JP2003508388A - Ｃｘｃｒ３機能を調節するための複素環式化合物および方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプター活性のモジュレーターであり、そして特定の炎症および免疫調節性障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患を含む）、ならびに自己免疫病理（例えば、慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化）の予防または処置において有用である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物ならびにこれらの化合物および組成物をＣＸＣＲ３ケモカインレセプターが関与する疾患の予防または処置において使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （関連出願の引用） 本願は、１９９９年８月２７日に出願した米国特許仮出願第６０／１５１，２
１２号に対する優先権を主張する。その開示は、本明細書において参考として援
用される。

【０００２】 （連邦政府の支援の研究および開発の下でなされた発明に対する権利に関する
陳述） 適用なし。

【０００３】 （発明の背景） ケモカインは、化学走性サイトカインである。このサイトカインは、広汎な種
々の細胞により放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好
中球を炎症部位へと引きつける（以下に概説される：Ｓｃｈａｌｌ，Ｃｙｔｏｋ
ｉｎｅ，３：１６５−１８３（１９９１），Ｓｃｈａｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕ
ｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：８６５−８７３（１９９４）および
Ｍｕｒｐｈｙ，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，１２：５９３−６３３（１９９４））。
化学走性を刺激することに加え、他の変化が応答性の細胞において、ケモカイン
により選択的に誘導され得る。これには、以下が含まれる：細胞形状における変
化、細胞内遊離カルシウムイオン（［Ｃａ²⁺］_i）の濃度の一過性の上昇、顆粒
球開口分泌、インテグリン上方制御、生体活性脂質（例えば、ロイコトリエン）
の形成、およびロイコトリエン活性化に関連する呼吸破壊。従って、このケモカ
インは、炎症性応答の早期の誘因であり、これは、炎症メディエーター放出、化
学走性および感染もしくは炎症の部位への浸出を引き起こす。

【０００４】 ケモカインには４つのクラスが存在する：ＣＸＣ（α），ＣＣ（β），Ｃ（γ
）およびＣＸ₃Ｃ（δ）。このクラスは、最初の２つのシステインが単一のアミ
ノ酸（Ｃ−Ｘ−Ｃ）によって分離しているか、隣接している（Ｃ−Ｃ）か、欠失
したシステイン対を有する（Ｃ）かまたは３アミノ酸によって分離されている（
ＣＸＣ₃）かどうかに依存する。αケモカイン（インターロイキン−８（ＩＬ−
８）、黒色腫増殖刺激活性タンパク質（ＭＧＳＡ）、および間質細胞由来因子１
（ＳＤＦ−１））は、好中球およびリンパ球に対しておもに化学走性であるが、
βケモカイン（例えば、ＲＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−ｌα，ＭＩＰ−１β，単球化学
走性タンパク質１（ＭＣＰ−１），ＭＣＰ−２，ＭＣＰ−３およびエオタキシン
）は、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球および好塩基球に対して化学走性である
（Ｄｅｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８１：６６１−６６６（１９９６
））。Ｃケモカインであるリンホタクチンは、リンパ球に対する特異性を示す（
Ｋｅｌｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６６：１３９５−１３９９（
１９９４））。他方、ＣＸ₃Ｃケモカインであるフラクタルキンは、リンパ球お
よび単球について特異性を示す（Ｂａｚａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３
８５：６４０−６４４（１９９７）。

【０００５】 ケモカインは、Ｇタンパク質共役７回膜貫通ドメインタンパク質に属する特異
的細胞表面レセプターに結合する（以下に概説される：Ｈｏｒｕｋ，Ｔｒｅｎｄ
ｓ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１５：１５９−１６５（１９９４））。これは、「
ケモカイレセプター」と称される。それらの同族リガンドに結合すると、ケモカ
インレセプターは、会合した三量体Ｇタンパク質を通じて細胞内シグナルを伝達
し、細胞内カルシウム濃度の迅速な上昇を生じる。以下の特徴的パターンを有す
るβケモカインに結合または応答する少なくとも１２のヒトケモカインレセプタ
ーがある：ＣＣＲ１（または「ＣＫＲ−１」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−１」）、
ＭＩＰ−１α，ＭＩＰ−１β，ＭＣＰ−３，ＲＡＮＴＥＳ（Ｂｅｎ−Ｂａｒｒｕ
ｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：２２１２３−２２１
２８（１９９５）；Ｎｅｏｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７２：４１５−４２
５（１９９３））；ＣＣＲ２ＡおよびＣＣＲ２Ｂ（または「ＣＫＲ−２Ａ」／「
ＣＫＲ−２Ａ」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−２Ａ」／「ＣＣ−ＣＫＲ２Ａ」）、Ｍ
ＣＰ−１、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４；ＣＣＲ３（または「ＣＫＲ−３」もしくは
「ＣＣ−ＣＫＲ−３」）、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ；（Ｐｏｎａｔ
ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８３：２４３７−２４４８（１９
９６））；ＣＣＲ４（または「ＣＫＲ−４」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−４」）、
ＴＡＲＣ、ＭＤＣ（Ｉｍａｉ，ｅｔ ａｌ．，．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３：１７６４−１７６８（１９９８））；ＣＣＲ
５（または「ＣＫＲ−５」もしくは「ＣＣ−ＣＫＲ−５」）、ＭＩＰ−ｌα，Ｒ
ＡＮＴＥＳ，ＭＩＰ−ｌβ（Ｓａｎｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ，３５：３３６２−３３６７（１９９６））；ＣＣＲ６ ＭＩＰ３α（Ｇ
ｒｅａｖｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８６：８３７−８４４
（１９９７））；ＣＣＲ７ ＭＩＰ−３βおよび６Ｃカイン（Ｃａｍｐｂｅｌｌ
，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４１：１０５３−１０５９（１
９９８））；ＣＣＲ８ Ｉ−３０９，ＨＨＶ８ ｖＭＩＰ−Ｉ，ＨＨＶ−８ ｖ
ＭＩＰ−ＩＩ，ＭＣＶ ｖＭＣＣ−Ｉ（Ｄａｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４：２１５６９−２１５７４（１９９９））；ＣＣ
Ｒ９ Ｔｅｃｋ（Ｚａｂａｌｌｏｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１
６２：５６７１−５６７５（１９９９）），Ｄ６ ＭＩＰ−１β，ＲＡＮＴＥＳ
，およびＭＣＰ−３（Ｎｉｂｂｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，
２７２：３２０７８−３２０８３（１９９７）），ならびにＤｕｆｆｙ血液型抗
原ＲＡＮＴＥＳ，ＭＣＰ−１（Ｃｈａｕｄｈｕｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．，２６９：７８３５−７８３８（１９９４））。

【０００６】 ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ１，ＣＣＲ２，ＣＣＲ２Ａ，ＣＣＲ２
Ｂ，ＣＣＲ３、ＣＣＲ４，ＣＣＲ５，ＣＣＲ６，ＣＣＲ７，ＣＣＲ８，ＣＣＲ９
，ＣＸＣＲ１，ＣＸＣＲ２，ＣＸＣＲ３，ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５，ＣＸ₃ＣＲ
１およびＸＣＲ１）は、炎症性および免疫調節性の障害および疾患（喘息および
アレルギー性疾患、ならびに自己免疫病理（例えば、慢性関節リウマチおよびア
テローム性動脈硬化））の重要なメディエーターとして関連づけられている。

【０００７】 ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターは、特にＴリンパ球で主に発現され、そして
その機能的活性は、細胞質ゾルカルシウム上昇または化学走性によって測定され
得る。このレセプターは、以前は、ＧＰＲ９またはＣＫＲ−Ｌ２と称されていた
。その染色体の位置は、Ｘｑ１３に局在化されるという点でケモカインレセプタ
ーの中では異常である。選択的かつ高親和性であることが同定されたリガンドは
、ＣＸＣケモカインであるＩＰ１０、ＭＩＧおよびＩＴＡＣである。

【０００８】 ＣＸＣＲ３の高度に選択的な発現により、不適切なＴ細胞トラフィキングを中
断させる介入のために理想的な標的となる。そのような介入についての臨床適応
は、Ｔ細胞媒介性自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよ
びＩ型糖尿病）においてである。不適切なＴ細胞浸出もまた、乾癬および他の病
原性皮膚炎症状態において発生し得るが、この疾患は真の自己免疫障害ではなく
あり得る。この点において、ケラチノサイトにおけるＩＰ−１０発現の上方制御
は、皮膚の免疫病理において共通の特徴である。ＣＸＣＲ３の阻害は、臓器移植
における拒絶反応を減少させるにおいて有利であり得る。特定の腫瘍（特に、Ｂ
細胞悪性腫瘍のサブセット）におけるＣＸＣＲ３の異常発現は、ＣＸＣＲ３の選
択的インヒビターは、腫瘍免疫治療において、特に、転移の減弱において価値を
有する。

【０００９】 ＣＸＣＲ３の臨床的重要性に鑑み、ＣＸＣＲ３機能を調節する化合物の同定は
、新たな治療剤の開発への魅力的道筋を代表する。そのような化合物が本明細書
において提供される。

【００１０】 （発明の要旨） 本発明は、ＣＸＣＲ３ケモカインレセプター活性のモジュレーターであり、そ
して特定の炎症および免疫調節性障害および疾患（喘息およびアレルギー性疾患
を含む）、ならびに自己免疫病理（例えば、慢性関節リウマチおよびアテローム
性動脈硬化）の予防または処置において有用である化合物に関する。本発明はま
た、これらの化合物を含む薬学的組成物ならびにこれらの化合物および組成物を
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターが関与する疾患の予防または処置において使用
することに関する。

【００１１】 より特定すると、本明細書において提供される化合物は、一般式で

【００１２】

【化５】 を有する。ここで、Ａｒは、置換されているかまたは置換されていないアリール
基またはヘテロアリール基を表し；シンボルＲ¹は、置換されているかまたは置
換されていない（Ｃ₅−Ｃ₁₅）アルキル基を表す；シンボルＲ²は、置換されてい
るかまたは置換されていない（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基を表し；下付文字ｎは、０
〜４の整数であり、そして各々のＲ³は独立して、アリール置換基を表し、好ま
しくは、ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキ
シ，ニトロ，シアノ，アミノ，およびモノアルキルアミノまたはジアルキルアミ
ノから選択され；ＸはＣＨまたはＮであり；Ｙは、置換されているかまたは置換
されていない（Ｃ₂−Ｃ₈）アルキレンまたは（Ｃ₂−Ｃ₈）ヘテロアルキレンであ
り；そしてＺは、−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、独立して水素ま
たは（Ｃ_l−Ｃ₈）アルキルである。

【００１３】 （図面の簡単な説明） 適用されない。

【００１４】 （発明の説明） （略語および定義） 用語「アルキル」はそれ自体または別の置換基の部分として、そうではないと
言及しない限り、直鎖または分岐鎖、あるいは環式炭化水素ラジカル、あるいは
それらの組合せを意味し、これは、完全に飽和され得るか、モノ不飽和もしくは
ポリ不飽和でされ得、そして指定される炭素原子の数（すなわち、Ｃ₁〜Ｃ₁₀は
１個の炭素から１０個の炭素を意味する）を有する二価または多価のラジカルを
含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、以下のような基が挙げられる：
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソ
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル，（シクロヘキシル）メチル、シクロ
プロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オ
クチルのホモログおよび異性体など。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合
または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、以下が挙
げられる：ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブ
タンジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、
エチニル、１−プロピニル、３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級
なホモログおよび異性体。用語「アルキル」はまた、そうでないと示さない限り
、以下により詳細に定義されるアルキルの誘導体「ヘテロアルキル」をも包含す
ることを意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」とい
う。

【００１５】 用語「アルキレン」はそれ自体または別の置換の部分として、アルカンに由来
する二価のラジカルを意味し、これは、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−などで例示さ
れる。これはさらに、以下に説明されるラジカル「ヘテロアルキレン」を包含す
る。代表的に、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４炭素原子を有する
。ここで、１０以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級ア
ルキル」または「低級アルキレン」とは、より短い鎖のアルキル基もしくはアル
キレン基であり、一般に、８以下の炭素原子を有する。

【００１６】 用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチ
オアルコキシ）は、その慣用される意味において使用され、そして酸素原子、ア
ミノ基またはイオウ原子をそれぞれ介して分子の残りに付着されたアルキル基を
いう。

