーシスパッチ（iontophoretic patches）等の手段により達成することができる。
[00190]局所的使用のため、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁液を使用する。本明細書において使用する場合、局所投与はまた、口腔洗浄液およびうがい薬の使用を含むことを意味する。
[00191]本発明の医薬組成物および方法は、本明細書に示したような治療的に活性なその他の化合物、例えば上述の病理学的状態の治療に適用されるものをさらに含んでよい。
[00192]１つの態様において本発明は、医薬的に許容可能な担体、および本発明の化合物から成る組成物を提供する。
[00193]（ケモカインモジュレーターの有効性の測定）
[00194]「in vitroアッセイ」
[00195]シグナリングアッセイ、遊走アッセイ、リガンド結合アッセイ、および細胞応答のその他のアッセイを含む様々なアッセイを使用して、本明細書において提供した化合物を評価することができる。ケモカイン受容体シグナリングアッセイを使用して、化合物の能力、例えばＣＣＲ２リガンド（例えばＭＣＰ−１）に誘導されるシグナリングを遮断する潜在的なＣＣＲ２アンタゴニストの能力を測定することができる。遊走アッセイを使用して、in vitroにおけるケモカインを介した細胞の遊走を遮断する、興味ある化合物の能力、例えば可能性あるケモカインアンタゴニストの能力を測定することができる。後者は、in vivoにおけるケモカインに誘発される細胞の遊走に類似すると考えられている。リガンド結合アッセイを使用して、ＭＣＰ−１とその受容体との相互作用を遮断する、化合物の能力、例えば潜在的なＣＣＲ２アンタゴニストの能力を測定することができる。
[00196]適切なアッセイにおいて、哺乳類のケモカインタンパク質の少なくとも１つの特性、活性、または機能的特徴を有する、ケモカインタンパク質（単離されたものまたはリコンビナントのいずれにしても）を使用する。特性は、結合特性（例えばリガンドまたは阻害剤に対する）、シグナリング活性（例えば哺乳類のＧタンパク質の活性化、細胞質ゾルの遊離カルシウムイオンの濃度の急速なおよび一時的な増加の誘発）、細胞応答の機能（例えば走化性の刺激、または白血球による炎症メディエーターの放出）等、であることができる。
[00197]アッセイは、ケモカイン受容体をコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットを用いて、安定的にまたは一時的にトランスフェクトされた細胞を利用する、細胞に基づいたアッセイであることができる。天然にケモカインを発現する細胞株もまた使用することができる。細胞は、受容体の発現に適当な条件下に維持され、そして結合が起こるための適当な条件下で推定上の物質と接触させる。結合は標準的な技術を使用して検出することができる。例えば結合の程度は、適切なコントロールと比較して（例えば推定上の物質の不在時のバックグラウンドと比較して、または公知のリガンドと比較して）決定することができる。所望により、受容体を含有する細胞の画分、例えば膜画分を、全細胞の代わりに使用することができる。
[00198]結合または複合体の形成の検出は、直接的または間接的に検出することができる。例えば推定上の物質を適切な標識（例えば蛍光標識、化学発光標識、同位体標識、酵素標識、等）を用いて標識することができ、そして標識の検出により結合を決定することができる。特異的および/または競合的な結合は、競合物質として未標識の物質またはリガンド（例えばＭＣＰ-１）を使用しての、競合または置き換えの試験により評価することができる。
[00199]結合阻害アッセイを使用して、本化合物を評価することができる。これらのアッセイにおいて化合物は、例えばＭＣＰ-１を使用して、リガンドの結合の阻害物質として評価する。１つの態様において、ＣＣＲ２受容体をリガンド、例えばＭＣＰ−１と接触させて、リガンドの結合の測定を行う。次に受容体を、リガンド（例えばＭＣＰ−１）の存在下で検査物質と接触させ、第２の結合の測定を行う。リガンドの結合の程度の減少が、検査物質による結合の阻害を示す。結合阻害アッセイは、ケモカインを発現する全細胞、またはケモカインを発現する細胞由来の膜画分を使用して行うことができる。
[00200]Ｇタンパク質共役受容体の、例えばアゴニストによる結合は、受容体によるシグナリングイベントを結果として生ずることができる。したがってシグナリングアッセイを使用してもまた、本発明の化合物を評価することができ、ある物質によるシグナリング機能の誘導をあらゆる適切な方法を使用してモニタリングすることができる。例えばＧタンパク質の活性、例えばＧＴＰからＧＤＰへの加水分解、または受容体の結合が引き金となる下流のシグナリングイベントを、公知の方法によりアッセイすることができる（例えばPCT/US97/15915; Neote et al., Cell, 72:415425 (1993); Van Riper et al., J. Exp. Med., 177:851-856 (1993) およびDahinden et al., J. Exp. Med., 179:751-756 (1994)を参照のこと）。
[00201]走化性アッセイを使用してもまた、受容体の機能を査定し、本明細書に提供した化合物を評価することができる。これらのアッセイは、ある物質により誘導されるin vitro またはin vivoにおける細胞の機能的遊走に基づいており、これらのアッセイを使用して、リガンド、阻害物質、またはアゴニストの結合および/または走化性への効果を評価することができる。様々な走化性アッセイが当該技術領域において知られており、いずれかの適切なアッセイを使用して、本発明の化合物を評価することができる。適切なアッセイの例として、PCT/US97/15915; Springer et al., WO 94/20142; Berman et al., Immunol. Invest., 17:625-677 (1988);および Kavanaugh et al., J. Immunol., 146:4149-4156 (1991)に記載されているものを含む。
[00202]カルシウムシグナリングアッセイは、一定時間にわたる、好ましくは受容体結合の前後のカルシウム濃度を測定する。これらのアッセイを使用して、受容体−シグナリングメディエーターであるＣａ＋＋の産生、続いての受容体の結合（またはその不在）を定量することができる。これらのアッセイは、興味ある受容体への結合による受容体シグナリングメディエーターを産生する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。またこれらのアッセイは、興味ある受容体およびリガンド間の結合を妨げることにより、受容体のシグナリングメディエーターの産生を阻害する、化合物、例えば本発明の化合物の能力を決定する上で有用である。
[00203]ケモカイン受容体および公知のケモカインリガンド間の結合を妨げる化合物の能力を決定するために使用するカルシウムシグナリングアッセイにおいて、ケモカイン受容体発現細胞（ＣＣＲ２発現細胞、例えばＴＨＰ−１細胞）を最初に、興味ある化合物、例えば潜在的なケモカインアンタゴニストと共に、段階的(increasing)濃度でインキュベートする。細胞数は９６ウェルマイクロ滴定プレートの１ウェル当たり１０５から５×１０５細胞であることができる。検査する化合物の濃度は、０から１００μＭの範囲であってよい。一定時間のインキュベーション（５から６０分の範囲であることができる）後、処理した細胞をFluorometric Imaging Plate Reader (ＦＬＩＰＲ（登録商標）) (Molecular Devices Corp., Sunnyvale, CAより入手可能)内に、製造元の使用説明書に従ってセットする。ＦＬＩＰＲ（登録商標）システムは、アッセイを行うための標準的な方法として、当業者に周知されている。次に、５−１００ｎＭの最終濃度での適当な量のケモカインリガンド（ＣＣＲ２に関してはＭＣＰ−１）で細胞を刺激し、細胞内のカルシウムの増加のシグナル（カルシウム流束とも呼ばれる）を記録する。ケモカインおよびリガンド間の結合の阻害物質としての化合物の有効性を、ＩＣ５０（シグナリングにおける５０％の阻害を起こすために必要な濃度）またはＩＣ９０（９０％の阻害）として算出することができる。
[00204]in vitro の細胞遊走アッセイは、９６ウェルマイクロチャンバー（ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)と呼ばれる）を使用して行うことができる（が、この型式に限定されない）。ＣｈｅｍｏＴＸ(登録商標)システムは、典型的な走化性/細胞の遊走の装置として当業者に周知されている。このアッセイにおいて、ＣＣＲ−２発現細胞（例えばＴＨＰ−１）を最初に、各々、興味ある化合物、例えば可能性あるＣＣＲ２のアンタゴニストと共に、段階的濃度でインキュベートする。典型的には１ウェル当たり５０，０００細胞を使用するが、この量は１ウェル当たり１０３−１０６細胞の範囲であることができる。ケモカインリガンド（例えばＣＣＲ２リガンドのＭＣＰ−１は典型的には０．１ｎＭ（しかし５−１００ｎＭの範囲であることができる））を、下のチャンバーに置き、遊走器具を組み立てる。次に２０マイクロリットルの検査化合物処理した細胞をメンブレン上に置く。一定時間、典型的にはＣＣＲ２に関しては１．５時間、３７℃で遊走を行わせる。インキュベーションの最後に、メンブレンを超えて下のチャンバー内に遊走した細胞の数を次に定量する。ケモカインを介した細胞の遊走の阻害物質としての化合物の有効性は、ＩＣ５０（細胞の遊走を５０％までに低減するために必要な濃度）、またはＩＣ９０（９０％の阻害に関する）として算出する。
「ＢｉＲＡＭアッセイ」
[00205]ケモカインアンタゴニストを同定するための１次スクリーニングの例として、ＢｉＲＡＭアッセイ（ＷＯ ０２１０１３５０、ＵＳ２００４０２３２８６）を含む。このアッセイは、阻害性ケモカイン(inhibitory chemokine)濃度下で細胞の遊走を活性化させるそれらの能力により潜在的なヒットを検出する。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集める。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ/０．１％ＢＳＡ）中に、ＣＣＲ２アッセイに関しては１０×１０６細胞/ｍＬで再懸濁する。２５マイクロリットルの細胞を、同じバッファーで２０μＭに希釈した等容量の検査化合物と混合する。２０マイクロリットルの混合液を、上の走化性チャンバーのフィルター上に移し、ケモカインリガンド（ＣＣＲ２アッセイに関しては１００ｎＭ ケモカインＭＣＰ−１およびＭＣＰ−１αタンパク質）を含有する２９μＬのケモカイン溶液を、下のチャンバーに置く。３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ２に関しては９０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させる。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７ＸＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。
[00206]潜在的なヒットを選択するため、遊走活性化のレベルをＲＡＭ指数、すなわち特定のウェルのシグナルと、プレート全体のシグナルの中央値との間の比率、として算出した。ＣＣＲ２アッセイに関しては１．５より高いＲＡＭ指数の化合物をＲＡＭポジティブとみなし、従来の機能アッセイにおけるＩＣ５０による決定として選択した。
「カルシウム流束アッセイ」
[00207]カルシウム流束アッセイは、リガンドに誘導される受容体の活性化に続く、細胞内のカルシウムの増加を測定し、１次スクリーニングに続いての２次アッセイとして利用してよい。そのようなアッセイは、例えばＦＬＩＰＲ（登録商標）機械(Molecular Devices, Mountain View, CA)で行ってよい。アッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞）を、細胞懸濁液の遠心により集め、１．５×１０６細胞/ｍＬでＨＢＳＳ（１％ウシ胎児血清を含む）に再懸濁する。次に細胞を、カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４ ＡＭにて、４５分間３７℃で緩やかに振盪して標識する。インキュベーション後細胞をペレットとし、ＨＢＳＳで１回洗浄し、同じバッファー中に１．６×１０６細胞/ｍＬの密度で再懸濁する。１００マイクロリットルの標識細胞を、１０μＬの適当な濃度の検査化合物と、アッセイプレート上で混合する。ケモカインタンパク質（ＣＣＲ２アッセイに関しては最終濃度０．１ｎＭのＭＣＰ−１）を加えて、受容体を活性化させる。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間のカルシウムシグナルを比較することにより決定する。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行う。
「リガンド結合アッセイ」
[00208]リガンド結合アッセイは、ＣＣＲ２、およびそのリガンドであるＭＣＰ−１間の相互作用を遮断する、潜在的なＣＣＲ２アンタゴニストの能力を決定するために使用することができる。ＣＣＲ２発現ＴＨＰ−１細胞を遠心し、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．１、１４０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、および０．２％ウシ血清アルブミンを含む）中に、２．２×１０５細胞/ｍＬの濃度に再懸濁する。結合アッセイは以下のように設定する。最初に、スクリーニング（または化合物のＩＣ５０決定のための用量応答の一部）のため、各化合物の最終濃度が〜２−１０μＭとなるようにした化合物を含有するアッセイプレートに、０．０９ｍＬの細胞（１×１０５ＴＨＰ−１細胞/ウェル）を加えた。次に各ウェル当たり〜３０．０００ｃｐｍとなるように、〜５０ｐＭの最終濃度にアッセイバッファー中に希釈した１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１（Amersham; Piscataway, NJより入手）の０．０９ｍＬを加え、プレートを密封し、およそ３時間４℃で振盪機のプラットフォーム上でインキュベートする。真空細胞ハーベスター(Packard Instruments; Meriden, CT)上の、０．３％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）溶液に予め浸しておいたＧＦ/Ｂガラスフィルター上に、反応液を吸引する。シンチレーション液（５０μＬ； Microscint 20, Packard Instruments）を各ウェルに加え、プレートを密封し、Top Count シンチレーションカウンター(Packard Instruments)で放射能測定する。希釈液のみ（総カウントとして）または過剰なＭＣＰ−１（１μｇ/ｍＬ、非特異的結合として）のどちらかを含有するコントロールウェルを使用して、化合物の総阻害パーセントを算出する。GraphPad, Inc. (San Diego, Ca) からのコンピュータープログラムPrismを使用して、ＩＣ５０値を算出する。ＩＣ５０値は、標識ＭＣＰ−１の受容体への結合を５０％までに低減するために必要な濃度である。
(治療法)
[00209]治療する疾患、および対象の状態に依存して、本発明の化合物および組成物は、経口、非経口（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内への注射もしくは注入、皮下注射、または植込み錠）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所の投与経路により投与してよく、そして各投与経路に適当な、従来の非毒性の医薬的に許容可能な担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する、適切な投与量ユニット製剤中に、単独でまたは合わせて製剤化してよい。本発明はまた、デポ製剤における本発明の化合物および組成物の投与を意図する。
[00210]ケモカイン受容体の調節を必要とする状態の治療または予防において、適当な投与量レベルは一般に、患者の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．００１から１００ｍｇとし、この用量は１回または複数回の投与で投与することができる。好ましくは投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５ｍｇ/ｋｇ；より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ/ｋｇとする。適切な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から２５ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０．０５から１０ｍｇ/ｋｇ、または１日当たり約０．１から５ｍｇ/ｋｇであってよい。この範囲内で投与量は、１日当たり０．００５から０．０５、０．０５から０．５、０．５から５．０、または５．０から５０ｍｇ/ｋｇであってよい。経口投与用に組成物は好ましくは、治療する患者への投与量の症候に応じた調整として、１．０から１０００ミリグラムの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供する。当該化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日当たり１から２回の投与計画で投与してよい。
[00211]しかしながらあらゆる特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投与量の頻度は変化させてよく、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、遺伝的特徴、全身の健康状態、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、特定の状態の重症度、およびホストに行っている治療を含む、様々な因子に依存することになることは、理解されるものとする。
（ＣＣＲ２化合物と組み合わせて使用するための薬理学(pharmacologics)）
[00212]本発明のＣＣＲ２アンタゴニストと組み合わせて使用することのできる薬理学的物質は、アテローム硬化症、再狭窄、多発性硬化症、肺線維症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、移植片対宿主病、腎線維症、乾癬、移植拒絶、肥満、糖尿病、高コレステロール血症、および癌の治療用に使用されるものを含む。
