JP4828822B2 - Ｃｃｒ９インヒビターおよびその使用方法 - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００２年５月２４日に出願された米国仮出願第６０／３８３，５７３号の優先権を主張する。ここで、該米国仮出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
ケモカインは、ほぼ４０個の６〜１４ｋＤの（グリコシル化されていない）ヘパリン結合タンパクから成る、大きな、増加しているファミリーであり、広範囲にわたる生物学的な機能の仲介をする（Ｔａｕｂ、Ｄ．Ｄ．およびＯｐｅｎｈｅｉｍ、Ｊ．Ｊ．、Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：２２９−２４６（１９９４））。ケモカインは、２つのジスルフィド結合を形成する４つのシステイン残基の部位に基づくファミリーに分割され得る（Ｋｅｌｎｅｒ、Ｇ．Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６６：１２３９５−１３９９（１９９４）；Ｂａｚａｎ、Ｊ．Ｆ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８５：６４０−６４４（１９９７）；Ｐｉｎ、Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３８５：６１１−６１７（１９９７））。ケモカインレセプターもまた、結合するケモカインのタイプに基づくファミリーに分割され得るが、レセプターの副次的なファミリーを区別する明らかな構造の違いは、同定されていない（Ｍａｃｋａｙ、Ｃ．Ｒ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１８４：７９９−８０２（１９９６））。
ケモカインは、白血球の癒着（ａｄｈｅｓｉｏｎ）および溢出（ｅｘｔｒａｖａｓａｔｉｏｎ）に生体的な役割を果たす。例えば、種々のインビトロのアッセイにおいて、ケモカインは、白血球の遊走または経内皮移動を誘発し得る（Ｔａｕｂ、Ｄ．Ｄ．およびＯｐｅｎｈｅｉｍ、Ｊ．Ｊ．Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１：２２９−２４６（１９９４））、一方、インビボの注入（Ｔａｕｂ、Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、９７：１９３１−１９４１（１９９６））または過剰量のケモカイン（Ｆｕｅｎｔｅｓ、Ｍ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５５：５７６９−５７７６（１９９５））では、ケモカインの注入または発現部位で白血球の蓄積の結果となり得る。ケモカインのアンタゴニストは、白血球の輸送を妨げ得（Ｂａｒｇａｔｚｅ、Ｒ．Ｆ．およびＢｕｔｃｈｅｒ、Ｅ．Ｃ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．、１７８：３６７−３７２（１９９３））、ならびに急性および慢性の炎症に有益な効果を持ち得る（Ｓｅｋｉｄｏ、Ｎ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３６５：６５４−６５７（１９９３）；Ｋａｒｐｕｓ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５５：５００３−５０１０（１９９５））。ケモカインは、脈管形成を調整（Ｇｕｐｔａ，Ｓ．Ｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ，９２：７７９９−７８０３（１９９５））、造血を調節（Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．およびＯｐｅｎｈｅｉｍ，Ｊ．Ｊ．，Ｔｈｅｒ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１：２２９−２４６（１９９４））ならびにＴリンパ球の活性を調節すると報告されている（Ｚｈｏｕ，Ｚ．，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：４３３３−４３４１（１９９３）；Ｔａｕｂ，Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５６：２０９５−２１０３（１９９６））。さらに、幾つかのケモカインレセプターは、Ｍ ｔｒｏｐｉｃおよびＴ ｔｒｏｐｉｃ ＨＩＶ−１の侵入に対して、ＣＤ４と一緒に共同レセプターとして作用する（Ｃｈｏｅ，Ｈ．，ら、Ｃｅｌｌ，８５：１１３５−１１４８（１９９６）；Ｆｅｎｇ，Ｙ．，ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７２：８７２−８７７（１９９６））。
ＣＤ４リンパ球の幾つかの部分集合は、異なる生理学的部位に輸送効果があると公知である、種々の癒着分子の発現に基づき定義され得る（Ｍａｃｋａｙ，Ｃ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５：４２３−４２７（１９９３））。例えば、ＣＬＡ＋ｖｅメモリーＣＤ４リンパ球は、皮膚に輸送し（Ｂｅｒｇ，Ｅ．Ｌ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ，１７４（６）：１４６１−１４６６（１９９１））、一方ＣＬＡ−ｖｅα４β7＋ｖｅメモリーＣＤ４リンパ球は、粘膜部位に輸送する（Ｈａｍｍａｎ，Ａ．，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２：３２８２−３２９２（１９９４））。白血球の内皮への癒着は、ローリング、活性化および停止を含む幾つかの重なる工程を伴うと考えられる。ローリング白血球は、癒着部位に発現した因子に露出され、結果として白血球の活性化およびインテグリン仲介の癒着のアップレギュレーションが起こる。上記のインテグリン仲介の相互作用の結果として、白血球は、内皮上に停止する（Ｂａｒｇａｔｚｅ，Ｒ．Ｆ．およびＢｕｔｃｈｅｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：３６７−３７２（１９９３）；Ｂａｒｇａｔｚｅ，Ｒ．Ｆ．，ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，３：９９−１０８（１９９５））。白血球の活性およびインテグリン分子のアップレギュレーションは、ケモカインレセプターの関与が企図される百日咳毒素に感受性の反応機構を介して起こる（Ｂａｒｇａｔｚｅ，Ｒ．Ｆ．およびＢｕｔｃｈｅｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：３６７−３７２（１９９３）；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７９：３８１−３８３（１９９８））。
メモリーＣＤ４＋白血球は、特定のケモカインレセプターの発現に基づき分類され得る。例えば、ＣＸＣＲ３、ＣＣＲ２およびＣＣＲ５（Ｑｉｎ，Ｓ．，ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２６：６４０−６４７（１９９６）；Ｑｉｎ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０１：７４６−７５４（１９９８）；Ｌｉａｏ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６２：１８６−１９４（１９９９））はすべて、メモリーＣＤ４リンパ球の部分集合上に発現され、特定のケモカインは、天然Ｔ細胞に選択的に作用する（Ａｄｅｍａ，Ｇ．Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，３８７：７１３−７１７（１９９７））。さらに、上記のレセプターのリガンドである幾つかのケモカインは、炎症部位で発現が示され（Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｊ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９８：２３３２−２３４５（１９９６））、および幾つかの場合では、チャレンジされた部位を排出するリンパ節で発現が示された（Ｔｅｄｌａ，Ｎ．，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：５６６３−５６７２（１９９８））。インビトロ由来のＴＨ１／ＴＨ２リンパ球株は、異なってケモカインレセプターを発現すると示されている。特に、ＴＨ１リンパ球は、ＣＸＣＲ３およびＣＣＲ５を選択的に発現し、ＴＨ２リンパ球は、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８およびＣＣＲ３を選択的に発現すると示されている（Ｂｏｎｅｃｃｈｉ，Ｒ．Ｇ．，ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：１２９−１３４（１９９８）；Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．Ｄ．，ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：８７５−８８３（１９９８）；Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：２００５−２００７（１９９７）；Ａｎｄｒｅｗ，Ｄ．Ｐ．，ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １６１：５０２７−５０３８（１９９８）；Ｚｉｎｇｏｎｉ，Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６１：５４７−５５５（１９９８））。面白いことに、幾つかの場合、ＣＣＲ４にはＭＤＣおよびＣＸＣＲ３にはＩＰ−１０のように、それぞれのケモカインレセプタ−についてのケモカインは、ＴＨ１／ＴＨ２環境に関したサイトカインによって誘導される（Ａｎｄｒｅｗ，Ｄ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ １６１：５０２７−５０３８（１９９８）；Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ．Ｄ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ，３１５：６７２−６７６（１９８５））。
本発明は、構造式Ｉに表される化合物、ならびにその化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物に関する；
Figure 0004828822
構造式Ｉにおいて、ＹはＣ（Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は各独立して、ＮまたはＣＲであるが、但し、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の少なくとも１つがＣＲであり；各存在に対して、ＲおよびＲ１は、各独立してＨまたは置換基である。好ましい実施形態では、ＲおよびＲ１部位の置換基は、各独立して脂肪族基、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、スルオナミド（ｓｕｌｏｎａｍｉｄｏ）、スルホン、スルホキシド、ヒドルオキシ、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。Ｒ１１およびＲ１２は、さらに本明細書中に定義される；Ｒ６は、Ｈ、脂肪族カルボニル基、または脂肪族エステルであり；Ａｒ１およびＡｒ２は、各独立して、置換または非置換のアリール基あるいは置換または非置換のヘテロアリール基である。好ましくは、Ａｒ１は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のピリミジニルまたは置換または非置換のピラジニルである。好ましくは、Ａｒ２は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジルである。より好ましくは、Ａｒ１は、置換されたフェニルであり、Ａｒ２は、置換されたピリジルである。環Ａは、置換され、または置換されていない。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＩＩに表される。
Figure 0004828822
構造式ＩＩにおいて、Ｘ４は、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲ；環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、各独立して置換され、または置換されていない。Ｒは、Ｈまたは置換基である。Ｒについての置換基の例は、構造式Ｉの場合と同様に定義される。
さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＩＩＩに表される。
Figure 0004828822
構造式ＩＩＩにおいて、Ｘ４は、Ｎ、Ｎ＋−Ｏ−またはＣＲであり；環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、各独立して置換され、または置換されていない。Ｒは、Ｈまたは置換基である。Ｒについての置換基の例は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；およびＲ８は、Ｈまたは電子求引基である。好ましくは、Ｒ８は、ハロ、ニトロ、アルキルカルボニルまたはトリハロアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ８は、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ２である。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＩＶに表される。
Figure 0004828822
構造式ＩＶにおいて、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ６は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；Ｒ１９およびＲ２０は、各独立して、Ｈまたは置換基である。Ｒ１９およびＲ２０位の置換基の例には、脂肪族基、ハロアルキル基、エステル、アミド、アルキルカルボニル、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＮＯ２、アルコキシ、ハロアルコキシ、ＣＮ、アミノおよびアミノアルキルが挙げられる。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式Ｖに表される。
Figure 0004828822
構造式Ｖにおいて、Ｘ４は、ＣＲ、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、ＲおよびＡｒ２は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、独立して、Ｈ、脂肪族基、ハロアルキル基、ハロ、ＣＯＯＨ、ＮＯ２またはアルコキシ、ハロアルコキシである。
さらに好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＶＩに表される。
Figure 0004828822
構造式ＶＩにおいて、Ｘ１は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；Ｘ４は、構造式Ｖの場合と同様に定義される；Ｒ８は、Ｈまたは電子求引基である；ｍおよびｎは、独立して、０または１〜３の整数である；各Ｒ９は、独立して、脂肪族基、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ（ａｒｙｌｏｘｙ）、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドルオキシ、ＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯ２Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）２またはＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である；２つの隣接するＲ９基は、結合する原子と一緒になって、縮合、飽和、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１または２つのヘテロ原子を有する；各Ｒ１０は、独立して、ハロ、脂肪族基、アルコキシまたはハロアルキル基であるか；または、２つの隣接するＲ１０基は、結合する原子と一緒になって、縮合、飽和、不飽和、または部分的に不飽和の５〜７員環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳから選択された０、１または２つのヘテロ原子を有する；各Ｒ１１は、独立して、Ｈまたは脂肪族基から選択される；Ｒ１２は、脂肪族基である。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＶＩＩに表される。
Figure 0004828822
構造式ＶＩＩにおいて、環Ｂは、置換され、または置換されていない；Ｘ１は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；Ｒ８は、構造式ＶＩの場合と同様に定義される；ｐは、０または１〜３の整数である；Ｒ１３は、独立して、ハロ、あるいは置換または非置換のヘテロアリールである。
別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、構造式ＶＩＩＩに表される。
Figure 0004828822