【００１７】 用語「ヘテロアルキル」はそれ自体または別の用語との組合せで、そうではな
いと示さない限り、安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環式炭化水素ラジカル、
あるいはそれらの組合せを意味し、これは、言及された炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓｉ
およびＳからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子とからなる。ここで、窒
素原子および硫黄原子は、必要に応じて、酸素化され得、そして窒素へテロ原子
は、必要に応じて四級であり得る。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキ
ル基の任意の内部位置において配置され得る。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキ
ル基の任意の位置で配置され得る。これは、その分子の残りにそのアルキル基が
付着される位置を包含する。例としては以下が挙げられる：−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ
−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（ＣＨ₃）−ＣＨ₃ 、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ₃、−ＣＨ₂−ＣＨ₂、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ₃、−ＣＨ₂
−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）₂−ＣＨ₃、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ₃、−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃、−
ＣＨ₂−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ₃、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₃。２つまで
のヘテロ原子は、連続的であり得る（例えば、−ＣＨ₂−ＮＨ−ＯＣＨ₃および−
ＣＨ₂−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃）。同様に、用語「ヘテロアルキレン」はそれ自体
または別の置換基の部分として、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味
し、これは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂ＣＨ₂−および−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂ −ＮＨ−ＣＨ₂−により例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子
はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ
，アルキレンジオキシ，アルキレンアミノ，アルキレンジアミノなど）。なおさ
らに、アルキルおよびヘテロアルキレン結合基について、結合基に配向性がない
ことが包含される。

【００１８】 用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または
他の用語と組合せで、そうではないと言及しない限り、それぞれ「アルキル」お
代ｂい「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、シクロアルキルに
ついて、ヘテロ原子は、ヘテロ環式がその分子の残りに結合している位置を占有
し得る。シクロアルキルの例としては以下が挙げられる：シクロペンチル，シク
ロヘキシル，１−シクロヘキセニル，３シクロヘキセニル，シクロヘプチルなど
。ヘテロシクロアルキルの例としては以下が挙げられる：１−（１，２，５，６
−テトラヒドロピリジル），１−ピペリジニル，２−ピペリジニル，３−ピペリ
ジニル，４−モルホリニル，３−モルホリニル，テトラヒドロフラン−２−イル
，テトラヒドロフラン−３−イル，テトラヒドロチエン−２−イル，テトラヒド
ロチエン−３−イル，１−ピペラジニル，２−ピペラジニルなど。

【００１９】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の部分として
、そうではないと言及しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を意
味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポ
リハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）
アルキル」は、トリフルオロメチル，２，２，２−トリフルオロエチル，４−ク
ロロブチル，３−ブロモプロピルなどを包含することを意味する。

【００２０】 用語「アリール」とは、そうではないと言及しない限り、多飽和の、代表的に
芳香族の、炭化水素置換基を意味し、これは、単環または多環（３つまで）であ
って、ともに縮合されているかまたは共有結合されているものであり得る。用語
「ヘテロアリール」とは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される０〜４のヘテロ原子を
含むアリール基（または環）をいう。ここで、その窒素原子およびイオウ原子は
、必要に応じて酸化されており、そしてその窒素原子は必要に応じて四級化され
る。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残りに対して結合され得る
。アリール例およびヘテロアリール基の非限定的例としては、以下が挙げられる
：フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２
−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾ
リル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−
オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリ
ル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル
、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾ
リル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル
、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル
、および６−キノリル。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々について
の置換基は、下記の重要な可能な置換基から選択される。

【００２１】 手短には、用語「アリール」は、他の用語との組合せで用いられる場合（例え
ば、アリールオキシ，アリールチオキシ，アリールアルキル）、上記のアリール
環およびヘテロアリール環の両方を包含する。用語「アリールアルキル」は、ア
ルキル基にアリール基が結合したラジカルを包含することを意味する（例えば、
ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）。これには、炭素原子（例えば、
メチレン基）が例えば、酸素原子に置換されたもの（例えば、フェノキシメチル
、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）も包
含される。

【００２２】 上記の用語の各々（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール
」および「ヘテロアリール」）は、指示されたラジカルの置換された形態および
置換されていない形態の両方を包含することを意味する。各型のラジカルのため
の好ましい置換は以下に提供される。

【００２３】 アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカルについての置換基（しばしば
、アルキレン，アルケニル，ヘテロアルキレン，ヘテロアルケニル，アルキニル
，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，シクロアルケニル，およびヘテロシ
クロアルケニルとも称される置換基を含む）は、以下から選択される種々の基で
あり得る：０から（２ｍ’＋１）までに及ぶ数の−ＯＲ’，＝Ｏ，＝ＮＲ’，＝
Ｎ−ＯＲ’，−ＮＲ’Ｒ’’，−ＳＲ’，−ハロゲン，−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’
’，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＣＯ₂Ｒ’，−ＣＯＮＲ’Ｒ’’，
−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’
’Ｒ’’’，−ＮＲ’’Ｃ（０）₂Ｒ’，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ，−ＮＲ’
Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＲ’，Ｓ（Ｏ）Ｒ’，−Ｓ（Ｏ） ₂ Ｒ’，−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ’’，−ＣＮおよび−ＮＯ₂であって、ここで、ｍ
’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である）。Ｒ’，Ｒ’’およびＲ
’’’は独立して、水素，置換されていない（Ｃ_l−Ｃ₈）アルキル基およびヘテ
ロアルキル基，置換されていないアリール基，１−３ハロゲンで置換されたアリ
ール基，置換されていないアルキル基，アルコキシ基もしくはチオアルコキシ基
、またはアリール−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である。Ｒ’およびＲ’’は、同じ
置換基に結合されている場合、それらは、窒素原子と組合わされて、５員環、６
員環、または７員環を形成し得る。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニ
ルおよび４−モルホリニルを包含することを意味する。置換基の上記議論から、
当業者は、用語「アルキル」が以下のような基を包含することを意味することを
理解する：ハロアルキル（例えば、−ＣＦ₃および−ＣＨ₂ＣＦ₃）およびアシル
（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃，−Ｃ（Ｏ）ＣＦ₃，−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣＨ₃など）
。

【００２４】 同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての置換基は変動し、そし
て以下から選択される：０から芳香族環系における開放価（ｏｐｅｎ ｖａｌｅ
ｎｃｙ）の合計数までの範囲の数の、−ハロゲン，−ＯＲ’，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’
，−ＮＲ’Ｒ’’，−ＳＲ’，−Ｒ’，−ＣＮ，−ＮＯ₂，−Ｃ０₂Ｒ’，−ＣＯ
ＮＲ’Ｒ’’，−Ｃ（Ｏ）Ｒ’，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ
）Ｒ’，−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）₂Ｒ’，−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’，−
ＮＨ−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ，−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ₂）＝ＮＨ，−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ₂）
＝ＮＲ’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’，−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ’，−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’Ｒ’’，−Ｎ ₃ ，−ＣＨ（Ｐｈ）₂，ペルフルオロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ，およびペルフルオ
ロ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；そしてここで、Ｒ’，Ｒ’’およびＲ’’’は、水素
，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルおよびヘテロアルキル，置換されていないアリールおよ
びヘテロアリール，（置換されていないアリール）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，お
よび（置換されていないアリール）オキシ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから独立して
選択される。

【００２５】 アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子における置換基の２つは、必要
に応じて、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_q−Ｕ−の置換基に置換され得る。ここ
で、ＴおよびＵは、独立して、−ＮＨ−，−Ｏ−，−ＣＨ₂−または単結合であ
り、ｑは、０〜２の整数である。あるいは、そのアリール環またはヘテロアリー
ル環の隣接原子における置換基の２つは、必要に応じて、式−Ａ−（ＣＨ₂）_r−
Ｂ−の置換基に置換され得る。ここで、ＡおよびＢは、独立して、−ＣＨ₂−，
−Ｏ−，−ＮＨ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）₂−，−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’
− または単結合であり、そしてｒは１〜３の整数である。そのように形成され
た新たな環の単結合のうちの一つは、必要に応じて、二重結合に置換され得る。
あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子における置換基の
うちの２つは、必要に応じて、−（ＣＨ₂）_s−Ｘ−（ＣＨ₂）_t−に置換され得る
。ここで、ｓは０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−，−ＮＲ’−，−Ｓ−
，−Ｓ（Ｏ）−，−Ｓ（Ｏ）₂−，または−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−である。−ＮＲ’
−および−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ’−における置換基Ｒ’は、水素または置換されてい
ない（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルから選択される。

【００２６】 本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ），窒素（Ｎ）
，イオウ（Ｓ）および ケイ素（Ｓｉ）を包含することを意味する。

【００２７】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書において記載される化合物におい
て見出される特定の置換に依存して比較的非毒性な酸または塩基を用いて調製さ
れる活性化合物の塩を包含する。本発明の化合物が比較的酸性官能基を含有する
場合、塩基付加塩は、ニートなまたは適切に不活性な溶媒のいずれかにおいて十
分量の所望の塩基にそのような化合物の中性形態を接触させることによって入手
され得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム、あるいは類似の塩を包
含する。本発明の化合物は、本発明の化合物が比較的塩基性官能基を含有する場
合、酸付加塩は、ニートなまたは適切に不活性な溶媒のいずれかにおいて十分量
の所望の酸にそのような化合物の中性形態を接触させることによって入手され得
る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸
、一水素カルボン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸
、ヨー化水素酸または亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、ならびに酢酸
、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベ
リン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルス
ルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸に由来する
塩を包含する。アルギン酸などのようなアミノ酸の塩もまた包含され、そしてグ
ルコン酸またはガラクツロ酸のような有機酸の塩などもまた包含される（例えば
、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａ
ｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。本発明の特定の具体的な化合
物は、その化合物を塩基または酸のいずれかの付加塩へと変換させる、塩基また
は酸の両方の官能基を含有する。

【００２８】 その化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸とを接触させること、および
慣用的な様式で、親の化合物を単離することによって再生され得る。その化合物
の親の形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒における可溶性）において
種々の形態とは異なるが、そのほかは、その塩は、本発明の目的についてその化
合物の親の形態と等価である。

【００２９】 塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書
において記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に
受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、本発
明の化合物へと、化学的方法または生化学的方法により、エキソビボ環境で変換
することによって、変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または
化学試薬とともに経皮パッチリザーバに配置されるときに、本発明の化合物へと
ゆっくりと変換され得る。

【００３０】 本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。これ
には、水和形態が含まれる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等価であり
、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物
は、多重結晶または非晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理形態は、本発
明により企図される使用について等価であり、そして本発明の範囲内であること
が意図される。

【００３１】 本発明の特定の化合物は、非対称性の炭素原子（光学中心）または二重結合を
含有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はすべて
、本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【００３２】 本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１つ以上の原子において
非天然の比率の原子の放射性同位体を含有し得る。例えば、その化合物は、放射
性同位体（例えば、トリチウム（³Ｈ）、ヨウ素１２５（¹²⁵Ｉ）、または炭素１
４（¹⁴Ｃ）で放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーシ
ョンは、放射性であれ放射性でなかれ、本発明の範囲内に包含されることが意図
される。

【００３３】 （概論） 本発明は、ケモカインレセプター（特にＣＸＣＲ３）活性の調節において有用
な化合物、組成物および方法に関する。従って、本発明の化合物は、哺乳動物Ｃ
ＸＣＲ３タンパク質（例えば、ヒトＣＸＣＲ３タンパク質）の少なくとも１つの
機能または特性を阻害するものである。化合物がそのような機能を阻害する能力
は、結合アッセイ（例えば、リガンド結合またはプロモーター結合）、シグナル
伝達アッセイ（例えば、哺乳動物Ｇタンパク質の活性化、細胞質ゾル遊離カルシ
ウムの濃度における迅速および一過性の増加の誘導）および／または細胞応答機
能（例えば、白血球による化学走性、エキソサイトーシスまたは炎症性メディエ
ーターの刺激）において実証され得る。

【００３４】 （ＣＸＣＲ３活性を調節する化合物） １つの局面において、本発明は、ＣＸＣＲ３活性を調節する化合物を提供する
。この化合物は、以下の一般式を有する。

【００３５】

【化６】 式Ｉにおいて、シンボルＡｒは、置換されているかまたは置換されていないア
リール基またはヘテロアリール基を表す。好ましくは、Ａｒは、置換されている
かまたは置換されていないアリール基であり、より好ましくは、置換されたアリ
ール基である。特に好ましい実施形態の１つの群において、Ａｒは、置換された
フェニル基を表す。フェニル基における好ましい置換基は、以下から選択される
：ハロゲン，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₄）ハロアルキル，（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ，（Ｃ₁−Ｃ₄）ハロアルコキシ，ニトロ およびシアノ。より好まし
くは、フェニル基における置換基は、ハロゲン および（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ
から選択される。

