JP4831906B2 - Cxcr3機能を調節するための複素環式化合物および方法 - Google Patents
Cxcr3機能を調節するための複素環式化合物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4831906B2 JP4831906B2 JP2001519682A JP2001519682A JP4831906B2 JP 4831906 B2 JP4831906 B2 JP 4831906B2 JP 2001519682 A JP2001519682 A JP 2001519682A JP 2001519682 A JP2001519682 A JP 2001519682A JP 4831906 B2 JP4831906 B2 JP 4831906B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- unsubstituted
- alkyl
- group
- substituted
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 title claims abstract description 51
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 27
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 166
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 52
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000004474 heteroalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 methylamino, dimethylamino, ethylamino Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 claims description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000006557 (C2-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 5
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 22
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 15
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 8
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 6
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 6
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 6
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 6
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 5
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 5
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 5
- 0 CCC(N1c2ccc(*)cc2)=Nc(cccc2)c2C1=O Chemical compound CCC(N1c2ccc(*)cc2)=Nc(cccc2)c2C1=O 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 5
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 5
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JHTAXNPCPIRNQX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-(4-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=C(OC)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 JHTAXNPCPIRNQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NRTFAIRQZRVFFN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=C(OC)C=C1C(O)=O NRTFAIRQZRVFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 4
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 4
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 4
- 108010061300 CXCR3 Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000011963 CXCR3 Receptors Human genes 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 4
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100222381 Homo sapiens CXCL11 gene Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 3
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 3
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- SFGZVGWZJBHGNW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-bromoethyl)-3-(4-fluorophenyl)-6-methoxyquinazolin-4-one Chemical compound O=C1C2=CC(OC)=CC=C2N=C(C(C)Br)N1C1=CC=C(F)C=C1 SFGZVGWZJBHGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminophenol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(O)C=C1 JVVRCYWZTJLJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-dimethylaminopyridine Substances CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108050005711 C Chemokine Proteins 0.000 description 2
- 102000017483 C chemokine Human genes 0.000 description 2
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 2
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 2
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 2
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 2
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 2
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 2
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 2
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101710121996 Hexon protein p72 Proteins 0.000 description 2
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 2
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 2
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 2
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102100024573 Macrophage-capping protein Human genes 0.000 description 2
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000938 histamine H1 antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 2
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000005316 response function Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000003567 signal transduction assay Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-cyclopentyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](C(=O)O)C=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CCCC1 ZEYYDOLCHFETHQ-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- JOEHPBQVSCDCHE-BKGQOYFSSA-N (4r,7s,10s,13s,19s,22s,25s,28s,31s,34r)-34-amino-22-(4-aminobutyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-31-benzyl-13,19-bis[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-25-[(1r)-1-hydroxyethyl]-28-(2-methylpropyl)-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-decaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5, Chemical compound N1C(=O)[C@@H](N)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 JOEHPBQVSCDCHE-BKGQOYFSSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006083 1-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 1-iododecane Chemical compound CCCCCCCCCCI SKIDNYUZJPMKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CZERPPGRNIIZJK-UHFFFAOYSA-N 2-(propanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(O)=O CZERPPGRNIIZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-azidobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 DCXHLPGLBYHNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPQKWGCBUDVFOT-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[decyl-[2-(dimethylamino)ethyl]amino]ethyl]-3-(4-fluorophenyl)quinazolin-4-one Chemical compound CCCCCCCCCCN(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 HPQKWGCBUDVFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 APBSKHYXXKHJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxy-5-(4-fluorophenyl)benzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 XKSAJZSJKURQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHSRQCOCMIIPA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=C(N)C(OC)=C1OC JSHSRQCOCMIIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1C(O)=O GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1C(O)=O RWSFZKWMVWPDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGKYLHNARFFORH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O GGKYLHNARFFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- BODVTRLJJYPOGG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-(4-fluorophenyl)quinazolin-4-one Chemical compound CCC1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 BODVTRLJJYPOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 5,7-Dihydroxyisoflavone Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 PJJGZPJJTHBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 7-[(1r,2s,3e,5z)-10-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-1-hydroxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]deca-3,5-dien-2-yl]sulfanyl-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCC\C=C/C=C/[C@@H]([C@H](O)C=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)SC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1 IXJCHVMUTFCRBH-SDUHDBOFSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000030767 Autoimmune encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036841 C-C motif chemokine 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710082513 C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100031658 C-X-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010039171 CC cytokine receptor-4 Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 1
- 102100035294 Chemokine XC receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N Feprazone Chemical compound O=C1C(CC=C(C)C)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 RBBWCVQDXDFISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101000777564 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000980744 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000946926 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000922405 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000804783 Homo sapiens Chemokine XC receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AMHAQOBUZCQMHN-UHFFFAOYSA-N Indo-1 dye Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C=2NC3=CC(=CC=C3C=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 AMHAQOBUZCQMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 101100000659 Mus musculus Ackr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-3-phenyl-3-(2-pyridinyl)-1-propanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=CC=C1 IJHNSHDBIRRJRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123134 Nitric oxide inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- DNVXRDIJCGTTSK-UHFFFAOYSA-N OC(c(cccc1)c1NI)=O Chemical compound OC(c(cccc1)c1NI)=O DNVXRDIJCGTTSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N Tripelennamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CC=C1 UFLGIAIHIAPJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- HZYCLELWSFMAFD-UHFFFAOYSA-O [NH3+]CC(Nc(cccc1)c1C(O)=O)=O Chemical compound [NH3+]CC(Nc(cccc1)c1C(O)=O)=O HZYCLELWSFMAFD-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005238 alkylenediamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940051880 analgesics and antipyretics pyrazolones Drugs 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002469 antazoline Drugs 0.000 description 1
- REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N antazoline Chemical compound N=1CCNC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 REYFJDPCWQRWAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005165 aryl thioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000725 brompheniramine Drugs 0.000 description 1
- ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N brompheniramine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 ZDIGNSYAACHWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006236 fenclofenac Drugs 0.000 description 1
- IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N fenclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IDKAXRLETRCXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011481 fenclozic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N fenofibric acid Chemical class C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 229960000489 feprazone Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950007979 flufenisal Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000055771 human CXCR3 Human genes 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940046732 interleukin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229950000831 iralukast Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical class NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- JJGKBUUBVCHPSK-UHFFFAOYSA-N n-[1-[3-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]-n-(2-piperidin-1-ylethyl)decanamide Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(C)N(C(=O)CCCCCCCCC)CCN1CCCCC1 JJGKBUUBVCHPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDURJLWHZPWOGV-UHFFFAOYSA-N n-[1-[6-chloro-3-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 YDURJLWHZPWOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQUHMJKCGTJTM-UHFFFAOYSA-N n-[1-[6-chloro-3-(4-methoxyphenyl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(OC)C=C1 JGQUHMJKCGTJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQHVZCMRDXUZCI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-[1-[3-(4-fluorophenyl)-6,7,8-trimethoxy-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 FQHVZCMRDXUZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJQCLKBPHGXLS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-[1-[3-(4-fluorophenyl)-6-iodo-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 UEJQCLKBPHGXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHFQXSHWXHPJQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-[1-[3-(4-fluorophenyl)-6-methyl-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=C(C)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 NXHFQXSHWXHPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQFADWTUAMNCPC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-[1-[3-(4-fluorophenyl)-6-nitro-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 PQFADWTUAMNCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRKPZJCRICMSC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-[1-[3-(4-methoxyphenyl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(OC)C=C1 RWRKPZJCRICMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJRIWAQQDMSBS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]-n-[1-[5-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 WIJRIWAQQDMSBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBEWJLXTAUZCNX-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]-n-[1-[3-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinazolin-2-yl]ethyl]decanamide Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N(CCCN(C)C)C(C)C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=C(F)C=C1 GBEWJLXTAUZCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960001190 pheniramine Drugs 0.000 description 1
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000030503 positive regulation of chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical class O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950005175 sudoxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003676 tenidap Drugs 0.000 description 1
- LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N tenidap Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 LXIKEPCNDFVJKC-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 229960003223 tripelennamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 1
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 108010054167 vMIP-II Proteins 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 229950007802 zidometacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
(関連出願の引用)
本願は、1999年8月27日に出願した米国特許仮出願第60/151,212号に対する優先権を主張する。その開示は、本明細書において参考として援用される。
【0002】
(連邦政府の支援の研究および開発の下でなされた発明に対する権利に関する陳述)
適用なし。
【0003】
(発明の背景)
ケモカインは、化学走性サイトカインである。このサイトカインは、広汎な種々の細胞により放出され、マクロファージ、T細胞、好酸球、好塩基球および好中球を炎症部位へと引きつける(以下に概説される:Schall,Cytokine,3:165−183(1991),Schall,et al.,Curr.Opin.Immunol.,6:865−873(1994)および Murphy,Rev.Immun.,12:593−633(1994))。化学走性を刺激することに加え、他の変化が応答性の細胞において、ケモカインにより選択的に誘導され得る。これには、以下が含まれる:細胞形状における変化、細胞内遊離カルシウムイオン([Ca2+]i)の濃度の一過性の上昇、顆粒球開口分泌、インテグリン上方制御、生体活性脂質(例えば、ロイコトリエン)の形成、およびロイコトリエン活性化に関連する呼吸破壊。従って、このケモカインは、炎症性応答の早期の誘因であり、これは、炎症メディエーター放出、化学走性および感染もしくは炎症の部位への浸出を引き起こす。
【0004】
ケモカインには4つのクラスが存在する:CXC(α),CC(β),C(γ)およびCX3C(δ)。このクラスは、最初の2つのシステインが単一のアミノ酸(C−X−C)によって分離しているか、隣接している(C−C)か、欠失したシステイン対を有する(C)かまたは3アミノ酸によって分離されている(CXC3)かどうかに依存する。αケモカイン(インターロイキン−8(IL−8)、黒色腫増殖刺激活性タンパク質(MGSA)、および間質細胞由来因子1(SDF−1))は、好中球およびリンパ球に対しておもに化学走性であるが、βケモカイン(例えば、RANTES,MIP−lα,MIP−1β,単球化学走性タンパク質1(MCP−1),MCP−2,MCP−3およびエオタキシン)は、マクロファージ、T細胞、好酸球および好塩基球に対して化学走性である(Deng,et al.,Nature,381:661−666(1996))。Cケモカインであるリンホタクチンは、リンパ球に対する特異性を示す(Kelner,et al.,Science,266:1395−1399(1994))。他方、CX3Cケモカインであるフラクタルキンは、リンパ球および単球について特異性を示す(Bazan,et al.,Nature,385:640−644(1997)。
【0005】
ケモカインは、Gタンパク質共役7回膜貫通ドメインタンパク質に属する特異的細胞表面レセプターに結合する(以下に概説される:Horuk,Trends Pharm.Sci.,15:159−165(1994))。これは、「ケモカイレセプター」と称される。それらの同族リガンドに結合すると、ケモカインレセプターは、会合した三量体Gタンパク質を通じて細胞内シグナルを伝達し、細胞内カルシウム濃度の迅速な上昇を生じる。以下の特徴的パターンを有するβケモカインに結合または応答する少なくとも12のヒトケモカインレセプターがある:CCR1(または「CKR−1」もしくは「CC−CKR−1」)、MIP−1α,MIP−1β,MCP−3,RANTES(Ben−Barruch,et al.,J.Biol.Chem.,270:22123−22128(1995);Neote,et al.,Cell,72:415−425(1993));CCR2AおよびCCR2B(または「CKR−2A」/「CKR−2A」もしくは「CC−CKR−2A」/「CC−CKR2A」)、MCP−1、MCP−3、MCP−4;CCR3(または「CKR−3」もしくは「CC−CKR−3」)、エオタキシン、RANTES,MCP;(Ponath,et al.,J.Exp.Med.,183:2437−2448(1996));CCR4(または「CKR−4」もしくは「CC−CKR−4」)、TARC、MDC(Imai,et al.,.J.Biol.Chem.,J.Biol.Chem.,273:1764−1768(1998));CCR5(または「CKR−5」もしくは「CC−CKR−5」)、MIP−lα,RANTES,MIP−lβ(Sanson,et al.,Biochemistry,35:3362−3367(1996));CCR6 MIP3α(Greaves,et al.,J.Exp.Med.,186:837−844(1997));CCR7 MIP−3βおよび6Cカイン(Campbell,et al.,J.Cell.Biol.,141:1053−1059(1998));CCR8 I−309,HHV8 vMIP−I,HHV−8 vMIP−II,MCV vMCC−I(Dairaghi,et al.,J.Biol.Chem.,274:21569−21574(1999));CCR9 Teck(Zaballos,et al.,J.Immunol.,162:5671−5675(1999)),D6 MIP−1β,RANTES,およびMCP−3(Nibbs,et al.,J.Biol.Chem.,272:32078−32083(1997)),ならびにDuffy血液型抗原RANTES,MCP−1(Chaudhun,et al.,J.Biol.Chem.,269:7835−7838(1994))。