構造式ＶＩＩＩにおいて、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１、Ｒ１、Ｒ６は、構造式Ｉの場合と同様に定義される；Ｒ１９およびＲ２０は、構造式ＩＶの場合と同様に定義される；Ｙ１は、Ｓ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２である。
本発明は、有効量の本発明の化合物、および／またはその薬学的受容可能な塩、溶媒和物および水和物をＣＣＲ９レセプターに接触させることにより、該ＣＣＲ９レセプターを阻害する方法を提供する。
ある実施形態では、被験体に有効量の本発明の化合物、および／またはその薬学的受容可能な塩、溶媒和物および水和物を投与することによって、該被験体のＣＣＲ９を介する白血球のホーミング（ｈｏｍｉｎｇ）を阻害する方法を提供する。好ましい実施形態では、上記の方法は、白血球の粘膜組織へのホーミングを阻害する。
別の実施形態では、被験体に有効量の本発明の化合物、および／またはその薬学的受容可能な塩、溶媒和物および水和物を投与することによって、炎症疾患、例えばセリアック病または炎症性腸管疾患のような、ＣＣＲ９レセプターが介する疾患を有する該被験体を処置する方法を提供する。
本発明は、薬学的受容可能なキャリアおよび少なくとも１つの本発明の化合物を有する、薬学的な組成物を提供する。
ケモカイン、およびそれに伴うレセプター（例えば、それぞれ、ＴＥＣＫおよびＣＣＲ９）は、白血球やリンパ球の多様な直系（ｌｉｎｅａｇｅ）の補充および活性化を増進させる、炎症誘発性媒介物質である。炎症部位でのケモカインの継続した放出は、慢性の炎症において、効果器細胞の前進中の移動を媒介する。ＣＣＲ９および、それに関連するケモカインＴＥＣＫは、炎症性腸管疾患のような慢性の炎症疾患に関与している。本発明の化合物のような、ＣＣＲ９とそのリガンド（例えば、ＴＥＣＫ）間の相互作用の小分子阻害剤は、レセプター−リガンド相互作用によって誘起される有害な炎症過程を阻害するのに有用であり、慢性の炎症疾患のような、ＣＣＲ９によって媒介される疾患を処置するのに有用である。
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」は、直鎖、分枝または環状のＣ１〜Ｃ１２の炭化水素を意味し、ここでこの炭化水素は、完全に飽和し、または不飽和であるが芳香性のない１つ以上のユニットを含む。例えば、適切な脂肪族基には、置換または非置換の直鎖、分枝または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルのような混成基が挙げられる。用語「アルキル」、「アルコキシ」および「アルキルチオ」には、１個〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方が挙げられ、単独でまたは大きな部分の一部として使用される。用語「アルケニル」および「アルキニル」は、２個〜１２個の炭素原子を含む、直鎖および分枝鎖の両方が挙げられ、単独でまたは大きな部分の一部として使用される。用語「シクロアルキル」には、完全に飽和し、または不飽和であるが芳香性のない１つ以上のユニットを含む環式Ｃ３〜Ｃ１２の炭化水素が挙げられ、単独でまたは大きな部分の一部として使用される。
本明細書中で使用される場合、アリール基は、炭素環式芳香環系（例えば、フェニル）、縮合した多環式芳香環系（例えば、ナフチルおよびアントラセニル）および炭素環式非芳香環系に縮合した芳香環系（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）であり、６個〜約１４個の炭素原子を有する。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味し、場合として、１つ以上のハロゲン原子で置換され得る。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
用語「アリール」は、フェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルのような５員〜１４員の芳香環基を意味し、単独でまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル（ａｒｙｌｏｘｙａｌｋｙｌ）」の場合と同様に、単独でまたは大きな部分の一部として使用される。用語「アリール」は、任意に置換された環も意味する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と取り替え可能に使用され得る。「アリール」には、芳香環が１つ以上の芳香環に縮合されている、縮合多環式芳香環系も挙げられる。例には、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「アリール」の範囲内に挙げられるのは、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルのような、１つ以上の非芳香環に縮合した芳香環の群もある。ここで、ラジカルまたは結合部位は、芳香環上にある。
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素または硫黄を意味し、窒素および硫黄の酸化形、塩基窒素の四級形を含む。用語「窒素」には、ヘテロ環式環の置換可能な窒素も挙げられる。実施例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ１８（Ｎ−置換されたピロリジニルにおけるような）であり得る。
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」には、１個以上の環炭素、好ましくは、１〜４個の環炭素が各々、Ｎ、ＯまたはＳのようなヘテロ原子に置き換えられた、５〜１４員、好ましくは５〜１０員を有する非芳香環系が挙げられる。ヘテロ環の実施例には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ置換されたジアゾロニル、１−フタリミジニル（１−ｐｔｈａｌｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ベンゾキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンズオキソラニル（ｂｅｎｚｏｘｏｌａｎｙｌ）、ベンゾチオラニルおよびベンゾチオアニルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」の範囲内に挙げられるのは、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルのような、１つ以上の芳香環または非芳香環に縮合したヘテロ原子含有の非芳香環の基も含まれる。ここで、ラジカルまたは結合部位は、ヘテロ原子含有の非芳香環上にある。用語「ヘテロ環」は、飽和であろうと部分的に不飽和であろうと、任意に置換された環も意味する。
用語「ヘテロアリール」は、単独で、または「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」におけるような、大きな部分の一部として使用され、５〜１４員を有するヘテロ芳香環の基を意味する。ヘテロアリール環の例には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサジアゾリル、５−オキサジアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、３−ピリダジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−トリアゾリル、５−トリアゾリル、２−チエニル、３−チエニル、チアナフテニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、アクリジニルまたは、ベンゾイサゾリルが挙げられる。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」の範囲内に挙げられるのは、ヘテロ芳香環が、１つ以上の芳香環または非芳香環に縮合した基も含み、ここで、ラジカルまたは結合部位は、ヘテロ芳香環上にある。例には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」は、任意に置換された環も意味する。好ましいヘテロアリール基は、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ピロリル、インドリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニルおよびベンゾ（ｂ）フラニルである。さらに好ましいヘテロアリール基は、ピリジルおよびチエニルである。
本明細書中で使用される場合、アリールアルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有するアルキル基によって化合物に結合したアリール置換基である。
本明細書中で使用される場合、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物に結合したＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびｔ−ブトキシが挙げられるが、これらだけに制限はされない。
本明細書中で使用される場合、シクロアルコキシ基は、酸素原子を介して化合物に結合した環状のＣ３〜Ｃ１２炭化水素である。シクロアルコキシ基には、シクロプロポキシおよびシクロブトキシが挙げられるが、これらだけに制限はされない。
本明細書中で使用される場合、ハロアルコキシは、酸素原子を介して化合物に結合したハロアルキル基である。好ましいハロアルコキシは、トリフルオロメトキシである。
本明細書中で使用される場合、アリールオキシは、酸素原子を介して化合物に結合したアリール基である。好ましいアリール基は、フェノキシである。
本明細書中で使用される場合、アリールアルコキシ基は、アリールアルキルのＣ１〜Ｃ１２アルキル位上に酸素原子を介して化合物に結合したアリールアルキル基である。好ましいアリールアルコキシ基は、フェニルメトキシである。
本明細書中で使用される場合、アルキルチオ基は、硫黄原子を介して化合物に結合したＣ１〜Ｃ１２アルキル基である。
本明細書中で使用される場合、脂肪族カルボニル基は、カルボニル基を介して化合物に結合した脂肪族基である。好ましい脂肪族カルボニルは、アセチルである。
本明細書中で使用される場合、脂肪族エステル基は、エステル結合を介して化合物に結合した脂肪族基である（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−脂肪族）。
電子求引基は、基の方向に双極子モーメントを生じる基である。適した電子求引基には、ハロ（好ましくはクロロ）、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、スルホンおよびスルホキシドが挙げられるが、これらに制限はされない。
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどが挙げられる）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどが挙げられる）は、１つ以上の置換基を含有し得る。適した置換基の例には、脂肪族基、アリール基、ハロアルコキシ基、ヘテロアリール基、ハロ、ヒドルオキシ、ＯＲ１４、ＣＯＲ１４、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１４、ＯＣＯＲ１４、ベンジル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチル）、シアノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＳＯ３ −、ＳＨ、ＳＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７およびＣＯＯＨが挙げられ、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、各独立して、脂肪族基、シクロアルキル、アリール基またはアリールアルキル基である。アリールまたはヘテロアリール基についての別の置換基には、−Ｒ１６、−ＯＲ１６、−ＳＲ１６、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（アシルオキシのような）、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、置換された−ＣＨ２ＣＨ２（Ｐｈ）、−Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１６、−ＮＲ１６ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＮＲ１６ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＯ２Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）２、−ＮＲ１６ＳＯ２Ｒ１６、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１６）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１６）２、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｖ−Ｒ１６）（Ｒ１６）が挙げられる；ここで、Ｒ１６は、水素、置換され、または置換されていないヘテロアリールまたはヘテロ環式環、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）または、置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）である；ｙは、０〜６である；Ｖは、リンカー基である。アリールまたはヘテロアリール基上の好ましい置換基には、ハロ、ハロアルキル、スルホン、スルホキシド、ニトロ、シアノ、アルキル基、アルコキシ基およびアルキルアミノ基が挙げられる。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の実施例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドルオキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。アリールまたはヘテロアリール基の置換基には、アリール基（炭素環式アリール基またはヘテロアリール基が挙げられる）、脂肪族基、シクロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヘテロアリール基、ヒドルオキシ、ＯＲ１４、アルデヒド、ＣＯＲ１４、ＣＯＯＲ１４、ＮＨＣＯＲ１４、ＯＣＯＲ１４、ベンジル、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチル）、ハロ、シアノ、ニトロ、ＳＯ３ −、ＳＨ、ＳＲ１４、ＮＨ２、ＮＨＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ６Ｓ（Ｏ）２−Ｒ７またはＣＯＯＨが挙げられ、ここで、Ｒ１４およびＲ１５は、各独立して、脂肪族基、シクロアルキル、アリール基またはアリールアルキル基である。
脂肪族基またはヘテロ環は、１つ以上の置換基を含み得る。ヘテロ環の脂肪族基の飽和炭素上の適した置換基の例には、アリールまたはヘテロアリール基について上記に載せたもの、および以下が挙げられる；＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ１７、＝ＮＮ（Ｒ１７）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１７、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）または＝ＮＲ１７であり、ここで各Ｒ１７は、水素、置換されていない脂肪族基または置換された脂肪族基である。脂肪族基上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルコキシ、チオアルキル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシ、カルボニル、アルキルカルボニル、ヒドルオキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。
非芳香族ヘテロ環の窒素上またはヘテロアリールの不飽和窒素上の適した置換基には、−Ｒ１８、−Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１８）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ１８）２、および−ＮＲ１８ＳＯ２Ｒ１８が挙げられ；ここでＲ１８は、水素、脂肪族基、置換された脂肪族基、フェニル（Ｐｈ）、置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、置換された−Ｏ（Ｐｈ）、−ＣＨ２（Ｐｈ）または、置換されていないヘテロアリールまたはヘテロ環式環である。脂肪族基またはフェニル環上の置換基の例には、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドルオキシ、ハロアルコキシまたはハロアルキルが挙げられる。
用語「リンカー基」または「リンカー」は、化合物の２つの部分を結合する有機部分を意味する。リンカーは、代表的には、原子（例えば、酸素または硫黄）、ユニット（例えば、−ＮＨ−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）、あるいは原子鎖（例えば、アルキレン鎖）から構成される。リンカーの分子量は、代表的に、１４〜２００の範囲内であり、好ましくは、約６原子までの長さを持つ、１４〜９６の範囲内である。リンカーの例には、置換され、または置換されていない、飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖または不飽和Ｃ１〜Ｃ６アルキレン鎖が挙げられる（ここで、鎖の１個または２個の飽和炭素は、必要に応じて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＮＨ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、または−ＮＨＳＯ２−に、置き換えられる）。