【００３６】 上記式Ｉに戻ると、シンボルＲ¹は、置換されたかまたは置換されていない（
Ｃ₅−Ｃ₁₅）アルキル基で表し、好ましくは置換された（Ｃ₅−Ｃ₁₅）アルキル基
で表す。実施形態の特に好ましい群において、Ｒ¹は、飽和されたかまたは不飽
和のいずれかの（Ｃ₅−Ｃ₁₅）アシル基である。好ましいＲ¹の例としては、ペン
タノイル，ヘキサノイル，ヘプタノイル，オクタノイル，デカノイルなどが挙げ
られる。最も好ましくは、Ｒ¹は、（Ｃ₈−Ｃ₁₄）アシル基である。

【００３７】 シンボルＲ²は、置換されているかまたは置換されていない（Ｃ₁−Ｃ₈）アル
キル基を表す。好ましくは、Ｒ²は、置換されていない（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル基
であり、より好ましくは置換されていない（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル基である。さら
に好ましい実施形態において、Ｒ₂は、メチル基，エチル基またはプロピル基で
あり、最も好ましくはメチル基である。

【００３８】 シンボル−（Ｒ³）_nは、芳香族環において利用可能な原子価のいずれか占有し
得る。を種々のアリール基を表す。ｎが２〜４の整数である実施形態（複数置換
）について、Ｒ³基の各々は、利用可能なリストから独立して選択される（アリ
ールまたはヘテロアリール基についての置換基に関する定義の節を参照のこと）
。好ましくは、各々のＲ³は、独立して以下から選択される：ハロゲン，ヒドロ
キシ，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₈）アルコキシ，ニトロ，シアノ，アミ
ノ，およびモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ。好ましい実施形態にお
いて、ｎは、０〜２の整数であり、そして各々のＲ³は（存在する場合）、以下
から選択される：ハロゲン，ヒドロキシ，（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル，（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルコキシ，およびニトロ。

【００３９】 上記式Ｉにおいて、文字Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、好ましくは、Ｎである。

【００４０】 文字Ｙは、置換されたかまたは置換されていない（Ｃ₂−Ｃ₈）アルキレン ま
たは（Ｃ₂−Ｃ₈）ヘテロアルキレン結合基であり得る結合基を表す。そのような
結合基の例は、以下である：−ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−，−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ ＣＨ₂−，など。

【００４１】 文字Ｚは、−ＮＲ⁴Ｒ⁵を表し、ここでＲ⁴およびＲ⁵は、独立して水素または（
Ｃ₁−Ｃ₈）アルキルであるか、またはＲ⁴およびＲ⁵は、各々に接着されるように
窒素と合わされて、５員環、６員環または７員環を形成し得る。好ましくは、Ｒ ⁴ およびＲ⁵は、同じであり、そしてメチル、エチルおよびプロピルから選択され
るか、または各々に接着されるように窒素と合わされて、ピロリジン環を形成す
る。実施形態の特に好ましい群において、Ｚは、ジメチルアミノ基である。

【００４２】 上記の置換基の各々について提供される好ましい実施形態に加えて、置換基の
特定の組合せもまた、本発明において好ましい。例えば、好ましい実施形態の１
つの群において、ＸはＮであり、Ａｒは、置換されたフェニルであり、そしてＲ ¹ は、（Ｃ₈−Ｃ₁₄）アシル基である。より好ましくは、ＸはＮであり、Ａｒは、
置換されたフェニルであり、Ｒ¹は、（Ｃ₈−Ｃ₁₄）アシル基であり、そしてＲ²
は、置換されていない（Ｃ_l−Ｃ₄）アルキルである。なおより好ましくは、Ｘは
Ｎであり、Ａｒは置換されたフェニルであり、Ｒ¹は、（Ｃ₈−Ｃ₁₄）アシル基で
あり、そしてＲ²は、置換されていない（Ｃ_l−Ｃ₄）アルキルであり、Ｙは（Ｃ₂ −Ｃ₅）アルキレンである。なおさらなる好ましい実施形態において、ＸはＮで
あり、Ａｒは置換されたフェニルであり、Ｒ¹は、（Ｃ₈−Ｃ₁₄）アシル基であり
、そしてＲ²は、置換されていない（Ｃ_l−Ｃ₄）アルキルであり、Ｙは（Ｃ₂−Ｃ ₅ ）アルキレンであり、そしてＺはジメチルアミノである。

【００４３】 さらに別の群の好ましい実施形態において、ｎは０であり、ＸはＮであり、Ａ
ｒは置換されたフェニルであり、Ｒ¹は、（Ｃ₈−Ｃ₁₄）アシル基であり、そして
Ｒ²は、置換されていない（Ｃ_l−Ｃ₄）アルキルであり、Ｙはエチレンであり、
そしてＺは、ジメチルアミノである。最も好ましくは、ｎは０であり、ＸはＮで
あり、Ｒ¹は、（Ｃ₈−Ｃ₁₄）アシル基であり、そしてＲ²は、置換されていない
（Ｃ_l−Ｃ₄）アルキルであり、Ｙはエチレンであり、Ｚは、ジメチルアミノであ
り、そしてＡｒは４置換フェニル基であり、より好ましくは、４−フルオロフェ
ニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−メチルフェニルおよび４
−メトキシフェニルである。

【００４４】 最も好ましい実施形態の群において、化合物は、以下の群からなる式を有する
：

【００４５】

【化７】 （ＣＸＣＲ３活性を調節する組成物） 別の局面において、本発明は、ヒトおよび動物においてケモカインレセプター
活性を調節するための組成物を提供する。この組成物は、本発明の化合物ととも
に薬学的キャリアまたは希釈剤を含む。

【００４６】 本明細書において使用されるケモカインレセプター活性の種々の形態における
「調節」は、特定のケモカインレセプター（好ましくはＣＸＣＲ３レセプター）
と関連する活性の拮抗、作用、部分拮抗および／または部分作用を包含すること
が意図される。本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の量で特定
の成分を含む生成物、および特定量で特定の成分の組合せから直接または間接的
に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に受容可能な」と
は、キャリア、希釈剤または賦型剤が、処方物の他の成分と適合しなければなら
ず、かつそのレシピエントに対して有害でなくなければならないことを意味する
。

【００４７】 本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、簡便には、単位投薬量形態で
提示され得、そして薬学の分野において周知の方法のいずれかにより調製され得
る。全ての方法は、活性成分と、１つ以上の補助成分を構成するキャリアとの会
合を行う工程を包含する。一般に、薬学的組成物は、活性成分を均一かつ緊密に
液体キャリアまたは細かく砕かれた固体キャリアあるいはそれらの両方と会合さ
せ、次いで必要な場合、所望の処方物へとその生成物を成型することによって調
製される。この薬学的組成物において、目的の活性化合物は、プロセスまたは疾
患の状態に対して所望の効果を生成するに十分な量で含有される。

【００４８】 活性成分を含有する薬学的組成物は、経口での使用のために適切な形態（例え
ば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁物、油状懸濁物、分散粉末、分散顆粒
、エマルジョン、硬カプセル、軟カプセル、シロップまたはエリキシル）であり
得る。経口用途が意図される組成物は薬学的組成物の製造について当該分野にお
いて公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、薬学的
に上質かつ嗜好にあう調製物を提供するために、以下からなる群より選択される
１つ以上の薬剤を含有し得る：甘味料、風味料、着色料および保存料。錠剤は、
錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦型剤と混合された活性成分を
含む。これらの賦型剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭
酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒
化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例え
ば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム）；および滑沢剤（たとえば、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コー
ティングされていなくてもよく、またはそれらは、公知技術でコーティングされ
て、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ得、それによりより長い期間にわたり
徐放効果を提供し得る。例えば、時間遅延材料（例えば、グリセリルモノステア
レートまたはグリセリルジステアレート）が用いられ得る。それらはまた、米国
特許第４，２５６，１０８号、同第４，１６６，４５２号および同第４，２５４
，８７４号に記載される技術によりコーティングされて、制御された放出のため
に浸透性治療錠剤を形成し得る。

【００４９】 経口用途のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分
は、不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオ
リン）と混合される）または軟ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は水ま
たは油状媒体（例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油）と混合
される）として提示され得る。

【００５０】 水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適切な賦型剤と混合された活性物質を含む
。そのような賦型剤は、懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム）であり；分
散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン、アルキ
レンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレー
ト）またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、
ヘプタデカエチレンオキシセタノール）またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来
する部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチ
レンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来す
る部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物（例えば、ポリエチレ
ンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁物はまた、１つ以上の保存
料（例えば、エチルまたはｎ−プロピル，ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の
着色料、１つ以上の風味料、および１つ以上の甘味料（例えば、スクロースまた
はサッカリン）を含み得る。

【００５１】 油状懸濁物は、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナ
ッツ油）中または鉱油（例えば、液体パラフィン）中に活性成分を懸濁すること
により処方され得る。油状懸濁物は、濃厚剤（例えば、みつろう、硬パラフィン
またはセチルアルコール）を含み得る。甘味料（例えば、上記のもの）および風
味料は、嗜好性経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、
アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存され得る。

【００５２】 水の添加による水性懸濁物の調製に適切な分散粉末および顆粒は、分散剤また
は湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存料と混合された活性成分を提供する。適
切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記したものにより例示される。
さらなる賦型剤（例えば、甘味料、風味料および着色料）もまた存在し得る。

【００５３】 本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。油相は
、植物油（例えば、オリーブ油またはピーナツ油）または鉱油（例えば、液体パ
ラフィン）あるいはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在す
るガム（例えば、アラビアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するホス
ファチド（例えば、ダイズ、レシチン）および脂肪酸およびヘキシトール無水物
に由来するエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）
、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルジョンはまた
、甘味料および風味料を含み得る。

【００５４】 シロップおよびエリキシルは、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて処方され得る。そのような
処方物はまた、粘滑薬、保存料、風味料および着色料を含み得る。

【００５５】 薬学的組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁物の形態であり得る。この
懸濁物は、公知技術に従って、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を
用いて処方され得る。滅菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口受容可能な希
釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジ
オール中の溶液）であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒であって、使用さ
れ得るもののうちには、とりわけ、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウ
ム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として簡便に用い
られる。この目的のために、任意の無刺激の不揮発油が使用され得、これには、
合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。さらに、脂肪酸（例えば、
オレイン酸）は、注射用調製物において用途を見出す。

【００５６】 本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。
これらの組成物は、通常温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直
腸内では溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦型剤と薬物とを混合するこ
とにより調製され得る。そのような材料としては、ココアバターおよびポリエチ
レングリコールがある。

【００５７】 局所用途には、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁物などであって、本
発明の化合物を含有するものが用いられる。本明細書において用いられる局所適
用はまた、マウスウォッシュおよびうがい剤の使用が含まれることが意図される
。

【００５８】 本発明の薬学的組成物および方法は、さらに、本明細書において明記され、通
常、記の病理状態の処置において適用される、他の治療上活性な化合物を含み得
る。

【００５９】 （ＣＸＣＲ３媒介性状態または疾患を処置する方法） さらに別の局面において、本発明は、ＣＸＣＲ３媒介性状態または疾患を処置
する方法を提供する。この方法は、そのような疾患または状態を有する被検体に
、治療有効量の上記式Ｉの化合物を投与する工程による。「被検体」とは、本明
細書において、哺乳動物のような動物（霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ
、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがそれらに限定
されない）を包含するように定義される。

【００６０】 用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により探索
される、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を惹起する
、本発明の化合物の量を意味する。

【００６１】 炎症、感染または癌に関連する疾患および状態は、本発明の化合物および組成
物を用いて処置され得る。１群の実施形態において、ヒトまたは他の種の疾患ま
たは状態（慢性疾患を含む）は、ＣＸＣＲ３機能のインヒビターで処置され得る
。これらの疾患または状態としては以下が挙げられる：（１）炎症疾患またはア
レルギー疾患（例えば、全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬物アレルギ
ー、昆虫刺激アレルギー；炎症腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍結腸炎、回腸
炎および腸炎）；膣炎；乾癬および炎症性皮膚病（皮膚炎、湿疹、アトピー性皮
膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹）；脈管炎；脊椎関節炎；鞏皮硬皮症；
呼吸性アレルギー疾患（例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患）など
、（２）自己免疫疾患（例えば、関節炎（リウマチおよび乾癬）、多発性硬化症
、全身性エリテマトーデス、糖尿病、糸球体腎炎など、（３）移植片拒絶（同種
異系移植片拒絶および宿主対移植片疾患）、ならびに（４）所望されない炎症反
応が阻害されるべき他の疾患（例えば、アテローム性硬化症、筋炎、神経変性疾
患、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス
、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺炎、副鼻腔炎およびベーチェット症候群）。別の
群の実施形態において、疾患または状態は、ＣＸＣＲ３機能のアゴニストを用い
て処置される。ＣＸＣＲ３アゴニストを用いて処置されるべき疾患の例としては
以下が挙げられる：癌、脈管新生または新血管形成が役割を果たす疾患（例えば
、新生物疾患、網膜炎および黄斑変性）、感染性疾患および免疫抑制疾患。

