JPH06135934A

JPH06135934A - ピリジン誘導体又はその塩を含有するホスホリパーゼ▲ａ２▼阻害剤、抗炎症剤又は抗膵炎剤

Info

Publication number: JPH06135934A
Application number: JP36184892A
Authority: JP
Inventors: Itaru Shigehara; 格重原; Shinji Odawara; 新二小田原; Shunji Yuki; 俊次湯木; Hirohiko Kimura; 博彦木村; Kazuhiro Yamamoto; 一浩山元; Takashi Kume; 隆志久米
Original assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Current assignee: Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-21
Publication date: 1994-05-17

Abstract

(57)【要約】【目的】ホスホリパーゼＡ_２阻害剤、抗炎症剤及び抗
膵炎剤として有用なピリジン誘導体又はそれらの塩を提
供する。【構成】ピリジン誘導体又はそれらの塩、それらの製
造方法、それらを含有するホスホリパーゼＡ_２阻害剤、
抗炎症剤及び抗膵炎剤並びに中間体としてのピリジン誘
導体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はピリジン誘導体又はそれ
らの塩を含有するホスホリパーゼＡ_２阻害剤、抗炎症剤
又は抗膵炎剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジアミノトリフルオロメチルピリジン誘
導体としては例えば、米国特許第３，７４６，５３１号
及び同第３，９６２，２６３号各明細書などには、除草
剤の有効成分として、５位にトリフルオロメチル基を有
し、２位又は３位のどちらか一方に−ＮＨＣＯ−ＣＦ_２
−Ｔ^１基（Ｔ^１は水素原子、塩素原子、弗素原子、アル
キル基又はハロアルキル基である）を有し、他方に−Ｎ
ＨＣＯ−ＣＦ_２−Ｔ^２基（Ｔ^２は水素原子、塩素原子、
弗素原子、アルキル基、ハロアルキル基又はアルキルカ
ルボニル基である。）又は，ＮＨＣＯＯＴ^３基（Ｔ^３は
Ｃ_１−４の低級アルキル基又はフェニル基である）を有
するピリジンが開示されているが、本発明のピリジン誘
導体とは化学構造が異なる。又、米国特許第３，９６
１，０６３号明細書などには、駆虫剤の有効成分とし
て、２位及び３位に−ＮＨＣＳＮＨＣＯＴ^４基（Ｔ^４は
アルコキシ基である）を有するトリフルオロメチル置換
ピリジンが開示されているが、本発明のピリジン誘導体
とは化学構造が異なる。

【０００３】

【発明の開示】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００４】

【化１６】

【０００５】〔式中、Ａは−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基、−ＮＨ
Ｘ_ｂ基、ニトロ基又はアミノ基であり、Ｘ_ａは−ＣＷ^１
Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−ＣＷ^１ＮＨＣＯＲ^２基、
−Ｃ（＝Ｗ_１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５
基であり、Ｘ_ｂは−（ＮＨ）１ＳＯ_２Ｒ^１基又は−ＣＨ
_２Ｒ_ｂ基であり、Ｚ_１は−ＮＨＹ基、水素原子、ハロゲ
ン原子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙは置換
されてもよいフェニル基、アルキル基、−ＣＷ^３Ｒ
^６基、−ＣＯＣＯＲ^７基、−ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝
Ｗ^３）Ｗ^４Ｒ^８基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（Ｎ
Ｈ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^{１０基又は−（ＮＨ）}ｍ^ＳＯ２^Ｎ（Ｒ
^１１）Ｒ^１２基であり、Ｚ_２は水素原子又はトリフルオ
ロメチル基であり、Ｚ_３は水素原子、トリフルオロメチ
ル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯ
Ｒ_ｅ基、シアノ基、−ＣＯＲ_ｇ基又はアルキル基であ
り、Ｚ_４は水素原子、トリフルオロメチル基、ハロゲン
原子、−Ｗ^６−Ｒ_ｈ基、−（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−
ＮＨＲ_ｊ基又はピペラジニル基であり、Ｒ_ａは水素原
子、アルキル基、アルキルカルボニル基又はアルコキシ
カルボニル基であり、Ｒ_ａ及びＸ_ａは互いに結合して隣
接する窒素原子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ_ｂは
置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいシクロ
アルキル基又は置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ
_ｃ及びＲ_ｈは各々独立して、水素原子、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換さ
れてもよいシクロアルキル基であり、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｉ、
Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９は各々独立して、置換されてもよい
鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、
置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい
単環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基で
あり、Ｒ_ｅ、Ｒ^２及びＲ^７は各々独立して、置換されて
もよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置
換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいフェノ
キシ基であり、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は各々独立して、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケ
ニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されても
よいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル基又
は置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ_ｊ、Ｒ^４、Ｒ
^５、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、置換されてもよ
いアルキル基であり、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５及
びＷ^６は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子であり、
１、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１であり、但し、（１）
Ａが−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基（Ｒ_ａが水素原子であり）であ
り、Ｚ_１が−ＮＨＹ基であり、Ｚ_２及びＺ_４が水素原子
であり、Ｚ_３がトリフルオロメチル基である組合せの場
合を除き、また（２）Ａがニトロ基又はアミノ基のとき
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４の少なくとも２つは水素原子
以外の置換基を有する〕で表わされるピリジン誘導体又
はその塩を含有するホスホリパーゼＡ_２阻害剤に関す
る。

【０００６】一般式（Ｉ）中、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６
及びＲ^９に含まれる前記鎖式炭化水素基としてはアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基などが挙げられ、前
記単環式炭化水素基としてはシクロアルキル基、シクロ
アルケニル基、フェニル基などが挙げられ、前記多環式
炭化水素基としては、ナフチル基、テトラヒドロナフチ
ル基、インダニル基のような縮合型多環式炭化水素基又
はアダマンチル基、ノルアダマンチル基、ノルボルナニ
ル基、ノルボルナノニル基のような架橋型多環式炭化水
素基が挙げられ、前記単環式複素環基としてはピロリル
基、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾ
リル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾ
リル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピロリ
ニル基、ピロリジニル基、ジヒドロフラニル基、テトラ
ヒドロフラニル基、ジヒドロチエニル基、テトラヒドロ
チエニル基、ピラゾリニル基、ヒダントイニル基、オキ
サゾリニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリ
ジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、ジオキ
ソラニル基、ジチアラニル基、ピリジル基、ピリダジニ
ル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ジヒドロピリジ
ル基、テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ジヒ
ドロオキソピリダジニル基、テトラヒドロオキソピリダ
ジニル基、ジヒドロオキソピリミジニル基、テトラヒド
ロオキソピリミジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピ
ラニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、
ジヒドロジチイニル基、ジチアニル基、モルホリニル基
などが挙げられ、前記多環式複素環基としては、チエノ
チエニル基、ジヒドロシクロペンタチエニル基、インド
リル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズ
オキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンゾチ
アゾリル基、ベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベン
ゾチエニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、テトラヒド
ロベンズイソオキサゾリル基、ベンゾジオキソリル基、
キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾジオキサニル
基、キノキサリニル基のような縮合型多環式複素環基又
はキヌクリジニル基のような架橋型多環式複素環基が挙
げられる。Ｒ_ａ及びＸ_ａが結合して形成する複素環とし
ては２−ピロリドニル基などが挙げられる。

【０００７】Ｒ_ｃ及びＲ_ｈに含まれる置換されてもよい
アルキル基、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９に含まれ
る置換されてもよい鎖式炭化水素基、Ｒ_ｅ、Ｒ^２及びＲ
^７に含まれる置換されてもよいアルキル基及び置換され
てもよいアルコキシ基、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０に含まれ
る置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアル
ケニル基及び置換されてもよいアルキニル基並びに
Ｒ_ｂ、Ｒ_ｊ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^１２に含まれる
置換されてもよいアルキル基の置換基としてはハロゲン
原子、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ
基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロア
ルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、カルボキシル基、アルキルカルボニル基、
アルキルカルボニルオキシ基、アリール基、アリールオ
キシ基、アリールチオ基、アミノ基、アルキル基で置換
されたアミノ基などが挙げられ、それらの置換基又はそ
れらの置換基に付随する置換基の数は１ケであっても２
ケ以上であってもよく、２ケ以上の場合それらの置換基
は同一であっても異なってもよい。

【０００８】また、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈに含まれる置換
されてもよいフェニル基及び置換されてもよいシクロア
ルキル基、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９に含まれる
置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい
多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基及
び置換されてもよい多環式複素環基、Ｒ_ｅ、Ｒ^２及びＲ
^７に含まれる置換されてもよいフェニル基及び置換され
てもよいフェノキシ基並びにＲ^３、Ｒ^８及びＲ^１０に含
まれる置換されてもよいシクロアルキル基、置換されて
もよいフェニル基及び置換されてもよいベンジル基の置
換基としてはハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル
基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルチオ
基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロア
ルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニ
ルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリール
チオ基、アミノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、
シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基などが挙げられ、
それら置換基又はそれらの置換基に付随する置換基の数
は１ケであっても２ケ以上であってもよく、２ケ以上の
場合それらの置換基は同一であっても異なってもよい。

【０００９】一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｚ_１、Ｚ_３及びＺ_４
に含まれるアルキル基並びにアルキル部分としては、炭
素数１〜１８のもの、例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、へプチル
基、オクチル基、デシル基、ノナデシル基などが挙げら
れ、それらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも
含む。Ａ、Ｚ_１、Ｚ_３及びＺ_４に含まれるアルケニル基
ならびにアルケニル部分としては、炭素数が２〜１８の
もの、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペ
ンテニル基、ヘキセニル基、デセニル基、ノナデセニル
基などが挙げられ、またそれらは直鎖又は枝分れ脂肪鎖
の構造異性のものも含む。Ａ、Ｚ_１、Ｚ_３及びＺ_４に含
まれるアルキニル基並びにアルキニル部分としては、炭
素数が２〜１８のもの、例えばエチニル基、プロピニル
基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、デシニ
ル基、ノナデシニル基などが挙げられ、またそれらは直
鎖又は枝分れ脂肪鎖の構造異性のものも含む。Ａ、
Ｚ_１、Ｚ_３及びＺ_４に含まれるシクロアルキル基並びに
シクロアルキル部分としては、炭素数３〜８のもの、例
えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙
げられる。Ａ、Ｚ_１、Ｚ_３及びＺ_４に含まれるシクロア
ルケニル基並びにシクロアルケニル部分としては、炭素
数５〜８のもの、例えば、シクロペンテニル基、シクロ
ヘキセニル基、シクロオクテニル基などが挙げられる。
更にＸ及びＹに含まれるハロゲン原子としては弗素原
子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。Ｘ及
びＹに含まれるアリール基並びにアリール部分として
は、フェニル基、チエニル基、フラニル基、ピリジル
基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル
基、キノリニル基などが挙げられる。