本発明のある化合物は、互変異性体で存在し得、全てのそのような化合物の互変異性体は、本発明の範囲内であることは、当業者に明らかである。他に示されない限り、ここで記載される構造はまた、全ての構造の立体化学的形態（つまり、各不斉中心についてＲおよびＳの立体配置）を含むことを意味する。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオ混合体およびジアステレオ混合体は、本発明の範囲内である。他に示されない限り、ここで記載される構造はまた、１つ以上の同位体的に豊富な原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素または三重水素による水素の置換あるいは、１３Ｃ−または１４Ｃ−の豊富な炭素による炭素の置換を除く、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物は、１μｍ未満のＩＣ５０ｓを有し；７５０ｎｍ未満であり；好ましくは、５００ｎｍ未満であり；さらに好ましくは、２５０ｎｍ未満であり；なおさらに好ましくは、１００ｎｍであり；最も好ましくは、５０ｎｍ未満であり；中でも最も好ましいのは、１０ｎｍ未満（例えば、５ｎｍ未満）である。
本明細書中で使用される場合、「哺乳動物ＣＣＲ９」は、天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質ならびに、天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質に相当するアミノ酸配列を有するタンパク質（例えば、組換えタンパク質、合成タンパク質（つまり、有機化学の合成方法を使用して生成する））を意味する。従って、本明細書中で定義される場合、この用語には、哺乳動物ＣＣＲ９の成熟したレセプタータンパク質、多形変異株または対立遺伝子変異体、および他の異性株（例えば、選択的スプライシングまたは他の細胞過程により生成される）、ならびに前記の修飾または非修飾形態（例えば、脂質化、グリコシ化、非グリコシ化）を含む。天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒｓ ＮＭ ０３１２００およびＵ４５９８２およびＹｕら（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：１２９３−１３０５（天然に哺乳動物ＣＣＲ９の種々の形態を記載する）参照）は、野生のタイプのタンパク質（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類）に天然に存在する、成熟したＣＣＲ９、多形変異株または対立遺伝子変異体、および他の異性株）を含む。そのようなタンパク質は、例えば、哺乳動物ＣＣＲ９を天然に生成する源から回復または単離され得る。哺乳動物ＣＣＲ９の多形変異株、対立遺伝子変異体、スプライシング変異株および他の天然に存在する異性株は、特に、器官、組織、または細胞に存在し、異なる特性（例えば、リガンドにたいして異なる親和性（例えば、ＴＥＣＫ））および特殊化された生物学的機能（例えば、Ｔ細胞の発現、Ｔ細胞の補充）を有する。天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質ならびに、天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質に相当するアミノ酸配列を有するタンパク質は、相当する哺乳動物の名前で呼ばれる。例えば、相当する哺乳動物がヒトである、このタンパクは、ヒトＣＣＲ９タンパク質として示される（例えば、適した宿主細胞で生成された、組換え型のヒトＣＣＲ９）。
本明細書で使用される場合は、「哺乳動物ＴＥＣＫ」は、天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＴＥＣＫタンパク質ならびに、天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＴＥＣＫタンパク質に相当するアミノ酸配列を有するタンパク質（例えば、組換え型タンパク質、合成タンパク質（つまり、有機化学の合成方法を使用して生成する））を意味する。従って、本明細書で定義される場合は、この用語は、哺乳動物ＴＥＣＫの成熟したレセプタータンパク質、多形変異株または対立遺伝子変異体、および他の異性株（例えば、代りのスプライシングまたは他の細胞過程により生成される）、ならびに前記の修飾または非修飾形態（例えば、脂質化、グリコシ化、非グリコシ化）を含む。天然に存在する、または内因性の哺乳動物ＴＥＣＫタンパク質（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ＮｕｍｂｅｒＵ８６３５８およびＶｉｃａｒｉら（１９９７）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ７：２９１−３０１（天然に哺乳動物ＴＥＣＫを記載する）参照）は、野生のタイプのタンパク質（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類）に天然に存在する、成熟したＴＥＣＫ、多形変異株または対立遺伝子変異体、および他の異性株）を含む。そのようなタンパク質は、例えば、哺乳動物ＴＥＣＫを天然に生成する供給源から回収または単離され得る。
「薬学的に、受容可能な」は、キャリア、希釈剤、賦形薬、および塩が、他の投与成分と適合し、その受容者に無害でなければならないことを意味する。本発明の薬学的な処方は、周知で、簡単に入手可能な成分を使用して、当該分野に公知の手順により調製される。
「阻害する」は、受容者が、本明細書中に記載される幾つかの病理学的状態を負い、あるいは発現する見込みを減らす（例えば、これらの症状の開始を阻害する）ことを意味する。
用語「処置する」は、本明細書中に記載される重篤な病理学的状態を除去または減らすことならびに／あるいは本明細書中に記載される病理学的状態の症状を除去、軽減および／または減らすことを意味する。
本発明の化合物は、炎症疾患を有する被験体を処置するために使用され得る。１つの実施形態では、この方法は、被験体のＣＣＲ９機能を阻害する方法である。特定の実施形態では、この方法は、粘膜組織に関した炎症疾患（例えば、クローン病、大腸炎、セリアック病）を有する被験体を処置する方法である。別の実施形態では、この方法は、被験体におけるＣＣＲ９の介する白血球のホーミングを阻害する方法である。Ｐａｐａｄａｋｉｓら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２００１）、１２１：２４６−２５４（ＣＣＲ９レセプターと上記の疾患または状態との関連性における議論について）参照。
１つの実施形態では、本発明の化合物を、構造式ＩＸ〜ＸＸＩＶの任意１つに表す。
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構造式ＩＸ〜ＸＸＶにおいて、Ａｒ２およびＹは、構造式Ｉで定義される通りである；ならびに環Ａおよび環Ｂは、置換され、または置換されない。
本発明の別の実施形態では、本発明の方法で使用される化合物および本発明の薬学的組成物中の化合物を、構造式ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩに表わす。
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構造式ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩにおいて、Ｒ８は、構造式Ｖで定義される通りであり、Ｒ１３およびｐは、構造式ＶＩＩで定義される通りである。
本発明の最初に好ましい実施形態において、構造式Ｉまたは構造式ＩＸ〜ＸＸＩＶのＹは、Ｃ＝Ｏである。
第２の好ましい実施形態において、構造式ＩＩまたはＩＩＩの環Ｃあるいは、構造式
Ｉ、ＩＶ、ＶのＡｒ２または構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つのＡｒ２は、置換されないか、または、脂肪族基（ハロアルキルのような置換された脂肪族基を含む）、アリール、アリールアルキル、アルコキシ（シクロアルコキシおよびハロアルコキシのような置換されたアルコキシ基を含む）、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ニトロ、シアノ、Ｓ（Ｏ）−（脂肪族）、Ｓ（Ｏ）２−（脂肪族）、ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−（脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）２Ｒ１２およびＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から選択される、１つ以上の置換基で置換される。ここで、各存在についてＲ１１は、独立して、Ｈまたは脂肪族基であり、Ｒ１２は、脂肪族基である。環ＣまたはＲ７のさらに好ましい置換基は、脂肪族基、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される。
第３の好ましい実施形態において、構造式ＩまたはＩＶの環Ａあるいは、構造式ＩＩまたはＩＩＩの環Ａおよび環Ｂの１つまたは両方、または構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つの環Ａおよび環Ｂの１つまたは両方は、独立して、ハロ、脂肪族基、アルコキシおよびハロアルキルから選択される置換基で置換される。
第４の好ましい実施形態において、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩの環Ａまたは構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つの環Ａは、スルホンアミドに対してパラ位である電子求引性置換基で置換される。
本発明の第５の好ましい実施形態において、構造式ＶのＸ３は、ＣＲ２１であり、ここで、Ｒ２１は、電子求引性基である。より好ましくは、Ｒ２１は、ハロ、ニトロ、脂肪族カルボニルまたはトリハロメチルである。最も好ましくは、Ｒ２１は、Ｃｌ、Ｂｒまたはニトロである。
本発明の第６の好ましい実施形態において、構造式Ｉ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩのＡｒ２または構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つのＡｒ２は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換のチエニル、あるいは置換または非置換のチアナフテニルである。さらに好ましくは、Ａｒ２は、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のチエニルである。
本発明の第７の好ましい実施形態において、構造式ＶＩの各存在するＲ９は、独立して、脂肪族基、アルコキシ、またはハロアルコキシである。
本発明の第８の好ましい実施形態において、構造式Ｉ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＸＸＶおよびＸＸＶＩのＲ８は、ハロ、ニトロ、アルキルカルボニルまたはトリハロアルキルである。さらに好ましくは、Ｒ８は、Ｃｌ、ＢｒまたはＮＯ２である。
本発明の第９の好ましい実施形態において、構造式ＩおよびＶＩＩＩのＹおよびＡｒ２または構造式ＩＸ〜ＸＸＶの任意１つのＹおよびＡｒ２は、各第１および第６の好ましい実施形態に定義される通りである。
本発明の第１０の好ましい実施形態において、構造式ＶのＡｒ２は、第６の好ましい実施形態に定義される通りであり、Ｘ３は、第５の好ましい実施形態に定義される通りである。
第１１の好ましい実施形態において、構造式ＶまたはＶＩのＸ５は、窒素オキシド（Ｎ＋−Ｏ−）である。
第１２の好ましい実施形態において、ｎは、構造式ＶＩの１つであり、Ｒ９は、スルホンアミド置換基に対してパラ位である。さらに好ましくは、Ｒ９は、第７の好ましい実施形態に定義される通りである。
第１３の好ましい実施形態において、ｍは、構造式ＶＩの１つであり、Ｒ１０は、カルボニル置換基に対してメタ位である。
第１４の好ましい実施形態において、構造式Ｉ、ＩＶまたはＶＩＩＩのＲ６は、水素である。
本発明の方法で使用される化合物および本発明の薬学的組成物の化合物の特定の例には、表１に示した化合物が挙げられるが、これらに制限はしない。表１に示した化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物はまた、本発明の方法および本発明の薬学的組成物に有用である。
表１：本発明の特定の化合物
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。
表１の実施例７〜２７、３１〜３６、および１１６〜１１９の構造式は、実施例の節で示される。表１の実施例４５〜１４３（実施例１１６〜１１９はまた、以下に含まれる）は、以下の構造式を有する。
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以下の化合物は、本発明の方法の使用に対して、好ましい化合物である：
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモフェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ベンゾイル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−５−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ニトロフェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フェニルスルファニル−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジル−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−［２−（ピリジル−４−カルボニル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［５−クロロ−３−（３−フルオロ−ベンゾイル）−ピリジン−２−イル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ベンゾイル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ベンゾイル−ピリジン−４−イル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド；
５−オキサゾル−５−イル−チオフェン−２−スルホン酸（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホン酸（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド；
６−イソプロポキシ−ピリジン−３−スルホン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−アミド；
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−２−イルスルファニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または水和物。
（炎症モデル）
本発明の化合物の効能を評価するために使用され得る、炎症のインビボでのモデルは、入手可能である。例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモットまたは霊長類（例えば、マカク属アカゲザル）のような適した動物への、ケモカインおよび本発明の化合物の皮内注入時における、白血球の湿潤を、モニターで記録し得る（例えば、Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ，Ｊら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７６：５９−６５（１９９２）；Ｚａｃｈａｒｉａｅ，Ｃ．Ｏ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７１：２１７７−２１８２（１９９０）；Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：８８１−８８７（１９９４）参照）。１つの実施形態において、白血球の湿潤について、皮膚生検を、組織学的に評価する（例えば、ＣＣＲ９＋Ｔ細胞）。別の実施形態において、化学走性能および血管外遊出能のある、標識細胞（例えば、１１１Ｉｎで標識した哺乳動物ＣＣＲ９に存在する安定に移入化された細胞）を、動物に投与する。例えば、ＣＣＲ９リガンドまたはアゴニスト（例えば、ＴＥＣＫ）を、試験動物に投与する前、投与すると同時、あるいは投与した後のいずれかで、哺乳動物ＣＣＲ９に結合すると評価される本発明の化合物を、試験動物に投与し得る。本発明の化合物の非存在下での湿潤の程度と比較した、この化合物の存在下での湿潤の程度の減少は、阻害の指標となる。