[00213]まだその他の態様において、本方法はアレルギー性疾患の治療に向けられ、その場合本発明の化合物または組成物は、単独で、または第二の治療薬と組み合わせてのどちらかで投与し、その場合第二の治療薬は抗ヒスタミン薬である。組み合わせて使用する場合、医師は本発明の化合物または組成物、および第二の治療薬を組み合わせたものを投与することができる。また、当該化合物または組成物、および第二の治療薬は、逐次的にあらゆる順序で投与することもできる。
[00214]本発明の化合物および組成物は、興味ある状態または疾患、例えば炎症性腸疾患、アレルギー性皮膚炎、乾癬、アトピー性皮膚炎および喘息を含む炎症性の状態および疾患、ならびに上記の病態を予防および治療するための、関連する有用性を有するその他の化合物および組成物と組み合わせることができる。併用療法に使用するための適当な薬剤の選択は、当業者が行うことができる。治療薬を組み合わせることで相乗的に作用させ、多様な障害の治療または予防を達成してもよい。このアプローチを用いて、各薬剤のより低い投与量で治療の有効性を達成することができ、したがって有害な副作用の可能性を低減する。
[00215]炎症のリスクを治療、予防、緩和、コントロール、または低減する上で、本発明の化合物は、抗炎症薬または鎮痛薬 例えばオピエートアゴニスト、リポキシゲナーゼ阻害薬 例えば５−リポキシゲナーゼの阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬 例えばシクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、インターロイキン阻害薬 例えばインターロイキン−１阻害薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害薬もしくは一酸化窒素の合成の阻害薬、非ステロイド抗炎症薬、またはサイトカインを抑制する抗炎症薬 例えばアセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、生物学的なＴＮＦの捕捉薬、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド鎮痛薬、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ、等と協同して使用してよい。
[00216]同様に本発明の化合物は、痛み止め；増強薬 例えばカフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン（simethicone）ジン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム；うっ血除去薬 例えばプソイドエフェドリン；鎮咳薬 例えばコデイン；利尿薬；鎮静作用のあるまたは鎮静作用のない抗ヒスタミン薬；最晩期抗原（ＶＬＡ−４）アンタゴニスト；免疫抑制薬 例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ＥＤＧ受容体アゴニスト、またはその他のＦＫ−５０６タイプの免疫抑制薬；ステロイド；非ステロイド抗喘息薬 例えばβ２アゴニスト、ロイコトリエンアンタゴニスト、またはロイコトリエン生合成阻害薬；ＩＶ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬；コレステロール降下薬 例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害薬、捕捉薬、またはコレステロールの吸収阻害薬、および抗糖尿病薬 例えばインスリン、α−グルコシダーゼ阻害薬、またはグリタゾン系、と共に投与してよい。
[00217]本発明の化合物の、第二の活性成分に対する重量比は変化させてもよく、各成分の有効な用量に依存するものとする。一般には各々の有効な用量を使用する。したがって例えば本発明の化合物をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合、本発明の化合物の、ＮＳＡＩＤに対する重量比は一般に、約１０００：１から約１：１０００の範囲、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲とする。本発明の化合物および他の活性成分の組み合わせはまた一般に上述の範囲内とするが、ケース毎に各活性成分の有効な用量を使用しなければならない。
（ＣＣＲ−２を介した状態または疾患を治療または予防する方法）
[00218]なおもう１つの側面において、本発明は、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を有する対象に、治療有効量の上の式（Ｉ）のいずれかの化合物を投与することにより、そのような状態または疾患を治療または予防する方法を提供する。本方法において使用するための化合物は、式（Ｉ）による化合物、態様として上に提供した化合物、以下の実施例に具体的に例示した化合物、そして本明細書において具体的な構造で提供した化合物を含む。“対象”は本明細書において、動物、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、等を含むがこれに限定されない哺乳動物を含むことと定義する。好ましい態様において、対象はヒトである。
[00219]本明細書において使用する場合、“ＣＣＲ２を介した状態または疾患”という語句、および関連する語句および用語は、不適当な、すなわち正常より低いまたは高いＣＣＲ２機能の活性を特徴とする状態または疾患をいう。不適当なＣＣＲ２機能の活性は、正常にはＣＣＲ２を発現しない細胞におけるＣＣＲ２の発現、増加したＣＣＲ２の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＣＣＲ２の発現の結果として起こるかもしれない。不適当なＣＣＲ２機能の活性はまた、正常にはＭＣＰ−１を分泌しない細胞によるＭＣＰ−１の分泌、増加したＭＣＰ−１の発現（例えば炎症性および免疫調節性の障害および疾患をもたらす）、または減少したＭＣＰ−１の発現の結果として起こるかもしれない。ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、不適当なＣＣＲ２機能の活性により完全にまたは部分的に仲介されると思われる。しかし、ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、ＣＣＲ２を調節することで、根底にある状態または疾患における何らかの効果を結果として得られるものであるといえる（例えばＣＣＲ２アンタゴニストは、少なくとも一部の患者において患者の安寧に何らかの改善を結果としてもたらす）。さらにＭＣＰ−２、３および４もまたＣＣＲ２のリガンドである。
[00220]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供する。
[00221]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患はアテローム硬化症である。
[00222]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は再狭窄である。
[00223]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は多発性硬化症である。
[00224]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および非インスリン型糖尿病から成る群より選択される。
[00225]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は２型糖尿病である。
[00226]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合ＣＣＲ２を介した状態または疾患は、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される。
[00227]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合投与は、経口、非経口、経直腸、経皮、舌下、経鼻、または局所による。
[00228]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合当該化合物は抗炎症薬または鎮痛薬と組み合わせて投与する。
[00229]１つの態様において、本発明は、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合抗炎症薬または鎮痛薬もまた投与する。
[00230]１つの態様において、本発明は、細胞におけるＣＣＲ２機能を調節する方法を提供し、その場合細胞におけるＣＣＲ２機能は、ＣＣＲ２を調節する量の本発明の化合物と細胞を接触させることにより調節する。
[00231]１つの態様において、安全なそして有効な量の本発明の化合物または組成物を対象に投与することを伴う、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法を提供し、その場合疾患は、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、および癌から成る群より選択される。
[00232]なおその他の態様において、本方法は乾癬の治療に向けられ、その場合本発明の化合物または組成物は単独で、または第２の治療薬、例えばコルチコステロイド、潤滑剤、角質溶解薬、ビタミンＤ３誘導体、ＰＵＶＡ、およびアントラリンと組み合わせて使用する。
[00233]その他の態様において、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬、例えば潤滑剤およびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用する、アトピー性皮膚炎の治療に向けられる。
[00234]さらなる態様において、本方法は、本発明の化合物または組成物を単独で、または第２の治療薬、例えばβ２−アゴニストおよびコルチコステロイドと組み合わせてのどちらかで使用する、喘息の治療に向けられる。
（モジュレーターの調製）
[00235]以下の実施例は主張した発明を説明するために提供しており、限定するものではない。
[00236]加えて当業者は、本特許において主張した分子は、様々な標準的有機化学の変換反応を使用して合成してよいことを認識するだろう。
[00237]本発明の目的の化合物を合成するために広範囲に利用したある種の一般的な反応のタイプを、実施例にまとめる。具体的には、スルホンアミドの形成、ピリジンＮオキシドの形成、およびフリーデル・クラフツのタイプのアプローチによる２−アミノフェニル−アリールメタノンの合成に関する一般的製法を示すが、多数のその他の標準的な化学もその中で記載しており、ルーチンに利用した。
[00238]網羅的であることを意図してはいないが、本発明の化合物を調製するために使用することのできる代表的な合成の有機化学の変換反応として以下を含む。
[00239]これらの代表的変換反応には；標準的な官能基の操作；還元、例えばニトロからアミノへ；アルコールおよびピリジンを含む官能基の酸化；ニトリル、メチルおよびハロゲンを含む様々な基の導入のための、ＩＰＳＯまたはその他のメカニズムによるアリールの置換；保護基の導入および除去；グリニャール形成および求電子試薬を用いての反応；Buckwald, Suzukiおよび Sonigashiraの反応を含むがこれに限定されない金属を介したクロスカップリング；ハロゲン化およびその他の求電子試薬の芳香族置換反応；ジアゾニウム塩の形成およびこれらの種の反応；エーテル化；ヘテロアリール基を導く環状構造(cyclative)の縮合、脱水、酸化および還元；アリールのメタル化およびトランスメタル化、およびそれに続くアリール−金属種の求電子試薬 例えば酸塩化物またはワインレブアミドを用いての反応；アミド化；エステル化；求核置換反応；アルキル化；アシル化；スルホンアミド形成；クロロスルホニル化；エステルおよび関連の加水分解、等を含む。
[00240]本特許に主張したある種の分子は、異なるエナンチオマーおよびジアステレオマーの形で存在することができ、これらの化合物のそのようなバリアントはすべて、本発明の範囲内である。
[00241]以下に示す合成の記載において、いくつかの前駆物質は市販元より入手した。これらの市販元として、Aldrich Chemical Co.、Acros Organics, Ryan Scientific Incorporated、Oakwood Products Incorporated、Lancaster Chemicals、Sigma Chemical Co.、Lancaster Chemical Co.、TCI-America、Alfa Aesar、Davos Chemicals、および GFS Chemicalsを含む。
[00242]活性の表に列記したものを含む本発明の化合物は、以下の実施例の項に記載した方法およびアプローチにより、そして当業者に周知されている標準的な有機化学の変換反応の使用により製造することができる。
[00243]〔実施例〕
[00244]以下の化合物は本発明の範囲内である：
[00245]表１．以下の式：
に従っての化合物
[00246]化合物１−１０は、ＣＣＲ２走化性アッセイにおいて１０００ｎＭより小さいＩＣ５０を有する。
[00247]表２．以下の式：
に従っての化合物
[00248]化合物１１および１２は、ＣＣＲ２走化性アッセイにおいて１０００ｎＭより小さいＩＣ５０を有する。
[00249]上の化合物および本発明の範囲内のその他の化合物を作成し、以下の手順を使用して活性なＣＣＲ２アンタゴニストであることを発見した。
[00250]以下に使用する試薬および溶媒は、市販元、例えばAldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)より入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲは、Varian Mercury ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ分光計にて記録した。有意なピークは以下の順：多重度（ｂｒ、ブロード；ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項）およびプロトン数、で表す。マススペクトル法の結果は、質量/チャージの比率、続いて各イオンの相対量（括弧内）として報告する。データ表において、１つのｍ/ｅ値は、最も一般的な原子同位体を含有するＭ＋Ｈ（またはＭ−Ｈと記す）イオンに関して報告している。同位体のパターンは、すべてのケースにおいて期待される式に対応する。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）マススペクトル分析は、サンプルの送達のためのＨＰ１１００ ＨＰＬＣを用いて、ヒューレットパッカード ＭＳＤエレクトロスプレーマススペクトロメーターにて行った。通常、分析物はメタノール中に０．１ｍｇ/ｍＬで溶解し、１マイクロリットルを送達溶媒と共にマススペクトロメーター内に注入し、これを１００から１５００ダルトンでスキャンした。すべての化合物は、ＥＳＩポジティブモードで、送達溶媒として１％ギ酸を含むアセトニトリル/水を用いて分析することができた。下に提供した化合物はまた、ＥＳＩネガティブモードで、送達溶媒としてアセトニトリル/水中の２ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを用いて分析することができた。
[00251]（中間体の調製）
[00252]中間体１：４−クロロ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸
[00253]６０℃の水（５０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１１．７ｇ、１１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−４−クロロ−安息香酸（５．０ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２０．１５ｇ、７２．４８ｍｍｏｌ）を３回に分けて加え、得られた反応混合物を８０℃で４時間加熱した。２Ｎ ＨＣｌを、反応混合物が酸性（ｐＨ＝〜２）になるまで加え、得られた白色固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題の化合物（７．８ｇ）を６５％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｎａ 期待値 ４３６．０、実測値 ４３５．８。
[00254]中間体２：４−クロロ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド
[00255]ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−安息香酸（５．０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２．４５ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた（注意！ＣＯ２↑）。次に得られた反応混合物を還流加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）を充填し、１時間還流加熱した。撹拌しながら水（１００ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層からさらにＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。得られた粗生成物を自動順相クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（４．０ｇ）を７３％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）Ｍ＋Ｈ 期待値 ４５７．０、実測値 ４５６．９。
[00256]中間体３：２−ブロモ−５−メチル−３−ニトロピリジン：
[00257]ＰＯＢｒ３（２２２．８ｇ、０．７８ｍｏｌ）を、０−１０℃で撹拌しているＤＮＦ（５００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−メチル−３−ニトロピリジン（１００ｇ、０．６５ｍｏｌ）に少しずつ加えた後、反応混合物を８０℃、窒素下で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、砕いた氷（１ｋｇ）の中に注ぎ、得られた固体を濾過し、氷冷水（２×５００ｍＬ）で完全に洗浄し、高真空下デシケーター中で１日乾燥させて、２−ブロモ−５−メチル−３−ニトロピリジンを、黄色固体（１２１ｇ）として８６％の収率で得た。（Ｍ＋Ｈ） 期待値：２１７；実測値：２１６．９。