【００６２】 処置されるべき疾患および被検体の状態に依存して、本発明の化合物は、経口
、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内の注射または注入、
皮下注射、または移植）、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下または局所的な投与
経路により投与され得、そして単独またはともに、各々の投与経路について適せ
宇ｔな、慣用される非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよび
ビヒクルを含む適切な投薬単位処方物中で処方され得る。

【００６３】 ケモカインレセプター調節を必要とする状態の処置または予防において、適切
な投薬量レベルは、概して、約１ｋｇ患者体重当たり、１日当たりで、０．００
１ｍｇ〜１００ｍｇであり、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る
。好ましくは、投薬量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ
／ｋｇであり；より好ましくは、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ
／ｋｇである。適切な投薬レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍ
ｇ／ｋｇであり得、１日当たり約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇであり得、または１
日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内では、投薬
量は、１日当たり、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５または０．５〜５
．０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、この組成物は、好ましくは、処
置される患者に対して投薬量の症状に応じた調整のために、１．０〜１０００ｍ
ｇの活性成分、特定すると、１．０ｍｇ、５．０１０．０ｍｇ、１５．０．２０
．０ｍｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ、７５．０ｍｇ、１００．０ｍｇ、１５
０．０ｍｇ、２００．０ｍｇ、２５０．０ｍｇ、３００．０ｍｇ、４００．０ｍ
ｇ、５００．０ｍｇ、６００．０ｍｇ、７５０．０ｍｇ、８００．０ｍｇ、９０
０．０ｍｇ、および１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供される
。この化合物は、１日当たり１〜４回のレジメンで、好ましくは１日当たり１回
または２回で投与され得る。

【００６４】 しかし、任意の特定の患者について特定の用量レベルおよび投薬頻度は変動し
得、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用
の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与形態、投与時間、排泄速度
、薬物、薬物組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む種々
の因子に依存する。

【００６５】 本発明の化合物は、炎症性および免疫調節性の障害および疾患（喘息およびア
レルギー性疾患）ならびに自己免疫病理（例えば、慢性関節リウマチおよび動脈
硬化）ならびに上記の病態を予防および処置するための関連する有用性を有する
他の化合物と組み合わせられ得る。

【００６６】 例えば、炎症の処置または予防において、本発明の化合物は、抗炎症剤または
鎮痛剤（例えば、あへん剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター（例えば
、５−リポキシゲナーゼのインヒビター）、シクロオキシゲナーゼ（例えば、シ
クロオキシゲナーゼ−２インヒビター）、インターロイキンインヒビター（例え
ば、インターロイキン−１インヒビター）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒
素のインヒビターまたは一酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド性抗炎
症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤（例えば、アセトアミノフェン、アスピ
リン、コデイン（ｃｏｄｉｅｎｅ）、フェンタニル、イブプロフェン、インドメ
タシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、
ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダック、テニダップ）などととも
に用いられ得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤；増強剤（例えば、カ
フェイン）、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸
化マグネシウム；鬱血除去剤（例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノール
アミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリ
ン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシエフェド
リン）；鎮咳剤（ａｎｔｉｉｔｕｓｓｉｖｅ）（例えば、コデイン、ヒドロコド
ン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン）；利尿
剤；および鎮静抗ヒスタミン剤または非鎮静抗ヒスタミン剤とともに投与され得
る。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効である疾患または障害の
処置／予防／抑制または改善において使用される他の薬物との組合せで使用され
得る。そのような他の薬物は、それら薬物について一般に使用される経路および
量で本発明の化合物と同時または連続して投与され得る。本発明の化合物が同時
に１つ以上の他の薬物と用いられるとき、本発明の化合物に加えてそのような他
の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。従って、本発明の薬学的組成物は、本発
明の化合物に加えて１つ以上の活性成分もまた含む組成物を包含する。別個に投
与されるかまたは同じ薬学的組成物中で投与されるかのいずれかである、本発明
の化合物と合わせて使用され得る他の活性成分の例としては、以下が挙げられる
がそれらに限定されない：（ａ）ＶＬＡ−４アンタゴニスト、（ｂ）ベクロメタ
ゾンのようなステロイド、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン
、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン；（ｃ）シクロスポリン、タクロリ
ムス、ラパマイシンおよび他のＦＫ５０６型の免疫抑制剤のような免疫抑制剤；
（ｄ）抗ヒスタミン（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）（例えば、ブロモフェ
ニラミン、クロルフェニラミン、デキシクロルフェニラミン、トリプロリジン、
クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒ
ドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリペプラジン、アザタジン、シ
プロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、
テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエ
トキシロラタジンなど；（ｅ）非ステロイド性抗喘息剤（例えば、β２アゴニス
ト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アル
ブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール）、テオフィリン、クロモ
リンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアン
タゴニスト（ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカス
ト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成インヒビ
ター（ジロイコン、ＢＡＹ−１００５）；（ｆ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳ
ＡＩＤ）（例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフ
ェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フ
ルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケト
プロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン
、プラノプロフェン、スプラフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフ
ェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリ
ンダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチア
ザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク
、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘
導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびト
ルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサールおよびフルフェ
ニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテ
ノキシカン）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）および
ピラゾロン類（アパゾン、ベゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オ
キシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（ｇ）シクロオキシゲナーゼ−２（
ＣＯＸ−２）インヒビター；（ｈ）ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ
）のインヒビター；（ｉ）ケモカインレセプター（特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２
、ＣＣＲ−３およびＣＣＲ−５）の他のアンタゴニスト；（ｊ）ＨＭＧ−ＣｏＡ
還元酵素インヒビターのようなコレステロール低下剤（ロバスタチン、シムバス
タチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のス
タチン類）、金属イオン封鎖剤（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔ）（コレエスチラミン
およびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブ
ロジル、クロフェブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート）、
およびプロブコール；（ｋ）抗糖尿病剤（例えば、インスリン、スルホニル尿素
、ビグアニド類（メトフォルミン）、αグルコシダーゼインヒビター（アカルボ
ース）およびグリタゾン（トログリタゾンおよびピログリタゾン）；（ｌ）イン
ターフェロンβの調製物（インターフェロンβ—１α、インターフェロン
β−１β）；（ｍ）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグのような他の
化合物、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンのような抗代謝物、ならび
に細胞傷害性癌化学療法剤。本発明の化合物と第二の活性成分との重量比は変動
し得、そして各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効量が使用される
。従って、例えば、本発明の化合物が、ＮＳＡＩＤと組み合わされるとき、本発
明の化合物とそのＮＳＡＩＤとの重量比は概して、約１０００：１〜約１：１０
００の範囲であり、好ましくは、約２００：１〜約１：２００の範囲である。本
発明の化合物と他の活性成分との組合せは、概して上記の範囲内であるが、各々
の場合において、核活性成分の有効用量が使用されるべきである。

【００６７】 （推定のＣＸＣＲ３モジュレーターを評価する方法） さらに別の局面において、本発明は、ＣＸＣＲ３機能の推定の特定のアゴニス
トまたはアンタゴニストを評価するための方法を包含する。従って、本発明は、
ＣＸＣＲ３ケモカインレセプターの活性を調節する化合物についてスクリーニン
グアッセイの調製および実行におけるこれらの化合物の使用に関する。例えば、
本発明の化合物は、レセプター変異体を単離するために有用である。このレセプ
ター変異体は、より強力な化合物のための卓越したスクリーニングツールである
。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合的阻害により、ＣＸＣＲ３ケモカイ
ンレセプターへの他の化合物の結合部位を確立するまたは決定するにおいて有用
である。本発明の化合物はまた、他のケモカインレセプター（ＣＣＲ−１、ＣＣ
Ｒ−２、ＣＣＲ−２Ａ、ＣＣＲ−２Ｂ、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４，ＣＣＲ−５お
よびＣＸＣＲ−４を含む）に比較したＣＸＣＲ３ケモカインレセプターの推定の
特定のモジュレーターの評価のために有用である。当業者は、上記ケモカインレ
セプターの特定のアゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価が、これらのレ
セプターに対する高い結合親和性を有する非ペプチド性（代謝的に抵抗性である
）化合物の入手可能性の欠如により障害を受けていたことを認識する。従って、
本明細書において提供される化合物は、この文脈において特に有用である。

【００６８】 （ＣＸＣＲ３モジュレーターの調製） 本発明において使用される式Ｉの化合物は、以下に提供される一般的な合成ス
キームに従って調製され得る。

【００６９】

【化８】 スキーム１に示されるように、置換されたアントラニル酸（ｉ）を、適切な酸
クロリド（代表的には、ＤＭＦのような溶媒中の）を用いてアシル化してアミノ
誘導体ｉｉを形成し得る。ｉｉを例えば無水酢酸を用いて環化してベンゾキサジ
ノンｉｉｉを形成する。アリール側鎖基の導入は、ｉｉｉをアニリン誘導体また
はヘテロアリールアミンを用いて処置してキナゾリン−４−オン環の形成を行わ
せ得、そしてｉｖを生成し得る。このキナゾリン−４−オン環のＣ２位における
付加物のさらなる操作は、まず形態ｖについてＣ２に付加されている炭素を臭素
化し、次いで例えば、Ｚ−Ｙ−ＮＨ₂にこの臭素脱離基を置き換えてｖｉを形成
させることによって行われ得る。適切な求核基の例としては以下が挙げられる：
Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンなど
。最後に、Ｒ₁−Ｘでのアミノ基のアルキル化（またはアシル化）により標記化
合物ｖｉｉが提供される。

【００７０】 合成経路のいくつかの点は、官能基置換を可能にする。置換されたアントラニ
ル酸（ｉ、スキーム１）を用いて３Ｈ−キナゾリン−４−オンの５−８位（例え
ば、式ＩのＲ³）の置換を導入／改変し得る。２−アルキル基（例えば、式Ｉの
Ｒ²）の改変は、種々のアシル基を、第一の工程（工程ａ、スキーム１を参照の
こと）において導入することにより達成され得る。同様に、３Ｎ−フェニル基（
例えば、Ａｒ）は、多数の置換されたアニリンから選択してスキーム１の３Ｈ−
キナゾリン−４−オン形成第三工程において使用することにより変動させ得る。
最後に、アルキルアミノ官能基（例えば、Ｒ¹、ＹおよびＺ）は、第五および第
六の工程において改変される。この経路は、アルキルアミノ官能基（例えば、Ｒ ¹ 、ＹおよびＺ）において異なるアナログを迅速に生成することに最も受容可能
である。なぜなら、これらの基は、最後の２つの工程において導入されるからで
ある。

【００７１】

【化９】 ３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成のための第二の方法は、工程の数を減少さ
せ、そしてキナゾリンコア（例えば、式ＩにおけるＲ３およびＡｒ）の改変を容
易にする。スキーム２において、３Ｈ−キナゾリノ−４−オンコアは、アシル化
アントラニル酸およびアニリンから１工程でアセンブルされる（工程ｂ、スキー
ム２を参照のこと）。この方法におけるより少ない工程は、３Ｈ−キナゾリン−
４−オン置換（例えば、式ＩにおけるＲ³、スキーム２におけるＲ_A）の改変のた
めにより簡便な経路を提供した。３Ｈ−キナゾリン−４−オンコアを生成するた
めの単回工程反応（スキーム２、工程ｂを参照のこと）に加え、スキーム２の合
成の順序は、スキーム１のものを模倣する。

【００７２】

【化１０】 Ｘ＝Ｆ，ＯＭｅ Ｒ_A＝６−ＯＭｅ，６−Ｃｌ，６−ＮＯ₂、６−Ｍｅ，６−１，
５−Ｆ，６，７，８−Ｏｍｅ （ａ）プロピオニルクロリド、ＤＭＦ，ＲＴ（ｂ）ＰＣｌ₃、４−フルオロアニ
リン、トルエン、１１０℃ （ｃ）Ｂｒ₂，ＮａＯＡｃ，ＨＯＡｃ，４０℃（ｄ）１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノ）−２−アミノエタン、ＥｔＯＨ，８０℃（ｅ）デカノイルクロリド、ＮＥ
ｔ₃，触媒量ＤＭＡＰ、１，４−ジオキサン。