本明細書中で記載される場合、ＣＣＲ９を、粘膜部位にホーミングする記憶リンパ球（例えば、ＣＬＶ−ｖｅα４β７ｈｉＣＤ４＋リンパ球）に選択的に発現する。このように、粘膜の炎症疾患の動物モデル（例えば、気道、尿道、消化管ならびに関連する器官および組織（例えば、膵臓、肺、胆嚢））が、ＣＣＲ９阻害化合物の治療的効果を評価するのに使用され得る。例えば、本発明の化合物の治療的効果を、腸炎疾患のコットン−トップ タマリンモデル（ｃｏｔｔｏｎ−ｔｏｐ ｔａｍａｒｉｎ）で、研究し得る（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ、Ｄ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３７２−３８０（１９９３））。ＣＤ４５ＲＢＨｉ／ＳＣＩＤモデルは、クローン病および潰瘍性大腸炎の両方に類似したマウスモデルを提供する（Ｐｏｗｒｉｅ、Ｆ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、１：５５３−５６２（１９９４））。例えば、このモデルの治療的効果は、パラメータを使用して評価し得る（例えば、化合物の投与（例えば、静脈内投与（ｉ．ｖ．）、腹腔内投与（ｉ．ｐ．）、および経口投与（ｐ．ｏ．）後、粘膜固有層中での１１１Ｉｎで標識した細胞の結腸への補充阻害およびＣＤ４＋Ｔリンパ球数の減少）。
（治療方法）
本発明による、哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質の少なくとも１つの典型的な機能の阻害は、レセプター仲介の機能を阻害する有効で選択的な方法を提供する。いったんリンパ球が、ある部位に補充されると、別の白血球のタイプ（例えば、単球）が、２番目のシグナルにより補充され得る。このようにＣＣＲ９機能を阻害し得る化合物（例えば、本発明の化合物）は、白血球の機能（例えば、補充および／または蓄積を含む、白血球の湿潤）を阻害するために使用され得る。
１つの側面では、本発明は、炎症治療の必要な被験体に、哺乳動物ＣＣＲ９機能を阻害する本発明の化合物の有効量を投与することを含む、被験体の炎症反応を阻害する方法を提供する。１つの実施形態では、哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質（例えば、ヒトＣＣＲ９）の１つ以上の機能を阻害する化合物の有効量を、炎症を阻害する（つまり、減少させる、または妨げる）ために被験体に投与する。本発明の好ましい化合物は、リガンド（ＴＥＣＫ）とＣＣＲ９との結合を阻害する（つまり、減少させる、または妨げる）ことによって、被験体の炎症反応を阻害する。結果として、１つ以上の炎症過程（例えば、白血球の遊出、化学走性、エキソサイトーシス（例えば、酵素による）、炎症メディエイタ放出）を阻害する。例えば、炎症部位の白血球の湿潤（例えば、炎症した粘膜（例えば、結腸、小腸）において）が、本発明の方法により阻害され得る。別の実施形態では、哺乳動物ＣＣＲ９タンパク質（例えば、ヒトＣＣＲ９）の１つ以上の機能を阻害する本発明の化合物の有効量が、白血球のＣＣＲ９仲介によるホーミングを阻害する（つまり、減少させる、または妨げる）ために、被験体に投与される。特定の実施形態では、ヒトＣＣＲ９に結合する化合物の有効量および／またはヒトＴＥＣＫに結合する化合物の有効量を、それらの必要な被験体に投与する。
従って、本発明は、炎症性疾患を有する被験体を処置する方法に関し、この方法は、ＣＣＲ９機能に拮抗する本発明の有効量の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、被験体は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または大腸炎）を有する。処置は、治療的処置または予防的処置を含む。処置は、本方法に従って、全体または一部、疾患を予防するかまたは疾患の重篤度を減少し得る。
本発明はまた、被験体の白血球のＣＣＲ９媒介ホーミングを阻害する方法に関し、この方法は、ＣＣＲ機能に拮抗する（例えば、粘膜部位への白血球のホーミングが阻害され得る）本発明の有効量の化合物を投与する工程を包含する。器官または組織（例えば、腸）への循環する白血球の移入および／または器官または組織（例えば、ＩＥＬ、ＬＰＬ）内にリンパ球の局所的補充は、本発明に従って阻害され得る。
用語「被験体」は、動物、例えば、哺乳動物（霊長類（例えば、ヒト）、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、イヌ（ｄｏｇ）、ネコ（ｃａｔ）、ウサギ、モルモット、ラット、マウスまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ（ｅｑｕｉｅｎｅ）、イヌ（ｃａｎｉｎｅ）、ネコ（ｆｅｌｉｎｅ）、齧歯類またはマウスの種が挙げられ得るがこれらに限定されない）を含むように、本明細書中で規定される。「ＣＣＲ９機能を阻害するための処置が必要な被験体」は、有利な処置または予防効果が、ＣＣＲ９機能を阻害することによって、達成され得る被験体である。例としては、本明細書中に記載される疾患または状態の１つを有する被験体が挙げられる。
炎症および／または感染に関連する疾患および状態は、本明細書中に記載される方法を使用して処置され得る。好ましい実施形態において、疾患または状態は、リンパ球（特に、粘膜組織へ戻るリンパ球）の作用が治療的（予防を含む）目的のために阻害または促進されるべきものである。特に好ましい実施形態において、炎症性疾患または状態は、Ｔ細胞媒介疾患または状態である。
本発明の方法に従って処置され得る粘膜組織と関連する炎症性疾患の例としては、乳腺炎（乳腺）、膣炎、胆嚢炎、胆管炎、または胆管周囲炎（胆管および肝臓の周りの組織）、慢性気管支炎、慢性静脈洞炎、喘息、および対宿主移植片病（例えば、胃腸管）が挙げられる。クローン病において見られるように、炎症は、しばしば、粘膜表面を超えて延び、従って、間質性線維症（例えば、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチと関連するＩＬＤ、または他の自己免疫状態））、過敏性肺炎、コラーゲン疾患、サルコイドーシス、および他の特発性状態を生じる肺の慢性炎症性疾患は処置に適用され得る。膵臓炎およびインシュリン依存性糖尿病は、本方法を使用して処置され得る他の疾患である。
特に好ましい実施形態において、従って処置される疾患としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、回腸炎、セリアック病、非熱帯性スプルー、腸炎、血清陰性関節炎に関連する腸症、顕微鏡またはコラーゲン蓄積大腸炎、エオシン好性胃腸炎、または肛門結腸切除、および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎が挙げられる。
ＣＣＲ９機能を阻害する本発明の化合物で処置され得るヒトまたは他の種のさらなる疾患または状態（慢性疾患を含む）としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
炎症性またはアレルギー性疾患および状態（全身性過敏症または過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリンに対する）、虫さされアレルギー；乾癬および炎症性皮膚病、例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触皮膚炎、蕁麻疹；脈管炎（例えば、壊死、皮膚、および過敏性脈管炎）；脊椎関節症；強皮症；呼吸性アレルギー疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎）を含む）；
自己免疫疾患（例えば、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病、糸球体腎炎および他の腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病）；
移植片拒絶（例えば、移植において）（同種移植片拒絶または対宿主移植片病を含む）；
望ましくない炎症性応答が阻害されるべき他の疾患または状態は、処置され得る（アテローム性動脈硬化症、再狭窄、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を含む）が挙げられるが、これらに限定されない）。
（投与の様式）
化合物は、中性化合物または塩として投与され得る。アミンまたは他の塩基性基を含む化合物の塩は、例えば、化合物を適切な有機または無機酸（例えば、塩化水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸など）と接触させることによって得られ得る。第４級アンモニウム基を有する化合物はまた、クロライド、ブロマイド、ヨージド、アセテート、パーコレートなどのような対アニオンを含む。このような塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物（ラセミ混合物を含む）］、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸のようなアミノ酸との塩が挙げられる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含む化合物の塩は、適切な塩基と反応させることによって調製され得る。このような薬学的に受容可能なは、薬学的に受容可能なカチオンを与える塩基を用いて作製され得、これには、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、および塩基性アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニン）のような生理学的に受容可能な有機塩基から作製される塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。
酸性官能基の塩は、ナトリウム、カリウムなどのような対カチオンを含む。
本明細書中に記載される特定の化合物およびそれらの塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在し得、本発明は、各溶媒和物およびそれらの混合物を含む。
本明細書中に記載される特定の化合物は、分離され得る異なる安定なコンフォメーション形態で存在し得る。不斉単結合の周りの制限された回転に起因したねじれ不斉（例えば、立体障害または環の歪みによる）は、異なるコンフォマーの分離を可能にし得る。本発明は、これらの化合物の各コンフォメーション異性体およびその混合物を含む。
本明細書中に記載される特定の化合物は、双性イオン形態で存在し得る。本発明は、これらの化合物の各双性イオン形態およびそれらの混合物を含む。
本明細書中に記載される特定の化合物およびそれらの塩は、１つより多くの結晶形で存在し得る。これらの化合物の多形は、本発明の一部を形成し、そして例えば、再結晶化のために異なる溶媒または異なる溶媒混合物を使用することによって、異なる温度での結晶化によって、または冷却の種々の様式（結晶化の間の非常に速い〜非常に遅い冷却にわたる）異なる条件下でその化合物の結晶化によって調製され得る。多型はまた、化合物を加熱または融解させ、続いて、徐々にまたは迅速に冷却することによって得られ得る。多型の存在は、固体プローブｎｍｒ分光法、ｉｒ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって決定され得る。
用語「有効量」または「薬学的に有効な量」は、疾患または状態を改善し、そのさらなる進行を妨げるかまたは疾患または状態と関連する症状を改善するのに十分な量を含むことが意図される。このような量は、疾患または状態の発生に対して感受性であると考えられる患者に予防的に投与され得る。患者に予防的に投与される場合、このような量はまた、医学的状態を予防するかまたはその重篤度を下げるのに有効であり得る。このような量は、ＣＣＲ９レセプター媒介疾患または状態を調節するのに十分である量を含むことが意図される。ＣＣＲ９レセプターによって媒介される状態としては、本明細書中に記載される全ての疾患または状態が挙げられる。被験体に投与される量がもちろん、全ての関連する状況を考慮して、医師によって決定されるものの、「有効量」は、代表的に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
本明細書中に記載される化合物、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物は、価値のある薬理学的特性を有し、そして薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせて、化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む薬学的調製物で使用され得る。これらは、ヒトまたは非ヒト動物において、炎症性疾患のようなＣＣＲ９レセプターによって媒介される疾患を予防または処置する際に治療物質として有用である。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、不活性固体充填材または希釈剤および滅菌水溶液または有機溶液が挙げられる。活性化合物は、本明細書中に記載される範囲内で所望の投薬量を提供するのに十分な量でこのような薬学的組成物で存在する。本発明の化合物の処方および投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出され得る。
経口投与のために、化合物またはその塩は、適切な固体または液体のキャリアまたは希釈剤と組み合わされて、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成し得る。
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、ガムトラガカント、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンのような結合剤；リン酸二ナトリウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含み得る。投薬単位形態がカプセルである場合、上記型の材料に加えて、脂肪油のような液体キャリアを含み得る。
種々の他の材料は、コーティングとして、または投薬形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤は、セラック、糖または両方でコーティングされ得る。シロップまたはエリキシルは、活性成分に加えて、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素ならびにサクランボまたはオレンジの香味のような香味剤を含み得る。
活性化合物はまた、例えば、液滴またはスプレーとして経鼻的に投与され得る。経口または経鼻吸入のために、本発明に従う使用のための化合物は、乾燥粉末吸入器の形態で、または加圧パックまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの提示で、適切な推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、簡便に送達される。加圧エアロゾルの場合において、投薬単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。吸入器または吹き込み器における使用のためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物および適切な粉末基材（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉末混合物を含んで処方され得る。
非経口投与のために、本発明の化合物、またはその塩は、滅菌水性媒体または有機媒体と組み合わされて、注射可能溶液または懸濁液を形成し得る。例えば、ゴマ油またはピーナッツ油、水性プロピレングリコールなどの溶液、ならびに化合物の薬学的に受容可能な水溶性塩の水溶液が使用され得る。分散物はまた、オイル中のグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物で調製され得る。保存および使用の通常の条件下で、これらの調製物は、微生物の増殖を妨げるための保存剤を含む。
注入可能使用のために適切な薬学的形態としては、滅菌水溶液または分散剤および滅菌注射可能溶液または分散物の即時調製のための滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、形態は、滅菌でなければならず、各注射可能性が存在する程度に流体でなければならない。製造および保存の条件下で安定でなければならず、任意の混入に対して、保存されなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリセロールおよび液体ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物、ならびに植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。次いで、この様式で調製される注射可能溶液は、静脈的に、腹腔内的に、皮下的に、または筋肉内的に投与され得、筋肉内投与がヒトにおいて好ましい。
化合物はまた、坐剤または保持浣腸（例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の坐剤基材を含む）のような直腸組成物で処方され得る。
さらに、先に記載された処方物に対して、化合物はまた、デポ製剤として処方され得る。このような長期作用処方物は、例えば、皮下的または筋肉内的、または筋肉内注射によって移植によって投与され得る。従って、例えば、受容可能なオイル中のエマルジョン、またはイオン交換樹脂、またはわずかに可溶性誘導体（例えば、わずかに可溶性の塩）として。
使用される活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与の様式、処置される状態および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。
組成物は、本明細書中に詳細されるように、同じ一般的な様式で処方および投与される。本発明の化合物は、所望の標的治療に依存して、単独でまたは１つ以上の活性成分と組み合わせて有効に使用され得る。併用療法としては、本明細書中に記載される化合物および１つ以上のさらなる活性薬剤を含む単一薬学的投薬処方物の投与、ならびにそれ自身の別々の薬学的投薬処方物中の化合物および各活性薬剤の投与が挙げられる。例えば、本明細書中に記載される化合物またはその塩は、錠剤またはカプセル剤のような単一経口投薬組成物で一緒に患者に投与され得るか、または各薬剤は、別々の経口投薬処方物で投与され得る。別の投薬処方物が、使用される場合、本発明の化合物および１つ以上のさらなる活性薬剤は、本質的に同じ時間（すなわち、同時）、または別々のずらした時間（すなわち、連続的）に投与され得、；併用療法は、これらのレジメンの全てを含むことが理解される。