[00258]中間体４：２−シアノ−５−メチル−３−ニトロピリジン：
[00259]丸底フラスコに、２−ブロモ−５−メチル−３−ニトロピリジン（６０．５３ｇ、２７８．９ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２７．５２ｇ、３０７．３ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを脱気し、窒素で満たした。ＤＭＦ（１５０ｍＬ）をカニューレを介して加えた。溶液を７０℃に１．５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）の中に注いだ。双方の相を１ｃｍのセライトベッドを通して濾過した。層分離し、有機相を水（２×１００ｎＬ）で、次に１：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液/ＮＨ４ＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層からＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化合物を得た（３６．１０ｇ、収率７９％）。
[00260]中間体５：３−アミノ−２−シアノ−５−メチルピリジン：
[00261]メカニカルスターラーおよび温度計をセットした３口の２Ｌ丸底フラスコ中の酢酸（３００ｍＬ）に、鉄粉末（９９．６ｇ、１．７８ｍｏｌ）を６０℃で撹拌しながら加えた。２−シアノ−５−メチル−３−ニトロピリジン（９７ｇ、０．５９ｍｏｌ）を、酢酸（４００ｍＬ）中に緩やかに温めながら溶解させ、上の反応混合物に、３．５時間にわたり反応温度が８０℃以下を維持するように効率的に撹拌しながら滴下させて加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１×５００ｍＬ、３×２５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥するまで蒸発させて、暗褐色固体を得、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８５０ｍＬ）で中和し、水（２５０ｍＬ）を加えて均質な溶液を得た後、この水層からＥｔＯＡｃ（１×７５０ｍＬ、２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をシリカゲルの小さなパッド（砂−ＳｉＯ２−砂の焼結式漏斗）を通して濾過し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて、１０％の対応するアミドを含む３−アミノ−２−シアノ−５−メチルピリジン（６０ｇ）を、黄色固体として７６％の収率で得た。
[00262]粗３−アミノ−２−シアノ−５−メチルピリジン（〜１０％カルボキサミドを含有）（４９ｇ）に、ＥｔＯＡｃ（４４１ｍＬ、アニリンに対する容量比９：１）を加え、得られた懸濁液を加熱還流して、透明な溶液を形成した。室温に冷却後、得られた結晶を濾過により集め、少量の冷却ＥｔＯＡｃ（４４ｍＬ（最初の容量の１/１０）×２）で洗浄し、真空中で乾燥させて、純粋な３−アミノ−２−シアノ−５−メチルピリジン（３５ｇ）を淡黄色針状結晶として得た。母液を減圧下で濃縮し、得られた黄色固体にＥｔＯＡｃ（１３６ｍＬ）を加え、上の処置を繰り返して、別に４ｇの純粋な３−アミノ−２−シアノ−５−メチルピリジンを得た；合計回収率 ７９．５％
[00263]中間体６：３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２カルボン酸：
[00264]ピリジン（６３ｍＬ）中の３−アミノ−５−メチルピコリノニトリル（９．６ｇ、７２ｍｍｏｌ）に、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル−クロリド（１９．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ；注意：アミドの存在により、ＥｔＯＡｃ中の溶解度は低い）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、２６．３ｇの粗生成物を得たが、少量のビス−スルホンアミドを含有しているため、これをＴＨＦ（２００ｍＬ）中で２Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いて室温で２時間加水分解した。２Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１×７００ｍＬ、１×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて、２２ｇのモノスルホンアミドを得た。これにジオキサン（３５０ｍＬ）、水（４５０ｍＬ）（注意：速い反応のため高希釈を必要とする）を加え、続いてＮａＯＨ（３０ｇ、０．７５ｍｏｌ）を加え、還流下で２４時間撹拌した。真空中でジオキサンを除去し、濃ＨＣｌ（７５ｍＬ）を冷却しながらゆっくり加えた。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、表題の化合物（２回のステップで２２ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ） 期待値：３９５．０；実測値 ３９４．９。
[00265]中間体７：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル−スルホンアミド）ピコリン酸
[00266]ステップ１：乾燥した２５０ｍＬフラスコに、２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロピリジン（２４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１９ｇ、２１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を充填した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色固体（１５ｇ）を得、これを直接次のステップに使用した。
[00267]ステップ２：マグネティックスターラーを入れた２５０ｍＬ丸底フラスコに、酢酸（８０ｍＬ）中の鉄粉末（１５．６ｇ、０．３ｍｏｌ）を充填し、Ｎ２下で８０℃（油浴）に加熱した。この混合物に、酢酸（８０ｍＬ）中の上のニトロシアノピリジン（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたり滴下漏斗からゆっくり加えた。添加後混合物を８０℃でさらに３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、３Ｎ ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、３−アミノ−２−シアノ−５−クロロピリジン（主生成物）および２−アミドの４：１の混合物（７．７ｇ）を得た。この混合物を次のステップに直接使用した：ＭＳ（ＥＳ）(Ｍ＋Ｈ)＋ 期待値：１５４．０；実測値 １５４．０。
[00268]ステップ３：１００ｍＬ丸底フラスコに、上の３−アミノ−２−シアノ−５−クロロピリジン混合物（７．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（２８ｇ、１００ｍｍｏｌ）、およびピリジン（５０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を７０℃に加熱し、５時間撹拌した。ピリジンを真空中で除去し、８０％ＥｔＯＨ（２６０ｍＬ）水溶液を加え、続いてＮａＯＨ（３０ｇ、０．７５ｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下で１２時間撹拌した。その後溶媒を真空中で除去し、氷（１００ｇ）を加えた。濃ＨＣｌでｐＨ２−３に調整した。得られた水溶液からＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。得られた淡黄色固体をＥｔＯＡｃ/ヘキサン（１：１）から再結晶させて、所望の酸を白色針状結晶として得た（１０ｇ、全体の収率４４％）：
[00269]中間体８：５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
[00270]５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１５．８ｇ、３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（６９ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を、８０ｍＬ ＤＭＦ中に懸濁し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１（Ｍ）ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機部分を１（Ｍ）ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３、および食塩水で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドを得た：ＭＳ ｍ/ｚ：（Ｎ＋Ｈ）４５８．０。
[00271]中間体９：５−クロロ−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
[00272]中間体１０：５−クロロ−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドは、５−クロロ−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸より、先の実施例に記載した製法に従って調製した。
[00273]中間体１１：５−クロロ−３−［メトキシメチル−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
[00274]５ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（１６４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、５ｍＬのＴＨＦ中の５−クロロ−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（１．５０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．３８８ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、１．５０グラムの表題の化合物を白色固体として得た：（Ｍ＋＋Ｈ）期待値 ４８２．０、実測値 ４８２．０。
[00275]中間体１２：５−クロロ−３−［メトキシメチル−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
[00276]８ｍＬのＴＨＦ中の水素化ナトリウム（３１４ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、８ｍＬのＴＨＦ中の５−クロロ−３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（３．０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．７４１ｍＬ、９．８２５ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をフラッシュカラム（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、２．７０グラムの表題の化合物を白色固体として得た：（Ｍ＋＋Ｈ）期待値 ５０２．０、実測値 ５０２．０。
[00277]中間体１３：３−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
[00278]４００ｍｇ（２．９ｍｍｏｌ）の３−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸を、３ｍＬのメタノールに溶解させた。この溶液に、１．６ｍＬのジエチルエーテル中２Ｍ （トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液を、０℃で滴下させながら加え、続いて混合物を２時間室温で撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィーによりエステル生成物を得た。ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２ [Ｍ＋Ｈ]＋としてのｍ/ｚ＝１５３．０；ＨＰＬＣ保持時間：０．２分。
[00279]中間体１４：３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
[00280]３ｍＬ ピリジン中の、０．６０ｇ（２．１７ｍｍｏｌ）の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド、および０．３０ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）の３−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルより、中間体６の調製において４−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−５−メチルピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを調製するために使用した製法を使用して、調製した。溶媒をＴＨＦに交換し、続いて１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物のｐＨを中性に調整し、酢酸エチルで生成物を抽出した。ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ１３Ｈ８ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋としてのｍ/ｚ＝３８０．９、３８３．０；ＨＰＬＣ保持時間：１．８分。
[00281]中間体１５：３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
[00282]７ｍＬ ＴＨＦ中の、１．０５ｇ（２．４８ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、１．７１ｇの炭酸カリウム、および５６６μＬのメトキシメチルクロリドより、中間体１２の調製において使用した製法を使用して調製した。収量：４２０ｍｇの白色固体、ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ [Ｍ＋Ｎａ]＋としてのｍ/ｚ＝４９０．０、４９１．９；ＨＰＬＣ保持時間：２．５分。
[00283]中間体１６：４−クロロ−Ｎ−（２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）−５−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
[00284]ステップ１：四塩化炭素（４ｍＬ）中のブロモピリジン（１３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６０ｍｇ、１．２等量）を加え、続いて２，２−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、４．６ｍｇ、０．１等量）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、過剰の四塩化炭素を除去し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製した。所望の生成物を、白色固体として得た（１０７ｍｇ、７０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５５１。
[00285]ステップ２：上のステップ１より得られた生成物（５１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶解させた。得られた溶液にナトリウムメトキシド（１０ｍｇ、２．０等量）を加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、そして混合物から酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製した。所望の生成物を白色固体として得た（４２ｍｇ、９０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５０３。
[00286]中間体１７：３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
[00287]１０．４９ｇ（２６．６ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸を、５．４０ｇ（３３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと、４０ｍＬの還流ＴＨＦ中で３時間反応させた。温度を５０℃に下げ、２．８６ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）のＯ，Ｎ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、反応液を一晩５０℃で撹拌した。減圧下で溶媒の半量を除去し、反応混合物を２００ｍＬの冷却水で希釈した。固体を濾過して取り出し、１００ｍＬの水で洗浄し、乾燥させて、９．８ｇ（８４％）の生成物を黄褐色粉末として得た。
[00288]中間体１８：３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
[00289]１ｍＬ ＴＨＦ中の、２２３ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、３５２ｍｇの炭酸カリウム、および１１６μＬのメトキシメチルクロリドより、中間体１２の調製に使用した製法を使用して調製した。収量：２００ｍｇの白色固体、ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５Ｓ [Ｍ＋Ｈ]＋としてのｍ/ｚ＝４８２．０、４８４．０；ＨＰＬＣ保持時間：２．５分。