【００７３】 （ＣＸＣＲ３モジュレーターのための評価アッセイ） 種々のアッセイを用いて本明細書において提供される化合物を評価し得る。こ
れには、ＣＸＣＲ３結合アッセイ、ＣＸＣＲ３シグナル伝達アッセイ、化学走性
アッセイ、および細胞応答の他のアッセイが包含される。

【００７４】 適切なアッセイにおいて、ＣＸＣＲ３タンパク質（単離されたものであれ、組
み換えであれ）は、哺乳動物ＣＸＣＲ３の少なくとも１つの特性、活性または機
能的特徴を有するものが使用される。この特性は、結合特性（例えば、リガンド
またはインヒビターに対する）、シグナル伝達活性（例えば、哺乳動物Ｇタンパ
ク質の活性化）、細胞質ゾル遊離カルシウム［Ｃａ⁺⁺］_iの濃度における迅速か
つ一過性の上昇の誘導、細胞応答機能（例えば、白血球による化学走性または刺
激メディエーター遊離の刺激）などであり得る。

【００７５】 １つの実施形態において、ＣＸＣＲ３タンパク質またはその改変体を含む組成
物は、結合に適した条件下で維持される。ＣＸＣＲ３レセプターは、試験される
推定の薬剤（または少なくとも１つの推定薬剤を含む第二の組成物）と接触され
る。そして結合が検出または測定される。

【００７６】 １群の好ましい実施形態において、そのアッセイは、細胞ベースのアッセイで
あり、そしてＣＸＣＲ３レセプターをコードする核酸配列を有するベクターまた
は発現カセットで安定にまたは一過的にトランスフェクトされた細胞が用いられ
る。この細胞は、そのレセプターの発現に適切な条件下で維持され、そして結合
が発生するに適切な条件下で推定薬剤と接触される。結合は、標準的な技術を用
いて検出され得る。例えば、結合の程度は、適切なコントロールに比較して（例
えば、推定薬剤の非存在下でバックグラウンドに比較して、または公知リガンド
に比較して）決定され得る。必要に応じて、レセプターを含む細胞画分（例えば
、膜画分）を細胞全体の代わりに用い得る。

【００７７】 結合または複合体形成の検出は、直接または間接的に行われ得る。例えば、推
定薬剤は、適切な標識（例えば、経口標識、化学発光標識、放射性同位体標識、
酵素標識など）で標識され得、そして結合は、その標識を検出することにより決
定され得る。特異的および／または競合的な結合は、標識されていない薬剤また
はリガンド（例えば、ＩＰ−１０、ＩＴＡＣまたはＭｉｇ）を競合因子として用
いて競合または置換研究により評価され得る。

【００７８】 他の実施形態において、結合阻害アッセイは、本発明の化合物を評価するため
に用いられ得る。これらのアッセイにおいて、本発明の化合物は、リガンド結合
のインヒビター（例えば、ＩＰ−１０、ＩＴＡＣまたはＭｉｇ）として評価され
る。この実施形態において、ＣＸＣＲ３レセプターは、ＩＰ−１０、ＩＴＡＣま
たはＭｉｇのようなリガンドと接触され、リガンド結合の測定が行われる。次い
で、このレセプターは、リガンド（ＩＰ−１０またはＭｉｇ）の存在下で試験薬
剤と接触され、そして結合の第二の測定が行われる。リガンド結合の程度におけ
る減少は、その試験薬剤による結合の阻害の指標である。結合阻害アッセイは、
ＣＸＣＲ３を発現する細胞全体を用いて行われ得、あるいはＣＸＣＲ３を発現す
る細胞からの膜画分を用いて行われ得る。

【００７９】 例えばアゴニストによるＧタンパク質共役レセプターの結合は、レセプターに
よるシグナル伝達事象を生じ得る。従って、シグナル伝達アッセイもまた、本発
明の化合物を評価するために用いられ得、そしてシグナル伝達機能の薬剤による
誘導は、任意の適切な方法によりモニターされ得る。例えば、Ｇタンパク質活性
（例えば、ＧＴＰのＧＤＰへの加水分解）またはレセプター結合により誘引され
る後のシグナル伝達事象は、公知の方法によりアッセイされ得る（例えば、以下
を参照のこと：ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９１５；Ｎｅｏｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃ
ｅｌｌ，７２：４１５−４２５（１９９３）；Ｖａｎ Ｒｉｐｅｒ，ｅｔ ａｌ
．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：８５１−８５６（１９９３）および Ｄａ
ｈｉｎｄｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：７５１−７５６
（１９９４））。

【００８０】 化学走性アッセイもまた、レセプター機能を評価し、そして本明細書において
提供される化合物を評価するために使用され得る。これらのアッセイは、薬剤に
より誘導される、インビトロまたはインビボでの細胞の機能的移動に基づき、そ
してリガンド、インヒビターまたはアゴニストの化学走性に対する結合および／
または効果を評価するために用いられ得る。適切なアッセイは、以下に記載され
る：ＰＣＴ／ＵＳ９７／１５９１５；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，ＷＯ
９４／２０１４２；Ｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１ｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．，１７：６２５−６７７（１９８８）；および Ｋａｖａｎａｕｇｈ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４６：４１４９−４１５６（１９９１））
。

【００８１】 本明細書において提供される化合物はまた、炎症のモデルを用いて評価されて
、その化合物がインビボで効果を発揮する能力を評価し得る。適切なモデルは、
以下に記載されているとおりである：喘息についてのヒツジモデル（以下を参照
のこと：Ｗｅｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７７：５６１（１９
９３））；およびラット遅延型過敏症モデル（以下を参照のこと：Ｒａｎｄ，ｅ
ｔ ａｌ．，Ａｍ．ＪＰａｔｈｏｌ．，１４８：８５５−８６４（１９９６））
。本発明の化合物を評価するための別の有用なモデルは、多発性硬化症について
の実験的自己免疫脳炎（ＥＡＥ）モデルがある（これは、ケモカインレセプター
発現および機能を検査する）（以下を参照のこと：Ｒａｎｓｏｈｏｆｆ，ｅｔａ
ｌ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．，７：３５−
４６（１９９６），ａｎｄ Ｋａｒｐｕｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ
．１６１．２６６７−２６７１（１９９８））。

【００８２】 さらに、白血球浸潤アッセイもまた、化合物を評価するために用いられ得る（
以下を参照のこと：Ｖａｎ Ｄａｍｍｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．
，１７６：５９−６５（１９９２）；Ｚａｃｈａｒｉａｅ，ｅｔ ａｌ．，ＪＥ
ｘｐ．Ｍｅｄ．，１７１：２１７７−２１８２（１９９０）；およびＪｏｓｅ，
ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７９：８８１−８８７（１９９４））
。

【００８３】 （実施例） 以下の実施例は、例示のために提供されるが、本発明の特許請求の範囲を限定
するためではない。

【００８４】 以下の実施例において、他に述べない限り、温度を摂氏度（℃）で与え；操作
は室温すなわち周囲温度（典型的には、約１８〜２５℃）で行い；溶媒のエバポ
レーションをロータリーエバポレーターを使用して減圧下（代表的には４．５〜
３０ｍｍＨｇ）で６０℃までの浴温で行い；反応の過程を、代表的にはＴＬＣで
追跡し、そして反応時間を例示のためにだけに示し；生成物は十分な¹Ｈ−ＮＭ
Ｒデータおよび／または微量分析データを示し；収率は例示のためにだけ与えら
れ；そして以下の従来の略語をまた使用した：ｍｐ（融点）、Ｌ（リットル）、
ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラ
ム）、ｍｉｎ（分）、およびｈ（時間）。 （実施例１） この実施例は、化合物１．１１の６段階の合成を示す。

【００８５】

【化１１】 １．１ アントラニル酸のアミド化

【００８６】

【化１２】 温度計、滴下漏斗、および有効な磁気攪拌子を備え、アントラニル酸（０．５ｍ
ｏｌｅ、６８．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）を含
む５００ｍＬの三口丸底フラスコに、塩化プロピオニル（０．５５ｍｏｌｅ、４
７．８ｍｌ）を混合物の温度を４０℃未満に維持するような速度で滴下した。酸
塩化物の約半分を加えた後、生成物が沈殿し始め、そしてこの懸濁液を、添加が
完了した後２時間激しく室温でさらに攪拌した。得られた混合物を水（２．０Ｌ
）に注ぎ、そしてさらに１時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過により集め、冷
水で洗浄し、そしてデシケーター中で室温にて減圧下Ｐ₂Ｏ₅上で乾燥して、表題
化合物（６２．８ｇ、収率６５％）を得た。 １．２ Ｎ−プロピオニルアントラニル酸（ａ）の環化

【００８７】

【化１３】 化合物ａ（４８．３ｇ、０．２５ｍｏｌｅ）を、磁気攪拌子およびクライゼン
蒸留塔（真空入り口を有する）を備えた５００ｍＬ丸底フラスコにて無水酢酸（
１８０ｍＬ）に溶解した。このフラスコを油浴中で１７０〜１８０℃の浴温まで
ゆっくりと加熱した。反応混合物を激しく攪拌し、そして生成した酢酸をゆっく
りと大気圧下で留去した。一旦蒸留物の蒸気温度が約１４０℃に達すると、反応
混合物をさらに１５分加熱し、次いで温度が６０℃になるまで冷却した。過剰の
無水酢酸を減圧下（約２０ｍｍＨｇ）で蒸留により除いた。この残渣を冷却する
と、生成物は固化した。固体生成物をｎ−ヘキサン（７５ｍＬ）で粉砕し、そし
て濾過により単離して化合物ｂ（３１．５ｇ、７２％）を得て、これを精製なし
で用いた。

【００８８】 １．３ ４−フルオロアニリンの２−エチル−３，１−［４Ｈ］ベンゾオキサ
ジン−４−オン（ｂ）への付加

【００８９】

【化１４】 化合物ｂ（３１．５ｇ、０．１８ｍｏｌｅ）および４−フルオロアニリン（１
８．７ｇ、０．１９ｍｏｌｅ）をクロロホルム（７５ｍＬ）中で合わせ、そして
９ｈ加熱還流した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後、クロロホ
ルムを減圧下でエバポレートした。エチレングリコール（５０ｍＬ）およびＮａ
ＯＨペレット（０．３２ｇ）を残渣に添加し、そしてこのフラスコにクライゼン
蒸留塔および磁気攪拌子を備えた。このフラスコを油浴中に浸し、激しく攪拌し
ながら１３０〜１４０℃の浴温まで再加熱し、そしてこの温度で水を蒸留により
除去しながら５時間維持した。反応の完了後、透明な溶液を室温に冷却し、そし
て完全に生成物が沈殿するまで一晩放置した。この懸濁液のｐＨを、ｐＨ７〜８
に３％塩酸を加えて調整した。結晶性生成物を濾別し、そして冷水で洗浄し、次
いでイソプロパノールから再結晶して化合物ｃ（２７．０ｇ、収率５６％）を得
た。 １．４ ２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−オン（ｃ
）の臭素化

【００９０】

【化１５】 化合物ｃ（２６．８ｇ、０．１０ｍｏｌｅ）、無水酢酸ナトリウム（１０．０ｇ
）および氷酢酸（１３０ｍＬ）を、温度計、滴下漏斗、および有効な磁気攪拌子
を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコ中で合わせた。臭素（１６．０ｇ、０．
１０ｍｏｌｅ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を、上記の溶液に４０℃で約１〜２ｈか
けて滴下した。滴下が完了した後、この混合物を水（１５００ｍＬ）に注ぎ、そ
して室温で約１〜２時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、温水で
洗浄して酢酸の痕跡を除き、次いで少量のイソプロパノールでリンスし、そして
乾燥して（３１．２ｇ、収率９０％）の化合物４を得た。 １．５ Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンの化合物ｄへの付加

【００９１】

【化１６】 化合物ｄ（６．９４ｇ、０．０２０ｍｏｌｅ）およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミン（３．５６ｍＬ、０．０３２ｍｏｌｅ）をエタノール（３０ｍＬ）中
で合わせ、そして５ｈ加熱還流した。冷却した後、溶媒を減圧下でエバポレート
した。その残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液で一回、
次いで水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾
燥するまでエバポレートした。得られた粗生成物をシリカゲル吸着剤でＣＨＣｌ ₃ −ＭｅＯＨ ２０：１を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製して、化合物ｅ（３．２ｇ、収率４５％）を得た。