本明細書中に記載される化合物の有効量は、炎症性疾患のようなＣＣＲ９レセプターによって媒介される疾患を処置するために、および哺乳動物（特に、ヒト）において、炎症性疾患のようなＣＣＲ９レセプターによって媒介される疾患を処置、予防または発症する危険を減少させるために、有用な医薬の調製のために使用され得る。
好ましくは、本発明の化合物またはこれらの化合物を含む薬学的処方物は、哺乳動物に対する投与のための単位投薬形態である。単位投薬形態は、当該分野で公知の任意の単位投薬形態（例えば、カプセル、ＩＶバック、錠剤、またはバイアルを含む）であり得る。組成物の単位投薬量中の活性成分（すなわち、構造式Ｉの化合物またはその塩）の量は、有効量であり、関係する特定の処置に従って変化し得る。患者の年齢および状態に依存して、投薬量に対して慣用的な変化を行うことが必要であり得ることが理解され得る。投薬量はまた、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および経鼻を含む種々の経路により得る投与経路に依存する。
本発明の薬学的処方物は、本発明の化合物の有効量を薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と一緒に組み合わせる（例えば、混合する）ことによって調製され得る。本発明の薬学的処方物は、周知の容易に入手可能な成分を使用して公知の手順によって調製される。
本発明の組成物を作製する際に、活性成分は、通常、キャリアと混合されるか、またはキャリアによって希釈されるか、またはカプセル、サシェ、紙または他の容器の形態であり得るキャリア内に包まれる。キャリアが希釈剤として役立つ場合、固体、凍結乾燥固体またはペースト、半固体、または液体材料（ビヒクルとして役立つ）であり得るか、あるいは錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体で）、または軟膏の形態で、例えば、１０重量％までの活性化合物であり得る。本発明の化合物は、好ましくは、投与の前に処方される。
薬学的処方物のために、当該分野で公知の任意の適切なキャリアが使用され得る。このような処方物において、キャリアは、固体、液体、または固体および液体の混合物であり得る。
有利には、本発明の化合物またはその塩を含む組成物は、単位投薬形態で提供され得、各投薬単位は、約５％〜約９５％、好ましくは、約２０％〜約８０％の本発明の化合物を含むが、もちろん、実際に投与される化合物の量は、全ての関連する環境を考慮して、医師によって決定されることが理解される。
散剤および錠剤は、好ましくは、本発明の新規化合物である約１〜約９９重量％の活性成分を含む。適切な固体キャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびココアバターである。
以下の薬学的処方物１〜８は、単なる例示であり、本発明の範囲をいかなるようにも制限することを意図しない。「活性成分」とは、構造式Ｉまたはその塩に従う化合物をいう。
処方物１
硬質ゼラチンカプセルは、以下の成分を使用して調製される：
量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
デンプン、乾燥 ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
合計 ４６０ｍｇ。
処方物２
錠剤は、以下の成分を使用して調製される：
量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
セルロース、微結晶 ４００
二酸化ケイ素 １０
ステアリン酸 ５
合計 ６６５ｍｇ。
成分は、各々が６６５ｍｇの量を形成するようにブレンドおよび圧縮される。
処方物３
エアロゾル溶液は、以下の成分を含むように調製する：
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
推進剤２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
合計 １００．００。
活性成分をエタノールと混合し、この混合物を推進剤２２の一部に添加し、３０℃に冷却し、そして充填デバイスに移す。次いで、必要とされる量は、ステンレス鋼容器に供給され、そして推進剤の残りで希釈される。次いで、弁ユニットが容器に取り付けられる。
処方物４
錠剤（各々が、６０ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように作製する：
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液として） ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １ｍｇ
合計 １５０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、そして徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を、得られた粉末と混合し、次いで、この混合物を、Ｎｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．シーブを通す。このように作製された顆粒を５０℃で乾燥し、そしてＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．シーブを通す。次いで、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク（先に、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通した）を顆粒に添加し、これを、混合後、錠剤機に圧縮して、各々が１５０ｍｇの量の錠剤を得る。
処方物５
カプセル（各々が、８０ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように作製する：
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２００ｍｇ。
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、そして２００ｍｇ量で硬質ゼラチンカプセル内に充填する。
処方物６
坐剤（各々が、２２５ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように作製する：
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ
合計 ２，２２５ｍｇ。
活性成分を、Ｎｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、そして必要な最小熱を使用して、先に融解された飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、この混合物を、名目２ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ、冷却させる。
処方物７
懸濁液（各々が、５ｍＬ用量当たり５０ｍｇの活性成分を含む）を、以下のように作製する：
活性成分 ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍＬ
安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ
香味料 任意の量
着色料 任意の量
合計までの精製水 ５ｍＬ
活性成分を、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．シーブを通し、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香味料および着色料を、一部の水で希釈し、そして攪拌しながら加える。次いで、十分な水を加えて、必要とされる容量を生成する。
処方物８
静脈内処方物を、以下のように、調製し得る：
活性成分 １００ｍｇ
等張性生理食塩水 １，０００ｍＬ
上記材料の溶液を、一般的に、１分当たり１ｍＬの速度で、被験体に、静脈内的に投与する。
（Ｉ．一般的合成）
Figure 0004828822
スキームＩ：ジアリールメタノンの一般的合成。
本発明のスルホンアミドは、保護された芳香族アミン（ＸＸＶＩ）または保護されたヘテロ芳香族アミン（ＸＸＶＩ）（例えば、アミノベンゼン、アミノピリジン、アミノピリミジン、アミノピリダジン、アミノピラジン、アミノトリアジン、またはアミノテトラジン）をアルキルリチウムで処理することによって合成され得る。代表的には、芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミンのアミノ基は、塩基性条件下で安定な保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基）で保護される。芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミンは、非プロトン性溶媒（好ましくは、エーテル）中に溶解される。この溶液は、次いで、約−５０℃〜約−１００℃に冷却され、約１当量〜約２．５当量のアルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム）を、反応混合物にゆっくり添加する。反応混合物の温度を、約−２５℃〜約２５℃に増加させる。約５分〜約４５分後、非プロトン性溶媒中に溶解させた約１当量〜約１．５当量のＷｅｉｎｒｅｂアミド（ＸＸＶＩＩ）（例えば、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドまたはＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド）を、反応混合物に添加する。反応を、保護された芳香族アミン（ＸＸＶＩ）または保護されたヘテロ芳香族アミン（ＸＸＶＩ）が消費されるまで（代表的には、約１５℃〜約３５℃で約０．５時間〜約３時間）、攪拌を続け得る。反応を薄層クロマトグラフィー（ｔｌｃ）によってモニターし、芳香族アミン（ＸＸＶＩ）またはヘテロ芳香族アミン（ＸＸＶＩ）が消費されたときを決定する。反応が完了する場合、酸性水溶液でクエンチして、化合物ＸＸＶＩＩＩを生じる。
化合物ＸＸＶＩＩＩのアミノ基が保護されて、化合物ＸＸＩＸを生じた後、化合物ＸＸＩＸを、２つの代替の方法のうちの１つを使用することによってスルホンアミドに変換する。方法１において、化合物ＸＸＩＸを、非プロトン性溶媒中で溶解させ、そして溶液を約−２５℃〜約１０℃に冷却し、そして約１当量〜約１．５当量のＮａＨを混合物に添加する。約１分〜約１５分後、非プロトン性溶媒中に溶解した約１当量〜約１．５当量の塩化スルホニル（ＸＸＸ）を、反応混合物に添加する。約０．５当量までのさらなる量のＮａＨを、反応混合物に添加し得る。反応物を、反応がｔｌｃによって示されるように完了するまで（代表的には、約１時間〜約３時間）、約１５℃〜約３０℃で攪拌する。反応物を、水を追加することによってクエンチして、スルホンアミド（ＸＸＸＩ）を生じる。
スルホンアミド（ＸＸＸＩ）を形成する第２の方法において、化合物ＸＸＩＸを、非プロトン性溶媒中に溶解し、そして混合物を、約−１０℃〜約１０℃に冷却する。非プロトン性溶媒中の過剰量のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（代表的には、約１．５当量〜約３当量）を、この溶液に添加し、そして反応を約１０分〜約４５分間攪拌させる。約１当量〜約２当量の塩化スルホニル（ＸＸＸ）の非プロトン性溶媒中の溶液を、反応混合物に添加し、そして反応物を約１５℃〜約３０℃に温め、そして約６時間〜約２４時間攪拌する。反応を、酸性水溶液でクエンチし、スルホンアミド（ＸＸＸＩ）を得る。
（ＩＩ．Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−アリールスルホンアミドおよびＮ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ヘテロアリールスルホンアミドの一般的合成）
Figure 0004828822
スキームＩＩ：Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−アリールスルホンアミドおよびＮ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ヘテロアリールスルホンアミドの合成。
（手順Ａ（Ｗｅｉｎｒｅｂアミドの合成））
置換されたアントラニル酸（２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解させた。１．０５当量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、１．０５当量のＥＤＣ、０．０５当量のジメチルアミノピリジン、および１．０当量のトリエチルアミンを添加し、そして反応物を、室温で一晩攪拌した。アセトニトリルを、ロータリーエバポレーションによって除去し、そして残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、次いで、残留物に濃縮した。残留物をシリカゲル（溶出液として酢酸エチル）でクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。代表的な収率は、７０〜９０％である。
以下の化合物を、手順Ａを使用して調製した：
（実施例１：２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２５９（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．５（ｓ，１Ｈ）δ７．２３（ｄ，１Ｈ）δ６．５８（ｄ，１Ｈ）δ４．６８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）δ３．５５（ｓ，３Ｈ）δ３．４１（ｓ，３Ｈ）。
（実施例２：２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−ニトロ−ベンズアミド）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２２６（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ８．５（ｓ，１Ｈ），δ８．１（ｄ，１Ｈ）δ６．７（ｄ，１Ｈ）δ３．６（ｓ，３Ｈ）δ３．４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例３：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２１５（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．４（ｓ，１Ｈ）δ７．１５（ｍ，１Ｈ）δ６．６５（ｄ，１Ｈ）δ３．６（ｓ，３Ｈ）δ３．２８（ｓ，３Ｈ）。
（手順Ｂ（置換２−アミノベンゾフェノンの一般的合成））：
置換Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（１０ｍｍｏｌ）および置換ブロモベンゼン（１０ｍｍｏｌ）を窒素下でＴＨＦ中に溶解させた。反応混合物を、液体窒素／ジエチルエーテル浴を使用して、−１００℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（２１ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．６Ｍ）を、２０分にわたってシリンジを介して導入した。反応混合物を、−７０℃に
温め、次いで、２１ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを添加することによってクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、次いで、残留物に濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサンを使用するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、生成物を得た。代表的な収量は、３０〜６０％である。
以下の化合物を、手順Ｂを使用して調製した：
（実施例４：（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−フェニル−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２７６（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．２−７．８（ｍ，６Ｈ）δ６．８５（ｄ，２Ｈ）δ６．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
（実施例５：（２−アミノ−５−ニトロ−フェニル）−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３１１（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．６−８．４（ｍ，５Ｈ）δ６．７５（ｄ，２Ｈ）δ７．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
（実施例６：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ｍ−トリル−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２４６（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ）δ６．８（ｄ，２Ｈ）δ２．４（ｓ，３Ｈ）。
（手順Ｃ（Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの一般的合成）：