[00290]中間体１９：７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン
[00291]生成物は、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 3165-3168の製法に従って調製した。
[00292]中間体２０：６−ヨード−９Ｈ−プリン
[00293]６−クロロ−９Ｈ−プリン（６８４ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）および６ｍＬの５７％ヨウ化水素酸の混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。この反応から８４０ｍｇの生成物を白色粉末として得た。固体を濾過して取り出し、５ｍＬの水に懸濁し、アンモニア水溶液でｐＨ＝８とした。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾過して取り出し、冷水で洗浄し、乾燥させて、生成物を得た。
[00294]中間体２１：４−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
[00295]４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（６７３ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および７ｍＬの５７％ヨウ化水素酸の混合物を、室温で１６時間撹拌した。固体を濾過して取り出し、５ｍＬの水に懸濁し、アンモニア水溶液でｐＨ＝８とした。懸濁液を０℃に冷却し、固体を濾過して取り出し、冷水で洗浄し、生成物を得るため乾燥させて、９７０ｍｇの生成物を白色粉末として得た。生成物は約１０％の出発材料を含有していた。
[00296]中間体２２：７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン
[00297]７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン（１．４７ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）および１５ｍＬの５７％ヨウ化水素酸の混合物を、８０℃で４時間反応させた。固体を濾過して取り出した後、１０ｍＬの新たな５７％ヨウ化水素酸と再度反応させた。この反応により１．３ｇの生成物を黒色粉末として、９０％の純度で得た。
（ヨウ化ヘテロ環のＮ基保護のための一般的製法）
[00298]１．６５ｍｍｏｌのヨウ化ヘテロ環を、２ｍＬ ＤＭＦ中に溶解させ、０℃に冷却した。この溶液に、１．８１ｍｍｏｌの６０％水素化ナトリウムを加え、続いて１．８１ｍｍｏｌのトリメチルシリルエトキシメチルクロリドを、５分間にわたり滴下させながら加えた。溶液を０℃で０．５時間撹拌し、続いて室温で０．５時間撹拌した。この溶液に１０ｍＬの水を加え、混合物から１０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を１０ｍＬの水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、シリカ上でヘキサン中の酢酸エチルを使用して精製した。
[00299]中間体２３：６−ヨード−９−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−９Ｈ−プリン
[00300]４０５ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の６−ヨード−９Ｈ−プリンを、２ｍＬ ＤＭＦ中に溶解させた。７２ｍｇ（１．８１ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを加え、続いて３２０μＬ（１．８１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルエトキシメチルクロリドを加えた。収量：３４３ｍｇの油状生成物。
[00301]中間体２４：４−ヨード−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
[00302]６１０ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ）の４−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを、２．５ｍＬ ＤＭＦ中に溶解させた。１１０ｍｇ（２．７４ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを加え、続いて４８０μＬ（２．７４ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルエトキシメチルクロリドを加えた。収量：７５０ｍｇの油状生成物、純度９０％。
[00303]中間体２５：４−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
[00304]２０６ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の４−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジを１ｍＬ ＤＭＦ中に溶解させた。３７ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを加え、続いて５８μＬ（０．９２ｍｍｏｌ）のヨードメタンを加えた。１０ｍＬの水を加えることにより反応を停止させ、固体を濾過して取り出し、１０ｍＬの水、その後１０ｍＬのヘキサンで洗浄し、乾燥させた。収量：１４２ｍｇの黄褐色粉末、純度９０％。
[00305]中間体２６：７−ヨード−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジン
[00306]８５０ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）の７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ[４，５−ｂ]ピリジンを、３．５ｍＬ ＤＭＦ中に溶解させた。１５３ｍｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを加え、続いて６７０μＬ（３．８２ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルエトキシメチルクロリドを加えた。収量：４２４ｍｇの油状生成物、純度９０％。
[00307]一般的製法Ａ：ワインレブアミドよりケトンの調製
[00308]ステップ１：グリニャール試薬の添加
[00309]１ｍｍｏｌのヨウ化ヘテロ環を、窒素雰囲気下で４ｍＬ ＴＨＦに溶解させ、−３０℃に冷却した。０．５０ｍＬのＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロリド溶液の２Ｍ溶液を滴下させながら加えた。混合物を−１０℃まで温め、１０分間撹拌し、この結果完全なヨウ素−マグネシウムの交換が得られた。次に溶液を−２０℃に冷却し、１．０ｍｍｏｌの固体のワインレブアミドを加えた。５分後混合物を放置して室温まで温め、室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物からＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチルを使用してのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を得た。
[00310]ステップ２：脱保護
[00311]１ｍｍｏｌの保護されたケトン中間体を、２０ｍＬのメタノールおよび２０ｍＬの６Ｎ 塩酸の混合物中に溶解させた。この溶液を封管中、９５℃で８時間加熱した後、冷却し、蒸発させた。残渣をメタノール・アンモニア中に溶解させ、減圧下、シリカゲル上で蒸発させた。ヘキサン中酢酸エチルを使用してのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物を黄色固体として得た。一部のケースでは、純粋な生成物を得るために付加的な逆相ＨＰＬＣの精製ステップが必要であった。
[00312]一般的製法Ｂ：ニトリルよりケトンを調製するための一般的製法
[00313]１ｍｍｏｌの４−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを、窒素雰囲気下、２．８ｍＬ ＴＨＦに溶解させ、−１０℃に冷却した。ＴＨＦ中フェニルマグネシウムクロリド溶液の２Ｍ溶液０．５０ｍＬ、続いてＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロリド溶液の２Ｍ溶液０．５０ｍＬを滴下させながら加えた。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、この結果完全なヨウ素−マグネシウムの交換が得られた。１ｍＬ ＴＨＦ中０．７７ｍｍｏｌの対応するニトリルの溶液を別に調製し、これに０．９６ｍｍｏｌの６０％水素化ナトリウムを加えた。これら溶液を合わせ、混合物を４５℃で８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、０．５２ｍＬの濃塩酸を加え、混合物を５０℃で０．５時間撹拌した。固体を濾過して取り出し、１０ｍＬのＴＨＦで３回、続いて１０ｍＬのジエチルエーテル、そして１Ｎ 塩酸で４回洗浄した。固体を、炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルの混合物中に溶解させた。有機層をシリカゲルのパッドに通し、減圧下で蒸発させて、生成物を得た。
[00314]実施例１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00315]ｉＰｒＭｇＣｌ（３．８４ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１．９７Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨード−ピロロピリミジン（０．８８２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）に−７８℃で加えた。１５分後室温まで温め、２，６−ジメチルフェニルマグネシウムブロミド（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ；ジエチルエーテル中１．０Ｍ溶液）を加えた。この室温の反応混合物に、４−クロロ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドのナトリウム塩のＴＨＦ溶液[ＴＨＦ（５ｍＬ）中６０％ＮａＨ（０．１４４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えることにより別に調製]を加え、一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させた。粗生成物を、カラム精製（シリカゲル、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、続いてＣＨ３ＣＮから再結晶させて、表題の化合物（１ｇ）を結晶状の黄色固体として６７％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ） Ｍ＋Ｈ 期待値５１５．０、実測値５１４．９。
[00316]実施例２：４−クロロ−Ｎ−［２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00317]２ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた２４８ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）の３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、２３９ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の９０％ ４−ヨード−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに、０．３２ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液を添加して、調製した。得られた中間体のケトンすべてを、４ｍＬ メタノールおよび４ｍＬ ６Ｎ塩酸の混合物と共に、第二のステップで使用して、精製後、２９ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。
[00318]実施例３：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00319]２ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた２２７ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、１２９ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の９０％ ４−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに、０．２３ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液を添加して、調製した。得られた中間体のケトン（８０ｍｇ）すべてを、２ｍＬ エタノールおよび２ｍＬ ６Ｎ塩酸の混合物と共に、第二のステップで使用して、精製後、４５ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。
[00320]実施例４：４−クロロ−Ｎ−（５−（メトキシメチル）−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドの調製
[00321]ステップ１：０℃、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１３（ステップ２）より得られたブロモピリジン（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１４７μＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を滴下させながら加えた。４５分後、ＴＨＦ中の７−（トリイソプロピルシリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルバルデヒド（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、混合物から酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製した。所望の生成物を泡状黄色固体として得た（４５ｍｇ、４２％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝７２８。
[00322]ステップ２：上のステップ１より得られた生成物（４５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジクロロメタン中に溶解させた。得られた溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン（４２ｍｇ、１．６等量）を加え、室温で一晩撹拌した。１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で反応を停止させ、混合物から酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製した。所望の生成物を泡状黄色固体として得た（３５ｍｇ、７８％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝７２６。
[00323]ステップ３：上のステップ２より得られた生成物（３５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＨＣｌ−ジオキサン（４．０Ｍ）および１ｍＬの水に溶解させた。混合物を８５℃で３０分間加熱し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。混合物から酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール/ＤＣＭ）により精製した。所望の生成物を黄色固体として得た（１５ｍｇ、６０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５２６。
[00324]実施例５：４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00325]２ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた２００ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、２０２ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の９０％ ４−ヨード−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに、０．２５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液を添加して、調製した。得られた中間体のケトンすべてを、２ｍＬ メタノールおよび２ｍＬ ６Ｎ塩酸の混合物と共に、第二のステップで使用して、精製後、２９ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。