【0006】
ケモカインレセプター(例えば、CCR1,CCR2,CCR2A,CCR2B,CCR3、CCR4,CCR5,CCR6,CCR7,CCR8,CCR9,CXCR1,CXCR2,CXCR3,CXCR4、CXCR5,CX3CR1およびXCR1)は、炎症性および免疫調節性の障害および疾患(喘息およびアレルギー性疾患、ならびに自己免疫病理(例えば、慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化))の重要なメディエーターとして関連づけられている。
【0007】
CXCR3ケモカインレセプターは、特にTリンパ球で主に発現され、そしてその機能的活性は、細胞質ゾルカルシウム上昇または化学走性によって測定され得る。このレセプターは、以前は、GPR9またはCKR−L2と称されていた。その染色体の位置は、Xq13に局在化されるという点でケモカインレセプターの中では異常である。選択的かつ高親和性であることが同定されたリガンドは、CXCケモカインであるIP10、MIGおよびITACである。
【0008】
CXCR3の高度に選択的な発現により、不適切なT細胞トラフィキングを中断させる介入のために理想的な標的となる。そのような介入についての臨床適応は、T細胞媒介性自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよびI型糖尿病)においてである。不適切なT細胞浸出もまた、乾癬および他の病原性皮膚炎症状態において発生し得るが、この疾患は真の自己免疫障害ではなくあり得る。この点において、ケラチノサイトにおけるIP−10発現の上方制御は、皮膚の免疫病理において共通の特徴である。CXCR3の阻害は、臓器移植における拒絶反応を減少させるにおいて有利であり得る。特定の腫瘍(特に、B細胞悪性腫瘍のサブセット)におけるCXCR3の異常発現は、CXCR3の選択的インヒビターは、腫瘍免疫治療において、特に、転移の減弱において価値を有する。
【0009】
CXCR3の臨床的重要性に鑑み、CXCR3機能を調節する化合物の同定は、新たな治療剤の開発への魅力的道筋を代表する。そのような化合物が本明細書において提供される。
【0010】
(発明の要旨)
本発明は、CXCR3ケモカインレセプター活性のモジュレーターであり、そして特定の炎症および免疫調節性障害および疾患(喘息およびアレルギー性疾患を含む)、ならびに自己免疫病理(例えば、慢性関節リウマチおよびアテローム性動脈硬化)の予防または処置において有用である化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む薬学的組成物ならびにこれらの化合物および組成物をCXCR3ケモカインレセプターが関与する疾患の予防または処置において使用することに関する。
【0011】
より特定すると、本明細書において提供される化合物は、一般式で
【0012】
【化5】
を有する。ここで、Arは、置換されているかまたは置換されていないアリール基またはヘテロアリール基を表し;シンボルR1は、置換されているかまたは置換されていない(C5−C15)アルキル基を表す;シンボルR2は、置換されているかまたは置換されていない(C1−C8)アルキル基を表し;下付文字nは、0〜4の整数であり、そして各々のR3は独立して、アリール置換基を表し、好ましくは、ハロゲン,ヒドロキシ,(C1−C8)アルキル,(C1−C8)アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,およびモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノから選択され;XはCHまたはNであり;Yは、置換されているかまたは置換されていない(C2−C8)アルキレンまたは(C2−C8)ヘテロアルキレンであり;そしてZは、−NR4R5であり、ここで、R4およびR5は、独立して水素または(Cl−C8)アルキルである。
【0013】
(図面の簡単な説明)
適用されない。
【0014】
(発明の説明)
(略語および定義)
用語「アルキル」はそれ自体または別の置換基の部分として、そうではないと言及しない限り、直鎖または分岐鎖、あるいは環式炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、これは、完全に飽和され得るか、モノ不飽和もしくはポリ不飽和でされ得、そして指定される炭素原子の数(すなわち、C1〜C10は1個の炭素から10個の炭素を意味する)を有する二価または多価のラジカルを含み得る。飽和炭化水素ラジカルの例としては、以下のような基が挙げられる:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル,(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチルのホモログおよび異性体など。不飽和アルキル基は、1つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、以下が挙げられる:ビニル、2−プロペニル、クロチル、2−イソペンテニル、2−(ブタンジエニル)、2,4−ペンタジエニル、3−(1,4−ペンタジエニル)、エチニル、1−プロピニル、3−プロピニル、3−ブチニル、ならびにより高級なホモログおよび異性体。用語「アルキル」はまた、そうでないと示さない限り、以下により詳細に定義されるアルキルの誘導体「ヘテロアルキル」をも包含することを意味する。炭化水素基に限定されるアルキル基は「ホモアルキル」という。
【0015】
用語「アルキレン」はそれ自体または別の置換の部分として、アルカンに由来する二価のラジカルを意味し、これは、−CH2CH2CH2CH2−などで例示される。これはさらに、以下に説明されるラジカル「ヘテロアルキレン」を包含する。代表的に、アルキル(またはアルキレン)基は、1〜24炭素原子を有する。ここで、10以下の炭素原子を有する基が本発明において好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、より短い鎖のアルキル基もしくはアルキレン基であり、一般に、8以下の炭素原子を有する。
【0016】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」(またはチオアルコキシ)は、その慣用される意味において使用され、そして酸素原子、アミノ基またはイオウ原子をそれぞれ介して分子の残りに付着されたアルキル基をいう。
【0017】
用語「ヘテロアルキル」はそれ自体または別の用語との組合せで、そうではないと示さない限り、安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環式炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組合せを意味し、これは、言及された炭素原子とO、N、SiおよびSからなる群より選択される1〜3のヘテロ原子とからなる。ここで、窒素原子および硫黄原子は、必要に応じて、酸素化され得、そして窒素へテロ原子は、必要に応じて四級であり得る。ヘテロ原子O、NおよびSは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置において配置され得る。ヘテロ原子Siは、ヘテロアルキル基の任意の位置で配置され得る。これは、その分子の残りにそのアルキル基が付着される位置を包含する。例としては以下が挙げられる:−CH2−CH2−O−CH3、−CH2−CH2−NH−CH3、−CH2−CH2−N(CH3)−CH3、−CH2−S−CH2−CH3、−CH2−CH2、−S(O)−CH3、−CH2−CH2−S(O)2−CH3、−CH=CH−O−CH3、−Si(CH3)3、−CH2−CH=N−OCH3、および−CH=CH−N(CH3)CH3。2つまでのヘテロ原子は、連続的であり得る(例えば、−CH2−NH−OCH3および−CH2−O−Si(CH3)3)。同様に、用語「ヘテロアルキレン」はそれ自体または別の置換基の部分として、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味し、これは−CH2−CH2−S−CH2CH2−および−CH2−S−CH2−CH2−NH−CH2−により例示される。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれかまたは両方を占有し得る(例えば、アルキレンオキシ,アルキレンジオキシ,アルキレンアミノ,アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキルおよびヘテロアルキレン結合基について、結合基に配向性がないことが包含される。
【0018】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語と組合せで、そうではないと言及しない限り、それぞれ「アルキル」お代bい「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、シクロアルキルについて、ヘテロ原子は、ヘテロ環式がその分子の残りに結合している位置を占有し得る。シクロアルキルの例としては以下が挙げられる:シクロペンチル,シクロヘキシル,1−シクロヘキセニル,3シクロヘキセニル,シクロヘプチルなど。ヘテロシクロアルキルの例としては以下が挙げられる:1−(1,2,5,6−テトラヒドロピリジル),1−ピペリジニル,2−ピペリジニル,3−ピペリジニル,4−モルホリニル,3−モルホリニル,テトラヒドロフラン−2−イル,テトラヒドロフラン−3−イル,テトラヒドロチエン−2−イル,テトラヒドロチエン−3−イル,1−ピペラジニル,2−ピペラジニルなど。
【0019】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または別の置換基の部分として、そうではないと言及しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ(C1−C4)アルキル」は、トリフルオロメチル,2,2,2−トリフルオロエチル,4−クロロブチル,3−ブロモプロピルなどを包含することを意味する。
【0020】
用語「アリール」とは、そうではないと言及しない限り、多飽和の、代表的に芳香族の、炭化水素置換基を意味し、これは、単環または多環(3つまで)であって、ともに縮合されているかまたは共有結合されているものであり得る。用語「ヘテロアリール」とは、N、OおよびSから選択される0〜4のヘテロ原子を含むアリール基(または環)をいう。ここで、その窒素原子およびイオウ原子は、必要に応じて酸化されており、そしてその窒素原子は必要に応じて四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通じて分子の残りに対して結合され得る。アリール例およびヘテロアリール基の非限定的例としては、以下が挙げられる:フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニル、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、3−ピラゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラジニル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、2−フェニル−4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−フリル、3−フリル、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ベンゾチアゾリル、プリニル、2−ベンズイミダゾリル、5−インドリル、1−イソキノリル、5−イソキノリル、2−キノキサリニル、5−キノキサリニル、3−キノリル、および6−キノリル。上記アリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、下記の重要な可能な置換基から選択される。