【００１０】一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、Ａ、
Ｚ_１又はＺ_４にスルホニル基を含む場合、塩を形成して
もよく、それらの塩としては、医薬上許容されるもので
あればよく、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩のよう
なアルカリ金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩などが挙
げられる。又、これらの塩の中で結晶水をもつものもあ
る。

【００１１】一般式（Ｉ）で表わされる化合物中、以下
の化合物は新規である。（１）一般式（Ｉ−１）

【００１２】

【化１７】

【００１３】〔式中、Ａ^１は−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基又は−
ＮＨＸ_ｂ基であり、Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯ
Ｒ^２基、−ＣＷ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２
Ｒ^３基又は−ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であり、Ｘ_ｂは−
（ＮＨ）１ＳＯ_２Ｒ^１基又は−ＣＨ_２Ｒ_ｂ基であり、Ｚ
_１は−ＮＨＹ基、水素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^５−Ｒ
_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙは置換されてもよいフェニ
ル基、アルキル基、−ＣＷ^３Ｒ^６基、−ＣＯＣＯＲ
^７基、−ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ^４Ｒ^８基、
−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ
^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基で
あり、Ｚ_４’は水素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^６−Ｒ_ｈ
基、−（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基又はピペ
ラジニル基であり、Ｒ_ａは水素原子、アルキル基、アル
キルカルボニル基又はアルコキシカルボニル基であり、
Ｒ_ａ及びＸ_ａは互いに結合して隣接する窒素原子と共に
複素環を形成してもよく、Ｒ_ｂは置換されてもよいフェ
ニル基、置換されてもよいシクロアルキル基又は置換さ
れてもよいアルキル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは各々独立
して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換さ
れてもよいフェニル基又は置換されてもよいシクロアル
キル基であり、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９は各々独立し
て、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよ
い単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素
基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換されても
よい多環式複素環基であり、Ｒ^２及びＲ^７は各々独立し
て、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいア
ルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又は置換され
てもよいフェノキシ基であり、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は
各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル
基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されても
よいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基であ
り、Ｒ_ｊ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立し
て、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ^１、Ｗ^２、
Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５及びＷ^６は各々独立して、酸素原子又
は硫黄原子であり、１、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１で
あり、但し、Ａ^１が−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基であり、Ｒ_ａが
水素原子であり、かつ、Ｚ_４’が水素原子のとき、Ｚ_１
は水素原子、−ＮＨＹ基（Ｙは置換されてもよいフェニ
ル基）又は−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基である）で表わされるピリジ
ン誘導体又はその塩。

【００１４】（２）一般式（Ｉ−２）

【００１５】

【化１８】

【００１６】〔式中、Ａ^２は−ＮＨＸ_ａ基又は−ＮＨＳ
Ｏ_２Ｒ^１基、Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ
^２基、−ＣＷ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ
^３基又は−ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であり、Ｙ’は−
（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０
基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であ
り、Ｚ_３’は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミ
ノ基、−ＮＨＣＯＲ_ｅ基、シアノ基、−ＣＯＲ_ｇ基又は
アルキル基であり、Ｚ_４”は水素原子又はトリフルオロ
メチル基であり、Ｒ_ｇ、Ｒ^１及びＲ^９は各々独立して、
置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単
環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、
置換されてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい
多環式複素環基であり、Ｒ_ｅ及びＲ^２は各々独立して、
置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコ
キシ基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
よいフェノキシ基であり、Ｒ^３及びＲ^１０は各々独立し
て、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいア
ルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換され
てもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニル
基又は置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ^４、
Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、置換されても
よいアルキル基であり、Ｗ^１及びＷ^２は各々独立して、
酸素原子又は硫黄原子であり、ｍは０又は１であり、但
し、（１）Ｚ_３’が水素原子であるときＺ_４”はトリフ
ルオロメチル基であり、（２）Ｚ_３’がシアノ基又はア
ルキル基であるとき、Ｚ_４”は水素原子である〕で表わ
されるピリジン誘導体又はその塩。

【００１７】（３）一般式（Ｉ−３）

【００１８】

【化１９】

【００１９】〔式中、Ａ^４はニトロ基又はアミノ基であ
り、Ｚ_１’は−ＮＨＹ’基、水素原子、ハロゲン原子、
−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙ’は−（ＮＨ）
_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又は−
（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、
Ｚ_４'''はハロゲン原子、−Ｗ^６−Ｒ_ｈ基、−（ＮＨ）
_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基又はピペラジニル基であ
り、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｈ、Ｒ_ｉ、Ｒ_ｊ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、
Ｒ^１２、ｍ及びｎは前述の通りであり、但し、Ｚ_４'''
がハロゲン原子又は−Ｗ^６−Ｒ_ｈ基であるとき、Ｚ_１’
は−ＮＨＹ’基である〕で表わされるピリジン誘導体又
はその塩。

【００２０】一般式（Ｉ−１）で表わされる化合物は例
えば次の反応〔Ａ〕〜〔Ｃ〕のような方法で製造するこ
とができる。

【００２１】反応〔Ａ〕Ａ^１が−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基で
あり、Ｒ_ａが水素原子である場合又はＡ^１が−ＮＨＸ_ｂ
基でありＸ_ｂが−ＳＯ_２Ｒ^１基である場合

【００２２】

【化２０】

【００２３】（式中、Ｘ_ａ、Ｚ_１、Ｚ_４’、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｗ^１及びＷ^２は前述の通りで
あり、Ｈａｌはハロゲン原子である）

【００２４】反応〔Ｂ〕Ａ^１が−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基で
あり、Ｒ_ａがアルキル基、アルキルカルボニル基又はア
ルコキシカルボニル基である場合

【００２５】

【化２１】

【００２６】（式中、Ｘ_ａ、Ｚ_１及びＺ_４’は前述の通
りであり、Ｒ_ａ’はアルキル基、アルキルカルボニル基
又はアルコキシカルボニル基である）

【００２７】反応〔Ｃ〕Ａ^１が−ＮＨＸ_ｂ基であり、
Ｘ_ｂが−ＣＨ_２Ｒ_ｂ基である場合

【００２８】

【化２２】

【００２９】（式中、Ｚ_４’、Ｒ_ｂは前述の通りであ
り、Ｚ_１”は−ＮＨＹ”基、水素原子、ハロゲン原子、
−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙ”はアルキル
基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｏ
Ｒ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基
である）

【００３０】前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕の反応は通常溶
媒の存在下、必要により塩基を使用することにより、行
なわれる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；クロロホ
ルム、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、ト
リクロロエタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの
環状又は非環状脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
などのケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリルな
どのニトリル類；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの非
プロトン性極性溶媒などが挙げられる。塩基としては無
機塩基、有機塩基のいずれでもよく、無機塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
なアルカリ金属水酸化物；無水炭酸カリウム、無水炭酸
カルシウムのようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の炭酸塩；水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素
化物；金属ナトリウムのようなアルカリ金属などが挙げ
られ、また有機塩基としてはピリジン、トリエチルアミ
ンなどが挙げられる。反応温度は通常−３０〜＋１００
℃、望ましくは０〜６０℃、反応時間は通常１〜２４時
間、望ましくは１〜１０時間である。

【００３１】前記反応〔Ａ〕の反応において、ＨＯＯＣ
Ｒ^１との反応では脱水縮合剤を存在させる必要があり、
その脱水縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ドなどが挙げられる。

【００３２】前記反応〔Ａ〕で得られる化合物中、例え
ば以下の化合物は、Ｘ_ａに含まれるハロゲン原子がＸ_ａ
に隣接する窒素原子と反応して複素環を形成することが
できる。

【００３３】

【化２３】

【００３４】（式中、Ｚ_１、Ｚ_４’及びＨａｌは前述の
通りであり、ｐは３又は４である）前記反応〔Ｃ〕の出
発物質は前記反応〔Ａ〕により製造することができる。
前記反応〔Ｃ〕の反応は、水素化アルミニウムナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ほう素テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムなどの金属水素化物を用いる
方法、ジボランを用いる方法、パラジウム触媒或はニッ
ケル触媒等の存在下水素を用いた接触水素添加による方
法等が挙げられる。この還元反応に使用する溶媒は、還
元方法により任意に選択すればよく、一般的には、メタ
ノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコー
ル類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、クロロホルム、四塩化炭素、塩
化メチレンなどの脂肪族炭化水素類などが挙げられる。
反応温度は通常０〜１００℃、反応時間は通常１〜２４
時間である。

【００３５】一般式（Ｉ−２）で表わされる化合物は例
えば次の反応〔Ｄ〕のような方法で製造することができ
る。

【００３６】反応〔Ｄ〕

【００３７】

【化２４】式中、Ａ^２、Ｙ’、Ｚ_３’、Ｚ_４”、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｗ^１、Ｗ^２及びＨａｌは前述の通り
である）前記反応〔Ｄ〕の反応は、前記反応〔Ａ〕と同
様に行うことができる。前記一般式（ＩＩ−１）又は
（ＩＩ−２）で表わされる化合物は、例えば次の反応
〔Ｅ〕のような方法で製造することができる。

【００３８】反応〔Ｅ〕

【００３９】

【化２５】

【００４０】（式中、Ｙ’、Ｚ_１、Ｚ_３’、Ｚ_４’及び
Ｚ_４”は前述の通りである）前記反応〔Ｅ〕の還元反応
としては、鉄或は亜鉛と共に塩酸或は酢酸等の酸を用い
る方法、水硫化ナトリウム、水硫化カリウム、硫化ナト
リウム、硫化カリウム、ハイドロサルファイトナトリウ
ムを用いる方法、パラジウム触媒或はニッケル触媒等の
存在下水素を用いた接触水素添加による方法等が挙げら
れる。この還元反応に使用する溶媒は、還元方法によ
り、任意に選択すればよく、一般的には、メタノール、
エタノール及びプロパノールなどのアルコール類、水、
酢酸、酢酸エチル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリルなどが挙げられる。反応温度は通常０〜
１００℃、反応時間は通常１〜２４時間である。