[00326]実施例６：４−メチル−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00327]２ｍＬ ＴＨＦ中の、４９６ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）のＮ−（２−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−４−メチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、および７０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムより調製した。グリニャール溶液は、５ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた４６７ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の９５％４−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに、０．９８ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ フェニルマグネシウムクロリド溶液、および０．９８ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液を添加して、調製した。この反応により３４０ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。
[00328]実施例７：３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
[00329]６ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた５６３ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩、５０６ｍｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の９７％４−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに、１．１６ｍＬのＴＨＦ中１．８Ｍ フェニルマグネシウムクロリド溶液、および１．０６ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液を添加して、調製した。この反応により４７１ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。
[00330]実施例８：４−クロロ−Ｎ−（５−メチル−２−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
[00331]ステップ１：ＤＭＦ（３５ｍＬ）およびベンゼン（１２ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％分散、１．６２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、シアン酢酸エチル（４．７ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を−１０℃で滴下させながら加えた。室温で１時間撹拌後、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（５，６ｍＬ、０．８２等量）を加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を凝縮させ、水を加えた。混合物からエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製した。所望の生成物を無色油状物質として得た（５ｇ、６０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）/ｚ＝２５２。
[00332]ステップ２：アセトアミジン塩酸塩（４１３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ）中ナトリウムエトキシド（５９４ｍｇ、２．０等量）の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌後、得られた塩化ナトリウムを濾過により除去した。濾液を、エチル２−シアノ−４，４−ジエトキシブタノエート（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）に加え、混合物を５時間還流した。溶媒のほとんどを除去し、残ったスラリーを氷水中に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１００％メタノール）により精製した。所望の生成物を赤色固体として得た（４２１ｍｇ、４０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２４２。
[00333]ステップ３：上のピリミジン（２．０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノール中の硫酸（０．９ｍＬ）の溶液に加え、２時間還流した。室温に冷却後、混合物を真空中で濃縮した。粗材料（水溶性）を次のステップに直接使用した。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝１５０。
[00334]ステップ４：２ｍＬのオキシ塩化リン中の、９０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の上のヒドロキシピロロピリミジンの懸濁液を２時間還流した。過剰のオキシ塩化リンを除去し、残渣の反応を注意しながら氷で停止させた。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール/ＤＣＭ）により精製した。所望の生成物を無色固体として得た（８６ｍｇ、８５％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝１６８。
[00335]ステップ５：上のクロロピロロピリミジン（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ヨウ化水素酸の水溶液（水中５７重量％、１．５ｍＬ）に加え、混合物を３５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、ヒドロキシルアミンの溶液を加え、混合物から酢酸エチルで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。所望の生成物を褐色固体として得た（５０ｍｇ、８０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝２６０。
[00336]ステップ６：０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中の、３−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−メトキシ−Ｎ，５−ジメチルピコリンアミド（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散、６ｍｇ、１．２等量）を加えた。次に反応液を室温まで温め、０．５時間撹拌した。
[00337]分離フラスコに、０．５ｍＬのＴＨＦ中の、上のヨードピロロピリミジン（４０ｍｇ、１．２等量）を充填した。溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液（２．０Ｍ、１６７μＬ）を滴下させながら加えた。次に反応混合物を室温まで温め、ＴＨＦ中２，６−ジメチルフェニルマグネシウムブロミドの溶液（１．０Ｍ、１６７μＬ、１．３等量）を加えた。３０分間撹拌後、混合物を上のワインレブアミド溶液に加え、反応液をさらに１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。混合物から酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ/ヘキサン）により精製した。所望の生成物を黄色固体として得た（３１ｍｇ、４０％）。ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）/ｚ＝５１０。
[00338]実施例９：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（９Ｈ−プリン−６−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00339]２ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた２５６ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、１９１ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）の６−ヨード−９−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−９Ｈ−プリンに、０．２５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液を添加して、調製した。得られた中間体のケトンすべてを、１ｍＬ メタノールおよび１ｍＬ ６Ｎ塩酸の混合物と共に、第２のステップで使用して、精製後、２．０５ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。
[00340]実施例１０：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00341]２ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた２５９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−［（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メトキシメチル−アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、２１３ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）の９０％４−ヨード−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンに、０．２６ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液を添加して、調製した。得られた中間体のケトンすべてを、２ｍＬ メタノールおよび２ｍＬ ６Ｎ塩酸の混合物と共に、第２のステップで使用して、精製後、４０ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。
[00342]実施例１１：４−クロロ−Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00343]２ｍＬ ＴＨＦ中に溶解させた４９４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−メトキシメチル−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド、１．０５ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液より調製した。１４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルバルデヒドを１ｍＬ ＴＨＦに溶解させ、その後室温で４４ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウム、および１７７μＬ（１ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルエトキシメチルクロリドで処理し、グリニャール試薬の溶液を加えた。収量：４０ｍｇの中間体のアルコール。この中間体のすべてを、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた７４ｍｇのデス・マーチン・ペルヨージナンと共に、第２のステップで使用した。３１ｍｇの得られた保護されたケトンを、２ｍＬ メタノールおよび２ｍＬ ６Ｎ 塩酸の混合物中、１００℃で第３のステップを行い、精製後、１７ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２０Ｈ１１Ｃｌ２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓ[Ｍ＋Ｈ]＋としてのｍ/ｚ＝５１４．９、５１６．９；ＨＰＬＣ保持時間：２．３分。
[00344]実施例１２：３，４−ジクロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
[00345]１ｍＬ ＴＨＦに溶解させた２０４ｍｇ（０．４６４ｍｍｏｌ）のＮ−（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロ−Ｎ−メトキシメチル−ベンゼンスルホンアミド、０．４９ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド溶液より調製した。７５ｍｇ（０．５１０ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルバルデヒドを１ｍＬ ＴＨＦに溶解させ、室温で２２ｍｇ（０．５５７ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムで処理し、グリニャール試薬の溶液を加えた。中間体のアルコールすべてを、２ｍＬのＤＣＭ中に溶解させた３００ｍｇのデス・マーチン・ペルヨージナンと共に、第２のステップで使用した。得られた保護されたケトンを、６ｍＬ メタノールおよび６ｍＬ ６Ｎ 塩酸の混合物中、９０℃で第３のステップを行い、精製後に、２２ｍｇの最終生成物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳＤ、Ｃ２０Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ[Ｍ＋Ｈ]＋としてのｍ/ｚ＝４６０．９、４６２．９；ＨＰＬＣ保持時間：２．３分。
[00346]実施例１３：４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩
（ａ）３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルナトリウム塩
[00347]ピリジン（６２５ｍＬ）中の３−アミノ−２−シアノ−５−メチルピリジン（８３ｇ、０．６１９ｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（２０７ｇ、０．７４２ｍｏｌ）を一度に加え、得られた反応混合物を６０℃で一晩（１３時間）撹拌した。ピリジンを真空中で除去した。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を加え、真空中で除去した。得られた暗褐色固体にＴＨＦ（６５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５５０ｍＬ）を加え、続いてＮａＯＨ（７５ｇ、１．８８ｍｏｌ）を０℃で２０分にわたりゆっくり（５回に分けて）加えた。得られた溶液を０℃でさらに３０分間撹拌した。真空中でＴＨＦを除去（〜６５０ｍＬ）後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を加熱してすべての固形物を溶解させた。氷浴中で２時間冷却した後、得られた固体を濾過により集め、氷水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、１１０℃の真空オーブン内で２４時間乾燥させて、表題の化合物（１９０ｇ、７７％）を白色針状結晶として得た：ｍｐ． ２８７．０−２８８．５℃。
母液を真空中で濃縮（〜２/３容量）して、洗浄および乾燥後、別に３０ｇの表題の化合物を得た、総収率８９％。
[00348]（ｂ）４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド
[00349]窒素雰囲気下で、メカニカルスターラーおよび温度計をセットした３口の２Ｌ丸底フラスコ内で、４−ヨードピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｂ、５０．３ｇ、純度９５．５％、１９６ｍｍｏｌ）を、０．６４Ｌの無水ＴＨＦ中に溶解/懸濁させた。溶液をドライアイス−アセトン浴内で−１５℃に冷却し、２０６ｍＬの１．０Ｍ ｏ−トリルマグネシウムクロリド ＴＨＦ溶液（１．０５等量）を、内部の温度が−１０℃を超えないようにゆっくり加えた。添加の間にすべての固形物が溶解した。冷却浴を外し、１０４ｍＬの１．９５Ｍ イソプロピルマグネシウムクロリド ＴＨＦ溶液（１．０３等量）を３分間にわたり加えた。添加中に黄褐色の固体が沈殿した；凝集塊にならないように激しく撹拌しなければならない。得られた溶液を、温水浴を使用して直ちに室温まで温めた。この懸濁液に、１２０ｍＬ dryＴＨＦ中の５９．９ｇのニトリルナトリウム塩（１９、０．７７等量）を加え、得られた混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を氷浴内で冷却し、１０１ｍＬの３６％ＨＣｌ水溶液を、内部の温度が３０℃を超えないように、激しく撹拌しながら滴下させて加えた。黄色固体が沈殿し、濃厚な懸濁液全体を３０分間５０℃で機械的に撹拌し（黄色の固体がオレンジ色になった）、室温に冷却した後、濾過した。固体を、７００ｍＬのＴＨＦ、続いて７００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、続いて１Ｌの１Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。得られた湿ったオレンジ色固体を０．９Ｌ 酢酸エチル、０．５Ｌ 水、および５０ｇの炭酸水素ナトリウムの混合物中に溶かし、完全に溶解するまで撹拌した。溶液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過し、層分離した。水層から５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を２００ｇのシリカゲルのパッドを通して濾過し、続いてさらに０．８Ｌの酢酸エチルでシリカを洗浄した。溶液を真空中で濃縮して、５６．５ｇの生成物を黄色固体として得た（２重量％の酢酸エチルを含有する、収率７４％）。
[00350]（ｃ）４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩
[00351]４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（６．８５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、１０３ｍＬのイソ−プロピルアルコール中に懸濁し、窒素雰囲気下で還流した。懸濁液を撹拌しながら、１．３０ｍＬの１０．６Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１等量）を滴下させて処理し、この間にすべての固体が溶解した。混合物を室温まで冷却させ、結晶の核を加えた後、さらに氷浴内で冷却した。固体を濾過して取り出し、３５ｍＬのイソ−プロピルアルコールで洗浄し、続いて真空中、８０℃で一晩乾燥させた。収量：６．１２ｇ（８６％）。ＩＰＡ含有量は８００ｐｐｍである（１Ｈ ＮＭＲにより決定）。
[00352]実施例１４−実施例１３の化合物のＸＰＲＤ。
実施例１３の材料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）の解析を行った。解析はＣｕＫα線を用いたShimadzu XRD-6000 Ｘ線粉末回折計を使用して行った。本装置は長い微小焦点Ｘ線管が搭載されている。Ｘ線管の電圧および電流は各々４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散スリットおよび散乱スリットは１°に設定し、検出スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折光はＮａＩシンチレーション検出器により検出した。３°/分（０．４秒/０．０２°ステップ）で２．５から４０°のθ−２θ連続スキャンの２θ値を使用した。ケイ素標準試料を解析し、装置の校正を行った。データはXRD-6100/7000 v.5.0を使用して集め、解析した。ＸＰＲＤスキャンを図１に示す。２θ値を表３に示す。実施例１３の化合物の結晶形をＡ型と名付ける。
[00353]実施例１３の結晶化合物のＸＲＰＤにおいて観察されたピークのリスト（２θ°）および強度（ＣＰＳ）。ピークの強度は、粒子のサイズおよび形態に依存して変化するものと思われる。
表３
[00354]比較例１：４−クロロ−Ｎ−（５−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
[00355]この化合物は、米国特許出願第２００７−００３７７９４Ａ１号に記載されているように調製することができる。
[00356]実施例１−１２の化合物は各々、以下のＣＣＲ２走化性アッセイにおいて１０００ｎＭより低いＩＣ５０を有する。化合物５は本アッセイにおいて、およそ５ｎＭの平均ＩＣ５０を有する。
[00357]（in vitroアッセイの実施例）
[00358]「試薬」
[00359]ＴＨＰ−１細胞は、American Type Culture Collection (Manassas, VA)より入手し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補ったＲＰＭ１組織培地において、３７℃の加湿した５％ＣＯ２インキュベーター内で培養した。リコンビナントヒトケモカインタンパク質のＭＣＰ−１は、R&D Systems (Minneapolis, MN)より入手した。１２５Ｉ標識ＭＣＰ−１タンパク質は、Amersham (Piscataway, NJ)より入手した。ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）走化性マイクロチャンバーは、Neuro Probe (Gaithersburg, MD)より購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）細胞増殖キットは、Molecular Probes (Eugene, Oregon)より購入した。カルシウムインジケーター色素のＦｌｕｏ−４ ＡＭは、Molecular Devices (Mountain View, CA)より購入した。
[00360]「従来の遊走アッセイ」
[00361]従来の遊走アッセイを使用して、ケモカイン（例えばＣＣＲ２）を通して仲介される遊走の遮断における、潜在的な受容体アンタゴニストの有効性を決定した。このアッセイは、５μｍポアサイズのポリカーボネートメンブレンを備えた、ＣｈｅｍｏＴＸ（登録商標）マイクロチャンバーシステムを使用して、ルーチン的に行った。そのようなアッセイに着手するため、ケモカイン発現細胞（例えばＣＣＲ２アッセイに関してはＴＨＰ−１細胞）を、ＧＳ−６Ｒ Beckman遠心機で１０００ＲＰＭでの細胞懸濁液の遠心により集めた。細胞ペレットを走化性バッファー（ＨＢＳＳ ０．１％ＢＳＡを含む）中に、ＣＣＲ２アッセイに関しては１０×１０６細胞/ｍＬで再懸濁した。所望の濃度の検査化合物は、１０ｍＭストック溶液から、走化性バッファー中での段階希釈により調製した。等容量の細胞および化合物を混合し、室温で１５分間インキュベートした。その後、２０μＬの混合液を、遊走マイクロチャンバーの多孔性メンブレン上に移し、２９μＬのケモカインリガンド（ＣＣＲ２アッセイに関しては０．１ｎＭ ケモカインＭＣＰ−１タンパク質）を、下のチャンバーに置いた。ケモカインの濃度勾配に対して細胞が遊走する３７℃でのインキュベーション（ＣＣＲ２に関しては９０分）後、細胞の液滴をフィルターの頂上から取り除くことにより、アッセイを終了させた。メンブレンを越えて遊走した細胞を定量するため、５μＬの７Ｘ ＣｙＱＵＡＮＴ（登録商標）溶液を、下部チャンバーの各ウェルに加え、蛍光シグナルをSpectrafluor Plus蛍光プレートリーダー(TECAN, Durham, NC)にて測定した。阻害の程度は、化合物で処理した細胞および未処理細胞間の遊走のシグナルを比較することにより決定した。ＩＣ５０の算出を、Graphpad Prism (Graphpad Software, San Diego, CA).を用いて、非線形重回帰分析によりさらに行った。
[00362]（薬物動態）
[00363]実施例５の化合物の薬物動態（ＰＫ）および経口によるバイオアベイラビリティを、ビーグル犬において決定した。
[00364]３１．６％Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド/３６．８％水/３１．６％プロピレングリコール中の、１ｍｇ/ｋｇの化合物５（遊離塩基）を雄ビーグル犬（ｎ＝２）に静脈内ボーラス投与した後、以下の時間：投与前、投与後２、５、１５、３０分、１、２、４、８、１２、および２４時間に、血液サンプルを採取した。１％ メトセル(methocel)中５ｍｇ/ｋｇの実施例５の化合物を雄ビーグル犬（ｎ＝２）に経口投与した後には、以下の時間：投与前、５、１５、３０分、ならびに１、２、４、８、１２、および２４時間に、血液サンプルを採取した。
[00365]未変化体の実施例５の化合物を、３％ギ酸/アセトニトリルを使用して血漿サンプルより抽出し、ＬＣ−ＭＳ/ＭＳ法を使用して測定した。ＰＫパラメータは、非コンパートメント解析により決定した。動物は不健康および死亡の兆候について観察した。不健康または死亡という肉眼的兆候を示すビーグル犬はなく、実施例５の化合物の十分な耐容性が認められた。
[00366]実施例５の化合物の静脈内投与後、未変化体の化合物５の血漿濃度は、４．７時間の平均消失半減期ｔ１/２で単一指数関数的に低下した。実施例５の化合物は、非常にゆっくり０．２ｍＬ/分/ｋｇ（イヌ肝血流量の＜１％）で血漿からクリアランスされ、０．１Ｌ/ｋｇの非常に低い分布容積（Ｖｓｓ）を示した。平均滞留時間（ＭＲＴｉｖ）は７．２時間と見積もられた。経口投与後、実施例５の化合物は急速に吸収され、１．５時間（Ｔｍａｘ）後に４４．４μｇ/ｍＬ（約５９．５μＭ）の平均ピーク血漿濃度（Ｃｍａｘ）に達した。化合物は十分に吸収され、経口のバイオアベイラビリティは約１００％であった。
[00367]実施例５の化合物は、非常に良好な静脈内および経口の薬物動態プロファイルを示した。静脈内投与後この化合物は、ビーグル犬における非常に低いクリアランス（肝血流量の１％未満）、および長い平均滞留時間（約７時間）を示した。化合物５はまた、経口により急速にそして十分に吸収され、バイオアベイラビリティは約１００％であった。
（ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４の阻害アッセイ）
[00368]検査化合物を、プールしたヒト肝ミクロソームと共に、３７℃で、ＮＡＤＰＨ、ならびにＣＹＰ２Ｃ９および３Ａ４に特異的な適当な濃度の基質の存在下でインキュベートした。ヒト肝ミクロソームおよび基質の最終アッセイ濃度、ＤＭＳＯ中の最初の基質ストック溶液濃度、および多様なアイソザイムのインキュベーションに使用した時間を、表４にまとめる。各アイソザイムアッセイにおけるポジティブインヒビターコントロールの最終アッセイ濃度を、表５に列記する。
（インキュベーション）
[00369]５０ｍＭ リン酸カリウム/５ｍＭ ＭｇＣｌ２バッファー中のヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）の混合物の１２０μＬを、９６ウェルプレートのＡ列のすべてのウェルに加えた。ミクロソームタンパク質の濃度は、表４に記した特定のアイソザイムアッセイに関する意図したタンパク質濃度の２倍とした。加えて、１％ＤＭＳＯを添加したこのヒト肝ミクロソーム調製物の８０μＬを、Ｂ列からＨ列までのすべてのウェルに分注した。
[00370]ＤＭＳＯ中の個々の検査化合物（１０ｍＭ）の１．２μＬを、Ａ列の最初の１０ウェルに加えた（５つの異なる検査化合物を各々デュープリケートとした）。加えて、本試験のアイソザイム用のコントロールインヒビターのＤＭＳＯストックの１．２μＬを、上の最も高い最終濃度の約２倍の濃度となるように、Ａ列の最後の２つのウェル内に加えた。（コントロールインヒビター最終濃度に関しては表５を参照のこと）
[00371]Ａ列のウェル（ウェル１−１２、化合物およびコントロールの双方）内の各溶液から４０μＬを取り、Ｂ列のウェル内で希釈することにより、３倍の段階希釈を行った。完全に混合した後、Ｂ列のウェル内の各溶液から４０μＬをマルチチャネルピペット（１２チャネル）でＣ列のウェル内に分注し、これによりコントロールおよび検査化合物をさらに希釈した。この作業をＤ列からＧ列まで繰り返した。混合した後、Ｇ列のウェルから４０μＬを取り、捨てた。
[00372]この手順の結果、ＡからＨのすべての列のすべてのウェル内に８０μＬの溶液が存在し、タンパク質濃度は列のすべてのウェルにおいて意図した最終濃度の２倍であり、そして検査化合物およびコントロールの濃度は、ＡからＧの列において最終的に意図した濃度の２倍となった。Ｈ列には、検査化合物またはポジティブコントロールは添加しなかった。
[00373]プレートを覆い、３７℃のインキュベーターで１０分間プレ−インキュベートした。４ｍＭ ＮＡＤＰＨを含む５０ｍＭ リン酸カリウム/５ｍＭ ＭｇＣｌ２バッファー溶液中の、検討するアイソザイムに関する基質の溶液の８０μＬを、意図した最終基質濃度の２倍の基質濃度で、マルチチャネルピペットを使用して加えることにより、反応を開始した。基質溶液は、ウェル９５および９６（ミクロソームブランク）を除くＡ列からＨ列のすべてのウェルに加えた。基質溶液は、これもまた表４に記した濃度で調製した多様なＤＭＳＯ基質ストック溶液より調製した。
[00374]この手順により、表４に列記したタンパク質および基質の最終濃度、表５に列記したコントロールの最終濃度、そして個々の各検査化合物に関しては、５０μＭ、１６．７μＭ、５．６μＭ、１．９μＭ、６１８ｎＭ、２０６μＭ、および６９ｎＭという検査化合物の濃度を得た。
[00375]プレートを覆い、検討するアイソフォームについて表４に列記した時間の間、３７℃でインキュベートした。１２０μＬのアセトニトリル中の内部標準（２００ｎｇ／ｍＬ ＣＣＸ９１５−６Ａ）を、すべてのウェルに分注することにより、反応を停止させた。ウェル９５および９６内には反応停止後に、上に記載した８０μＬの特異的基質/ＮＡＤＰＨ溶液を加えて、ブランクとした。プレートを１０分間ボルテックスにかけ、４，４５０ｒｐｍ、４℃で１０分間遠心した。セクションＥおよびＦに記載するように、ＬＣ−ＭＳ/ＭＳの分析のため、マルチチャネルピペットで８０μＬの上清を、８０μＬの０．１％ギ酸/水を含有するサンプルプレートウェル内に移し、ウェルを十分に混合した。
「分析法」
[00376]サンプルはＬＣ−ＭＳ/ＭＳ法により分析した。ＣＹＰ４５０の異なる各アイソフォームに関する特定の基質に由来する各代謝物（表６）をモニタリングした。
「基質に関するＨＰＬＣの条件」
[00377]装置：Shimadzu、液体クロマトグラフィーシステムＬＣ−１０ＡＤ ＶＰを搭載。
ＣＹＰ２Ｃ９およびＣＹＰ３Ａ４（ミダゾラム）の阻害
[00378]カラム：Waters、Sunfire Ｃ１８、３ｕ、２．１ｘ５０ｍｍ
[00379]移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
[00380]流速：３００μＬ/分
[00381]注入容積：１０μＬ
[00382]通過時間：ＣＹＰ２Ｃ９、３Ａ４（ミダゾラム）に関しては３分。分析物の保持時間は、２Ｃ９（４’−ヒドロキシ−ジクロフェナク）に関しては１．０３分、３Ａ４（１’−ヒドロキシ−ミダゾラム）に関しては０．８７分である
[00383]ＣＹＰ３Ａ４の阻害（テストステロン）
[00384]カラム：Waters、Sunfire Ｃ１８、３ｕ、２．１ｘ５０ｍｍ
[00385]移動相：Ａ：水中０．１％ギ酸、
[00386] Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
[00387]
[00388]流速：３００μＬ/分
[00389]注入容積：１０μＬ
[00390]通過時間：ＣＹＰ３Ａ４（テストステロン）に関しては４．０分。分析物（６−β−ヒドロキシテストステロン）の保持時間は、３Ａ４（テストステロン）に関しては１．３５分である
「質量分析計の条件」
[00391]装置：Applied Biosystems (Foster City, CA) ＡＰＩ３０００および４０００Ｑ−ＴＲＡＰ質量分析計
[00392]インターフェース：エレクトロスプレイ（“Turbo Ion Spray”）、陽イオン化
[00393]モード：多重反応モニタリング（Multiple Reaction Monitoring、ＭＲＭ）
「ＩＣ５０の計算値」
[00394]代謝物のピーク面積は、Analyst（登録商標）１．４．１ソフトウェア (Applied Biosystems, Foster City, CA)を使用しての、クロマトグラムの自動積分により得た。
阻害＝１００−（（ＡＵＣ検査化合物−ＡＵＣブランク）/（ＡＵＣコントロール−ＡＵＣブランク）×１００） 方程式１
[00395]ＡＵＣ検査物質、ＡＵＣコントロールおよびＡＵＣブランクは各々、検査物質またはポジティブインヒビターの存在下でのコントロールの代謝物に関するピーク面積数値、検査物質を含まないコントロールの代謝物のピーク面積数値、およびミクロソームブランクにおいて観察されたピーク面積数値である。阻害のパーセントは、Excel (Microsoft)を使用して検査物質の濃度に対してプロットした。ＩＣ５０値は、XLFit（商標）(IDBS Lid, Guildford, UK)の４パラメータフィットを使用して算出した。選択された化合物のＩＣ５０値を以下に示す。
（スプラーグドーリーラットにおける選択された化合物の薬物動態評価）
[00396]選択された化合物を用いての静脈内/経口の薬物動態試験を、体重０．２４−０．３６ｋｇ間の雄スプラーグドーリーラットにおいて行った。血液サンプルは予め決定しておいた時間ポイントに採取し、動物由来の対応する血漿サンプルを、ＬＣ−ＭＳ/ＭＳ法を使用して検査化合物の濃度に関して分析した。薬物動態のパラメータは、血漿濃度 対 時間曲線より導いた。
[00397]ＬＣ−ＭＳ/ＭＳ分析に関しては、アセトニトリル中の検査化合物の１ｍｇ/ｍＬストック溶液を調製し、５０％メタノール/水中に調製したワーキング(working)スットク溶液を使用して、分析用スタンダードおよびＱＣサンプルを調製した。
[00398]抗凝固剤としてＥＤＴＡナトリウムを含む、乏血小板雄スプラーグドーリーラットの血漿をBioreclamation, Inc. (East Meadow, NY)より入手し、分析のスタンダードならびに選択されたサンプルの段階希釈の調製に使用した。
「動物」
[00399]体重０．２４および０．３６ｋｇの間の８頭の動物をこの試験に使用した。２頭の動物を静脈内投与に、残りの６頭を経口投与に使用した。
「投与および血液採取」
[00400]静脈内投与用に、検査化合物の溶液製剤は、プロピレングリコール/Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド/ＥｔＯＨ（３１．６/３１．６/３６．８）中に、１ｍｇ/ｍＬで調製し、各動物に１ｍＬ/ｋｇ投与した。経口投与用には、検査化合物は、１％ＨＰＭＣ中に０．５ｍｇ/ｍＬで懸濁し、各動物に１０ｍＬ/ｋｇ投与した。
[00401]動物は一晩絶食とし、投与前および試験終了時に調べた。静脈内投与に関して、血液（０．２ｍＬ）は投与前、ならびに投与後２、５、１０、１５、および３０分、１、２、４、６、および８時間に採取した。経口投与に関しては、血液（０．２ｍＬ）は投与前、ならびに投与後５、１５、および３０分、１、１．５、２、４、６、８および２４時間に採取した。血液は、カニューレ挿入した動物からサンプル採取した後、抗凝固剤としてＥＤＴＡナトリウムを含有する冷却したポリプロピレン試験管内に入れ、遠心まで氷上に保持した。１２０００ｒｐｍ、４℃、６分間の遠心(Eppendorf Centriguge 5417R)により血漿を集め、分析まで−２０℃で保存した。
「分析法」
[00402]血漿サンプル（５０μＬ）から、１５０μＬの内部標準含有アセトニトリルで、往復式振盪機(linear shaker)上で１０分間抽出した。サンプルを、４４５０ＲＰＭ、１０分間、４℃で遠心（Allegra X-15R遠心機、 Beckman Coulter, Inc., Fullerton, CA）した。得られた上清の８０μＬを、８０μＬの水中０．１％ギ酸を含有する新しいプレートのウェル内に移し、完全に混合した。
[00403]上の手順を使用して調製した抽出サンプルを、高速液体クロマトグラフィーにより分離した。高速液体クロマトグラフィーには、ＬＣ−１０ ＡＤポンプおよびＣ−１８カラム(Waters Sunfire, 2 x 30 mm, 3.5 μm; 10 μl注入)を搭載したShimadzu (Kyoto, Japan)のシステムを使用し、０．３５ｍＬ/分の流速で、（Ａ）水中０．１％ギ酸、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％ギ酸から成る移動相を使用した。濃度勾配は、０−１．５分 ５％Ｂ、１．５−２．５分 ５−９５％Ｂ、２．５−２．７分 ９５％から５％Ｂ、そして２．７−４．０分 ５％Ｂとした。ＨＰＬＣ溶出液は分析のため、ターボイオンスプレー陽イオン化ＭＳ/ＭＳモードで作動する、Applied Biosystems (Foster City, CA) Sciex API 3000三連四重極型質量分析計内に送られた。データ取得およびピークの積分はApplied Biosystems-Sciex Analyst ソフトウェア(バージョン1.4.1)を用いて行った。検量線は、二次回帰（静脈内）または一次回帰（経口）により得、較正範囲は、静脈内および経口の試験について、各々４−５０００ｎｇ/ｍＬおよび２−５０００ｎｇ/ｍＬとした。