【0021】
手短には、用語「アリール」は、他の用語との組合せで用いられる場合(例えば、アリールオキシ,アリールチオキシ,アリールアルキル)、上記のアリール環およびヘテロアリール環の両方を包含する。用語「アリールアルキル」は、アルキル基にアリール基が結合したラジカルを包含することを意味する(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど)。これには、炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば、酸素原子に置換されたもの(例えば、フェノキシメチル、2−ピリジルオキシメチル、3−(1−ナフチルオキシ)プロピルなど)も包含される。
【0022】
上記の用語の各々(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」)は、指示されたラジカルの置換された形態および置換されていない形態の両方を包含することを意味する。各型のラジカルのための好ましい置換は以下に提供される。
【0023】
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカルについての置換基(しばしば、アルキレン,アルケニル,ヘテロアルキレン,ヘテロアルケニル,アルキニル,シクロアルキル,ヘテロシクロアルキル,シクロアルケニル,およびヘテロシクロアルケニルとも称される置換基を含む)は、以下から選択される種々の基であり得る:0から(2m’+1)までに及ぶ数の−OR’,=O,=NR’,=N−OR’,−NR’R’’,−SR’,−ハロゲン,−SiR’R’’R’’’,−OC(O)R’,−C(O)R’,−CO2R’,−CONR’R’’,−OC(O)NR’R’’,−NR’’C(O)R’,−NR’C(O)NR’’R’’’,−NR’’C(0)2R’,−NH−C(NH2)=NH,−NR’C(NH2)=NH,−NH−C(NH2)=NR’,S(O)R’,−S(O)2R’,−S(O)2NR’R’’,−CNおよび−NO2であって、ここで、m’は、そのようなラジカル中の炭素原子の総数である)。R’,R’’およびR’’’は独立して、水素,置換されていない(Cl−C8)アルキル基およびヘテロアルキル基,置換されていないアリール基,1−3ハロゲンで置換されたアリール基,置換されていないアルキル基,アルコキシ基もしくはチオアルコキシ基、またはアリール−(C1−C4)アルキル基である。R’およびR’’は、同じ置換基に結合されている場合、それらは、窒素原子と組合わされて、5員環、6員環、または7員環を形成し得る。例えば、−NR’R’’は、1−ピロリジニルおよび4−モルホリニルを包含することを意味する。置換基の上記議論から、当業者は、用語「アルキル」が以下のような基を包含することを意味することを理解する:ハロアルキル(例えば、−CF3および−CH2CF3)およびアシル(例えば、−C(O)CH3,−C(O)CF3,−C(O)CH2OCH3など)。
【0024】
同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての置換基は変動し、そして以下から選択される:0から芳香族環系における開放価(open valency)の合計数までの範囲の数の、−ハロゲン,−OR’,−OC(O)R’,−NR’R’’,−SR’,−R’,−CN,−NO2,−C02R’,−CONR’R’’,−C(O)R’,−OC(O)NR’R’’,−NR’’C(O)R’,−NR’’C(O)2R’,−NR’−C(O)NR’’R’’’,−NH−C(NH2)=NH,−NR’C(NH2)=NH,−NH−C(NH2)=NR’,−S(O)R’,−S(O)2R’,−S(O)2NR’R’’,−N3,−CH(Ph)2,ペルフルオロ(C1−C4)アルコキシ,およびペルフルオロ(C1−C4)アルキル;そしてここで、R’,R’’およびR’’’は、水素,(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル,置換されていないアリールおよびヘテロアリール,(置換されていないアリール)−(C1−C4)アルキル,および(置換されていないアリール)オキシ−(C1−C4)アルキルから独立して選択される。
【0025】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子における置換基の2つは、必要に応じて、式−T−C(O)−(CH2)q−U−の置換基に置換され得る。ここで、TおよびUは、独立して、−NH−,−O−,−CH2−または単結合であり、qは、0〜2の整数である。あるいは、そのアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子における置換基の2つは、必要に応じて、式−A−(CH2)r−B−の置換基に置換され得る。ここで、AおよびBは、独立して、−CH2−,−O−,−NH−,−S−,−S(O)−,−S(O)2−,−S(O)2NR’− または単結合であり、そしてrは1〜3の整数である。そのように形成された新たな環の単結合のうちの一つは、必要に応じて、二重結合に置換され得る。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子における置換基のうちの2つは、必要に応じて、−(CH2)s−X−(CH2)t−に置換され得る。ここで、sは0〜3の整数であり、そしてXは、−O−,−NR’−,−S−,−S(O)−,−S(O)2−,または−S(O)2NR’−である。−NR’−および−S(O)2NR’−における置換基R’は、水素または置換されていない(C1−C6)アルキルから選択される。
【0026】
本明細書において使用される用語「ヘテロ原子」は、酸素(O),窒素(N),イオウ(S)および ケイ素(Si)を包含することを意味する。
【0027】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、本明細書において記載される化合物において見出される特定の置換に依存して比較的非毒性な酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を包含する。本発明の化合物が比較的酸性官能基を含有する場合、塩基付加塩は、ニートなまたは適切に不活性な溶媒のいずれかにおいて十分量の所望の塩基にそのような化合物の中性形態を接触させることによって入手され得る。薬学的に受容可能な塩基付加塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノまたはマグネシウム、あるいは類似の塩を包含する。本発明の化合物は、本発明の化合物が比較的塩基性官能基を含有する場合、酸付加塩は、ニートなまたは適切に不活性な溶媒のいずれかにおいて十分量の所望の酸にそのような化合物の中性形態を接触させることによって入手され得る。薬学的に受容可能な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、カルボン酸、一水素カルボン酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨー化水素酸または亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような有機酸に由来する塩を包含する。アルギン酸などのようなアミノ酸の塩もまた包含され、そしてグルコン酸またはガラクツロ酸のような有機酸の塩などもまた包含される(例えば、Berge,S.M.,et al,”Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1−19を参照のこと)。本発明の特定の具体的な化合物は、その化合物を塩基または酸のいずれかの付加塩へと変換させる、塩基または酸の両方の官能基を含有する。
【0028】
その化合物の中性形態は、その塩を塩基または酸とを接触させること、および慣用的な様式で、親の化合物を単離することによって再生され得る。その化合物の親の形態は、特定の物理的特性(例えば、極性溶媒における可溶性)において種々の形態とは異なるが、そのほかは、その塩は、本発明の目的についてその化合物の親の形態と等価である。
【0029】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書において記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で化学変化を容易に受けて本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、本発明の化合物へと、化学的方法または生化学的方法により、エキソビボ環境で変換することによって、変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬とともに経皮パッチリザーバに配置されるときに、本発明の化合物へとゆっくりと変換され得る。
【0030】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。これには、水和形態が含まれる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態に等価であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、多重結晶または非晶形態で存在し得る。一般に、すべての物理形態は、本発明により企図される使用について等価であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【0031】
本発明の特定の化合物は、非対称性の炭素原子(光学中心)または二重結合を含有し;ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はすべて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【0032】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する1つ以上の原子において非天然の比率の原子の放射性同位体を含有し得る。例えば、その化合物は、放射性同位体(例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素125(125I)、または炭素14(14C)で放射標識され得る。本発明の化合物のすべての同位体のバリエーションは、放射性であれ放射性でなかれ、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【0033】
(概論)
本発明は、ケモカインレセプター(特にCXCR3)活性の調節において有用な化合物、組成物および方法に関する。従って、本発明の化合物は、哺乳動物CXCR3タンパク質(例えば、ヒトCXCR3タンパク質)の少なくとも1つの機能または特性を阻害するものである。化合物がそのような機能を阻害する能力は、結合アッセイ(例えば、リガンド結合またはプロモーター結合)、シグナル伝達アッセイ(例えば、哺乳動物Gタンパク質の活性化、細胞質ゾル遊離カルシウムの濃度における迅速および一過性の増加の誘導)および/または細胞応答機能(例えば、白血球による化学走性、エキソサイトーシスまたは炎症性メディエーターの刺激)において実証され得る。
【0034】
(CXCR3活性を調節する化合物)
1つの局面において、本発明は、CXCR3活性を調節する化合物を提供する。この化合物は、以下の一般式を有する。
【0035】
【化6】
式Iにおいて、シンボルArは、置換されているかまたは置換されていないアリール基またはヘテロアリール基を表す。好ましくは、Arは、置換されているかまたは置換されていないアリール基であり、より好ましくは、置換されたアリール基である。特に好ましい実施形態の1つの群において、Arは、置換されたフェニル基を表す。フェニル基における好ましい置換基は、以下から選択される:ハロゲン,(C1−C4)アルキル,(C1−C4)ハロアルキル,(C1−C4)アルコキシ,(C1−C4)ハロアルコキシ,ニトロ およびシアノ。より好ましくは、フェニル基における置換基は、ハロゲン および(C1−C4)アルコキシから選択される。