【００４１】一般式（ＩＩＩ−１）又は（ＩＩＩ−２）
で表わされる化合物は例えば次の反応〔Ｆ〕〜〔Ｐ〕に
より製造することができる。

【００４２】反応〔Ｆ〕

【００４３】

【化２６】（式中、Ｙ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｈ、Ｈａｌ、Ｗ^５及びＷ^６は前述
の通りであり、Ｑは−ＮＨＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基
又はピペラジニル基である）

【００４４】反応〔Ｇ〕

【００４５】

【化２７】（式中、Ｒ_ｈ、Ｗ^６、Ｈａｌ及びＱは前述の通りであ
る）

【００４６】反応〔Ｈ〕

【００４７】

【化２８】（式中、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｈ、Ｈａｌ、Ｗ^５、Ｗ^６及びＱは前述
の通りであり、Ｒ^９’は置換されてもよいアルキル基、
置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいシク
ロアルキル基又は置換されてもよいシクロアルケニル基
である）

【００４８】反応〔Ｉ〕

【００４９】

【化２９】（式中、Ｒ_ｈ、Ｈａｌ、Ｗ^６及びＱは前述の通りであ
る）

【００５０】反応〔Ｊ〕

【００５１】

【化３０】（式中、Ｒ_ｃ及びＷ^５は前述の通りである）

【００５２】反応〔Ｋ〕

【００５３】

【化３１】（式中、Ｙ’は前述の通りである）

【００５４】反応〔Ｌ〕

【００５５】

【化３２】（式中、Ｙ’、Ｒ_ｅ及びＨａｌは前述の通りである）

【００５６】反応〔Ｍ〕

【００５７】

【化３３】（式中、Ｚ_３'''はハロゲン原子、−ＣＯＲ_ｇ基又はア
ルキル基であり、Ｙ４は−ＳＯ_２Ｒ^９基、−ＳＯ_２ＯＲ
^１０基又は−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、
Ｙ’、Ｒ_ｇ、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２は前述の
通りである）

【００５８】反応〔Ｎ〕

【００５９】

【化３４】（式中、Ｚ_３”はハロゲン原子、シアノ基、−ＣＯＲ_ｇ
基又はアルキル基であり、Ｙ３は−ＳＯ_２Ｒ^９’基であ
り、Ｒ^９’は置換されてもよいアルキル基、置換されて
もよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアルキル
基又は置換されてもよいシクロアルケニル基であり、Ｒ
_ｇは前述の通りである）

【００６０】反応〔Ｏ〕

【００６１】

【化３５】（式中、Ｙ’及びＨａｌは前述の通りである）

【００６２】反応〔Ｐ〕

【００６３】

【化３６】（式中、Ｙ’及びＲ_ｅは前述の通りである）

【００６４】前記反応〔Ｆ〕、〔Ｇ〕、〔Ｈ〕、
〔Ｉ〕、〔Ｋ〕、〔Ｌ〕、〔Ｍ〕、〔Ｏ〕又は〔Ｐ〕の
アミノ化工程（１）は、通常溶媒の存在下、必要により
塩基を使用することにより、行なわれる。溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンな
どの芳香族炭化水素類；クロロホルム、四塩化炭素、塩
化メチレン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサンなどの環状又は非環状脂肪族
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類；アセトニトリル、プロピ
オニトリルなどのニトリル類；ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホ
ランなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。塩
基としては前記反応〔Ａ〕及び〔Ｂ〕で用いることので
きるものと同様のものでよい。反応温度は通常−３０〜
＋１００℃、反応時間は通常１〜２４時間である。

【００６５】前記反応〔Ｆ〕のハロゲン交換工程は、通
常、フッ化カリウム、ヨウ化ナトリウムなどのハロゲン
化アルカリ、フッ化セシウムが使用される。溶媒として
はアセトン、２−ブタノン、エチレングリコール、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラ
ン、アセトニトリル、ジメチルスルホン、アセトアミド
などが挙げられる。反応温度は通常室温〜２００℃、反
応時間は１〜１２時間である。又ハロゲン化水素を用い
てもよい。

【００６６】前記反応〔Ｆ〕、〔Ｇ〕、〔Ｈ〕、〔Ｉ〕
又は〔Ｊ〕のＲ_ｈＷ^６化工程及びＲ_ｃＷ^５化工程は、通
常溶媒の存在下、塩基を使用することにより行なわれ
る。溶媒としてはジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、２−ブタノ
ンなどが挙げられる。塩基としてはナトリウムアミド、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムなどが挙げられる。反応
温度は通常０〜１００℃、反応時間は通常１〜１０時間
である。

【００６７】前記反応〔Ｇ〕、〔Ｈ〕、〔Ｉ〕、
〔Ｋ〕、〔Ｎ〕又は〔Ｏ〕のアミノ化工程（２）は、通
常溶媒の存在下、塩基を使用することにより行なわれ
る。溶媒としては、ジメチルアセトアミド、１，３−ジ
メチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド
などの非プロトン性極性溶媒が挙げられる。塩基として
は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、無水炭酸カリウ
ム、無水炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属の炭酸塩
などが挙げられる。反応温度は通常、８０〜１５０℃、
反応時間は通常１〜１０時間である。

【００６８】前記反応〔Ｇ〕、〔Ｈ〕、〔Ｉ〕、
〔Ｋ〕、〔Ｌ〕、〔Ｎ〕、〔Ｏ〕又は〔Ｐ〕のニトロ化
工程は通常溶媒の存在下、硝酸若しくは硝酸塩と反応さ
せることにより行われる。硝酸塩とは、硝酸ナトリウ
ム、硝酸カリウムなどであり、溶媒としては、硫酸、酢
酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。反
応温度は通常５０〜１２０℃、反応時間は通常１〜１０
時間である。

【００６９】前記反応〔Ｈ〕、〔Ｉ〕及び〔Ｏ〕のハロ
ゲン化工程は、通常過剰のハロゲン化チオニル、ハロゲ
ン化リン等のハロゲン化剤と反応させることにより行わ
れる。反応温度は通常５０〜１２０℃、反応時間は通常
１〜１０時間である。

【００７０】前記反応〔Ｈ〕、〔Ｉ〕及び〔Ｏ〕のＯＨ
化工程は、通常溶媒の存在下、塩基を使用することによ
り行われる。溶媒としてはメタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ターシャリーブタノールなどのアルコ
ール類が用いられ、塩基としては水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が用いられ
る。反応温度は普通室温〜１００℃、反応時間は１〜１
０時間である。

【００７１】前記反応〔Ｌ〕及び〔Ｐ〕のＲ_ｅＣＯ化工
程は、前記反応〔Ａ〕の場合と同様に行うことができ
る。前記反応〔Ｌ〕又は〔Ｐ〕の還元工程は、前記反応
〔Ｅ〕と同様に行うことができる。前記反応〔Ｍ〕又は
〔Ｎ〕のスルホニル化工程は、前記反応〔Ａ〕と同様に
行うことができる。

【００７２】前記反応〔Ｈ〕及び〔Ｉ〕中、一般式（Ｉ
Ｖ−１）で表わされる次の化合物は新規である。

【００７３】

【化３７】（式中、Ｚ_１’及びＺ_４'''は前述の通りであり、但
し、Ｚ_４'''がハロゲン原子又は−Ｗ^６Ｒ_ｈ基であると
きＺ_１’は−ＮＨＹ’基である〕で表わされる化合物。

【００７４】一般式（Ｉ−３）で表わされる化合物は、
前記反応〔Ｆ〕〜〔Ｊ〕の方法及び〔Ｅ〕の方法によっ
て製造することができる。一般式（Ｉ−７）で表わされ
る化合物は、ホスホリパーゼＡ_２阻害活性を有するジア
ミノトリフルオロメチルピリジン誘導体の中間体として
ヨーロッパ特許公開番号４６５９１３号明細書に記載の
化合物である。

【００７５】一般式（Ｉ−７）

【化３８】（式中、Ａ^４及びＹ’は前述の通りである）

【００７６】前記一般式（Ｉ）で表わされ、一般式（Ｉ
−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）又は（Ｉ−７）の化合
物に含まれない化合物は、公知化合物であるか、或は公
知の化合物から、前述した反応〔Ａ〕〜〔Ｐ〕の方法に
準じて製造される。

【００７７】以下に本発明化合物の具体的合成例を記載
するが、本発明はそれらに限定されるものではない。

【００７８】合成例１Ｎ−（６−クロロ−２−エチルスルホニルアミノ−５−
トリフルオロメチル−３−ピリジル）−シクロヘキサン
カルボキサミド（化合物Ｎｏ．４）の合成（１）２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリ
ジン２５．０ｇとエタンスルホンアミド１８．９５ｇを
ジメチルスルホキシド２５０ｍｌに溶解させ、さらに無
水炭酸カリウム３９．９３ｇを加えた。この混合溶液を
１２０〜１３０℃に加熱し、７時間反応させた。反応終
了後、反応物を水１リットル中へ注ぎ込み、エーテル５
００ｍｌを加え、分液した。水層を分離後、濃塩酸で酸
性にし、析出結晶をろ別し、乾燥を行い、Ｎ−（６−ク
ロロ−３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−エタ
ンスルホンアミドとＮ−（６−クロロ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）−エタンスルホンアミドの混
合物（生成比２：１）２５．５４ｇを得た。この混合物
１０．０ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
分離、精製し、融点１１３〜１１４℃のＮ−（６−クロ
ロ−３−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−エタン
スルホンアミド（中間体Ｎｏ．１）５．６４ｇと融点１
６７〜１６９℃のＮ−（６−クロロ−５−トリフルオロ
メチル−２−ピリジル）−エタンスルホンアミド（中間
体Ｎｏ．２）３．０５ｇを得た。

【００７９】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（６
−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）−
エタンスルホンアミド４．４７ｇと酢酸１５ｍｌの混合
物を８０℃に加熱し均一溶液とした。さらに１００〜１
１０℃に加熱し、発煙硝酸（９４％）２．２８ｍｌを滴
下し、同温度で７時間反応させた。反応液を８０℃まで
放冷後、氷水１００ｍｌ中へ注ぎ、析出結晶をろ別、水
洗、乾燥を行い、融点１９８〜１９９℃のＮ−（６−ク
ロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）−エタンスルホンアミド（後記化合物Ｎｏ．９
４）３．７８ｇを得た。