「ＬＣ−ＭＳ/ＭＳ校正用スタンダードの調製」
[00404]ラット血漿サンプル中の検査化合物の濃度を決定するため、５０００、１０００、５００、１００、５０、２０、１０、４、２および１ｎｇ/ｍＬの化合物を含有するスタンダードを、Bioreclaimation Inc. (Lot #RATBREC.47491M)より入手したラット血漿を用いて調製した。血漿スタンダードは、同じ様式で血漿サンプルを用いて並行して調製した。３つのレベルのスタンダードストック溶液（１０００、１００および１０ｎｇ／ｍＬ）を、雄スプラーグドーリーラット血漿に別々に添加し、ＱＣサンプルとして使用した。
[00405]「薬物動態分析」
[00406]１１のタイムポイントのすべてで、各投与経路について採血時間の間にサンプルを得た。記述する薬物動態パラメータは、各動物および投与経路からの標準的な非コンパートメント分析（Wagner, 1993）による血漿濃度−時間曲線より決定した。
・半減期（Ｔ１/２）：消失半減期
・Ｃｍａｘ：最高血漿濃度
・ＡＵＣ０−∞：無限大まで外挿した、投与時間からの血漿濃度−時間曲線下面積
・ＣＬ：全身クリアランス
・ＭＲＴ０−∞：無限大まで外挿した、投与時間からの平均滞留時間
・Ｖｄｓｓ：定常状態での分布容積
・Ｆ：バイオアベイラビリティ
[00407]薬物動態分析は、ＸＬＦｉｔ（登録商標）ｖ．４．１ (ID Business Solutions Inc., Alameda, CA)を使用して行った。
【０３７６】
[00408] 本願発明の他の態様は、以下の通りである；
【態様１】 式（Ｉ）：
【化６３】
[式中：
Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであるが、ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１つは水素以外であり；
各Ｒ３は独立して水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
Ｒ６は水素であり；
Ｘ１はＣＲ７、Ｎ、またはＮＯであり；
Ｘ２およびＸ４は、ＮまたはＮＯであり；
Ｘ３はＣＲ７であり；
Ｘ６およびＸ７は各々独立して、ＣＲ７、Ｎ、およびＮＯより選択され；
各Ｒ７は独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは置換されていないＣ１−８アルキル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルケニル、置換されたまたは置換されていないＣ２−８アルキニル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＮＯ２、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０ＣＯ２Ｒ８、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ８、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択され；
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は各々存在する場合は独立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、アリールもしくはヘテロアリールから成る群より選択されるか；またはＲ９およびＲ８、もしくはＲ１０およびＲ８は、それらの結合する原子（１つもしくは複数）と共に、置換されたもしくは置換されていない５、６もしくは７員環を形成し；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される]
の化合物またはその塩。
【態様２】 式（ＩＩ）：
【化６４】
である、態様１に記載の化合物または塩。
【態様３】 Ｘ１がＮである、態様１に記載の化合物または塩。
【態様４】 Ｘ２およびＸ４がＮであり、そしてＸ６およびＸ７がＣＲ７である、態様３に記載の化合物またはその塩。
【態様５】 Ｒ１がＣｌである、態様４に記載の化合物または塩。
【態様６】 Ｒ２が−ＣＦ３である、態様５に記載の化合物または塩。
【態様７】 Ｒ５がＣｌまたはメチルである、態様６に記載の化合物または塩。
【態様８】 Ｒ５がメチルである、態様７に記載の化合物または塩。
【態様９】 Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ５がＣｌである、態様４に記載の化合物または塩。
【態様１０】 以下から成る群：
【化６５】
より選択される化合物。
【態様１１】 以下から成る群：
【化６６】
より選択される化合物、または医薬的に許容可能なその塩。
【態様１２】 医薬的に許容可能な担体、および先の態様のいずれかに記載の化合物または塩を含んでなる組成物。
【態様１３】 ＣＣＲ２を調節する量の、態様１−１２のいずれか１項に記載の化合物または塩と、細胞を接触させることを含んでなる、細胞におけるＣＣＲ２の機能を調節する方法。
【態様１４】 治療有効量の、態様１に記載の化合物または医薬的に許容可能な塩を、対象に投与することを含んでなる、ＣＣＲ２を介した状態または疾患を治療する方法。
【態様１５】 ＣＣＲ２を介した状態または疾患がアテローム硬化症である、態様１４に記載の方法。
【態様１６】 ＣＣＲ２を介した状態または疾患が再狭窄である、態様１４に記載の方法。
【態様１７】 ＣＣＲ２を介した状態または疾患が多発性硬化症である、態様１４に記載の方法。
【態様１８】 ＣＣＲ２を介した状態または疾患が、炎症性腸疾患、腎線維症、関節リウマチ、肥満、および非インスリン型糖尿病から成る群より選択される、態様１４に記載の方法。
【態様１９】 ＣＣＲ２を介した状態または疾患が２型糖尿病である、態様１４に記載の方法。
【態様２０】 ＣＣＲ２を介した状態または疾患が、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、および特発性肺炎症候群から成る群より選択される、態様１４に記載の方法。
【態様２１】 ４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩の結晶形。
【態様２２】 前記結晶形が、ＣｕＫα線を使用して測定された以下の２θ値±０．２：6.9, 7.7, 20.0, 24.3, 24.7, および25.1、を含んでなるＸ線粉末回折を有する、態様２１に記載の結晶形。
【態様２３】 前記結晶形が、ＣｕＫα線を使用して測定された以下の２θ値±０．２：6.9, 7.7, 10.6, 11.3, 11.8, 12.5, 13.7, 15.1, 15.3, 16.1, 16.9, 17.3, 18.2, 18.5, 19.5, 20.0, 21.6, 21.8, 22.6, 24.3, 24.7, 25.1, 25.6, 26.3, 27.5, 28.5, 28.8, 29.3, 31.4, および32.4、を含んでなるＸ線粉末回折を有する、態様２２に記載の結晶形。
それ故、前述の詳細な記載は限定よりむしろ説明としてみなされること、そして本発明の精神および範囲を定義することを意図しているのは、すべての均等物を含む以下の請求項である、と理解されることを意図する。

Claims (19)

  1. 式（ＩＩ）：
    ［式中：
    Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、−ＣＮ、またはＣ１−８ハロアルキルであるが、ただしＲ１またはＲ２の少なくとも１つは水素以外であり；
    Ｒ４は水素であり；
    Ｒ５はハロゲンまたはＣ１−８アルキルであり；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、置換されたまたは置換されていないＣ６−１０アリール、置換されたまたは置換されていない５から１０員ヘテロアリール、および置換されたまたは置換されていない３から１０員ヘテロシクリルから成る群より選択される]
    の化合物またはその塩。
  2. Ｒ１がＣｌである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項２に記載の化合物または塩。
  4. Ｒ５がＣｌまたはメチルである、請求項３に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ５がメチルである、請求項４に記載の化合物または塩。
  6. Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２がＣＦ３であり、Ｒ５がＣｌである、請求項１に記載の化合物または塩。
  7. 以下から成る群：
    より選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 化合物が、
    である、請求項７に記載の化合物。
  9. 以下からなる群：
    より選択される化合物、または医薬的に許容可能なその塩である、請求項１に記載の化合物。
  10. 化合物が、
    または医薬的に許容可能なその塩である、請求項９に記載の化合物。
  11. 化合物が、４−クロロ−Ｎ−［５−メチル−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドナトリウム塩である、請求項１に記載の化合物。
  12. 請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
  13. 細胞におけるＣＣＲ２の機能をインビトロで調節する方法であって、ＣＣＲ２を調節する量の、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物または塩と、細胞を接触させることを含んでなる、前記方法。
  14. ＣＣＲ２を介した状態または疾患の治療用の請求項１２に記載の医薬組成物であって、当該ＣＣＲ２を介した状態または疾患が、アテローム性硬化症、再狭窄、腎線維症、２型糖尿病、および癌から成る群より選択される、前記組成物。
  15. ＣＣＲ２を介した状態または疾患の治療用の請求項１２に記載の医薬組成物であって、当該ＣＣＲ２を介した状態または疾患が、炎症性腸疾患、多発性硬化症、非インスリン型糖尿病、肺線維症、移植拒絶、移植片対宿主病、乾癬、アトピー性皮膚炎、および喘息、から成る群より選択される、前記組成物。
  16. ＣＣＲ２を介した状態または疾患の治療用の請求項１２に記載の医薬組成物であって、当該ＣＣＲ２を介した状態または疾患が、関節リウマチ、肥満、慢性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、特発性肺炎症候群、およびアレルギー性疾患、から成る群より選択される、前記組成物。
  17. 結晶形にある、請求項１０または１１に記載の化合物。
  18. 結晶形が、ＣｕＫα線を使用して測定された以下の２θ値±０．２：6.9, 7.7, 20.0, 24.3, 24.7, および25.1、を含んでなるＸ線粉末回折を有する、請求項１７に記載の化合物。
  19. 結晶形が、ＣｕＫα線を使用して測定された以下の２θ値±０．２：6.9, 7.7, 10.6, 11.3, 11.8, 12.5, 13.7, 15.1, 15.3, 16.1, 16.9, 17.3, 18.2, 18.5, 19.5, 20.0, 21.6, 21.8, 22.6, 24.3, 24.7, 25.1, 25.6, 26.3, 27.5, 28.5, 28.8, 29.3, 31.4, および32.4、を含んでなるＸ線粉末回折を有する、請求項１８に記載の化合物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7007950B2 (ja) 2018-03-05 2022-01-25 東洋鋼鈑株式会社 パール調光沢フィルム

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
US8519135B2 (en) * 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
DK2175859T3 (da) * 2007-07-12 2012-06-18 Chemocentryx Inc Kondenserede heteroarylpyridyl- og phenylbenzen-sulfonamider som ccr2-modulatorer til behandling af inflammation
WO2012082568A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Allergan, Inc. Phosphorous derivatives as chemokine receptor modulators
ES2791534T3 (es) 2012-03-01 2020-11-04 Allergan Inc Derivados de benzofuran-2-sulfonamida como moduladores del receptor de quimiocinas
WO2014159657A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 Allergan, Inc. Pyridinyl and pyrimidinyl sulfonamide derivatives as chemokine receptor modulators
CN105960237B (zh) 2013-12-02 2020-03-31 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr6化合物
US20150152080A1 (en) 2013-12-02 2015-06-04 Allergan, Inc. Benzothiophene sulfonamides derivatives as chemokine receptor modulators
CN104860950A (zh) * 2014-02-24 2015-08-26 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种制备4-氯吡咯[2,3-d]并嘧啶的方法
ES2764840T3 (es) 2015-01-28 2020-06-04 Univ Bordeaux Uso de plerixafor para tratar y/o prevenir exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
CN108135168B (zh) 2015-05-21 2021-07-20 凯莫森特里克斯股份有限公司 Ccr2调节剂
AU2017274521B2 (en) * 2016-06-03 2021-08-19 Chemocentryx, Inc. Method of treating liver fibrosis
US10195188B2 (en) 2016-06-13 2019-02-05 Chemocentryx, Inc. Method of treating pancreatic cancer
US10251888B2 (en) 2016-06-13 2019-04-09 Chemocentryx, Inc. Method of treating pancreatic cancer
KR20230047210A (ko) * 2016-06-13 2023-04-06 케모센트릭스, 인크. 췌장 암을 치료하는 방법
CA3242005A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Chemocentryx, Inc. Method of treating focal segmental glomerulosclerosis
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
CA3045310A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
IL273188B2 (en) 2017-09-25 2023-03-01 Chemocentryx Inc Treatment with a combination of chemokine receptor 2 (ccr2) inhibitors and a pd-1/pd-l1 inhibitor
AU2018347361A1 (en) 2017-10-11 2020-04-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
EP3737367B1 (en) 2018-01-08 2024-10-02 ChemoCentryx, Inc. Ccr2 antagonists for the treatment of cutaneous t-cell lymphoma
US20190269664A1 (en) * 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
BR112021025888A2 (pt) 2019-07-10 2022-04-26 Chemocentryx Inc Indanos como inibidores de pd-l1
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
AU2021267373A1 (en) 2020-05-06 2022-12-08 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
WO2022140527A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
EP4430042A1 (en) 2021-11-09 2024-09-18 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL154598B (nl) * 1970-11-10 1977-09-15 Organon Nv Werkwijze voor het aantonen en bepalen van laagmoleculire verbindingen en van eiwitten die deze verbindingen specifiek kunnen binden, alsmede testverpakking.