【0036】
上記式Iに戻ると、シンボルR1は、置換されたかまたは置換されていない(C5−C15)アルキル基で表し、好ましくは置換された(C5−C15)アルキル基で表す。実施形態の特に好ましい群において、R1は、飽和されたかまたは不飽和のいずれかの(C5−C15)アシル基である。好ましいR1の例としては、ペンタノイル,ヘキサノイル,ヘプタノイル,オクタノイル,デカノイルなどが挙げられる。最も好ましくは、R1は、(C8−C14)アシル基である。
【0037】
シンボルR2は、置換されているかまたは置換されていない(C1−C8)アルキル基を表す。好ましくは、R2は、置換されていない(C1−C8)アルキル基であり、より好ましくは置換されていない(C1−C4)アルキル基である。さらに好ましい実施形態において、R2は、メチル基,エチル基またはプロピル基であり、最も好ましくはメチル基である。
【0038】
シンボル−(R3)nは、芳香族環において利用可能な原子価のいずれか占有し得る。を種々のアリール基を表す。nが2〜4の整数である実施形態(複数置換)について、R3基の各々は、利用可能なリストから独立して選択される(アリールまたはヘテロアリール基についての置換基に関する定義の節を参照のこと)。好ましくは、各々のR3は、独立して以下から選択される:ハロゲン,ヒドロキシ,(C1−C8)アルキル,(C1−C8)アルコキシ,ニトロ,シアノ,アミノ,およびモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ。好ましい実施形態において、nは、0〜2の整数であり、そして各々のR3は(存在する場合)、以下から選択される:ハロゲン,ヒドロキシ,(C1−C4)アルキル,(C1−C4)アルコキシ,およびニトロ。
【0039】
上記式Iにおいて、文字Xは、CHまたはNを表し、好ましくは、Nである。
【0040】
文字Yは、置換されたかまたは置換されていない(C2−C8)アルキレン または(C2−C8)ヘテロアルキレン結合基であり得る結合基を表す。そのような結合基の例は、以下である:−CH2CH2−,−CH2CH2CH2−,−CH2CH2CH2CH2−,−CH2CH2CH2CH2CH2CH2−,−CH2CH2OCH2CH2−,など。
【0041】
文字Zは、−NR4R5を表し、ここでR4およびR5は、独立して水素または(C1−C8)アルキルであるか、またはR4およびR5は、各々に接着されるように窒素と合わされて、5員環、6員環または7員環を形成し得る。好ましくは、R4およびR5は、同じであり、そしてメチル、エチルおよびプロピルから選択されるか、または各々に接着されるように窒素と合わされて、ピロリジン環を形成する。実施形態の特に好ましい群において、Zは、ジメチルアミノ基である。
【0042】
上記の置換基の各々について提供される好ましい実施形態に加えて、置換基の特定の組合せもまた、本発明において好ましい。例えば、好ましい実施形態の1つの群において、XはNであり、Arは、置換されたフェニルであり、そしてR1は、(C8−C14)アシル基である。より好ましくは、XはNであり、Arは、置換されたフェニルであり、R1は、(C8−C14)アシル基であり、そしてR2は、置換されていない(Cl−C4)アルキルである。なおより好ましくは、XはNであり、Arは置換されたフェニルであり、R1は、(C8−C14)アシル基であり、そしてR2は、置換されていない(Cl−C4)アルキルであり、Yは(C2−C5)アルキレンである。なおさらなる好ましい実施形態において、XはNであり、Arは置換されたフェニルであり、R1は、(C8−C14)アシル基であり、そしてR2は、置換されていない(Cl−C4)アルキルであり、Yは(C2−C5)アルキレンであり、そしてZはジメチルアミノである。
【0043】
さらに別の群の好ましい実施形態において、nは0であり、XはNであり、Arは置換されたフェニルであり、R1は、(C8−C14)アシル基であり、そしてR2は、置換されていない(Cl−C4)アルキルであり、Yはエチレンであり、そしてZは、ジメチルアミノである。最も好ましくは、nは0であり、XはNであり、R1は、(C8−C14)アシル基であり、そしてR2は、置換されていない(Cl−C4)アルキルであり、Yはエチレンであり、Zは、ジメチルアミノであり、そしてArは4置換フェニル基であり、より好ましくは、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、4−メチルフェニルおよび4−メトキシフェニルである。
【0044】
最も好ましい実施形態の群において、化合物は、以下の群からなる式を有する:
【0045】
【化7】
(CXCR3活性を調節する組成物)
別の局面において、本発明は、ヒトおよび動物においてケモカインレセプター活性を調節するための組成物を提供する。この組成物は、本発明の化合物とともに薬学的キャリアまたは希釈剤を含む。
【0046】
本明細書において使用されるケモカインレセプター活性の種々の形態における「調節」は、特定のケモカインレセプター(好ましくはCXCR3レセプター)と関連する活性の拮抗、作用、部分拮抗および/または部分作用を包含することが意図される。本明細書において使用される用語「組成物」は、特定の量で特定の成分を含む生成物、および特定量で特定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に受容可能な」とは、キャリア、希釈剤または賦型剤が、処方物の他の成分と適合しなければならず、かつそのレシピエントに対して有害でなくなければならないことを意味する。
【0047】
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物は、簡便には、単位投薬量形態で提示され得、そして薬学の分野において周知の方法のいずれかにより調製され得る。全ての方法は、活性成分と、1つ以上の補助成分を構成するキャリアとの会合を行う工程を包含する。一般に、薬学的組成物は、活性成分を均一かつ緊密に液体キャリアまたは細かく砕かれた固体キャリアあるいはそれらの両方と会合させ、次いで必要な場合、所望の処方物へとその生成物を成型することによって調製される。この薬学的組成物において、目的の活性化合物は、プロセスまたは疾患の状態に対して所望の効果を生成するに十分な量で含有される。
【0048】
活性成分を含有する薬学的組成物は、経口での使用のために適切な形態(例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁物、油状懸濁物、分散粉末、分散顆粒、エマルジョン、硬カプセル、軟カプセル、シロップまたはエリキシル)であり得る。経口用途が意図される組成物は薬学的組成物の製造について当該分野において公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、薬学的に上質かつ嗜好にあう調製物を提供するために、以下からなる群より選択される1つ以上の薬剤を含有し得る:甘味料、風味料、着色料および保存料。錠剤は、錠剤の製造に適切な非毒性の薬学的に受容可能な賦型剤と混合された活性成分を含む。これらの賦型剤は、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチまたはアルギン酸);結合剤(例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム);および滑沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはそれらは、公知技術でコーティングされて、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ得、それによりより長い期間にわたり徐放効果を提供し得る。例えば、時間遅延材料(例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート)が用いられ得る。それらはまた、米国特許第4,256,108号、同第4,166,452号および同第4,254,874号に記載される技術によりコーティングされて、制御された放出のために浸透性治療錠剤を形成し得る。
【0049】
経口用途のための処方物はまた、硬ゼラチンカプセル(ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン)と混合される)または軟ゼラチンカプセル(ここで、その活性成分は水または油状媒体(例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油)と混合される)として提示され得る。
【0050】
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適切な賦型剤と混合された活性物質を含む。そのような賦型剤は、懸濁剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアラビアガム)であり;分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルおよびヘキシトールとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、またはエチレンオキシドと脂肪酸に由来する部分エステルおよびヘキシトール無水物との縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。水性懸濁物はまた、1つ以上の保存料(例えば、エチルまたはn−プロピル,p−ヒドロキシ安息香酸、1つ以上の着色料、1つ以上の風味料、および1つ以上の甘味料(例えば、スクロースまたはサッカリン)を含み得る。
【0051】
油状懸濁物は、植物油(例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油)中または鉱油(例えば、液体パラフィン)中に活性成分を懸濁することにより処方され得る。油状懸濁物は、濃厚剤(例えば、みつろう、硬パラフィンまたはセチルアルコール)を含み得る。甘味料(例えば、上記のもの)および風味料は、嗜好性経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存され得る。
【0052】
水の添加による水性懸濁物の調製に適切な分散粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1つ以上の保存料と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上記したものにより例示される。さらなる賦型剤(例えば、甘味料、風味料および着色料)もまた存在し得る。
【0053】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油エマルジョンの形態であり得る。油相は、植物油(例えば、オリーブ油またはピーナツ油)または鉱油(例えば、液体パラフィン)あるいはそれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム(例えば、アラビアガムまたはトラガカントガム)、天然に存在するホスファチド(例えば、ダイズ、レシチン)および脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。エマルジョンはまた、甘味料および風味料を含み得る。
【0054】
シロップおよびエリキシルは、甘味料(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース)を用いて処方され得る。そのような処方物はまた、粘滑薬、保存料、風味料および着色料を含み得る。
【0055】
薬学的組成物は、無菌の注射用水性または油性懸濁物の形態であり得る。この懸濁物は、公知技術に従って、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて処方され得る。滅菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁物(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液)であり得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒であって、使用され得るもののうちには、とりわけ、水、リンゲル溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が溶媒または懸濁媒体として簡便に用いられる。この目的のために、任意の無刺激の不揮発油が使用され得、これには、合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。さらに、脂肪酸(例えば、オレイン酸)は、注射用調製物において用途を見出す。