【００８０】（３）前記工程（２）で得られたＮ−（６
−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−
ピリジル）−エタンスルホンアミド１．０ｇと酢酸１５
ｍｌを６０℃に加熱し、均一溶液とした。同温度で還元
鉄０．６７ｇを少量ずつ添加した。添加後同温度で１時
間反応させた。反応終了後、反応液に水５ｍｌを加え、
ろ過した。ろ液を氷水８ｍｌ中へ注ぎ込み、その溶液に
３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝５に調整
後、析出結晶をろ別、水洗、乾燥して融点１８０〜１８
２℃のＮ−（３−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオ
ロメチル−２−ピリジル）−エタンスルホンアミド（後
記化合物Ｎｏ．１０２）０．８１ｇを得た。

【００８１】（４）前記工程（３）で得られたＮ−（３
−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−
ピリジル）−エタンスルホンアミド０．５０ｇを７ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解させ、室温下、シクロヘキ
サンカルボニルクロライド０．２８ｇを滴下した。滴下
後一晩反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、得
られた結晶をエーテルで洗浄し、融点２１１〜２１２℃
の目的物０．５７ｇを得た。

【００８２】合成例２Ｎ−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−ト
リフルオロメチル−３−ピリジル｝−エタンスルホンア
ミド（化合物Ｎｏ．１０）の合成（１）２−クロロ−５−トリフルオロメチル−３−ニト
ロピリジン２．５ｇ及び２，４−ジフルオロフェノール
１．３ｇを２０ｍｌの無水アセトンに溶解させ、室温
下、無水炭酸カリウム１．４ｇを添加した後、３時間加
熱還流下に反応させた。放冷後、１００ｍｌの塩化メチ
レンに抽出させ、２回水洗した後、抽出層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、塩化メチレンを減圧留去し、得られ
たオイルをカラムクロマトグラフィーに付した。混合溶
媒（ヘキサン：酢酸エチル≒３：１）を用い、融点６６
−６８℃の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３
−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジン３．４ｇを
得た。

【００８３】（２）ハイドロサルファイトナトリウム２
０．９ｇを水２００ｍｌに溶解させ、攪拌下、前記工程
（１）で得られた２−（２，４−ジフルオロフェノキ
シ）−３−ニトロ−５−トリフルオロメチルピリジンの
テトラヒドロフラン溶液を１０分間を要して滴下した。
３時間室温で攪拌した後、食塩を加えて飽和させ、２０
０ｍｌのテトラヒドロフランを追加して抽出した。抽出
層は再び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、減圧留去し、融点７８〜８１℃の３−アミノ
−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリフ
ルオロメチルピリジン（後記化合物Ｎｏ．１４６）２．
０ｇを得た。

【００８４】（３）前記工程（２）で得られた３−アミ
ノ−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−トリ
フルオロメチルピリジン０．５８ｇを５ｍｌのピリジン
に溶解させ、氷冷下、０．２８ｇのエタンスルホニルク
ロライドを滴下した。滴下後、室温で１時間攪拌し、さ
らに２時間加熱還流させた後、放冷し、１００ｍｌの希
塩酸水中に注ぎ、５０ｍｌの塩化メチレンで抽出した。
抽出層を２回希塩酸水で洗浄した後、乾燥し、塩化メチ
レンを減圧留去して得られたオイル０．４６ｇをカラム
クロマトグラフィーに付した。混合溶媒（ヘキサン：酢
酸エチル≒４：１）を展開液に用い、融点７５〜７７℃
の目的物０．２０ｇを得た。

【００８５】合成例３Ｎ−（２−エチルスルホニルアミノ−５−トリフルオロ
メチル−３−ピリジル）−ベンゼンスルホンアミド（化
合物Ｎｏ．１４）の合成（１）エタンスルホンアミド３．１ｇを５０ｍｌの無水
テトラヒドロフランに溶解させ、氷冷下で６０％水素化
ナトリウム１．２ｇを添加した。添加終了後、１時間加
熱還流下に反応させた。放冷後、２−クロロ−３−ニト
ロ−５−トリフルオロメチルピリジン５．０ｇを加えた
後、７時間加熱還流下に反応させた。反応終了後、反応
物を水２００ｍｌ中へ注ぎ、エーテルで水中の不溶解物
を抽出除去した後、水層を希塩酸で弱酸性にし、析出結
晶を濾別して乾燥し、融点１６０〜１６３℃のＮ−（３
−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エ
タンスルホンアミド３．６ｇを得た。

【００８６】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（３
−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エ
タンスルホンアミド１．５ｇをメタノール３０ｍｌに溶
解させ、これに５％−パラジウム／カーボン０．２ｇを
加え、水素加圧下で一晩撹拌しながら還元反応を行っ
た。反応終了後、５％−パラジウム／カーボンを濾別
し、溶媒を減圧留去し、得られた結晶をｎ−ヘキサンで
洗浄、乾燥し、融点１１８〜１２０℃のＮ−（３−アミ
ノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エタンス
ルホンアミド１．２ｇを得た。

【００８７】前記工程（２）で得られたＮ−（３−アミ
ノ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）エタンス
ルホンアミド１．０ｇを２ｍｌのピリジンに溶解させ、
室温でベンゼンスルホニルクロライド０．７２ｇを滴下
した。滴下後、同温度で２．５時間反応させた。反応終
了後、反応液を塩化メチレンで希釈し、希塩酸水で洗浄
した。有機層を飽和食塩水で洗浄、芒硝で乾燥し、溶媒
を減圧留去した。得られた結晶をエーテル洗浄し、融点
１５８〜１５９℃の目的物０．６９ｇを得た。

【００８８】合成例４Ｎ−（５−ブロモ−２−エチルスルホニルアミノ−３−
ピリジル）−シクロヘキサンカルボキサミド（化合物Ｎ
ｏ．７６）の合成（１）５−ブロモ−２−アミノピリジン２５．９ｇを１
００ｍｌのピリジンに溶解させ、氷冷下でエタンスルホ
ニルクロライド２３．１ｇを滴下した。滴下後、室温で
−夜反応させた。反応終了後、反応物を水中へ注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、芒硝
で乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン
／酢酸エチル＝１／１）で精製し、融点１５４〜１５５
℃のＮ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−エタンスルホ
ンアミド３１．０ｇを得た。

【００８９】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（５
−ブロモ−２−ピリジル）−エタンスルホンアミド１
３．２５ｇと７０ｍｌ酢酸の混合物を８５℃に加熱し、
均一溶液とした。同温度で発煙硝酸９．４５ｇを１０分
間で滴下した。滴下後、同温度で２時間反応させた。反
応終了後、室温まで冷却し、反応物を氷水中へ注いだ。
析出結晶をろ別、水洗、乾燥した。得られた結晶をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレ
ン）で精製し、融点１３１〜１３２℃のＮ−（５−ブロ
モ−３−ニトロ−２−ピリジル）−エタンスルホンアミ
ド７．５８ｇを得た。

【００９０】（３）前記工程（２）で得られたＮ−（５
−ブロモ−３−ニトロ−２−ピリジル）−エタンスルホ
ンアミド７．５８ｇと７５ｍｌ酢酸を６０℃に加熱し均
一溶液とした。同温度で還元鉄１．３７ｇを１５分間隔
で４回投入した。投入後、同温度で１時間１５分反応さ
せた。反応終了後、反応液に３０ｍｌの水を加えろ過し
た。ろ過残渣を２０ｍｌの水で洗浄し、洗浄液とろ液を
合わせて１５０ｍｌの氷水中に注いだ。溶液中に３０％
水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを滴下し、析出結晶
をろ別、水洗、乾燥して融点１６７〜１６８℃のＮ−
（３−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジル）−エタンス
ルホンアミド６．１４ｇを得た。

【００９１】（４）前記工程（３）で得られたＮ−（３
−アミノ−５−ブロモ−２−ピリジル）−エタンスルホ
ンアミド０．９８ｇを２０ｍｌのテトラヒドロフランに
溶解させ、室温でシクロヘキサンカルボニルクロライド
０．５６ｇを滴下した。滴下後、同温度で４時間反応さ
せた。反応終了後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶
をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／
酢酸エチル＝９５／５）で精製し、融点１４０〜１４１
℃の目的物１．３３ｇを得た。

【００９２】合成例５Ｎ−（６−クロロ−２−メチルスルホニルアミノ−５−
トリフルオロメチル−３−ピリジル）シクロヘキサンカ
ルボキサミド（化合物Ｎｏ．３）の合成（１）２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリ
ジン５０．０ｇとメタンスルホンアミド３３．０３ｇを
ジメチルスルホキシド５００ｍｌに溶解させ、さらに無
水炭酸カリウム７９．８６ｇを加えた。この混合溶液を
１２０〜１３０℃に加熱し、７時間反応させた。反応終
了後、反応物を水１．５リットル中へ注ぎ込み、エーテ
ル５００ｍｌを加え、分液した。水層を分離後、濃塩酸
で酸性にし、析出結晶をろ別し、乾燥を行い、Ｎ−（６
−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミドとＮ−（６−クロロ−３−トリフル
オロメチル−２−ピリジル）メタンスルホンアミドの混
合物５３．８９ｇを得た。この混合物にジクロロメタン
２７０ｍｌを加え、不溶結晶をろ取し、融点１４５℃の
Ｎ−（６−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリ
ジル）メタンスルホンアミド（中間体Ｎｏ．５）２４．
８５ｇを得た。

【００９３】（２）前記工程（１）で得られたＮ−（６
−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）メ
タンスルホンアミド１５．０ｇと酢酸７５ｍｌの混合溶
液を１００〜１１０℃に加熱後、同温度にて、発煙硝酸
（９４％）８．１ｍｌを滴下し、同温度にて３時間反応
させ、さらに発煙硝酸（９４％）３ｍｌを追加後、７時
間反応させた。反応液を室温まで放冷後、析出結晶をろ
別し、乾燥を行い、融点１８８℃のＮ−（６−クロロ−
３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル）
メタンスルホンアミド（後記化合物Ｎｏ．９２）４．０
１ｇを得た。

【００９４】（３）前記工程（２）で得られたＮ−（６
−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチル−２−
ピリジル）メタンスルホンアミド４．０ｇと酢酸４０ｍ
ｌを６０℃に加熱し、均一溶液とした。同温度で還元鉄
２．８ｇを少量ずつ添加した。添加終了後同温度で１時
間反応させた。反応終了後、反応液に水２０ｍｌを加
え、濾過した。ろ液を氷水３２ｍｌ中へ注ぎ込み、その
溶液に３０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝５
に調整後、析出結晶をろ別、水洗、乾燥して融点２４５
（分解）℃のＮ−（３−アミノ−６−クロロ−５−トリ
フルオロメチル−２−ピリジル）メタンスルホンアミド
（後記化合物Ｎｏ．９７）２．９ｇを得た。