置換２−アミノベンゾフェノン（１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのピリジン中に溶解させた。置換塩化スルホニル（１．３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を、２−アミノベンゾフェノン溶液に添加した。反応混合物を１１０℃に２時間加熱した。溶媒を、窒素の気流下でエバポレートし、そして生成物を、以下に与えられる方法を使用して逆双ＨＰＬＣによって単離した。代表的な収率は、６０〜８０％である。
（Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドのＨＰＬＣ精製のための一般的な方法）
粗製のＮ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを、１ｍＬのＭｅＯＨ（またはＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を溶解させ、０．４５ミクロンフィルターを通して濾過した。次いで、溶液をＷａｔｅｒ ２７００ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒオートインジェクター、Ｗａｔｅｒｓ ６００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ ａｎｄ Ｐｕｍｐｓ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ検出器、Ｍｉｃｒｏ Ｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣＺ質量分光計およびＧｉｌｓｏｎ ＦＣ−２０４画分コレクターを備えるＨＰＬＣ／ＭＳシステムに注入（５０〜７５ｍｇ／注入）した。溶媒ＡおよびＢを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ １５ミクロン、Ｃ１８（２）１００Ａ、１００×２１．２ｍｍカラムを使用して、２０ｍＬ／分の流速で精製化合物の勾配溶出のために使用した。
溶媒Ａ：９９％水／１％ＣＨ３ＣＮ／０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：９５％ＣＨ３ＣＮ／５％水／０．１％ギ酸
勾配を、それらの分析スケールＨＰＬＣ保持時間（ｔａｎａ）に従ってプログラムし、これは、３．５ｍＬ／分で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ミクロンＣ１８（２）５０×４．６ｍｍカラムで、Ａ中０％Ｂから１００％Ｂの直線勾配を３．５分で実行することによって得られた。
Ａ中、０％のＢからＸ％のＢの直線混合は、いくつかの化合物についていくつかの調節を伴って以下の式に従って使用された。
Ｘ＝ｔａｎａ×９５／３．５＋１５
約１５ｍＬ〜約２５ｍＬサイズの画分を、マストリガーコレクションに基づいて、収集した。これらを、画分の質量スペクトルパターンに基づいて、それらの純度に従って組み合わせた。
以下の例は、手順Ｃを使用して調製された：
（実施例７：Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェニル］−４−ニトローベンゼンスルホンアミド
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４５１（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０（ｓ，１Ｈ）δ８．０−８．４（ｄｄ，４Ｈ）δ７．８（ｄ，１Ｈ）δ７．３８−７．５８（ｍ，６Ｈ）。
（実施例８：チオフェン−２−スルホン酸（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−アミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３７８（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０（ｓ，１Ｈ）δ７．８５（ｄ，１Ｈ）δ７．４−７．７（ｍ，９Ｈ）δ６．８５（ｄ，１Ｈ）。
（実施例９：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ヨード−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４９８（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．７（ｓ，１Ｈ）δ７．３−７．８（ｍ，１２Ｈ）。
（実施例１０：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４０６（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．６５（ｓ，１Ｈ）δ７．２−７．８（ｍ，１２Ｈ）。
（実施例１１：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４２８（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９（ｓ，１Ｈ）δ７．２−７．８（ｍ，１２Ｈ）、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）。
（実施例１２：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−プロピル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１４（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９（ｓ，１Ｈ）δ７．０−７．８（ｍ，１２Ｈ）、δ２．４２（ｍ，２Ｈ）δ１．５（ｍ，２Ｈ）δ０．９２（ｍ，３Ｈ）。
（実施例１３：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４００（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９（ｓ，１Ｈ）δ７．０−７．８（ｍ，１２Ｈ）、δ２．４２（ｔ，２Ｈ）δ０．９２（ｄ，３Ｈ）。
（実施例１４：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ニトロ−フェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１１（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．６（ｓ，１Ｈ）δ８．２−８．４５（ｍ，２Ｈ）δ７．２−７．９（ｍ，１０Ｈ）、δ２．６（ｑ，２Ｈ）δ１．０５（ｔ，３Ｈ）。
（実施例１５：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１４（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．８５（ｓ，１Ｈ）δ７．０−７．８（ｍ，１２Ｈ）δ２．８（ｍ，１Ｈ）δ１．０３（ｔ，６Ｈ）。
（実施例１６：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４４４（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．８（ｓ，１Ｈ）δ７．３８−７．８（ｍ，１０Ｈ）δ７．０８（ｄ，２Ｈ）δ２．４７（ｑ，２Ｈ）δ１．１（ｔ，３Ｈ）。
（実施例１７：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４４６（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．６１（ｓ，１Ｈ）δ７．２−７．８（ｍ，１０Ｈ）δ６．６４（ｄ，２Ｈ）δ３．７８（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１８：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４５９（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９（ｓ，１Ｈ）δ７．２８−７．８（ｍ，１０Ｈ）δ７．１６（ｄ，２Ｈ）、δ２．８（ｍ，１Ｈ）δ１．０８（ｄ，１Ｈ）。
（実施例１９：４−エチル−Ｎ−［４−ニトロ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−フェニル］−−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４７９（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．９（ｓ，１Ｈ）δ８．４（ｍ，２Ｈ）δ７．６−８．０（ｍ，６Ｈ）δ７．２８（ｍ，２Ｈ）δ２．６２（ｑ，２Ｈ）δ１．０９（ｔ，３Ｈ）。
（実施例２０：Ｎ−［４−クロロ−２−（３−メチル−ベンゾイル）−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１４（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．８（ｓ，１Ｈ）δ７．０−７．９（ｍ，１１Ｈ）δ２．４８（ｑ，２Ｈ）δ２．３９（ｓ，３Ｈ）δ１．１３（ｔ，３Ｈ）。
（実施例２１：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４５０（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．７（ｓ，１Ｈ）δ７．２−８．０（ｍ，１２Ｈ）。
（手順Ｄ：（Ｎ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの代替合成）：
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の置換２−アミノベンゾフェノン（０．５ｍｍｏｌ）、塩化スルホニル（０．７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２０時間攪拌した。この混合物を、室温に冷却し、水（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてジクロロメタン：ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望のＮ−（２−ベンゾイル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
以下の例は、手順Ｄを使用して調製された：
（実施例２２：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１６（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１．３０−１．４０（ｔ，３Ｈ）δ３．８５−３．９５（ｍ，２Ｈ），δ６．６８−６．７０（ｄ，２Ｈ），δ７．３０−７．６５（ｍ，９Ｈ），δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），δ９．６５（ｓ，Ｈ）。
（実施例２３：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４３０（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ０．９９−１．１０（ｔ，３Ｈ）δ１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），δ３．７０−３．７５（ｔ，２Ｈ），δ６．６８−６．７０（ｄ，２Ｈ），δ７．３０−７．６５（ｍ，９Ｈ），δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），δ９．６５（ｓ，Ｈ）。
（実施例２４：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４３０（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ）δ１．２５−１．２６（ｄ，６Ｈ）δ４．３０−４．４８（ｍ，Ｈ），δ６．６８−６．７０（ｄ，２Ｈ），δ７．３０−７．６５（ｍ，９Ｈ），δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），δ９．７０（ｓ，Ｈ）。
（実施例２５：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ブトキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４４４（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ０．９５−１．００（ｔ，３Ｈ），δ１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），δ１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），δ３．７５−３．８０（ｔ，２Ｈ），δ６．６８−６．７０（ｄ，２Ｈ），δ７．３０−７．６５（ｍ，９Ｈ），δ７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），δ９．７０（ｓ，Ｈ）。
（実施例２６：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−ベンゾイルオキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４７８（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ４．９３（ｓ，２Ｈ），δ６．７５−６．８０（ｄ，２Ｈ）δ７．３３５−７．５５（ｍ，１１Ｈ），δ７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），δ７．７８−７．８０（ｄ，２Ｈ），δ９．７０（ｓ，Ｈ）。
（実施例２７：Ｎ−（２−ベンゾイル−４−クロロ−フェニル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４６４（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ（ｐｐｍ）＝６．７８−６．８０（ｄ，２Ｈ），６．９０−６．９３（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｔ，Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７７（ｄ，Ｈ），９．７８（ｓ，Ｈ）。
（ＩＩＩ．２−アミノ−ピリドフェノン−スルホンアミドの一般的合成）
Figure 0004828822
スキームＩＩＩ：２−アミノ−ピリドフェノン−スルホンアミドの一般的合成
（手順Ｅ：（置換２−アミノピリジンのＢＯＣ保護）
０℃でジクロロメタン（８０ｍＬ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−アミノ−５−置換−ピリジン（０．１０ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１．２２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、２０ｍＬ、０．１５ｍｏｌ）の混合物に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（２８．４ｇ、０．１３ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を水（３×３００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧で濃縮して、固体を得、これを濾過によって収集し、そして少量のＤＣＭで洗浄して、予期される生成物を４０〜６０％の収率で得た。
以下の例は、手順Ｅを使用して調製した：
（実施例２８：（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）１．５４（ｓ，９Ｈ），７．５９−７．６４（ｄｄ，Ｈ），７．９４−７．９７（ｄ，Ｈ），８．２４−８．２５（ｄｄ，Ｈ），８．３９（ｂ，Ｈ）。ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であることを示した。分子イオンは観察されなかったが、ｔ−ブトキシ基の喪失に対応するフラグメントが明白であった（１７３／１７５のＭ．Ｗ．）。
（手順Ｆ：（２−アミノピリジン−３−イル）−フェニル−メタノンまたは２−アミノピリジン−３−イル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成））
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍＬ）中のＢＯＣ保護５−置換２−アミノピリジン（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、攪拌しながら窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘキサン（２．５Ｍ、８．８ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、滴下し、そしてこの混合物を０℃で１０分間攪拌した。Ｗｅｉｎｒｅｂアミド（１２ｍｍｏｌ）を、手順Ａのように調製し、そして無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、そして反応混合物に加えた。反応混合物を、室温に温め、２時間攪拌した。反応物を、氷−０．１８Ｍクエン酸水溶液（１００ｇ−１３０ｍＬ）混合物に添加し、次いで、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１５０ｍＬおよび５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍｌＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。粗製の物質を濾液から濃縮し、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して固体生成物を得た。この化合物を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）中で１００℃で２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。この混合物を減圧でエバポレートし、そして残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中にとり、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。濾液をエバポレートさせ、減圧下で乾燥させて、２工程で４０〜６０％の収率で、淡黄色生成物を得た。