【0056】
本発明の組成物はまた、薬物の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、通常温度で固体であるが、直腸温度で液体であり、従って直腸内では溶解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦型剤と薬物とを混合することにより調製され得る。そのような材料としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールがある。
【0057】
局所用途には、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁物などであって、本発明の化合物を含有するものが用いられる。本明細書において用いられる局所適用はまた、マウスウォッシュおよびうがい剤の使用が含まれることが意図される。
【0058】
本発明の薬学的組成物および方法は、さらに、本明細書において明記され、通常、記の病理状態の処置において適用される、他の治療上活性な化合物を含み得る。
【0059】
(CXCR3媒介性状態または疾患を処置する方法)
さらに別の局面において、本発明は、CXCR3媒介性状態または疾患を処置する方法を提供する。この方法は、そのような疾患または状態を有する被検体に、治療有効量の上記式Iの化合物を投与する工程による。「被検体」とは、本明細書において、哺乳動物のような動物(霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがそれらに限定されない)を包含するように定義される。
【0060】
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師または他の臨床家により探索される、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を惹起する、本発明の化合物の量を意味する。
【0061】
炎症、感染または癌に関連する疾患および状態は、本発明の化合物および組成物を用いて処置され得る。1群の実施形態において、ヒトまたは他の種の疾患または状態(慢性疾患を含む)は、CXCR3機能のインヒビターで処置され得る。これらの疾患または状態としては以下が挙げられる:(1)炎症疾患またはアレルギー疾患(例えば、全身性アナフィラキシーまたは過敏応答、薬物アレルギー、昆虫刺激アレルギー;炎症腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍結腸炎、回腸炎および腸炎);膣炎;乾癬および炎症性皮膚病(皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹);脈管炎;脊椎関節炎;鞏皮硬皮症;呼吸性アレルギー疾患(例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患)など、(2)自己免疫疾患(例えば、関節炎(リウマチおよび乾癬)、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、糖尿病、糸球体腎炎など、(3)移植片拒絶(同種異系移植片拒絶および宿主対移植片疾患)、ならびに(4)所望されない炎症反応が阻害されるべき他の疾患(例えば、アテローム性硬化症、筋炎、神経変性疾患、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、慢性閉塞性肺炎、副鼻腔炎およびベーチェット症候群)。別の群の実施形態において、疾患または状態は、CXCR3機能のアゴニストを用いて処置される。CXCR3アゴニストを用いて処置されるべき疾患の例としては以下が挙げられる:癌、脈管新生または新血管形成が役割を果たす疾患(例えば、新生物疾患、網膜炎および黄斑変性)、感染性疾患および免疫抑制疾患。
【0062】
処置されるべき疾患および被検体の状態に依存して、本発明の化合物は、経口、非経口(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、槽内の注射または注入、皮下注射、または移植)、吸入噴霧、経鼻、膣、直腸、舌下または局所的な投与経路により投与され得、そして単独またはともに、各々の投与経路について適せ宇tな、慣用される非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む適切な投薬単位処方物中で処方され得る。
【0063】
ケモカインレセプター調節を必要とする状態の処置または予防において、適切な投薬量レベルは、概して、約1kg患者体重当たり、1日当たりで、0.001mg〜100mgであり、これは、単回用量または複数回用量で投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは、1日当たり約0.01mg/kg〜約25mg/kgであり;より好ましくは、1日当たり約0.05mg/kg〜約10mg/kgである。適切な投薬レベルは、1日当たり約0.01mg/kg〜25mg/kgであり得、1日当たり約0.05〜10mg/kgであり得、または1日当たり約0.1mg/kg〜5mg/kgであり得る。この範囲内では、投薬量は、1日当たり、0.005〜0.05、0.05〜0.5または0.5〜5.0mg/kgであり得る。経口投与について、この組成物は、好ましくは、処置される患者に対して投薬量の症状に応じた調整のために、1.0〜1000mgの活性成分、特定すると、1.0mg、5.010.0mg、15.0.20.0mg、25.0mg、50.0mg、75.0mg、100.0mg、150.0mg、200.0mg、250.0mg、300.0mg、400.0mg、500.0mg、600.0mg、750.0mg、800.0mg、900.0mg、および1000.0mgの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。この化合物は、1日当たり1〜4回のレジメンで、好ましくは1日当たり1回または2回で投与され得る。
【0064】
しかし、任意の特定の患者について特定の用量レベルおよび投薬頻度は変動し得、そして使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与形態、投与時間、排泄速度、薬物、薬物組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む種々の因子に依存する。
【0065】
本発明の化合物は、炎症性および免疫調節性の障害および疾患(喘息およびアレルギー性疾患)ならびに自己免疫病理(例えば、慢性関節リウマチおよび動脈硬化)ならびに上記の病態を予防および処置するための関連する有用性を有する他の化合物と組み合わせられ得る。
【0066】
例えば、炎症の処置または予防において、本発明の化合物は、抗炎症剤または鎮痛剤(例えば、あへん剤アゴニスト、リポキシゲナーゼインヒビター(例えば、5−リポキシゲナーゼのインヒビター)、シクロオキシゲナーゼ(例えば、シクロオキシゲナーゼ−2インヒビター)、インターロイキンインヒビター(例えば、インターロイキン−1インヒビター)、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素のインヒビターまたは一酸化窒素の合成のインヒビター、非ステロイド性抗炎症剤、またはサイトカイン抑制抗炎症剤(例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン(codiene)、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド性鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダック、テニダップ)などとともに用いられ得る。同様に、本発明の化合物は、疼痛緩和剤;増強剤(例えば、カフェイン)、H2アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウム;鬱血除去剤(例えば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボデスオキシエフェドリン);鎮咳剤(antiitussive)(例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストロメトルファン);利尿剤;および鎮静抗ヒスタミン剤または非鎮静抗ヒスタミン剤とともに投与され得る。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効である疾患または障害の処置/予防/抑制または改善において使用される他の薬物との組合せで使用され得る。そのような他の薬物は、それら薬物について一般に使用される経路および量で本発明の化合物と同時または連続して投与され得る。本発明の化合物が同時に1つ以上の他の薬物と用いられるとき、本発明の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。従って、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて1つ以上の活性成分もまた含む組成物を包含する。別個に投与されるかまたは同じ薬学的組成物中で投与されるかのいずれかである、本発明の化合物と合わせて使用され得る他の活性成分の例としては、以下が挙げられるがそれらに限定されない:(a)VLA−4アンタゴニスト、(b)ベクロメタゾンのようなステロイド、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン;(c)シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンおよび他のFK506型の免疫抑制剤のような免疫抑制剤;(d)抗ヒスタミン(H1−ヒスタミンアンタゴニスト)(例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキシクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリペプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど;(e)非ステロイド性抗喘息剤(例えば、β2アゴニスト(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、およびピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、イプラトロピウムブロミド、ロイコトリエンアンタゴニスト(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB−106,203)、ロイコトリエン生合成インヒビター(ジロイコン、BAY−1005);(f)非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)(例えば、プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプラフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリンダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサールおよびフルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン)、サリチル酸類(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン類(アパゾン、ベゾピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン);(g)シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)インヒビター;(h)ホスホジエステラーゼIV型(PDE−IV)のインヒビター;(i)ケモカインレセプター(特にCCR−1、CCR−2、CCR−3およびCCR−5)の他のアンタゴニスト;(j)HMG−CoA還元酵素インヒビターのようなコレステロール低下剤(ロバスタチン、シムバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよび他のスタチン類)、金属イオン封鎖剤(sequestrant)(コレエスチラミンおよびコレスチポール)、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフェブラート、フェノフィブラートおよびベンザフィブラート)、およびプロブコール;(k)抗糖尿病剤(例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド類(メトフォルミン)、αグルコシダーゼインヒビター(アカルボース)およびグリタゾン(トログリタゾンおよびピログリタゾン);(l)インターフェロンβの調製物(インターフェロンβ—1α、インターフェロンβ−1β);(m)5−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグのような他の化合物、アザチオプリンおよび6−メルカプトプリンのような抗代謝物、ならびに細胞傷害性癌化学療法剤。