【００９５】（４）前記工程（２）で得られたＮ−（３
−アミノ−６−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−
ピリジル）メタンスルホンアミド２．０ｇを４０ｍｌの
テトラヒドロフランに溶解させ、室温下、シクロヘキサ
ンカルボニルクロライド１．１２ｇを滴下した。滴下後
８時間反応させた。反応終了後、氷水４００ｍｌ中に反
応溶液を注ぎ込み、析出結晶をろ取、乾燥後エーテルで
洗浄し、融点２１１℃の目的物２．４８ｇを得た。

【００９６】合成例６Ｎ−（２−（４−フルオロフェニルチオ）−５−トリフ
ルオロメチル−３−ピリジル）ベンゼンスルホンアミド
（化合物Ｎｏ．４２）の合成（１）２−クロロ−３−ニトロ−５−トリフルオロメチ
ルピリジン５．０ｇと４−フルオロチオフェノール３．
１１ｇを５０ｍｌのアセトンに溶解させ、室温下、無水
炭酸カリウム３．３５ｇを添加した後、５時間加熱還流
下に反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、１０
０ｍｌのエーテルで抽出し、水洗後、抽出層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン：ジ
クロロメタン＝９：１の留分より、融点６６〜６９℃の
２−（４−フルオロフェニルチオ）−３−ニトロ−５−
トリフルオロメチルピリジン５．６３ｇを得た。

【００９７】（２）前記工程（２）で得られた２−（４
−フルオロフェニルチオ）−３−ニトロ−５−トリフル
オロメチルピリジン５．０ｇと酢酸５０ｍｌを６０℃に
加熱し、同温度で還元鉄３．５１ｇを少量ずつ添加し
た。添加終了後同温度で１時間反応させた。反応終了
後、酢酸エチル１５０ｍｌを加えた後、吸引ろ過し、ろ
液に水を加え、分液した。有機層を分離し、水洗、乾燥
した。溶媒を減圧留去後、残査をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１
の留分より、融点９３〜９５℃の３−アミノ−２−（４
−フルオロフェニルチオ）−５−トリフルオロメチルピ
リジン３．９１ｇを得た。

【００９８】（３）前記工程（２）で得られた３−アミ
ノ−２−（４−フルオロフェニルチオ）−５−トリフル
オロメチルピリジン０．７ｇを５ｍｌのピリジンに溶解
させ、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロライド０．９４
ｇを滴下した。滴下後一晩反応させた。反応終了後、ジ
クロロメタン１００ｍｌと希塩酸５０ｍｌを加え、分液
し、抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を留去し、残さを
エタノール１００ｍｌに溶解し、粉砕した水酸化カリウ
ム０．５５ｇを加え、室温下、２時間反応させた。反応
終了後、エタノールを留去し、残査に水５０ｍｌを加
え、希塩酸にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去後、
残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１の留分より、融点７８〜８
２℃の目的物０．９７ｇを得た。

【００９９】前記一般式（Ｉ−１）及び（Ｉ−３）の化
合物を製造する際に経由する一般式（ＩＶ−１）の化合
物の代表例を第１表に、一般式（Ｉ−２）の化合物を製
造する際に経由する一般式（ＩＶ−２）の化合物の代表
例を第２表に、また、一般式（Ｉ）に含まれるその他の
化合物を製造する際に経由する化合物の代表例を第３表
にそれぞれ記載する。

【０１００】

【表１】

【０１０１】

【表２】

【０１０２】

【表３】

【０１０３】一般式（Ｉ）に含まれる式（Ｉ−１）の化
合物の具体例を第４表に、式（Ｉ−２）の化合物の具体
例を第５表に、式（Ｉ−３）の化合物の具体例を第６表
に、式（Ｉ−７）の化合物の具体例を第７表に、また一
般式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ−１）、（Ｉ−
２）、（Ｉ−３）及び（Ｉ−７）に含まれない化合物の
具体例を第８表に、それぞれ記載する。

【０１０４】なお、表中のＰ_ｈはフェニル基を表わし、
Ｐ_ｈに続く（）は置換基及びその置換位置を表
す。

【０１０５】

【表４】

【０１０６】

【表５】

【０１０７】

【表６】

【０１０８】

【表７】

【０１０９】

【表８】

【０１１０】

【表９】

【０１１１】

【表１０】

【０１１２】

【表１１】

【０１１３】

【表１２】

【０１１４】

【表１３】

【０１１５】前記一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合
物は、ホスホリパーゼＡ_２阻害剤、抗炎症剤及び抗膵炎
剤の有効成分として有用である。ホスホリパーゼＡ_２は
体内の様々な組織或は細胞から検出される。血小板や炎
症細胞中でホスホリパーゼＡ_２は、刺激により分泌或は
活性化され、血小板活性化因子（ＰＡＦ）やアラキドン
酸の代謝産物の産生に寄与すると言われている。アラキ
ドン酸の代謝産物は種々の病態、例えば、リューマチ様
関節炎、変形性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癖及び関連
する皮膚炎症のような炎症症状；アレルギー鼻炎、アレ
ルギー気管支喘息のような鼻・気管支気道障害症状；ア
レルギー結膜炎のような即時過敏性反応などに密接に関
連していることが明らかになっている。一方、膵臓から
分泌されるホスホリパーゼＡ_２は腸内で活性化されて消
化作用を発揮するが、一旦膵内で活性化されると膵炎を
発症する要因の一つと考えられている。本発明化合物
は、ホスホリパーゼＡ_２を阻害することにより、前述の
ような炎症症状、鼻・気管支気道障害症状、即時過敏性
反応、膵炎などのホスホリパーゼＡ_２に関連する病態の
治療に有効であり、抗炎症剤、気管支噛息治療剤、抗ア
レルギー剤、抗膵炎剤、抗腎炎剤、抗多臓器障害剤など
として使用可能である。膵炎に対する効果に関しては、
本発明化合物は、蛋白分解酵素阻害剤、例えばメシル酸
ナファモスタット、メシル酸ガベキサート、メシル酸カ
モスタットのような他の薬剤と併用することでより有効
となることが期待できる。

【０１１６】本発明化合物は特に抗炎症剤及び／又は抗
膵炎剤として使用されるのが望ましい。

【０１１７】試験例１（ホスホリパーゼＡ_２阻害作用、Ａ法）

【０１１８】（１）基質の調製卵製レシチン（和光純薬製）１０ｍｇに、グリセリン１
ｍｌ、５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）〔ト
リス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ナカライテス
ク（株）製）を塩酸でｐＨ７．５に調整〕２ｍｌ、１５
０ｍＭ塩化カルシウム溶液（塩化カルシウムを５０ｍＭ
トリス−塩酸緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌ及び
０．０５％トリトン−Ｘ１００（ナカライテスク（株）
製）溶液（トリトン−Ｘ１００を５０ｍＭトリス−塩酸
緩衝液に溶解したもの）０．５ｍｌを加え、メノウ乳鉢
にて分散させるか、超音波細胞破砕機（ヒート・システ
ムスーウルトラソニック・インク製モデルＷ−２２５）
にて５分間（３０Ｗ）分散させたものを基質とした。

【０１１９】（２）酵素ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ_２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山ノ内製（１６１４５４・１２２４１６）〕を用い
た。

【０１２０】（３）ホスホリパーゼＡ_２活性の測定９６穴カルチャープレート（平底・住友ベークライトメ
ディカル社）に、基質４０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後そこに５０ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衝液５００μ１を加えた溶液のうち５
μｌ及び２０ｎｇ／ｍｌの酵素液（酵素を５０ｍＭトリ
ス−塩酸緩衝液に希釈して調製）５μｌを加え、３７℃
で３０分間反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪
酸量をＡＣＳ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−
アシルＣｏＡオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡＣ−テスト
ワコー（和光純薬製）のキットを使用〕により測定し
た。比色定量はマルチフォトメーター吸光度計（バイオ
ラド社モデル２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０
ｎｍの波長により行なった。別途、ホスホリパーゼＡ_２
最終濃度を２μｇ／ｍｌ、１μｇ／ｍｌ及び０．５μｇ
／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化合物無添加）を
行ない、ホスホリパーゼＡ_２量に対する遊離脂肪酸量を
プロットした。被検化合物添加時の遊離脂肪酸量から検
量線に基いて見かけのホスホリパーゼＡ_２量を求め、以
下の式により、被検化合物の酵素阻害率を算出した。そ
の結果を第９表に示す。

【０１２１】酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添
加時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて求めた見かけの
ホスホリパーゼＡ_２量／実際に添加したホスホリパーゼ
Ａ_２量）〕×１００

【０１２２】

【表１４】

【０１２３】試験例２（ホスホリパーゼＡ_２阻害作用、Ｂ法）

【０１２４】（１）基質の調製ジパルミトイルホスファチジルコリン（日油リポソーム
製）９．２ｍｇをクロロホルム０．５ｍｌで溶解したも
のに、コール酸ナトリウム（和光純薬製）３２ｍｇをメ
タノール０．５ｍｌで溶解したものを加えて混合する。
その混合物の溶媒を窒素気流下で除去した後、２５０ｍ
Ｍ塩化ナトリウム溶液〔塩化ナトリウムを１００ｍＭト
リス−塩酸緩衝液｛トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン（ナカライテスク製）を塩酸でｐＨ８．０に調
整｝に溶解したもの〕２．５ｍｌを加え、攪拌下に溶解
したものを基質とした。