US3817837A (en) * 1971-05-14 1974-06-18 Syva Corp Enzyme amplification assay
US3939350A (en) * 1974-04-29 1976-02-17 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Fluorescent immunoassay employing total reflection for activation
US3901855A (en) 1974-08-07 1975-08-26 Us Air Force Preparation of polybenzimidazoles
US3996345A (en) * 1974-08-12 1976-12-07 Syva Company Fluorescence quenching with immunological pairs in immunoassays
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) * 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4227437A (en) 1977-10-11 1980-10-14 Inloes Thomas L Frequency detecting apparatus
US4275149A (en) * 1978-11-24 1981-06-23 Syva Company Macromolecular environment control in specific receptor assays
US4277437A (en) * 1978-04-05 1981-07-07 Syva Company Kit for carrying out chemically induced fluorescence immunoassay
US4265874A (en) * 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4403607A (en) * 1980-05-09 1983-09-13 The Regents Of The University Of California Compatible internal bone fixation plate
US4366241A (en) * 1980-08-07 1982-12-28 Syva Company Concentrating zone method in heterogeneous immunoassays
JPS61113060A (ja) 1984-11-08 1986-05-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
US5120643A (en) * 1987-07-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Process for immunochromatography with colloidal particles
DE3825041A1 (de) 1988-07-20 1990-02-15 Schering Ag Pyrido(3,2-e)(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyrimidin- 2-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider, pflanzenwachstumsregulierender und fungizider wirkung
JPH04364168A (ja) 1990-08-08 1992-12-16 Taisho Pharmaceut Co Ltd スルホンアミドピリジン化合物
ATE167473T1 (de) * 1990-08-20 1998-07-15 Eisai Co Ltd Sulfonamid-derivate
JPH06135934A (ja) 1991-12-27 1994-05-17 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤
JPH06145145A (ja) 1991-12-27 1994-05-24 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミノトリフルオロメチルピリジン誘導体又はその塩、それらの製造方法及びそれらを含有するホスホリパーゼａ▲２▼阻害剤、抗炎症剤並びに抗膵炎剤
US6159686A (en) * 1992-09-14 2000-12-12 Sri International Up-converting reporters for biological and other assays
US5514555A (en) 1993-03-12 1996-05-07 Center For Blood Research, Inc. Assays and therapeutic methods based on lymphocyte chemoattractants
US5571775A (en) * 1994-07-11 1996-11-05 Dowelanco N-aryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2-sulfonamide herbicides
EA001367B1 (ru) 1996-02-22 2001-02-26 Туларик, Инк. Пентафторбензолсульфонамиды и их аналоги
US5780488A (en) * 1996-04-03 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998011218A1 (en) 1996-09-10 1998-03-19 Theodor-Kocher Institute Cxcr3 chemokine receptor, antibodies, nucleic acids, and methods of use
ZA9710197B (en) * 1996-11-13 1999-05-12 Dow Agrosciences Llc N-arylsulfilimine compounds and their use as catalysts in the preparation of n-arylarylsulfonamide compounds
US6322901B1 (en) * 1997-11-13 2001-11-27 Massachusetts Institute Of Technology Highly luminescent color-selective nano-crystalline materials
US6207392B1 (en) * 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US5990479A (en) * 1997-11-25 1999-11-23 Regents Of The University Of California Organo Luminescent semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
GB9803228D0 (en) * 1998-02-17 1998-04-08 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP0937711A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Thiobenzamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
JP4327915B2 (ja) * 1998-03-30 2009-09-09 株式会社デ・ウエスタン・セラピテクス研究所 スルフォンアミド誘導体
US6306610B1 (en) * 1998-09-18 2001-10-23 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6326144B1 (en) * 1998-09-18 2001-12-04 Massachusetts Institute Of Technology Biological applications of quantum dots
US6251303B1 (en) * 1998-09-18 2001-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Water-soluble fluorescent nanocrystals
US6380206B1 (en) * 1998-11-23 2002-04-30 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with 4,5-diaminopyrimidine derivatives
JP2000159665A (ja) 1998-11-27 2000-06-13 Nippon Kayaku Co Ltd リウマチの予防または治療剤
AUPP796798A0 (en) 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
NZ515418A (en) 1999-06-28 2003-11-28 Janssen Pharmaceutica Nv Respiratory syncytial virus replication inhibitors
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
JP2001089412A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩
WO2001060369A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
JP2001335714A (ja) 2000-03-22 2001-12-04 Fuji Photo Film Co Ltd アゾ色素、その製造方法、インクジェット用インク、インクジェット記録方法
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
CA2409762A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Donald J.P. Pinto Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
JP3699910B2 (ja) * 2000-10-31 2005-09-28 株式会社東芝 データ伝送装置、データ伝送方法及びプログラム
US7468253B2 (en) * 2001-06-07 2008-12-23 Chemocentryx, Inc. Method for multiple chemokine receptor screening for antagonists using RAM assay
WO2002101350A2 (en) 2001-06-07 2002-12-19 Chemocentryx Cell migration assay
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
DE60207890T2 (de) 2001-12-18 2006-08-10 Astrazeneca Ab Neue verbindungen
US7119112B2 (en) 2002-02-28 2006-10-10 Icagen, Inc. Sulfonamides as potassium channel blockers
WO2003079986A2 (en) 2002-03-18 2003-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Uracil derivatives as inhibitors of tnf-alpha converting enzyme (tace) and matrix metalloproteinases
WO2003099773A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr9 inhibitors and methods of use thereof
EP1509477B1 (de) 2002-05-28 2007-05-02 Schott AG Vorrichtung zum blankpressen von glaskörpern
US20060111351A1 (en) 2002-11-18 2006-05-25 Solomon Ungashe Aryl sulfonamides
US20070021466A1 (en) * 2002-11-18 2007-01-25 Solomon Ungashe CCR2 inhibitors and methods of use thereof
US7227035B2 (en) 2002-11-18 2007-06-05 Chemocentryx Bis-aryl sulfonamides
DK1798223T4 (da) * 2002-11-18 2014-09-22 Chemocentryx Inc Arylsulfonamider
US7420055B2 (en) * 2002-11-18 2008-09-02 Chemocentryx, Inc. Aryl sulfonamides
CA2510471A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Neurogen Corporation Substituted biphenyl-4-carboxylic acid arylamide analogues as capsaicin receptor modulators
MXPA05006701A (es) 2002-12-20 2006-03-30 Amgen Inc Moduladores de asma y de inflacion alergica.
WO2004058265A1 (en) 2002-12-24 2004-07-15 Biofocus Plc Compound libraries of 2,3-substituted pyrazine derivatives capable of binding to g-protein coupled receptors
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
JP2007500240A (ja) 2003-05-29 2007-01-11 アボット・ラボラトリーズ Ａｂｔ−７５１による持続投与レジメン
US7393873B2 (en) 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
EP2474532A1 (en) * 2005-01-14 2012-07-11 ChemoCentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
US7622583B2 (en) * 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
WO2007014054A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Glaxo Group Limted Benzenesulfonamide inhibitor of ccr2 chemokine receptor
WO2007014008A2 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Glaxo Group Limted Benzenesulfonamide inhibitor of ccr2 chemokine receptor
WO2008008394A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Tizanidine succinate salt forms and methods of making and using the same
WO2008008374A2 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Chemocentryx, Inc. Ccr2 inhibitors and methods of use thereof
US8519135B2 (en) 2006-07-14 2013-08-27 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2/CCR9
DK2175859T3 (da) * 2007-07-12 2012-06-18 Chemocentryx Inc Kondenserede heteroarylpyridyl- og phenylbenzen-sulfonamider som ccr2-modulatorer til behandling af inflammation
US9715915B2 (en) 2014-10-30 2017-07-25 Samsung Electronics Co., Ltd. Magneto-resistive devices including a free layer having different magnetic properties during operations
US10251888B2 (en) * 2016-06-13 2019-04-09 Chemocentryx, Inc. Method of treating pancreatic cancer

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7007950B2 (ja) 2018-03-05 2022-01-25 東洋鋼鈑株式会社 パール調光沢フィルム

Also Published As

Publication number Publication date
CA2692761C (en) 2013-04-30
US20110319433A1 (en) 2011-12-29
KR101790908B1 (ko) 2017-10-26
US9745312B2 (en) 2017-08-29
ATE548039T1 (de) 2012-03-15
PT2175859E (pt) 2012-06-06
EP2175859B1 (en) 2012-03-07
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US7884110B2 (en) 2011-02-08
DK2175859T3 (da) 2012-06-18
KR20180039765A (ko) 2018-04-18
US20090233946A1 (en) 2009-09-17
US20140100237A1 (en) 2014-04-10
CA2692761A1 (en) 2009-01-15
KR101617050B1 (ko) 2016-05-02
ZA201000212B (en) 2011-04-28
US20170022205A1 (en) 2017-01-26
KR101969689B1 (ko) 2019-04-16
US9394307B2 (en) 2016-07-19
BRPI0813695B1 (pt) 2019-02-12
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US10899765B2 (en) 2021-01-26
AU2008275000B2 (en) 2013-02-07
BRPI0813695A2 (pt) 2014-12-30
KR101849560B1 (ko) 2018-04-17
EP2175859A1 (en) 2010-04-21
US20170334920A1 (en) 2017-11-23
US8546408B2 (en) 2013-10-01
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ES2383568T3 (es) 2012-06-22
CN101820881B (zh) 2013-05-01
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WO2009009740A1 (en) 2009-01-15
KR20170120711A (ko) 2017-10-31
PL2175859T3 (pl) 2012-09-28
JP2010533203A (ja) 2010-10-21
US10208050B2 (en) 2019-02-19
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IL203258A (en) 2013-09-30

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