【００９２】 １．６ 化合物ｅのアシル化

【００９３】

【化１７】 化合物ｅ（３５４ｍｇ、１ｍｍｏｌｅ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およ
びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合物中に溶解した。この
反応混合物を水浴中に置き、そして塩化デカノイル（０．２１ｍＬ、１ｍｍｏｌ
ｅ）を添加した。生じた混合物を１５ｈ室温で穏やかに攪拌し、次いで減圧下で
濃縮した。この残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、そして１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液次い
で水で２回続けて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、そして乾燥
するまで減圧下でエバポレートして化合物１．１１（３．２ｇ、収率８０％）を
得た。 （実施例２） この実施例は、上記の方法論を使用するさらなる化合物の調製を例示する。

【００９４】 化合物２．１の調製

【００９５】

【化１８】 デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［３−（４−メトキシ−フェ
ニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−
アミド（化合物２．１） 化合物２．１を、４−メトキシアニリンを４−フルオロアニリンの代わりに使
用したことを除いて、上記の１．１１について記載された方法に従って調製した
。２．１についての特徴付けデータは以下である：無色粘性油状物；¹Ｈ ＮＭ
Ｒ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；Ｔ＝１４０℃）δ ０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
），１．１６−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
），１．９２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．１６−２．
２４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝５．２Ｈｚ，Ｊ₂＝８．８Ｈ
ｚ，Ｊ₃＝１２．０Ｈｚ），３．３０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝４．８Ｈｚ，Ｊ₂＝
８．４Ｈｚ，Ｊ₃＝１４．０Ｈｚ），３．４１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝６．０Ｈｚ
，Ｊ₂＝９．２Ｈｚ，Ｊ₃＝１４．８Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１０（
ｂｒ ｑ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０５（ｂｒ ｍ，２Ｈ），７．２０（
ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ _l ＝１．２Ｈｚ，Ｊ₂＝８．０Ｈｚ，Ｊ₃＝８．２Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（ｄｄｄ，ＩＨ，Ｊ_l＝２．０Ｈｚ，Ｊ₂＝７．２Ｈ
ｚ，Ｊ₃＝８．４Ｈｚ），８．１５（ｄｄ，Ｊ₁＝０．８Ｈｚ，Ｊ₂＝７．６Ｈｚ
）ｐｐｍ。室温では、化合物はシス／トランスアミド回転異性体として存在する
（約３：２、^lＨ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；Ｔ＝２５℃）δ ４．８２（ｑ，１
．４Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）および５．１９（ｑ，１．０Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐ
ｐｍによる）。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５２１．５［ＭＨ］⁺。

【００９６】 化合物２．２の調製

【００９７】

【化１９】 デカン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−｛１−［３−（４−フルオロ−フ
ェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝
アミド （化合物２．２） 化合物２．２を、３−（ジメチルアミノ）−１−アミノプロパンを２−（ジメ
チルアミノ）アミノエタンの代わりに用いたことを除いて、上記の１．１１につ
いての方法に従って調製した。２．２についての特徴付けデータは以下である：
無色粘性油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；Ｔ＝１４０℃）δ ０．８９（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．４５（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２
．０７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，３Ｈ）
，３．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝５．６Ｈｚ，Ｊ₂＝１０．４Ｈｚ，Ｊ₃＝１５
．２Ｈｚ），３．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝５．２Ｈｚ，Ｊ₂＝１０．０Ｈｚ，
Ｊ₃＝１５．２Ｈｚ），５．１３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３０（ｂ
ｒ ｍ，３Ｈ），７．４９（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁
＝１．２Ｈｚ，Ｊ₂＝７．２Ｈｚ，Ｊ₃＝８．０Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ），７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝１．２Ｈｚ，Ｊ₂＝６．８Ｈｚ
，Ｊ₃＝８．０Ｈｚ），８．１４（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ₁＝１．２Ｈｚ，Ｊ₂＝８．０
Ｈｚ）ｐｐｍ。室温では、化合物はシス／トランスアミド回転異性体として存在
する（約２：３、¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；Ｔ＝２５℃）δ ４．７８（ｑ
，１．０Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）および５．２４（ｑ，１．５Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）ｐｐｍによる）。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５２３．４［ＭＨ］⁺。

【００９８】 化合物２．３の調製

【００９９】

【化２０】 ２−｛１−［デシル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］エチル｝−３
−（４−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン （化合物２．３
） 化合物２．３を、１−ヨードデカンを塩化デカノイルの代わりに用いたことを
除いて１．１１について上記に記載された方法に従って調製した。２．３につい
ての特徴付けデータは以下である：無色粘性油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
δ ０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２０−１．３５（ｍ，１５Ｈ
），１．６６−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．
０９−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，６Ｈ），３．４７（ｑ，１Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），３．５６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，
１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３７（
ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝１．２Ｈｚ，Ｊ₂＝Ｊ₃＝８．０Ｈ
ｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁
＝１．６Ｈｚ，Ｊ₂＝６．８Ｈｚ，Ｊ₃＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ，
Ｊ₁＝１．２Ｈｚ，Ｊ₂＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）４９５．４［Ｍ
Ｈ］⁺。

【０１００】 化合物２．４の調製

【０１０１】

【化２１】 デカン酸｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル｝−（２−ピペリジン−１−イル−エチ
ル）−アミド （化合物２．４） 化合物２．４を、１−（２−アミノエチル）ピペリジンを２−（ジメチルアミ
ノ）−１−アミノエタンの代わりに用いたことを除いて、上記の１．１１につい
ての方法に従って調製した。２．２４についての特徴付けデータは以下である：
無色粘性油状物；¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；Ｔ＝１４０℃）δ ０．８９（
ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８−１．４８（ｍ，２０Ｈ），１．４５（
ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２
．３３（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，１
Ｈ，Ｊ₁＝５．６Ｈｚ，Ｊ₂＝８．８Ｈｚ，Ｊ₃＝１４．４Ｈｚ），３．４３（ｄ
ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝５．２Ｈｚ，Ｊ₂＝８．４Ｈｚ，Ｊ₃＝１４．０Ｈｚ），５．
１１（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），７．４９（ｂｒ ｍ，
１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝７．６Ｈｚ，Ｊ₂＝８．０Ｈｚ），７．７
２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝１．２Ｈｚ
，Ｊ₂＝７．２Ｈｚ，Ｊ₃＝８．４Ｈｚ），８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝１．６
Ｈｚ，Ｊ₂＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ。室温では、化合物はシス／トランスアミド回
転異性体として存在した（約１：１、¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；Ｔ＝２５℃
）δ ４．７５（ｑ，０．９Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）および５．２３（ｑ，１．０
Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍによる）。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５４９．３［ＭＨ］⁺。

【０１０２】 （実施例３） この実施例は、化合物３．１の調製を例示する。

【０１０３】

【化２２】 ３．１ ２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸からの５−メトキシ−２−プロピ
オニルアミノ−安息香酸（ｆ）の調製

【０１０４】

【化２３】 ２５ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解した５．０６８ｇの２−アミノ−５−メトキシ安
息香酸（３０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の室温溶液に、２．９０ｍＬの塩化
プロピオニル（３３．３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下漏斗により４５分間か
けて滴下した。この酸塩化物の滴下が完了すると、不均一系反応混合物を１４時
間室温で攪拌し、次いで３００ｍＬの水に注いだ。白色沈殿物を含む、生じた水
／ＤＭＦ混合物を、周囲温度で激しく１時間攪拌し、この時間の後、この固体を
減圧濾過により集め、この固体を冷水（２×５０ｍＬ）でリンスした。この白色
固体を減圧下で五酸化リン上で一晩乾燥して、５．１７ｇのｆを白色固体として
得た；収率７６％。ｍ．ｐ．１３９．７℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．
３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
３．８６（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝３．０Ｈｚ，Ｊ₂＝９．２
Ｈｚ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９
．２Ｈｚ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ^-）２２２．１［Ｍ
−Ｈ］^-。 ３．２ ５−メトキシ−２−プロピオニルアミノ−安息香酸（ｆ）からの２−エ
チル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−
オン（ｇ）の調製

【０１０５】

【化２４】 １８ｍＬのトルエン中に懸濁された２．０３６ｇのｆ（９．１２ｍｍｏｌ、１
．００当量）および１．０１３ｇの４−フルオロアニリン（９．１２ｍｍｏｌ、
１．００当量）の混合物に、０．３５８ｍＬの三塩化リン（４．１０ｍｍｏｌ、
０．４５０当量）の５ｍＬのトルエンに溶解された溶液を、滴下漏斗で１５分間
かけて滴下した。得られた不均一系混合物を６時間加熱還流した後、ＴＬＣはｆ
が残っていないことを示した（Ｒ_f＝０．１５、ヘキサン中４０％の酢酸エチル
）。この室温反応混合物に、３０ｍＬの１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、
そして生じた二相を全ての固体が溶解するまで激しく攪拌した。トルエンを減圧
下で除去し、そして沈殿が発生した。この固体を濾過により集め、水（２×５０
ｍＬ）ですすいだ。風乾した固体をイソプロピルアルコールからの再結晶により
精製し、１．９４５ｇのｇを無色針状晶として得、減圧下で五酸化リン上で乾燥
した；収率７２％。ｍ．ｐ．１５３．７℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．
２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
３．９３（ｓ，３Ｈ），７．２８（２×ｄ，２×２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．
４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝２．８Ｈｚ，Ｊ₂＝９．２Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ
，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ⁺）２９９．１［ＭＨ］⁺。

【０１０６】 ３．３ ２−エチル−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−
キナゾリン−４−オン（ｇ）からの２−（１−ブロモエチル）−３−（４−フル
オロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｈ）の調製

【０１０７】

【化２５】 ２０ｍＬの氷酢酸中の１．０１６ｇのｇ（３．４０６ｍｍｏｌ、１．０００当
量）および０．３３５ｇの酢酸ナトリウム（４．０９ｍｍｏｌ、１．２０当量）
の混合物に、４０℃（外部温、油浴）にて０．１７５ｍＬの臭素（３．４１ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）の氷酢酸（３ｍＬ）溶液を、滴下漏斗により３０分間かけ
て滴下した。３．５時間後、ＴＬＣはｇが残っていないことを示し（Ｒ_f＝０．
３３、ヘキサン中３３％の酢酸エチル）、そして反応溶液を２５０ｍＬの水に注
いだ。生じた混合物を激しく室温で２時間攪拌した後、沈殿を減圧濾過により集
め、温水（４０℃）（２×５０ｍＬ）ですすいだ。この固体を減圧下で五酸化リ
ン上で一晩乾燥して、１．１０３ｇのｈを白色固体として得た；収率８６％。ｍ
．ｐ．１６６．４℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ２．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
，７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝２．７Ｈｚ，Ｊ₂＝４．７Ｈｚ，Ｊ₃＝８．４
Ｈｚ），７．２９（ｄｄｔ，２Ｈ，Ｊ₁＝２．９Ｈｚ，Ｊ₂＝８．２Ｈｚ，Ｊ₃＝
１７．７Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝２．９Ｈｚ，Ｊ₂＝８．９Ｈｚ）
，７．５９（ｄｄｄ，Ｊ₁＝２．７Ｈｚ，Ｊ₂＝４．８Ｈｚ，Ｊ₃＝５．４Ｈｚ）
，７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）３７７．０［ＭＨ］⁺。

【０１０８】 ３．４ ２−（１−ブロモエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−６−メ
トキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｈ）からの２−［１−（２−ジメチルア
ミノエチルアミノ）−エチル］−３−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシ
−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｊ）の調製

【０１０９】

【化２６】 エタノール（６ｍＬ）中の０．２７３ｇのｈ（０．７２４ｍｍｏｌ、１．００
当量）および０．１２７ｍＬの２−（ジメチルアミノ）−１−アミノエタン（１
．１６ｍｍｏｌ、１．６０当量）の混合物を、２３時間加熱還流した後、ＴＬＣ
は、ｈが残っていないことを示した（Ｒ_f＝０．７３、ヘキサン中４０％酢酸エ
チル）。エタノールを減圧下で除去し、そして濃縮物をジクロロメタン（３０ｍ
Ｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）との間で分配した。分離した
水層を再びジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色ガラス状物質を
得た。粗製物質を、クロロホルム中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマ
トグラフィー（３．５ｃｍ外径×１２ｃｍ高さ）により精製した。Ｒ_f＝０．１
６（クロロホルム中１０％メタノール）の生成物を含む画分を合わせ、そして減
圧下で濃縮して２６０ｍｇのｊを淡黄色ガラス状固体として得た；収率９４％。
ｍ．ｐ．１２４．８℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ １．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ₁＝４．８
Ｈｚ，Ｊ₂＝１１．６Ｈｚ），２．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ₁＝４．８Ｈｚ，Ｊ₂＝
１０．０Ｈｚ），２．４９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，
１Ｈ），２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
，３．９１（ｓ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ₁＝２．８Ｈｚ，Ｊ₂＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２
Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）３８
５．２［ＭＨ］⁺。