【０１２５】（２）酵素ブタ膵臓ホスホリパーゼＡ_２〔ベーリンガー・マンハイ
ム・山ノ内製（１６１４５４．１２２４１６）〕を用い
た。

【０１２６】（３）ホスホリパーゼＡ_２活性の測定９６穴カルチャープレートに、塩化カルシウム、牛血清
アルブミン（シグマ製）及びトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ
８．０）を、それぞれ、２５ｍＭ、４．５ｍｇ／ｍｌ及
び１００ｍＭ含む溶液２０μｌ、被検化合物１０ｍｇを
ジメチルスルホキシド５００μｌに溶解後、そこに２０
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液５００μｌ加えた溶液のうち
５μｌ及び１０μｇ／ｍｌの酵素液〔酵素を１ｍｇ／ｍ
ｌ牛血清アルブミン溶液（牛血清アルブミンを１００ｍ
Ｍトリス−塩酸緩衡液に溶解したもの）に溶解したも
の〕５μｌ及び基質２０μｌを加え、３７℃で３０分間
反応を行なった。反応終了後、遊離した脂肪酸量をＡＣ
Ｓ−ＡＣＯＤ（アシルＣｏＡシンテターゼ−アシルＣｏ
Ａオキシダーゼ）法〔ＮＥＦＡＣ−テストワコー（和
光純薬製）のキットを使用〕により測定した。比色定量
はマルチフォトメーター吸光度計（バイオラド社モデル
２５５０ＥＩＡリーダー）を用いて５４０ｎｍの波長に
より行なった。別途、ホスホリパーゼＡ_２最終濃度を１
μｇ／ｍｌ、０．７５μｇ／ｍｌ、０．５μｇ／ｍｌ及
び０．２５μｇ／ｍｌとした上記と同様な実験（被検化
合物無添加）を行ない、ホスホリパーゼＡ_２量に対する
遊離脂肪酸量をプロットした。被検化合物添加時の遊離
脂肪酸量から検量線に基いて見かけのホスホリパーゼＡ
_２量を求め、以下の式により、被検化合物の酵素阻害率
を算出した。その結果を第１０表に示す。

【０１２７】酵素阻害率（％）＝〔１−（被検化合物添
加時の遊離脂肪酸量から検量線に基いて求めた見かけの
ホスホリパーゼＡ_２量／実際に添加したホスホリパーゼ
Ａ_２量）〕×１００

【０１２８】

【表１５】

【０１２９】

【表１６】

【０１３０】試験例３（カラゲナン足蹠浮腫抑制作用）ウイスター系雄性ラッ
ト（体重１００ｇ前後）を用い、１群５匹とした。被検
化合物をツウィーン８０〔ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレート（ナカライテスク（株）製）〕に混和
し、そこに蒸留水を加え、２％ツウィーン８０懸濁液と
するか又は塩として水に溶解させたものを被検化合物が
２５ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。１時間後、
生理食塩水に溶解した１％λ−カラゲナン溶液０．１ｍ
ｌをラットの右後肢足蹠皮下に注射し、起炎した。３時
間後、足蹠容積測定装置（ウゴバシレ社製）を用いて足
蹠容積を測定し、起炎前値との差から求めた腫脹容積か
ら下記式により抑制率を算出し、第１１表の結果を得
た。

【０１３１】抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投与群
平均腫脹容積／対照群平均腫脹容積）〕×１００

【０１３２】

【表１７】

【０１３３】試験例４（急性毒性）投与ルート・経口ｄｄｙ系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を用い、１群
５匹とした。被検化合物をＮａ塩として、生理食塩水或
いは５％グルコース水溶液に溶かし、０．１ｍｌ／１０
ｇ体重の割合で経口投与を行った。投与後１週間にわた
り、死亡数／試験数を求め５０％致死量ＬＤ_５０（ｍｇ
／ｋｇ）を推定し、第１２表の結果を得た。

【０１３４】

【表１８】

【０１３５】試験例５（急性膵炎に対する効果）Ｃｒｊ−ＣＤ系雄性ラットを
用い、１群３匹とした。ラットに全身吸入麻酔器（モデ
ルＥＭ−２及びフローセン専用気化器Ｆ型）を使用し
て、ハロタン（ヘキストジャパン（株）製）および亜酸
化窒素（住友精化（株）製）麻酔下で、十二指腸盲管法
に従って手術し、急性膵炎モデルを作成した。各薬剤
（Ｎａ塩に変換して試験に供した）は０．４ｍｌ／１０
０ｇ〜０．６ｍｌ／１００ｇの割合で尾静脈内に、毎分
０．０５ｍｌの速度でポンプ（テクニコンＡＡＩＩプロ
ポーショニングポンプＩＩＩ、日本テクニコン（株）
製）を使用して連続投与するかあるいは急速に投与し
た。非投与のものを対照群とし、化合物投与群は手術終
了６時間後に病理解剖学的検査を実施した。膵臓病変中
の点状出血病変、斑状出血病変、膵実質壊死及び腹腔内
脂肪系組織壊死の四項目について、それぞれの病変の程
度及び範囲に応じて０、０．５、１、２、３の５段階
（重篤なものを３とする）に点数化した。全項目の総和
を膵炎病変点数とした。下記の計算式により膵炎抑制率
（％）を求め、第１３表の結果を得た。

【０１３６】膵炎抑制率（％）＝〔１−（被検化合物投
与群の膵炎病変点数／対照群の膵炎病変点数）〕×１０
０

【０１３７】

【表１９】

【０１３８】本発明化合物を前記ホスホリパーゼＡ_２に
関連する病態の治療のために投与する場合は、単独或は
薬理的に許容される担体などと混合して、経口的又は非
経口的な使用に適した製剤組成物、例えば、錠剤、粉末
包装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、軟膏、吸入剤、
坐剤等の形態で投与される。

【０１３９】経口的使用に適した製剤としては例えば錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固
型組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げ
られる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ
のような固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
のようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセ
ルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンスター
チ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド２酸化
ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味剤；ペ
パーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバー剤な
どを含有できる。シロップ、憲濁液のような液状組成物
は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、落花生油のような植物油、レ
シチンのような乳化剤、その他必要があれば、甘味剤、
保存剤、着色剤およびフレーバー剤などを含有でき、こ
れらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの製剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。

【０１４０】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又はエマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混
合物）の注射しうる形にすることができる。この場合、
抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアスコル
ビン酸など、医学上許容される緩衝液又は浸透圧調節の
ための試薬を含んでもよい。この注射剤は有効成分化合
物を０．１〜８重量％含むことが望ましい。局所的又は
経直腸的使用に適した製剤としては例えば吸入剤、軟
膏、坐剤等が挙げられる。吸入剤としては、本発明化合
物自体又は医学上許容される不活性担体とともにエアゾ
ル又はネブライザー用の溶液に溶解させるか或は吸入用
微粉末として、呼吸器管へ投与できる。吸入用微粉末の
場合、粒子は５０ミクロン以下、好ましくは１０ミクロ
ン以下である。またこれら吸入剤として使用する場合、
必要があれば他の抗喘息剤又は気管支拡張剤と併用する
ことも可能である。

【０１４１】軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣
用の方法により調製される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。

【０１４２】坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。

【０１４３】前記経口的、非経口的、局所的又は経直腸
的な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患
者に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放
的に放出されるように、或は遅れて放出されるように製
剤化することができる。

【０１４４】本発明化合物の投与量は化合物の種類、投
与方法、患者又は被処理動物の状況などに応じて変わる
ことは勿論であり、一定の条件の下における適量と投与
回数は専門医の判断によって決定されなければならない
が、成人１日当たり、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、好まし
くは約０．０５ｇ〜約５ｇを投与するのが通常であろ
う。また前記吸入法における１回当たりの本発明化合物
の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇが望まし
い。

【０１４５】次に本発明のホスホリパーゼＡ_２阻害剤、
抗炎症剤又は抗膵炎剤の具体的製剤例を挙げる。

【０１４６】製剤例１（錠剤）（１）化合物Ｎｏ．３２００ｍｇ（２）乳糖１５０ｍｇ（３）デンプン３０ｍｇ（４）ステアリン酸マグネシウム６ｍｇ以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。

【０１４７】製剤例２（散剤・細粒剤）（１）化合物Ｎｏ．１０４２００ｍｇ（２）シュガーエステル（第一工業：ＤＫエステルＦ−１６０）１８０ｍｇ（３）界面活性剤（日光ケミカルズ；デカグリーン１−Ｌ）１５ｍｇ（４）軽質無水珪酸２５ｍｇ上記（１）を上記（３）が５％となる水溶液中で湿式粉
砕し、その後上記（２）を１８０ｍｇ添加し、これを凍
結乾燥にて乾燥する。乾燥したものを粉砕し、上記
（４）と混和する。以上を散剤或は細粒剤とする。また
これらをカプセルに封入し、カプセル剤とすることも可
能である。

【０１４８】製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤）（１）化合物Ｎｏ．３２５０ｍｇ（２）デンプン２００ｍｇ（３）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカ
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。

【０１４９】製剤例４（注射剤）（１）化合物Ｎｏ．１０４１ｇ（２）ブドウ糖１０ｇ（３）注射用蒸留水２００ｍｌ以上（１）〜（３）の成分を、注射剤の調製法に従って
注射剤とする。