以下の例は、手順Ｆを使用して調製した：
（実施例２９：（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−ピリジン−４−イル−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２３４（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ６．９６（ｂ，２Ｈ）δ７．４０−７．４４（ｍ，２Ｈ）δ７．６２−７．６３（ｄ，Ｈ）、δ８．２５−８．２６（ｄ，Ｈ）、δ８．８１−８．８４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３０：（２−アミノ−５−クロロ−ピリジン−３−イル）−フェニル−メタノン）
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２３３（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ６．６９−６．８４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．４８−７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，３Ｈ）、７．７４−７．７５（ｄ，Ｈ）、δ８．２２−８．２３（ｄ，Ｈ）。
（手順Ｇ：（ＮａＨを使用するスルホンアミドの代替合成）
０℃で乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノピリドフェノン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の塩化スルホニル（０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１０分間０℃で撹拌した。ＮａＨ（０．２５ｍｍｏｌ）の第２部分を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧でエバポレートして粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１００：９＝９８：２）またはヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）を使用して、クロマトグラフィーによって精製して、１０〜２４％収率で精製された生成物を得た。
以下の例を、手順Ｇを使用して調製した：
（実施例３１：Ｎ−（３−ベンゾイル−５−クロロ−ピリジン−２−イル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４３１（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１．３４−１．３６（ｄ，６Ｈ），δ４．５７−４．７０（ｍ，Ｈ），δ６．９１−６．９８（ｄ，２Ｈ），δ７．５０−７．７０（ｍ，５Ｈ），δ７．８２−７．８３（ｄ，Ｈ），δ８．０８−８．１２（ｄ，２Ｈ），δ８．３８−８．３９（ｄ，Ｈ），δ１０．７０（ｓ，Ｈ）。元素分析：Ｃ＝５８．２６％／計算値５８．５３％，Ｈ＝４．６５％／計算値４．４４％，Ｎ＝６．２６％／計算値６．５０％。
（実施例３２：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１７（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．９０（１Ｈ，ｓ），δ８．８０（２Ｈ，ｓ），δ７．７９（１Ｈ，ｄ），δ６．７６（２Ｈ，ｄ），δ７．５１（１Ｈ，ｄ），δ７．３３−７．２０（３Ｈ，ｍ），δ６．７５（２Ｈ，ｄ），δ３．９０（２Ｈ，ｍ）δ１．５（３Ｈ，ｍ）。
（実施例３３：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロピル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１５（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０６（１Ｈ，ｓ），δ８．７７（１Ｈ，ｓ），δ７．７９（１Ｈ，ｄ），δ７．７０−７．６２（３Ｈ，ｍ），δ７．５６−７．５１（１Ｈ，ｍ），δ７．３３−７．１６（５Ｈ，ｍ），δ１．１９（６Ｈ，ｍ），δ２．２８（１Ｈ，ｍ）。
（実施例３４：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４２９（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０６（１Ｈ，ｓ），δ７．７７（１Ｈ，ｓ），δ７．６７−７．６１（３Ｈ，ｍ），δ７．５８−７．４７（１Ｈ，ｍ），δ７．３３−７．２４（３Ｈ，ｍ），δ７．１７−７．０８（３Ｈ，ｍ），δ０．８６（６Ｈ，ｍ）。
手順Ｇを使用して調製した化合物の別の例は、Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミドである。ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４０１（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。
（手順Ｈ：（Ｎａ（ＴＭＳ）２Ｎを使用するスルホンアミドの代替合成）
０℃で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−アミノピリドフェノン（１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１Ｍ，２．２ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液を加えた。この混合物を０℃で２０分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の塩化スルホニル（１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を氷水（６０ｍＬ）でクエンチし、０．１８Ｍクエン酸水溶液（３ｍＬ）で約ｐＨ７．５に中和し、次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ，２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートして粗生成物を得た。粗生成物を溶出液としてＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（６：４）を使用するクロマトグラフィーによって精製して、２０〜２５％収率の固体生成物を得た。
以下の例は、手順Ｈを使用して調製した：
（実施例３５：Ｎ−［４−クロロ−３−（ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４１８（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１．４０−１．４４（ｔ，３Ｈ），δ４．０３−４．１２（ｍ，２Ｈ），δ６．９３−６．９６（ｄ，２Ｈ），δ７．３９−７．４２（ｄ，２Ｈ），δ７．７０−７．７２（ｄ，Ｈ），δ８．０８−８．１１（ｄ，２Ｈ），δ８．３９−８．４０（ｄ，Ｈ），δ８．８４−８．８６（ｄ，２Ｈ），δｌ０．７３（ｓ，Ｈ）。
（実施例３６：Ｎ−［５−クロロ−３−（ピリジン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４３２（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１．３５−１．３６（ｄ，６Ｈ），δ４．５７−４．６７（ｍ，Ｈ），δ６．９２−６．９５（ｄ，２Ｈ），δ７．４２−７．４４（ｄ，２Ｈ），δ７．７２−７．７３（ｄ，Ｈ），δ８．０８−８．１１（ｄ，２Ｈ），δ８．４１−８．４２（ｄ，Ｈ），δ８．８４−８．８７（ｄ，２Ｈ），δ１０．７４（ｓ，Ｈ）。
（ＩＶ．（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメタノンの合成）
Figure 0004828822
スキームＩＶ：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメタノンの合成。
（手順Ｉ：（ＢＣｌ３を使用する（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イルメタノンの代替合成）
氷浴中で撹拌された８０ｍＬ １，１，２，２−テトラクロロエタン中の８５ｍＬのＢＣｌ３溶液に、５０ｍＬのテトラクロロエタン中の４ｇのｐ−クロロアニリンの溶液を加えた。５分後、３ｇの３−シアノピリジンを添加し、続いて、７ｇの塩化アルミニウムを添加する。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、６時間加熱還流した。冷却後、２５ｍＬの３Ｎ ＨＣｌを添加し、そして１時間還流を続けた。冷却後、濾液を濃縮し、６Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、次いで、ジクロロメタンで抽出した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、１０〜２０％収率の生成物を得た。
以下の例を、手順Ｉを使用して調製した。
（実施例３７：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノン）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２３３（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ８．９５（ｓ，１Ｈ），δ８．８０（ｄ， １Ｈ），δ８．１８（ｄ，１Ｈ），δ７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ），δ７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），δ７．１０（ｓ，１Ｈ），δ６．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
スキームＩＩＩに示される方法を使用して調製された（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−３−イル−メタノンを、手順ＧまたはＨを使用して、対応するアリールスルホンアミドまたはヘテロアリールスルホンアミドに変換し得る。続く実施例は、スキームＩＩＩ続く手順ＧまたはＨで示される方法を使用して調製された。
（実施例３８：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３８７（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），δ７．８７−７．７６（ｍ，３Ｈ），δ７．５６−７．５０（ｍ，４Ｈ），δ７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），δ７．２８（ｓ，１Ｈ），δ７．０８（ｄ，２Ｈ），δ３．５０（ｓ，３Ｈ）。
（Ｖ．（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成）
Figure 0004828822
スキームＶ：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの合成。
（手順Ｊ：（４−クロロアニリンのピバロイル保護）
２０ｍＬのジクロロメタン中の２．３ｇの４−クロロアニリンおよび３ｍＬのトリエチルアミンの混合物に、２．３ｇの塩化トリメチルアセチルを添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去によって、４．５ｇの純粋生成物を得た。
以下の例を、手順Ｊを使用して調製した：
（実施例３９：Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２１３（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。
（実施例４０：Ｎ−（４−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２１２（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），δ７．２５（ｄ，２Ｈ），δ７．１５（ｄ，２Ｈ），δ１．５１（ｓ，９Ｈ）。
手順Ｋ：
５０ｍＬのＴＨＦ中の２ｇのピバロイル保護４−クロロアニリンの溶液を、窒素下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２Ｎの１４ｍＬ）を、滴下した。この混合物０℃に温め、そして１時間０℃で撹拌し続けた。反応混合物を、酢酸エチル中に注ぎ、そして水で洗浄した。有機層を分離し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、続いて、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン：酢酸エチル２：１）によって、１ｇの所望の生成物を得た。
（実施例４１：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−イル−メチル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３１９（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。
手順Ｌ：
手順Ｋ（１ｇ）からのアルコールを、２５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。二酸化マグネシウム（２ｇ）を添加し、そしてこの混合物を２時間加熱還流した。冷却および濾過の後に、溶媒をエバポレートして、０．９５ｇの所望のケトンを得た。
以下の例を、手順Ｌを使用して調製した：
（実施例４２：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、３１７（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），δ８．８７（ｄ，２Ｈ），δ８．８（ｄ，２Ｈ），δ７．６１（ｄ，１Ｈ），δ７．５０（ｄ，２Ｈ），δ７．４７（ｓ，１Ｈ），δ１．３５（ｓ，９Ｈ）。
手順Ｍ：
手順Ｌ（２ｇ）からのビバロイル保護（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンの溶液を、８ｍＬの６Ｎ ＨＣｌとともに２５ｍＬ中に溶解させた。この混合物を７時間還流させた。エタノールを、ロータリーエバポレーションによって除去し、そして溶液を６Ｎ ＮａＯＨで中和した。沈殿した固体を濾過によって集め、水で洗浄し、そして乾燥させて、（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノンを得た。
以下の例を、手順Ｍを使用して調製した：
（実施例４３：（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタノン）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、２３３（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ８．８０（ｄ，２Ｈ），δ７．４５（ｄ，２Ｈ），δ７．４５（ｄ，２Ｈ），δ７．２９（ｍ，２Ｈ），δ６．７０（ｄ，１Ｈ），δ６．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
スキームＩＶに示される方法を使用して調製された（２−アミノ−５−クロロ−フェニル）−ピリジン−４−イル−メタンノンを、手順ＧまたはＨを使用して、対応するアリールスルホンアミドまたはヘテロアリールスルホンアミドに変換し得る。以下の例は、スキームＩＶ、続く手順ＧまたはＨで示される手順を使用して調製した。
（実施例４４：Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−エチル−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、生成物が＞９５％純度であり、４０１（Ｍ＋Ｈ＋）の予期されたＭ．Ｗ．を有することを示した。１Ｈ ＮＭＲ（Ｂｒｕｋｅｒ ３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、７．２４ｐｐｍでの溶媒のピークに対するシフト）δ１０．０（ｓ，１Ｈ），δ７．７８（ｄ，１Ｈ），δ７．６４−７．５８（ｍ，３Ｈ），δ７．５２（ｄ，１Ｈ）δ７．３４−７．２１（ｍ．３Ｈ），δ７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ），δ２．５８（ｍ，２Ｈ），δ１．１５（ｍ，３Ｈ）。
ＶＩ．スルホンおよびスルホキサイドの合成
Figure 0004828822
手順Ｎ：４−クロロ−１−ニトロ−２−フェニルスルファニルベンゼンの生成）