【０１１０】 ３．５ ２−［１−（２−ジメチルアミオエチルアミノ）−エチル］−３−（
４−フルオロフェニル）−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ｊ）か
らの３．１の調製

【０１１１】

【化２７】 １２０ｍｇのｊ（０．３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、０．０４８ｍＬのト
リエチルアミン（０．３４５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、および２．０ｍｇのＤ
ＭＡＰ（０．０１６ｍｍｏｌ、０．０５２当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ
）室温溶液に、０．０６５ｍＬの塩化デカノイル（０．３１３ｍｍｏｌ、１．０
０当量）を添加し；無色沈殿が発生した。この反応混合物を一晩室温で攪拌し、
次いで減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。得られた濃縮物をジクロロメタ
ンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間（２５ｍＬずつ）で分配した。分離し
た水層を再びジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出し、そしてあわせた有機抽出物
を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色ガラス状油状
物を得た。粗生成物をクロロホルム中３％メタノールで溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィー（３．５ｃｍ外径×８ｃｍ高さ）で精製した。Ｒ_f＝０．４２（
クロロホルム中１０％メタノール）の生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下
で濃縮して１０４ｍｇの３．１を白色固体として得た；収率６２％。ｍ．ｐ．１
２０．２℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；Ｔ＝１４０℃）δ ０．９０（ｔ，
３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８−１．４８（ｍ，１４Ｈ），１．４４（ｄ，
３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６
Ｈ），２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４４（ｍ，１Ｈ），３
．２５（ｄｄｄ，ＩＨ，Ｊ₁＝ ５． ２Ｈｚ，Ｊ₂＝８．８Ｈｚ，Ｊ₃＝１４．
４Ｈｚ），３．３９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ₁＝６．０Ｈｚ，Ｊ₂＝９．２Ｈｚ，Ｊ₃
＝１５．２Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｂｒ ｍ，１Ｈ），７．
３０（ｂｒ ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．４８（
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６
９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ。室温では、化合物はシス／トランスア
ミド回転異性体として存在する（約１：１、¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ；Ｔ＝
２５℃）δ ４．７５（ｑ，１．０Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）および５．２５（ｑ，
１．０Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍによる）。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５３９．５［Ｍ
Ｈ］⁺。

【０１１２】 （実施例４） この実施例は、実施例３に提供される方法論を使用するさらなる化合物の調製
を例示する。

【０１１３】 ４．１の調製

【０１１４】

【化２８】 デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［６−メトキシ−３−（４−
メトキシ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル
］−エチル｝−アミド 化合物４．１ 化合物４．１を、４−メトキシアニリンを４−フルオロアニリンの代わりに使
用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製した。４．１についての
特徴付けデータは以下の通りである：白色固体、ｍ．ｐ．１２４．２℃。ＭＳ（
ＥＳＩ⁺）５５１．５［ＭＨ］⁺。

【０１１５】 ４．２の調製

【０１１６】

【化２９】 デカン酸｛１−［６−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］エチル｝−（２−ジメチルアミノエ
チル）−アミド （化合物４．２） 化合物４．２を、２−アミノ−６−クロロ−安息香酸を２−アミノ−６−メト
キシ−安息香酸の代わりに使用し、そして４−メトキシアニリンを４−フルオロ
アニリンの代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調製し
た。４．２についての特徴付けデータは、以下の通りであり：淡黄色低融点固体
。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５５５．３「ＭＨ］⁺。

【０１１７】 ４．３の調製

【０１１８】

【化３０】 デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［−３−（４−フルオロ−フ
ェニル）−６−ニトロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル
］−エチル｝−アミド （化合物４．３） 化合物４．３を２−アミノ−６−ニトロ−安息香酸を２−アミノ−６−メトキ
シ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調
製した。４．３についての特徴付けデータは、以下の通りである：橙色油状物。
ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５５４．３［ＭＨ］⁺。

【０１１９】 ４．４の調製

【０１２０】

【化３１】 デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［３−（４−フルオロ−フェ
ニル）−６−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］
−エチル｝−アミド （化合物４．４） 化合物４．４を、２−アミノ−５−メチル安息香酸を２−アミノ−５−メトキ
シ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調
製した。４．４についての特徴づけデータは、以下の通りである：白色固体ｍ．
ｐ．１２１．０℃ ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５２３．４［ＭＨ］⁺。

【０１２１】 化合物４．５の調製

【０１２２】

【化３２】 デカン酸（１−［６−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３
，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−エチル）−（２−ジメチルアミノエ
チル）−アミド （化合物４．５） 化合物４．５を、２−アミノ−５−クロロ−安息香酸を２−アミノ−５−メト
キシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って
調製した。４．５についての特徴付けデータは、以下の通りである：白色固体ｍ
．ｐ．１２２．９℃。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５４３．３［ＭＨ］⁺。

【０１２３】 化合物４．６の調製

【０１２４】

【化３３】 デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［３−（４−フルオロ−フェ
ニル）−６−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−
エチル｝−アミド （化合物４．６） 化合物４．６を、２−アミノ−５−ヨード安息香酸を２−アミノ−５−メトキ
シ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従って調
製した。４．６についての特徴付けデータは、以下の通りである：淡黄色低融点
固体。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）６３５．３［ＭＨ］⁺。

【０１２５】 化合物４．７の調製

【０１２６】

【化３４】 デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［３−（４−フルオロ−フェ
ニル）−６，７，８−トリメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン
−２−イル］−エチル｝−アミド （化合物４．７） 化合物４．７を、２−アミノ−３，４，５−トリメトキシ安息香酸を２−アミ
ノ−５−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の
合成に従って調製した。４．７についての特徴付けデータは、以下の通りである
：淡黄色固体、ｍ．ｐ．１０６．７℃。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５９９．５［ＭＨ］⁺。

【０１２７】 化合物４．８の調製

【０１２８】

【化３５】 デカン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−｛１−［５−フルオロ−３−（４−
フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル］−
エチル｝−アミド （化合物 ４．８） 化合物４．８を、２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸を２−アミノ−５−メ
トキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の３．１の合成に従っ
て調製した。４．８についての特徴付けデータは、以下の通りである：無色粘性
油状物。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５２７．３［ＭＨ］⁺。

【０１２９】 （実施例５） この実施例は、化合物４．６から化合物５．１の調製を例示する。

【０１３０】

【化３６】 再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｃｋ反応フラスコに、３２ｍｇの４．６（５０μｍ
ｏｌ、１．０当量）、１４ｍｇの炭酸カリウム（１００μｍｏｌ、２．０当量）
、１０ｍｇのフェニルホウ酸（８２μｍｏｌ、１．６当量）、１０ｍｇのテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．７μｍｏｌ、０．１７
当量）、および２．０ｍＬのＤＭＦを充填した。この混合物を凍結−吸引−解凍
（３サイクル）により脱気し、次いで窒素雰囲気下に開放し、そして８０℃まで
２時間加熱し（外部温度、オイルバス）、その後、ＭＳおよびＴＬＣは、４．６
が残っていることを示さなかった（［ＭＨ］⁺＝６３５．３；Ｒ_f＝０．２６、ク
ロロホルム中６％メタノール）。ＤＭＦを減圧下で除去し、そして濃縮物をシリ
カゲルのカラム（外径２．５ｃｍ×高さ１２ｃｍ）に吸着させ、そしてクロロホ
ルム中３％メタノールで溶離した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で
濃縮して、２３ｍｇの５．１を無色の油状物として得た；収率７９％。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ⁺）５８５．３［ＭＨ］⁺。

【０１３１】 （実施例６） この実施例は、化合物４．６から化合物６．１の調製を例示する。

【０１３２】

【化３７】 再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｃｋ反応フラスコに、１７ｍｇの４．６（２６μｍ
ｏｌ、１．０当量）、１５μＬのフェニルアセチレン（１３５μｍｏｌ、５．２
当量）、２．０ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジク
ロリド（２．７μｍｏｌ、０．１当量）、１．０ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）（４．０
μｍｏｌ、０．１５当量）、および３．０ｍＬのトリエチルアミンを充填した。
この混合物を、凍結−吸引−解凍（３サイクル）によって脱気し、次いで窒素雰
囲気下に開放し、そして室温で撹拌した。１．５時間後、ＭＳは４．６が残って
いないことを示し、そしてこの反応物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルのカ
ラム（外径２．５ｃｍ×高さ１０ｃｍ）に吸着させ、そしてクロロホルム中３％
のメタノールで溶離した。生成物を含む画分を合わせ、そして真空下で濃縮して
、１６ｍｇの６．１を無色の油状物として得た；収率９８％。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）
６０９．３［ＭＨ］⁺。

【０１３３】 （実施例７） この実施例は、化合物６．１から化合物７．１の調製を例示する。

【０１３４】

【化３８】 ８．２ｍｇの６．１（１３μｍｏｌ、１．０当量）、１４ｍｇの活性炭担持パ
ラジウム（１０重量％Ｐｄ；１３μｍｏｌ、当量）、および３．０ｍＬのメタノ
ールを充填した、窒素でパージしたフラスコに、水素ガスを導入した（バルーン
によって）。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅのパ
ッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の薄膜状物を得た。こ
の粗生成物を、クロロホルム中３％メタノールで溶離するシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（外径２．５ｃｍ×高さ１０ｃｍ）によって精製した。生成物
（Ｒ_f＝０．２９、クロロホルム中６％メタノール）を含む画分を合わせ、そし
て減圧下で濃縮して、６．６ｇの７．１を無色の薄膜状物として得た；収率８０
％。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）６１３．４［ＭＨ］⁺。

【０１３５】 （実施例８） この実施例は、化合物４．３から化合物８．１の調製を例示する。

【０１３６】

【化３９】 １２．８ｍｇの４．３（２３μｍｏｌ、１．０当量）、１２ｍｇの活性炭担持
パラジウム（１０重量％Ｐｄ；１２μｍｏｌ、０．５２当量）、および４．０ｍ
Ｌのメタノールを充填した、窒素でパージしたフラスコに、水素ガスを導入した
（バルーンによって）。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いでＣｅｌ
ｉｔｅのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の薄膜状物
を得た。この粗生成物を、クロロホルム中５％のメタノールで溶離するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィー（外径２．５ｃｍ×高さ１０ｃｍ）によって精製
した。生成物（Ｒ_f＝０．１１、クロロホルム中１０％メタノール）を含む画分
を合わせ、そして減圧下で濃縮して、５．８ｇの８．１を無色の薄膜状物として
得た；収率４８％。ＭＳ（ＥＳＩ⁺）５２４．３［ＭＨ］⁺。

【０１３７】 （実施例９） この実施例は、本発明の化合物を特徴付けする際に使用されるスクリーニング
手順を例示する。

【０１３８】 化学ライブラリの供給源プレートを、メーカーから得、そしてＤＭＳＯ中５ｍ
ｇ／ｍＬ（またはいくつかの場合、１ｍｇ／ｍＬ）の個々の化合物を入れた。こ
れらから、各ウェルに１０個の化合物を含む複数の化合物プレートを作り、そし
てこれらを２０％ＤＭＳＯ中に希釈して５０μｇ／ｍＬ（１ｍｇ／ｍＬで始めた
ものの場合は１０μｇ／ｍＬ）の濃度にした。２０μＬの各混合物のアリコート
を試験プレートに入れ、これを使用するまで凍結貯蔵した。