【０１５０】製剤例５（皮膚用外用軟膏剤）（１）化合物Ｎｏ．１０４５ｇ（２）白色ワセリン２５ｇ（３）ステアリルアルコール２２ｇ（４）プロピレングリコール１２ｇ（５）ラウリン硫酸ナトリウム１．５ｇ（６）パラオキシ安息香酸エチル０．０２５ｇ（７）パラオキシ安息香酸プロピル０．０１５ｇ（８）精製水１００ｇ以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ 8829−4Ｃ 409/12 ２１３ 8829−4Ｃ 413/12 ２１３ 8829−4Ｃ２３１ 8829−4Ｃ 417/12 ２１３ 9051−4Ｃ (72)発明者木村博彦滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号石原産業株式会社中央研究所内 (72)発明者山元一浩滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号石原産業株式会社中央研究所内 (72)発明者久米隆志滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号石原産業株式会社中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ａは−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基、−ＮＨＸ_ｂ基、ニト
ロ基又はアミノ基であり、Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−Ｃ
ＯＣＯＲ^２基、、ＣＷ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝
Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であ
り、Ｘ_ｂは−（ＮＨ）１ＳＯ_２Ｒ^１基又は−ＣＨ_２Ｒ_ｂ
基であり、Ｚ_１は−ＮＨＹ基、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙは置換され
てもよいフェニル基、アルキル基、−ＣＷ^３Ｒ^６基、−
ＣＯＣＯＲ^７基、−ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ
^４Ｒ^８基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳ
Ｏ_２ＯＲ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ
^１２基であり、Ｚ_２は水素原子又はトリフルオロメチル
基であり、Ｚ_３は水素原子、トリフルオロメチル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ_ｅ基、
シアノ基、−ＣＯＲ_ｇ基又はアルキル基であり、Ｚ_４は
水素原子、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、−Ｗ
^６−Ｒ_ｈ基、−（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基
又はピペラジニル基であり、Ｒ_ａは水素原子、アルキル
基、アルキルカルボニル基又はアルコキシカルボニル基
であり、Ｒ_ａ及びＸ_ａは互いに結合して隣接する窒素原
子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ_ｂは置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいシクロアルキル基又
は置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは
各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい
シクロアルキル基であり、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及び
Ｒ^９は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素
基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されても
よい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環
基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ_ｅ、
Ｒ^２及びＲ^７は各々独立して、置換されてもよいアルキ
ル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよ
いフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
り、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は各々独立して、置換されて
もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロ
アルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換され
てもよいベンジル基であり、Ｒ_ｊ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１
及びＲ^１２は各々独立して、置換されてもよいアルキル
基であり、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５及びＷ^６は各
々独立して、酸素原子又は硫黄原子であり、１、ｍ及び
ｎはそれぞれ０又は１であり、但し、（１）Ａが−Ｎ
（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基（Ｒ_ａが水素原子であり）であり、Ｚ_１
が−ＮＨＹ基であり、Ｚ_２及びＺ_４が水素原子であり、
Ｚ_３がトリフルオロメチル基である組合せの場合を除
き、また（２）Ａがニトロ基又はアミノ基のときＺ_１、
Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４の少なくとも２つは水素原子以外の
置換基を有する〕で表わされるピリジン誘導体又はその
塩を含有するホスホリパーゼＡ_２阻害剤。
【請求項２】一般式（Ｉ）【化２】〔式中、Ａは−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基、−ＮＨＸ_ｂ基、ニト
ロ基又はアミノ基であり、Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−Ｃ
ＯＣＯＲ^２基、−ＣＷ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝
Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であ
り、Ｘ_ｂは−（ＮＨ）１ＳＯ_２Ｒ^１基又は−ＣＨ_２Ｒ_ｂ
基であり、Ｚ_１は−ＮＨＹ基、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙは置換され
てもよいフェニル基、アルキル基、−ＣＷ^３Ｒ^６基、−
ＣＯＣＯＲ^７基、−ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ
^４Ｒ^８基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳ
Ｏ_２ＯＲ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ
^１２基であり、Ｚ_２は水素原子又はトリフルオロメチル
基であり、Ｚ_３は水素原子、トリフルオロメチル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ_ｅ基、
シアノ基、−ＣＯＲ_ｇ基又はアルキル基であり、Ｚ_４は
水素原子、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、−Ｗ
^６−Ｒ_ｈ基、−（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基
又はピペラジニル基であり、Ｒ_ａは水素原子、アルキル
基、アルキルカルボニル基又はアルコキシカルボニル基
であり、Ｒ_ａ及びＸ_ａは互いに結合して隣接する窒素原
子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ_ｂは置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいシクロアルキル基又
は置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは
各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい
シクロアルキル基であり、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及び
Ｒ^９は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素
基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されても
よい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環
基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ_ｅ、
Ｒ^２及びＲ^７は各々独立して、置換されてもよいアルキ
ル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよ
いフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
り、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は各々独立して、置換されて
もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロ
アルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換され
てもよいベンジル基であり、Ｒ_ｊ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１
及びＲ^１２は各々独立して、置換されてもよいアルキル
基であり、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５及びＷ^６は各
々独立して、酸素原子又は硫黄原子であり、ｌ、ｍ及び
ｎはそれぞれ０又は１であり、但し、（１）Ａが−Ｎ
（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基（Ｒ_ａが水素原子であり）であり、Ｚ_１
が−ＮＨＹ基であり、Ｚ_２及びＺ_４が水素原子であり、
Ｚ_３がトリフルオロメチル基である組合せの場合を除
き、また（２）Ａがニトロ基又はアミノ基のときＺ_１、
Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４の少なくとも２つは水素原子以外の
置換基を有する〕で表わされるピリジン誘導体又はその
塩を含有する抗炎症剤。
【請求項３】 −般式（Ｉ）【化３】〔式中、Ａは−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基、−ＮＨＸ_ｂ基、ニト
ロ基又はアミノ基であり、Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−Ｃ
ＯＣＯＲ^２基、−ＣＷ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝
Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であ
り、Ｘ_ｂは−（ＮＨ）１ＳＯ_２Ｒ^１基又は−ＣＨ_２Ｒ_ｂ
基であり、Ｚ_１は−ＮＨＹ基、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙは置換され
てもよいフェニル基、アルキル基、−ＣＷ^３Ｒ^６基、−
ＣＯＣＯＲ^７基、−ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ
^４Ｒ^８基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳ
Ｏ_２ＯＲ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ
^１２基であり、Ｚ_２は水素原子又はトリフルオロメチル
基であり、Ｚ_３は水素原子、トリフルオロメチル基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ_ｅ基、
シアノ基、−ＣＯＲ_ｇ基又はアルキル基であり、Ｚ_４は
水素原子、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、−Ｗ
^６−Ｒ_ｈ基、−（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基
又はピペラジニル基であり、Ｒ_ａは水素原子、アルキル
基、アルキルカルボニル基又はアルコキシカルボニル基
であり、Ｒ_ａ及びＸ_ａは互いに結合して隣接する窒素原
子と共に複素環を形成してもよく、Ｒ_ｂは置換されても
よいフェニル基、置換されてもよいシクロアルキル基又
は置換されてもよいアルキル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは
各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい
シクロアルキル基であり、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及び
Ｒ^９は各々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素
基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置換されても
よい多環式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環
基又は置換されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ_ｅ、
Ｒ^２及びＲ^７は各々独立して、置換されてもよいアルキ
ル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよ
いフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基であ
り、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は各々独立して、置換されて
もよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置
換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロ
アルキル基、置換されてもよいフェニル基又は置換され
てもよいベンジル基であり、Ｒ_ｊ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１
及びＲ^１２は各々独立して、置換されてもよいアルキル
基であり、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５及びＷ^６は各
々独立して、酸素原子又は硫黄原子であり、１、ｍ及び
ｎはそれぞれ０又は１であり、但し、（１）Ａが−Ｎ
（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基（Ｒ_ａが水素原子であり）であり、Ｚ_１
が−ＮＨＹ基であり、Ｚ_２及びＺ_４が水素原子であり、
Ｚ_３がトリフルオロメチル基である組合せの場合を除
き、また（２）Ａがニトロ基又はアミノ基のときＺ_１、
Ｚ_２、Ｚ_３及びＺ_４の少なくとも２つは水素原子以外の
置換基を有する〕で表わされるピリジン誘導体又はその
塩を含有する抗膵炎剤。
【請求項４】一般式（Ｉ−１）【化４】〔式中、Ａ^１は−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基又は−ＮＨＸ_ｂ基で
あり、Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−Ｃ
Ｗ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−
ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であり、Ｘ_ｂは−（ＮＨ）１Ｓ
Ｏ_２Ｒ^１基又は−ＣＨ_２Ｒ_ｂ基であり、Ｚ_１は−ＮＨＹ
基、水素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミ
ノ基であり、Ｙは置換されてもよいフェニル基、アルキ
ル基、−ＣＷ^３Ｒ^６基、−ＣＯＣＯＲ^７基、−ＮＨＣＯ
Ｒ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ^４Ｒ^８基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ
_２Ｒ^９基、，（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又は−（Ｎ
Ｈ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、Ｚ_４’は水
素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^６−Ｒ_ｈ基、−（ＮＨ）_ｎ
ＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基又はピペラジニル基であ
り、Ｒ_ａは水素原子、アルキル基、アルキルカルボニル
基又はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ_ａ及びＸ_ａは
互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成し
てもよく、Ｒ_ｂは置換されてもよいフェニル基、置換さ
れてもよいシクロアルキル基又は置換されてもよいアル
キル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは各々独立して、水素原
子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいフ
ェニル基又は置換されてもよいシクロアルキル基であ
り、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９は各々独立して、置換さ
れてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭
化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換さ
れてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式
複素環基であり、Ｒ^２及びＲ^７は各々独立して、置換さ
れてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ
基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい
フェノキシ基であり、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は各々独立
して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
アルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換さ
れてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニ
ル基又は置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ_ｊ、Ｒ
^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、置換され
てもよいアルキル基であり、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、
Ｗ^５及びＷ^６は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、１、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１であり、但し、