５０ｍＬ ＤＭＦおよび１．２５ｍｌのチオフェノール中の２ｇの２−フルオロ−４−クロロ−ニトロベンゼンの溶液に、室温で、１．９ｍｌトリエチルアミンを添加した。この混合物を１時間撹拌した。１００ｍＬの水を添加し、そして黄色固体を溶液から砕いた。固体を濾過によって収集し、そして乾燥させた。収率５０〜７０％。ＬＣ−ＭＳは、２６７の予期された（Ｍ＋Ｈ＋）を有する単一のピークを示した。
手順Ｏ：４−クロロ−２−フェニルスルファニル−フェニルアミンの作製
１００ｍｌエタノール中の１．８ｇの２−ベンジルチオ−４−クロロ−ニトロベンゼンの懸濁液に、２ｇの粉末状鉄および２０ｍＬの０．３３Ｎ ＮＨ４Ｃｌを添加した。この混合物を７０℃で６時間加熱した。この混合物を冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。濾液を凝縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、１．２５ｇのオイルを得た。ＬＣ−ＭＳは、２３６の予期された（Ｍ＋Ｈ＋）を有する単一のピークを示した。
以下の例は、手順Ｃによって調製された：
（実施例１１６：（４−クロロ−２−フェニルスルファニル−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
この生成物は、４３４の予期された（Ｍ＋Ｈ＋）を有するＬＣ−ＭＳによる単一のピークを示した。
（手順Ｐ）：
２０ｍＬ ＤＣＭ中の手順Ｃからの０．５ｇのスルフィドの溶液に、１当量のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、生成物として０．１２ｇの白色固体を得た。
以下の例は、手順Ｐを使用して調製した。
（実施例６３：Ｎ−（２−ベンゼンスルフィニル−４−クロロ−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、予期された（Ｍ＋Ｈ＋）４５０を有する単一のピークを示した。
（手順Ｑ）：
２０ｍｌ ＤＣＭ中の手順Ｃからの０．５のスルフィドの溶液に、２当量のｍＣＰＢＡを添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（溶出液として、ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）によって精製して、生成物として０．１４ｇの白色固体を得た。
以下の例は、手順Ｑを使用して調製した。
（実施例１１７：Ｎ−（２−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−フェニル）−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、予期された（Ｍ＋Ｈ＋）４６６を有する単一のピークを示した。
以下の例は、手順Ｇを使用して調製した。
（実施例１１８：Ｎ−［４−クロロ−（２−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、４３１の予期された（Ｍ＋Ｈ＋）を有する単一のピークを示した。
Figure 0004828822
（手順Ｒ）：
Ｎ−［４−クロロ−２−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ）を、５ｍＬのジクロロメタン中に溶解した。１．０５当量のｍＣＰＢＡを添加し、そしてこの混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、そして残留物をシリカゲル（溶出液としてヘキサン／酢酸エチル＝１：１）でクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。収率９５％。
以下の例は、手順Ｒを使用して調製した。
（実施例１１９：Ｎ−［４−クロロ−２−（１−オキシ−ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−４−イソプロポキシ−ベンゼンスルホンアミド）
Figure 0004828822
ＬＣ−ＭＳは、４４７の予期された（Ｍ＋Ｈ＋）を有する単一のピークを示した。
本明細書中に列挙された他の例は、上に概説された一般的な手順によって作製され得る。
（生物学的データ）
Ｉ．ＦＭＡＴアッセイ：ＦＭＡＴアッセイは、ヒトＣＣＲ９レセプターに結合するＴＥＣＫのインヒビターを決定する。
ＣＣＲ９アッセイ緩衝液は、５ｍＬの１Ｍ ＨＥＰＥＳ、１．２５ｍＬの１Ｍ ＣａＣｌ２、１．５ｍＬの１Ｍ ＭｇＣｌ２、１４ｍＬの５Ｍ ＮａＣｌ、０．５ｇの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン、および１ｍＬの５％アジドを添加することによって調製し、４００ｍＬの蒸留脱イオン水（ｄｄＨ２Ｏ）に添加した。溶液を、全ての脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンが溶解するまで、混合した。ｐＨを７．４に調節した後に、最終容量を５００ｍＬに調節し、そして溶液を０．２μｍフィルターを通して濾過した。
アッセイ緩衝液中の１０００ｎＭビオチン化ヒトＴＥＣＫを調製した。Ｃｙ５−α−ビオチン作業溶液の１４μＭ溶液を調製した。ビオチン化ＴＥＣＫおよびＣｙ５−α−ビオチン作業溶液を、ウェルに細胞を添加する用意ができる直前に混合した。１３ｍＬのアッセイ緩衝液を、５０ｍＬのポリエチレンチューブに添加した。５．６μＬの１０００ｎＭビオチン化ＴＥＣＫ作業溶液および１７８μＬの１４μｇ／ｍＬ Ｃｙ５−α−ビオチン作業溶液を、チューブに添加し、そして混合した。最終のビオチン化ＴＥＣＫ濃度は、０．４ｎＭであり、そして最終のＣｙ５−α−ビオチン濃度は、０．０６４μｇ／ｍＬであった。
細胞を、全ての他の試薬をウェルに添加する直前にプレートした。細胞を収集し、そして５分間、１２００ｒｐｍで卓上遠心分離器で遠心分離した。上清を、細胞ペレットを乱すことなく、減圧によって除去した。細胞を、５ｍＬのアッセイ緩衝液中に再懸濁した。１ｍＬの細胞懸濁液をエッペンドルフチューブに添加することによって細胞を計数した。次いで、１５０μＬのこの懸濁液を、１５０μＬのＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅに添加した。１０μＬのＴｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ懸濁液を血球計数器に添加し、そして１ｍＬ当たりの細胞数を計算した。細胞を、ＣＣＲ９アッセイ緩衝液で、アッセイのために最終０．２×１０６細胞／ｍＬに再懸濁した。１枚の３８４ウェルプレートについて約２．６×１０６細胞が必要とされる。
ＤＭＳＯ中に溶解された２０μＬの試験化合物を、ポリプロピレン３８４プレートのウェルに添加した。複数の化合物を、同時に、異なる試験化合物を各ウェルに添加することによって試験した。アッセイ緩衝液中の２０μＬのＤＭＳＯのコントロールを調製した。２０μＬのビオチン−ＴｅｃｋおよびＣｙ５−α−ビオチン混合溶液を、ポリプロピレンプレートの各ウェルに添加した。０．２×１０６／ｍＬの２０μＬの細胞懸濁液を各ウェルに添加した。アッセイプレートを１．５時間、室温で、回転器でインキュベートした。ＦＭＡＴを、読んだ（ＰＭＴ＝４９０／５１８または５３７／５６８、閾値を１標準偏差に設定）。
ＩＩ．ＦＬＩＰＲアッセイ：ＦＬＩＰＲアッセイは、組換えヒトＣＣＲ９およびＧａｌ６タンパク質を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞においてＴＥＣＫ誘導応答のインヒビターを決定する。
アッセイを実行する前の日に、ＣＨＯ細胞を希釈し、約１０，０００細胞／ウェル（５０ｍＬの容量）を与えた。次いで、３８４ブラック／クリアプレートの各ウェルに、５０ｍＬの希釈細胞懸濁液を播種した。細胞プレートを、一晩６％ＣＯ２で３７℃組織培養インキュベーターに置いた。
洗浄緩衝液および色素充填溶液を、アッセイを実行する日に調製した。洗浄緩衝液を、８８０ｍＬのＮａｎｏｐｕｒｅ水、１００ｍＬの１０×ＨＢＳＳおよび２０ｍＬの１Ｍ ＨＥＰＥＳを混合することによって調製して、１Ｌの１×ＨＢＳＳおよび２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ溶液を得た。１ｇのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を、１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ溶液に添加した。５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨおよび５ｍＬの先に調製した１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ緩衝液中に７１０ｍｇのプロベネシドを溶解することによって、２５０ｍＭプロベネシドストック溶液を調製した。１０ｍＬの２５０ｍＭプロベネシドを、１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／０．１％ＢＳＡ緩衝液に添加して、１×ＨＢＳＳ／２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ／２．５ｍＭ プロベネシド／０．１％ＢＳＡを有する洗浄緩衝液を得た。
各３８４ウェルプレートについて、１１ｍＬの２×ＦＬＵＯ−３色素充填溶液を、必要とした。２×ＦＬＵＯ−３色素充填溶液を、２２ｍＬのＤＭＳＯ（１００％）をＦＬＵＯ−３の２×５０ｍｇバイアルの各々に添加することによって調製した。バイアルをボルテックスし、次いで、２２ｍＬの２０％プルロン酸をＦＬＵＯ−３の各５０ｍｇバイアルに添加し、ボルテックスした。８８ｍＬの再構成されたＦＬＵＯ−３ストック溶液を、１１ｍＬの１×洗浄緩衝液に添加した。
各細胞プレートを、洗浄緩衝液で洗浄した。洗浄の最後において、１ウェル当たり２５ｍＬの残留容積があった。２５ｍＬの色素充填溶液を、３８４プレートの各ウェルに添加した。プレートを少なくとも１時間インキュベーター中においた。黄色プレート較正プレートを、ＦＬＩＰＲ３８４で実行し、３．５％未満の標準偏差を得た。
１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック濃度の化合物を調製し、室温で保存した。１００％ＤＭＳＯ中のストック濃度（１００×最終アッセイ濃度）９×１：３連続希釈を、１０点濃度応答曲線を実行するために、調製した。３×最終アッセイ濃度を、洗浄緩衝液中の１００×ストックの３３．３中１の希釈にすることによって調製し、そしてＧｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルプレート内に配置した。１０点濃度応答曲線は、１００ｍＭ、１０ｍＭまたは１ｍＭ（最終アッセイ濃度）で開始した。第１の化合物を、ウェルＡ１〜Ａ１０に添加し、そして他の化合物をＰ１〜Ｐ１０にプレートの下に向かって添加した。カラム１１および１２は、コントロールウェルであり、ＦＬＩＰＲ緩衝液（３％ＤＭＳＯを有する）を、ウェルＡ１１〜Ｈ１２に添加した。残りの化合物を、Ｐ１３〜Ｐ２２から、Ａ１３〜Ａ２２へと下に向かって添加した。各化合物を３連で試験した。
洗浄緩衝液中、４×リガンドＥＣ５０（最終アッセイ濃度）でリガンド（ｒｈＴＥＣＫ）プレートを調製し、そしてＧｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルプレート内にプレートした。適切な量の４×リガンドのおよその量をウェルＡ１〜Ｐ１０およびＡ１３〜Ｐ２２に添加した。カラム１１および１２において、ＦＬＩＰＲ洗浄緩衝液を、ウェルＡ１１〜Ｄ１２に添加し、そして４×リガンド溶液をウェルＥ１１〜Ｈ１２に添加した。
細胞プレートを少なくとも１時間、色素溶液とともにインキュベートし、次いで、洗浄緩衝液で洗浄した。洗浄の最後に、１ウェル当たり２５ｍＬの残留容量であった。細胞プレートを、ＦＬＩＰＲ−３８４のスタッカーに充填した。個々のウェルの活性（ＩＷＡ）を、時点８８〜１４５の間の最大−最小関数を使用して、測定した。データをｒｈＴＥＣＫ誘導応答の阻害％として表現し、そしてＩＣ５０値をアンタゴニスト活性を示す化合物について計算した。
ヒトＣＣＲ９レセプターに対するヒトＴＥＣＫの結合の阻害（ＦＭＡＴアッセイ）およびヒトＴＥＣＫ誘導応答の阻害（ＦＬＩＰＲ）。
上記ＦＭＡＴアッセイにおいて試験された化合物のうち、以下が約１．０μＭ以下のＩＣ５０値を提供した：１７〜２１、３１〜３４、４４、７０、７３、７４、および１１５。
上記ＦＬＩＰＲアッセイにおいて試験された化合物のうち、以下が約１．０μＭ以下のＩＣ５０値を提供した：８〜１３、１４〜１５、１７〜２０、２２〜２４、３１〜３６、４４、４９、６３、および６９〜８９、１１６〜１４３。

Claims (15)

  1. 以下の構造式：
    Figure 0004828822
    によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで；
    Ｙは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
    Ｘ１およびＸ２は各独立して、ＣＲであり；
    ＲおよびＲ１は、Ｈであり；
    Ｘ３は、ＣＲ８であり、Ｒ８は、ハロ、ニトロ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり；
    Ｒ６は、Ｈであり；
    Ａｒ１は、ハロ、ＣＦ３、メチル、もしくはメトキシで置換されるかまたは非置換のピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジニル、またはピリダジニルであり；そして
    Ａｒ２は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）、アリールアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミドもしくはアミンで置換されるかまたは非置換のフェニル、ナフチル、チエニル、またはチアナフテニルである、
    化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、ＹがＣ＝Ｏであり、該化合物が、以下の構造式
    Figure 0004828822
    のうちの１つによって表され、
    ここで、Ｘ４は、ＮまたはＮ＋−Ｏ−であり；
    環Ａは、ハロ、ニトロ、ＣＯＯＨ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で置換されるかまたは非置換であり；
    環Ｂは、ハロ、ＣＦ３、メチル、もしくはメトキシで置換されているかまたは非置換であり；
    Ａｒ２は、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）、アリールアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミドもしくはアミンで置換されるかまたは非置換である、
    化合物。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、チエニル、またはチアナフテニルから選択される置換または非置換の基である、化合物。
  4. 請求項２に記載の化合物であって、Ａｒ２は、置換または非置換のフェニルである、化合物。
  5. 請求項２に記載の化合物であって、Ａｒ２は、フェニルまたはチエニルから選択される置換または非置換の基である、化合物。
  6. 請求項２に記載の化合物であって、Ａｒ２は、非置換であるか、あるいはアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）またはハロアルコキシから選択される１つ以上の置換基で置換される、化合物。
  7. 請求項２に記載の化合物であって、該化合物が、以下の構造式：
    Figure 0004828822
    によって表される、化合物。
  8. 請求項７に記載の化合物であって、Ａｒ２は、フェニル、ナフチル、チエニル、またはチアナフテニルから選択される置換または非置換の基である、化合物。
  9. 請求項７に記載の化合物であって、Ａｒ２は、置換または非置換のフェニルである、化合物。
  10. 請求項７に記載の化合物であって、Ａｒ２は、フェニルまたはチエニルから選択される置換または非置換の基である、化合物。
  11. 請求項７に記載の化合物であって、Ａｒ２は、置換または非置換のフェニル環であり、該化合物が、以下の構造式：
    Figure 0004828822
    によって表される、化合物。
  12. 請求項１１に記載の化合物であって、該化合物が、以下の構造式：
    Figure 0004828822
    によって表され、ここで：
    ｍおよびｎは、各独立して、０または１〜３の整数であり；
    各Ｒ９は、独立して、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）、アリールアルキル（Ｃ３〜Ｃ６）、アルキルチオ、アリールオキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アミドもしくはアミンであり；および
    各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ＣＦ３、メチルまたはメトキシである、
    化合物。
  13. 請求項１２に記載の化合物であって、ここで：
    ｍが０であり；そして
    ｎが１であり、そしてＲ９がスルホンアミド基に対してパラであり、アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）基、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）基、またはハロアルコキシ基である、化合物。
  14. Ｒ８がＣｌ、Ｂｒ、またはＮＯ２である、請求項１３に記載の化合物。
  15. 以下から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩：
    Figure 0004828822
    Figure 0004828822
    。
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