【０１３９】 ＣＸＣＲ３発現細胞を、標準的な方法に従って調製し、そしてほとんどのアッ
セイにおいて使用した。これらの細胞を、ＩＭＤＭ−５％ＦＭＳ中で培養し、濃
度が０．５〜１．０×１０⁶細胞／ｍＬになったときに収集した。この細胞を遠
心分離し、そしてアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、８０ｍＭ ＮａＣｌ
、１ｍＭ ＣａＣｌ₂、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、および０．２％ウシ血清アルブミン
、ｐＨ７．１）に再懸濁して、５．６×１０⁶細胞／ｍＬの濃度にした。マルチ
プローブ自動化システムを使用して、０．０９ｍＬの細胞を、化合物を含むアッ
セイ試験プレートの各ウェルに添加し、続いて０．０９ｍＬの¹²⁵Ｉ−ＩＰ−１
０を添加し（マルチプローブ自動化システムを使用して）、０．０９ｍＬの細胞
をこの化合物を含むアッセイ試験プレートの各ウェルに添加し、続いてアッセイ
緩衝液に希釈した、０．０９ｍＬの¹²⁵Ｉ−ＩＰ−１０（Ｎｅｗ Ｅｎｇｒａｎ
ｄ Ｎｕｃｌｅａｒより）を添加した（最終濃度約２５〜１００ｐＭ、約５０，
０００ｃｐｍ／ウェル）。化合物の最終濃度は、それぞれ１〜５μｇ／ｍＬであ
った。これらのプレートを密閉し、そしてシェーカープラットフォームで４℃で
約３時間インキュベートした（いくつかの実験において、放射標識したＭＩＧを
使用した）。このアッセイプレートをＰａｃｋａｒｄフィルタープレートを使用
して収集し、真空収集装置中でＰＥＩ溶液に予備浸漬した。シンチレーション液
（３５μＬ）を各ウェルに添加し、このプレートを密閉し、そしてＴｏｐ Ｃｏ
ｕｎｔシンチレーションカウンターで計数した。コントロールウェルは、希釈物
のみ（全数の場合）、または過剰のＩＰ−１０（１μｇ／ｍＬ、非特異的結合の
場合）のいずれかを含み、そして化合物の各セットの全阻害の割合を計算するた
めに使用された。個々の化合物に対するさらなる試験は、同様の様式で行った。
ＩＣ₅₀値は、標識ＩＰ−１０のレセプターへの結合を５０％だけ減少するのに必
要な濃度である。

【０１４０】 カルシウム代謝アッセイを、ヒト末梢血液リンパ球（少なくとも１２日間１０
ｎｇ／ｍＬ ＩＬ−２中で培養した）をＩＮＤＯ−１色素で標識し（室温で４５
分）、ＰＢＳで洗浄し、そしてフラックス緩衝液（１％ウシ胎児血清を含むＨＢ
ＳＳ）に再懸濁することによって行った。各試験について、１×１０⁶個の細胞
を、ＰＴＩ分光計のキュベット中で３７℃でインキュベートし、そして４００／
４９０ｎｍ発光の比を経時的にプロットし（典型的に２〜３分）、化合物を５秒
で添加し、続いてＩＰ−１０または他のケモカインを添加した。

【０１４１】 走化性アッセイを、５μｍフィルタープレート（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ）（こ
れは底部チャンバ内に化学遊走物質を含み、そして上部チャンバ内に５０，００
０〜１０００，０００個の細胞の細胞懸濁液を含む）を使用して行った。このア
ッセイを、１〜２時間３７℃でインキュベートし、そして底部チャンバ中の細胞
の数を、ＣｙＱｕａｎｔアッセイ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を使用
して定量した。

【０１４２】 ＩＰ−１０またはＭＩＧのＣＸＣＲ３に対する結合は、様々なｐＨおよび塩濃
度を、相同性競合アッセイにおける効果について試験することによって最初に最
適化した。放射標識ＭＩＧの最大結合は、標準の塩（１４０ｍＭ）と比較して低
い塩（８０ｍＭ）条件下で起こるが、ｐＨ７．１と７．４との間の差異は無かっ
た。

【０１４３】 （実施例１０） この実施例は、実施例１に提供された方法と同様の方法を使用して調製され、
そして実施例２に記載される方法を使用して評価された化合物の表を提供する。
以下の表において、活性は以下のように示される：＋，ＩＣ₅₀＞５μＭ；＋＋，
５μＭ＞ＩＣ₅₀＞０．８μＭ；＋＋＋，ＩＣ₅₀＜０．８μＭ。

【０１４４】

【表１】 さらに、化合物１．１１を、活性化リンパ球上の５個の他のケモカインレセプ
ターに対して試験し、そしてこれらのケモカインによるシグナル伝達を妨害しな
かった。

【０１４５】 本明細書中に記載される実施例および実施形態は、例示目的のためのみであり
、そしてそれらの観点における様々な改変または変更が当業者に対して提案され
、そして本願および添付の特許請求の範囲の精神および権利範囲内に含まれるこ
とが理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は
、それらの全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 25/00 25/00 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 217/24 Ｃ０７Ｄ 217/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マックマスター， ブライアン イー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94043， マウンテン ビュー， ウォルカー ド ライブ 120 Ｆターム(参考） 4C034 AM06 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC30 BC46 MA01 MA04 MA52 MA66 NA14 ZA01 ZA90 ZA96 ZB15 ZB26 ZC02 ZC35 ZC55

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の式を有する化合物であって： 【化１】 ここで、下付き文字ｎは、０〜４の整数であり； Ａｒは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリ
   ールからなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ¹は、置換または非置換の（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）アルキルからなる群から選択される
   メンバーであり； Ｒ²は、置換または非置換の（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルからなる群から選択される
   メンバーであり； 各Ｒ³は、アリール置換基であり； Ｘは、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるメンバーであり； Ｙは、置換または非置換の（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルキレン、および置換または非置換
   の（Ｃ₂〜Ｃ₈）ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；そ
   して Ｚは、−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、および（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルからなる群から
   独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素と一緒
   になって、５員環、６員環または７員環を形成する、 化合物。
2. 【請求項２】 ＸがＮである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＸがＮであり、そしてＡｒが置換フェニルである、請求項１
   に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、そしてＲ¹が（
   Ｃ₈〜Ｃ₁₄）アシル基である、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜Ｃ ₁₄ ）アシル基であり、そしてＲ²が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである、請求項
   １に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜Ｃ ₁₄ ）アシル基であり、Ｒ²が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、そしてＹが（
   Ｃ₂〜Ｃ₅）アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜Ｃ ₁₄ ）アシル基であり、Ｒ²が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｙが（Ｃ₂〜Ｃ ₅ ）アルキレンであり、そしてＺがジメチルアミノである、請求項１に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜Ｃ ₁₄ ）アシル基であり、Ｒ²が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｙが（Ｃ₂〜Ｃ ₅ ）アルキレンであり、Ｚがジメチルアミノであり、そしてｎが０である、請求
   項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜Ｃ ₁₄ ）アシル基であり、Ｒ²がメチルであり、Ｙがエチレンであり、Ｚがジメチル
   アミノであり、そしてｎが０である、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 前記置換フェニルが、４−フルオロフェニル、４−メトキ
    シフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−ブロモフェ
    ニルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 薬学的に受容可能な賦形剤および以下の式を有する化合物
    を含有する組成物であって： 【化２】 ここで、下付き文字ｎは、０〜４の整数であり； Ａｒは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリ
    ールからなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ¹は、置換または非置換の（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）アルキルからなる群から選択される
    メンバーであり； Ｒ²は、置換または非置換の（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルからなる群から選択される
    メンバーであり； 各Ｒ³は、アリール置換基であり； Ｘは、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるメンバーであり； Ｙは、置換または非置換の（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルキレン、および置換または非置換
    の（Ｃ₂〜Ｃ₈）ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；そ
    して Ｚは、−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、および（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルからなる群から
    独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素と一緒
    になって、５員環、６員環または７員環を形成する、 組成物。
12. 【請求項１２】 ＸがＮである、請求項１１に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 ＸがＮであり、そしてＡｒが置換フェニルである、請求項
    １１に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、そしてＲ¹が
    （Ｃ₈〜Ｃ₁₄）アシル基である、請求項１１に記載の組成物。
15. 【請求項１５】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₅〜
    Ｃ₁₄）アシル基であり、そしてＲ²が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルである、請求
    項１１に記載の組成物。
16. 【請求項１６】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜
    Ｃ₁₄）アシル基であり、Ｒ²が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、そしてＹが
    （Ｃ₂〜Ｃ₅）アルキレンである、請求項１１に記載の組成物。
17. 【請求項１７】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜
    Ｃ₁₄）アシル基であり、Ｒ²が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｙが（Ｃ₂〜
    Ｃ₅）アルキレンであり、そしてＺがジメチルアミノである、請求項１１に記載
    の組成物。
18. 【請求項１８】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜
    Ｃ₁₄）アシル基であり、Ｒ²が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、Ｙが（Ｃ₂〜
    Ｃ₅）アルキレンであり、Ｚがジメチルアミノであり、そしてｎが０である、請
    求項１１に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 ＸがＮであり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が（Ｃ₈〜
    Ｃ₁₄）アシル基であり、Ｒ²がメチルであり、Ｙがエチレンであり、Ｚがジメチ
    ルアミノであり、そしてｎが０である、請求項１１に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記置換フェニルが、４−フルオロフェニル、４−メトキ
    シフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−ブロモフェ
    ニルからなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 ＣＸＣＲ３機能を調節する方法であって、該方法は、ＣＸ
    ＣＲ３タンパク質またはその短縮型形態を、ＣＸＣＲ３調節量の以下の式を有す
    る化合物と接触させる工程を包含し： 【化３】 ここで、下付き文字ｎは、０〜４の整数であり； Ａｒは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリ
    ールからなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ¹は、置換または非置換の（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）アルキルからなる群から選択される
    メンバーであり； Ｒ²は、置換または非置換の（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルからなる群から選択される
    メンバーであり； 各Ｒ³は、アリール置換基であり； Ｘは、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるメンバーであり； Ｙは、置換または非置換の（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルキレン、および置換または非置換
    の（Ｃ₂〜Ｃ₈）ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；そ
    して Ｚは、−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、および（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルからなる群から
    独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素と一緒
    になって、５員環、６員環または７員環を形成する、 方法。
22. 【請求項２２】 被験体におけるＣＸＣＲ３媒介性状態またはＣＸＣＲ３媒
    介性疾患を処置する方法であって、該方法は、このような処置の必要な被験体に
    、有効量の以下の式を有する化合物を投与する工程を包含し： 【化４】 ここで、下付き文字ｎは、０〜４の整数であり； Ａｒは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリ
    ールからなる群から選択されるメンバーであり； Ｒ¹は、置換または非置換の（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）アルキルからなる群から選択される
    メンバーであり； Ｒ²は、置換または非置換の（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルからなる群から選択される
    メンバーであり； 各Ｒ³は、アリール置換基であり； Ｘは、ＣＨおよびＮからなる群から選択されるメンバーであり； Ｙは、置換または非置換の（Ｃ₂〜Ｃ₈）アルキレン、および置換または非置換
    の（Ｃ₂〜Ｃ₈）ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり；そ
    して Ｚは、−ＮＲ⁴Ｒ⁵であり、 ここで、Ｒ⁴およびＲ⁵は、水素、および（Ｃ₁〜Ｃ₈）アルキルからなる群から
    独立して選択される、 方法。
23. 【請求項２３】 前記ＣＸＣＲ３媒介性状態またはＣＸＣＲ３媒介性疾患が
    、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、乾癬、癌およびＨＩＶ感染か
    らなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記ＣＸＣＲ３媒介性状態またはＣＸＣＲ３媒介性疾患が
    、多発性硬化症である、請求項２２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記投与が、経口投与または静脈内投与である、請求項２
    ２に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記被験体が、ヒト、ラット、イヌ、ウシ、ウマおよびマ
    ウスからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記被験体がひとである、請求項２２に記載の方法。
28. 【請求項２８】 請求項２２に記載の方法であって、ここでｎが０であり、
    Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹非置換（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）アシルであり、Ｒ²が非置
    換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、ＸがＮであり、Ｙが非置換（Ｃ₂〜Ｃ₄）アルキ
    レンであり、そしてＺが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよび
    ジエチルアミノからなる群から選択される、方法。
29. 【請求項２９】 請求項２２に記載の方法であって、ここで、前記ＣＸＣＲ
    ３媒介性疾患またはＣＸＣＲ３媒介性状態が、多発性硬化症、、慢性関節リウマ
    チ、Ｉ型糖尿病、乾癬、癌およびＨＩＶ感染からなる群から選択され；ｎが０で
    あり、Ａｒが置換フェニルであり、Ｒ¹が非置換（Ｃ₅〜Ｃ₁₅）アシルであり、Ｒ ² が非置換（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキルであり、ＸがＮであり、Ｙが非置換（Ｃ₂〜Ｃ₄
    ）アルキレンであり、そしてＺが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミ
    ノおよびジエチルアミノからなる群から選択される、方法。