Ａ^１が−Ｎ（Ｒ_ａ）Ｘ_ａ基であり、Ｒ_ａが水素原子であ
り、かつ、Ｚ_４’が水素原子のとき、Ｚ_１は水素原子、
−ＮＨＹ基（Ｙは置換されてもよいフェニル基）又は−
Ｗ^５−Ｒ_ｃ基である〕で表わされるピリジン誘導体又は
その塩。
【請求項５】一般式（Ｉ−２）【化５】〔式中、Ａ_２は−ＮＨＸ_ａ基又は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１基、
Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−ＣＷ^１Ｎ
ＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−ＣＷ^１
Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であり、Ｙ’は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ
^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍ
ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、Ｚ_３’は水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ
_ｅ基、シアノ基、−ＣＯＲ_ｇ基又はアルキル基であり、
Ｚ_４”は水素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ
_ｇ、Ｒ^１及びＲ^９は各々独立して、置換されてもよい鎖
式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置
換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単
環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であ
り、Ｒ_ｅ及びＲ^２は各々独立して、置換されてもよいア
ルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されて
もよいフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基で
あり、Ｒ^３及びＲ^１０は各々独立して、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換さ
れてもよいアルケニル基、置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
よいベンジル基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^１２
は各々独立して、置換されてもよいアルキル基であり、
Ｗ^１及びＷ^２は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、ｍは０又は１であり、但し、（１）Ｚ_３’が水素
原子であるときＺ_４”はトリフルオロメチル基であり、
（２）Ｚ_３’がシアノ基又はアルキル基であるとき
Ｚ_４”は水素原子である〕で表わされるピリジン誘導体
又はその塩。
【請求項６】一般式（Ｉ−３）【化６】〔式中、Ａ^４はニトロ基又はアミノ基であり、Ｚ_１’は
−ＮＨＹ’基、水素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ
基又はアミノ基であり、Ｙ’は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９
基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳ
Ｏ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、Ｚ_４'''はハロゲン
原子、−Ｗ^６−Ｒ_ｈ基、−（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−
ＮＨＲ_ｊ基又はピペラジニル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは
各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい
シクロアルキル基であり、Ｒ_ｉ及びＲ^９は各々独立し
て、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよ
い単環式炭化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素
基、置換されてもよい単環式複素環基又は置換されても
よい多環式複素環基であり、Ｒ^１０は置換されてもよい
アルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換され
てもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキ
ル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよ
いベンジル基であり、Ｒ_ｊ、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独
立して、置換されてもよいアルキル基であり、Ｗ^５及び
Ｗ^６は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子であり、ｍ
及びｎはそれぞれ０又は１であり、但し、Ｚ_４'''がハ
ロゲン原子又は−Ｗ^６−Ｒ_ｈ基であるときＺ_１’は−Ｎ
ＨＹ’基である〕で表わされるピリジン誘導体又はその
塩。
【請求項７】一般式（Ｉ−４）【化７】〔式中、Ａ_２は−ＮＨＸ_ａ基又は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１基で
あり、Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−Ｃ
Ｗ^１ＮＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−
ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であり、Ｚ_１は−ＮＨＹ基、水
素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基で
あり、Ｙはアルキル基、−ＣＷ^３Ｒ^６基、−ＣＯＣＯＲ
^７基、−ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ^４Ｒ^８基、
−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ
^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基で
あり、Ｚ_４’は水素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^６−Ｒ_ｈ
基、−（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基又はピペ
ラジニル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは各々独立して、水素
原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
フェニル基又は置換されてもよいシクロアルキル基であ
り、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９は各々独立して、置換さ
れてもよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭
化水素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換さ
れてもよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式
複素環基であり、Ｒ^２及びＲ^７は各々独立して、置換さ
れてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ
基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい
フェノキシ基であり、Ｒ^３、Ｒ^８及びＲ^１０は各々独立
して、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよい
アルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換さ
れてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいフェニ
ル基又は置換されてもよいベンジル基であり、Ｒ_ｊ、Ｒ
^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、置換され
てもよいアルキル基であり、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、
Ｗ^５及びＷ^６は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、ｍ及びｎはそれぞれ０又は１であり、但し、Ａ^２
が−ＮＨＸ_ａ基であり、かつ、Ｚ_４’が水素原子のと
き、Ｚ_１は水素原子又は−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基である〕で表わ
されるピリジン誘導体又はその塩を製造する方法であっ
て、一般式（ＩＩ−１）【化８】（式中、Ｚ_１及びＺ_４’は前述の通りである）で表わさ
れる化合物と一般式Ｈａｌ−ＣＷ^１Ｒ^１（式中、Ｗ^１及
びＲ^１は前述の通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子であ
る）で表わされる化合物、一般式Ｒ^１ＣＯＯＨ（式中、
Ｒ^１は前述の通りである）で表わされる化合物、一般式
（Ｒ^１ＣＯ）_２Ｏ（式中、Ｒ^１は前述の通りである）で
表わされる化合物、一般式Ｈａｌ−ＣＯＣＯＲ^２（式
中、Ｒ^２及びＨａｌは前述の通りである）で表わされる
化合物、一般式Ｒ^２ＣＯＮＣＷ^１（式中、Ｒ^２及びＷ^１
は前述の通りである）で表わされる化合物、一般式Ｈａ
ｌ−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^３、Ｗ^１、Ｗ^２及
びＨａｌは前述の通りである）で表わされる化合物、一
般式Ｈａｌ−ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５（式中、Ｒ^４、
Ｒ^５、Ｗ^１及びＨａｌは前述の通りである）で表わされ
る化合物又は一般式Ｈａｌ−ＳＯ_２Ｒ^１（式中、Ｒ^１及
びＨａｌは前述の通りである）で表わされる化合物とを
反応させることを特徴とする、前記ピリジン誘導体又は
その塩の製造方法。
【請求項８】一般式（Ｉ−５）【化９】〔式中、Ａ^３は−Ｎ（Ｒ_ａ’）Ｘ_ａ基であり、Ｘ_ａは−
ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−ＣＷ^１ＮＨＣＯＲ
^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−ＣＷ^１Ｎ
（Ｒ^４）Ｒ^５基であり、Ｚ_１は−ＮＨＹ基、水素原子、
ハロゲン原子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙ
はアルキル基、−ＣＷ^３Ｒ^６基、−ＣＯＣＯＲ^７基、−
ＮＨＣＯＲ^７基、−Ｃ（＝Ｗ^３）Ｗ^４Ｒ^８基、−（Ｎ
Ｈ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又
は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、Ｚ
_４’は水素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^６−Ｒ_ｈ基、−
（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基又はピペラジニ
ル基であり、Ｒ_ａ’はアルキル基、アルキルカルボニル
基又はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは
各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい
シクロアルキル基であり、Ｒ_ｉ、Ｒ^１、Ｒ^６及びＲ^９は
各々独立して、置換されてもよい鎖式炭化水素基、置換
されてもよい単環式炭化水素基、置換されてもよい多環
式炭化水素基、置換されてもよい単環式複素環基又は置
換されてもよい多環式複素環基であり、Ｒ^２及びＲ^７は
各々独立して、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいアルコキシ基、置換されてもよいフェニル基又
は置換されてもよいフェノキシ基であり、Ｒ^３、Ｒ^８及
びＲ^１０は各々独立して、置換されてもよいアルキル
基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよい
アルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置
換されてもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジ
ル基であり、Ｒ_ｊ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^１２は各
々独立して、置換されてもよいアルキル基であり、
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５及びＷ^６は各々独立し
て、酸素原子又は硫黄原子であり、ｍ及びｎはそれぞれ
０又は１である〕で表わされるピリジン誘導体又はその
塩を製造する方法であって、一般式【化１０】（式中、Ｘ_ａ、Ｚ_１及びＺ_４’は前述の通りである）で
表わされる化合物と一般式Ｒ_ａ’−Ｈａｌ（式中、
Ｒ_ａ’はアルキル基、アルキルカルボニル基又はアルコ
キシカルボニル基であり、Ｈａｌはハロゲン原子であ
る）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
る、前記ピリジン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項９】一般式（Ｉ−６）【化１１】〔式中、Ｚ_１”は−ＮＨＹ”基、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｗ^５−Ｒ_ｃ基又はアミノ基であり、Ｙ”はアルキ
ル基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２
ＯＲ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２
基であり、Ｚ_４’は水素原子、ハロゲン原子、−Ｗ^６−
Ｒ_ｈ基、−（ＮＨ）_ｎＳＯ_２Ｒ_ｉ基、−ＮＨＲ_ｊ基又は
ピペラジニル基であり、Ｒ_ｂは置換されてもよいフェニ
ル基、置換されてもよいシクロアルキル基又は置換され
てもよいアルキル基であり、Ｒ_ｃ及びＲ_ｈは各々独立し
て、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換され
てもよいフェニル基又は置換されてもよいシクロアルキ
ル基であり、Ｒ_ｉ及びＲ^９は各々独立して、置換されて
もよい鎖式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水
素基、置換されてもよい多環式炭化水素基、置換されて
もよい単環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素
環基であり、Ｒ^１０は置換されてもよいアルキル基、置
換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキ
ニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換され
てもよいフェニル基又は置換されてもよいベンジル基で
あり、Ｒ_ｊ、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、置換さ
れてもよいアルキル基であり、Ｗ^５及びＷ^６は各々独立
して、酸素原子又は硫黄原子であり、ｍ及びｎはそれぞ
れ０又は１である〕で表わされるピリジン誘導体又はそ
の塩を製造する方法であって、一般式【化１２】（式中、Ｒ_ｂ、Ｚ_１”及びＺ_４’は前述の通りである）
で表わされる化合物を還元することを特徴とする、前記
ピリジン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項１０】一般式（Ｉ−２）【化１３】〔式中、Ａ_２は−ＮＨＸ_ａ基又は−ＮＨＳＯ_２Ｒ^１基、
Ｘ_ａは−ＣＷ^１Ｒ^１基、−ＣＯＣＯＲ^２基、−ＣＷ^１Ｎ
ＨＣＯＲ^２基、−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３基又は−ＣＷ^１
Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５基であり、Ｙ’は−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２Ｒ
^９基、−（ＮＨ）_ｍＳＯ_２ＯＲ^１０基又は−（ＮＨ）_ｍ
ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１１）Ｒ^１２基であり、Ｚ_３’は水素原
子、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＮＨＣＯＲ
_ｅ基、シアノ基、−ＣＯＲ_ｇ基又はアルキル基であり、
Ｚ_４”は水素原子又はトリフルオロメチル基であり、Ｒ
_ｇ、Ｒ^１及びＲ^９は各々独立して、置換されてもよい鎖
式炭化水素基、置換されてもよい単環式炭化水素基、置
換されてもよい多環式炭化水素基、置換されてもよい単
環式複素環基又は置換されてもよい多環式複素環基であ
り、Ｒ_ｅ及びＲ^２は各々独立して、置換されてもよいア
ルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されて
もよいフェニル基又は置換されてもよいフェノキシ基で
あり、Ｒ^３及びＲ^１０は各々独立して、置換されてもよ
いアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換さ
れてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアル
キル基、置換されてもよいフェニル基又は置換されても
よいベンジル基であり、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１１及びＲ^１２
は各々独立して、置換されてもよいアルキル基であり、
Ｗ^１及びＷ^２は各々独立して、酸素原子又は硫黄原子で
あり、ｍは０又は１であり、但し、（１）Ｚ^３’が水素
原子であるときＺ^４”はトリフルオロメチル基であり、
（２）Ｚ_３’がシアノ基又はアルキル基であるとき、Ｚ
_４”は水素原子である〕で表わされるピリジン誘導体又
はその塩を製造する方法であって、一般式（ＩＩ−２）【化１４】（式中、Ｙ’、Ｚ_３’及びＺ_４”は前述の通りである）
で表わされる化合物と一般式Ｈａｌ−ＣＷ^１Ｒ^１（式
中、Ｗ^１及びＲ^１は前述の通りであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子である）で表わされる化合物、一般式Ｒ^１ＣＯＯ
Ｈ（式中、Ｒ^１は前述の通りである）で表わされる化合
物、一般式（Ｒ^１ＣＯ）_２Ｏ（式中、Ｒ^１は前述の通り
である）で表わされる化合物、一般式Ｈａｌ−ＣＯＣＯ
Ｒ^２（式中、Ｒ^２及びＨａｌは前述の通りである）で表
わされる化合物、一般式Ｒ^２ＣＯＮＣＷ^１（式中、Ｒ^２
及びＷ^１は前述の通りである）で表わされる化合物、一
般式Ｈａｌ−Ｃ（＝Ｗ^１）Ｗ^２Ｒ^３（式中、Ｒ^３、
Ｗ^１、Ｗ^２及びＨａｌは前述の通りである）で表わされ
る化合物、一般式Ｈａｌ−ＣＷ^１Ｎ（Ｒ^４）Ｒ^５（式
中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｗ^１及びＨａｌは前述の通りである）
で表わされる化合物又は一般式Ｈａｌ−ＳＯ_２Ｒ^１（式
中、Ｒ^１及びＨａｌは前述の通りである）で表わされる
化合物とを反応させることを特徴とする、前記ピリジン
誘導体又はその塩の製造方法。