本発明の化合物と第二の活性成分との重量比は変動し得、そして各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が、NSAIDと組み合わされるとき、本発明の化合物とそのNSAIDとの重量比は概して、約1000:1〜約1:1000の範囲であり、好ましくは、約200:1〜約1:200の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分との組合せは、概して上記の範囲内であるが、各々の場合において、核活性成分の有効用量が使用されるべきである。
【0067】
(推定のCXCR3モジュレーターを評価する方法)
さらに別の局面において、本発明は、CXCR3機能の推定の特定のアゴニストまたはアンタゴニストを評価するための方法を包含する。従って、本発明は、CXCR3ケモカインレセプターの活性を調節する化合物についてスクリーニングアッセイの調製および実行におけるこれらの化合物の使用に関する。例えば、本発明の化合物は、レセプター変異体を単離するために有用である。このレセプター変異体は、より強力な化合物のための卓越したスクリーニングツールである。さらに、本発明の化合物は、例えば、競合的阻害により、CXCR3ケモカインレセプターへの他の化合物の結合部位を確立するまたは決定するにおいて有用である。本発明の化合物はまた、他のケモカインレセプター(CCR−1、CCR−2、CCR−2A、CCR−2B、CCR−3、CCR−4,CCR−5およびCXCR−4を含む)に比較したCXCR3ケモカインレセプターの推定の特定のモジュレーターの評価のために有用である。当業者は、上記ケモカインレセプターの特定のアゴニストおよびアンタゴニストの完全な評価が、これらのレセプターに対する高い結合親和性を有する非ペプチド性(代謝的に抵抗性である)化合物の入手可能性の欠如により障害を受けていたことを認識する。従って、本明細書において提供される化合物は、この文脈において特に有用である。
【0068】
(CXCR3モジュレーターの調製)
本発明において使用される式Iの化合物は、以下に提供される一般的な合成スキームに従って調製され得る。
【0069】
【化8】
スキーム1に示されるように、置換されたアントラニル酸(i)を、適切な酸クロリド(代表的には、DMFのような溶媒中の)を用いてアシル化してアミノ誘導体iiを形成し得る。iiを例えば無水酢酸を用いて環化してベンゾキサジノンiiiを形成する。アリール側鎖基の導入は、iiiをアニリン誘導体またはヘテロアリールアミンを用いて処置してキナゾリン−4−オン環の形成を行わせ得、そしてivを生成し得る。このキナゾリン−4−オン環のC2位における付加物のさらなる操作は、まず形態vについてC2に付加されている炭素を臭素化し、次いで例えば、Z−Y−NH2にこの臭素脱離基を置き換えてviを形成させることによって行われ得る。適切な求核基の例としては以下が挙げられる:N,N−ジメチルエチレンジアミン、N,N−ジメチルプロピレンジアミンなど。最後に、R1−Xでのアミノ基のアルキル化(またはアシル化)により標記化合物viiが提供される。
【0070】
合成経路のいくつかの点は、官能基置換を可能にする。置換されたアントラニル酸(i、スキーム1)を用いて3H−キナゾリン−4−オンの5−8位(例えば、式IのR3)の置換を導入/改変し得る。2−アルキル基(例えば、式IのR2)の改変は、種々のアシル基を、第一の工程(工程a、スキーム1を参照のこと)において導入することにより達成され得る。同様に、3N−フェニル基(例えば、Ar)は、多数の置換されたアニリンから選択してスキーム1の3H−キナゾリン−4−オン形成第三工程において使用することにより変動させ得る。最後に、アルキルアミノ官能基(例えば、R1、YおよびZ)は、第五および第六の工程において改変される。この経路は、アルキルアミノ官能基(例えば、R1、YおよびZ)において異なるアナログを迅速に生成することに最も受容可能である。なぜなら、これらの基は、最後の2つの工程において導入されるからである。
【0071】
【化9】
3H−キナゾリン−4−オンの合成のための第二の方法は、工程の数を減少させ、そしてキナゾリンコア(例えば、式IにおけるR3およびAr)の改変を容易にする。スキーム2において、3H−キナゾリノ−4−オンコアは、アシル化アントラニル酸およびアニリンから1工程でアセンブルされる(工程b、スキーム2を参照のこと)。この方法におけるより少ない工程は、3H−キナゾリン−4−オン置換(例えば、式IにおけるR3、スキーム2におけるRA)の改変のためにより簡便な経路を提供した。3H−キナゾリン−4−オンコアを生成するための単回工程反応(スキーム2、工程bを参照のこと)に加え、スキーム2の合成の順序は、スキーム1のものを模倣する。
【0072】
【化10】
X=F,OMe RA=6−OMe,6−Cl,6−NO2、6−Me,6−1,5−F,6,7,8−Ome
(a)プロピオニルクロリド、DMF,RT(b)PCl3、4−フルオロアニリン、トルエン、110℃
(c)Br2,NaOAc,HOAc,40℃(d)1−(N,N−ジメチルアミノ)−2−アミノエタン、EtOH,80℃(e)デカノイルクロリド、NEt3,触媒量DMAP、1,4−ジオキサン。
【0073】
(CXCR3モジュレーターのための評価アッセイ)
種々のアッセイを用いて本明細書において提供される化合物を評価し得る。これには、CXCR3結合アッセイ、CXCR3シグナル伝達アッセイ、化学走性アッセイ、および細胞応答の他のアッセイが包含される。
【0074】
適切なアッセイにおいて、CXCR3タンパク質(単離されたものであれ、組み換えであれ)は、哺乳動物CXCR3の少なくとも1つの特性、活性または機能的特徴を有するものが使用される。この特性は、結合特性(例えば、リガンドまたはインヒビターに対する)、シグナル伝達活性(例えば、哺乳動物Gタンパク質の活性化)、細胞質ゾル遊離カルシウム[Ca++]iの濃度における迅速かつ一過性の上昇の誘導、細胞応答機能(例えば、白血球による化学走性または刺激メディエーター遊離の刺激)などであり得る。
【0075】
1つの実施形態において、CXCR3タンパク質またはその改変体を含む組成物は、結合に適した条件下で維持される。CXCR3レセプターは、試験される推定の薬剤(または少なくとも1つの推定薬剤を含む第二の組成物)と接触される。そして結合が検出または測定される。
【0076】
1群の好ましい実施形態において、そのアッセイは、細胞ベースのアッセイであり、そしてCXCR3レセプターをコードする核酸配列を有するベクターまたは発現カセットで安定にまたは一過的にトランスフェクトされた細胞が用いられる。この細胞は、そのレセプターの発現に適切な条件下で維持され、そして結合が発生するに適切な条件下で推定薬剤と接触される。結合は、標準的な技術を用いて検出され得る。例えば、結合の程度は、適切なコントロールに比較して(例えば、推定薬剤の非存在下でバックグラウンドに比較して、または公知リガンドに比較して)決定され得る。必要に応じて、レセプターを含む細胞画分(例えば、膜画分)を細胞全体の代わりに用い得る。
【0077】
結合または複合体形成の検出は、直接または間接的に行われ得る。例えば、推定薬剤は、適切な標識(例えば、経口標識、化学発光標識、放射性同位体標識、酵素標識など)で標識され得、そして結合は、その標識を検出することにより決定され得る。特異的および/または競合的な結合は、標識されていない薬剤またはリガンド(例えば、IP−10、ITACまたはMig)を競合因子として用いて競合または置換研究により評価され得る。
【0078】
他の実施形態において、結合阻害アッセイは、本発明の化合物を評価するために用いられ得る。これらのアッセイにおいて、本発明の化合物は、リガンド結合のインヒビター(例えば、IP−10、ITACまたはMig)として評価される。この実施形態において、CXCR3レセプターは、IP−10、ITACまたはMigのようなリガンドと接触され、リガンド結合の測定が行われる。次いで、このレセプターは、リガンド(IP−10またはMig)の存在下で試験薬剤と接触され、そして結合の第二の測定が行われる。リガンド結合の程度における減少は、その試験薬剤による結合の阻害の指標である。結合阻害アッセイは、CXCR3を発現する細胞全体を用いて行われ得、あるいはCXCR3を発現する細胞からの膜画分を用いて行われ得る。
【0079】
例えばアゴニストによるGタンパク質共役レセプターの結合は、レセプターによるシグナル伝達事象を生じ得る。従って、シグナル伝達アッセイもまた、本発明の化合物を評価するために用いられ得、そしてシグナル伝達機能の薬剤による誘導は、任意の適切な方法によりモニターされ得る。例えば、Gタンパク質活性(例えば、GTPのGDPへの加水分解)またはレセプター結合により誘引される後のシグナル伝達事象は、公知の方法によりアッセイされ得る(例えば、以下を参照のこと:PCT/US97/15915;Neote,et al.,Cell,72:415−425(1993);Van Riper,et al.,J Exp.Med.,177:851−856(1993)および Dahinden,et al.,J Exp.Med.,179:751−756(1994))。
【0080】
化学走性アッセイもまた、レセプター機能を評価し、そして本明細書において提供される化合物を評価するために使用され得る。これらのアッセイは、薬剤により誘導される、インビトロまたはインビボでの細胞の機能的移動に基づき、そしてリガンド、インヒビターまたはアゴニストの化学走性に対する結合および/または効果を評価するために用いられ得る。適切なアッセイは、以下に記載される:PCT/US97/15915;Springer,et al.,WO 94/20142;Berman et al.,1mmunol.Invest.,17:625−677(1988);および Kavanaugh et al.,J Immunol.,146:4149−4156(1991))。
【0081】
本明細書において提供される化合物はまた、炎症のモデルを用いて評価されて、その化合物がインビボで効果を発揮する能力を評価し得る。適切なモデルは、以下に記載されているとおりである:喘息についてのヒツジモデル(以下を参照のこと:Weg,et al.,J Exp.Med.,177:561(1993));およびラット遅延型過敏症モデル(以下を参照のこと:Rand,et al.,Am.JPathol.,148:855−864(1996))。本発明の化合物を評価するための別の有用なモデルは、多発性硬化症についての実験的自己免疫脳炎(EAE)モデルがある(これは、ケモカインレセプター発現および機能を検査する)(以下を参照のこと:Ransohoff,etal.,Cytokine Growth Factor Rev.,7:35−46(1996),and Karpus,et al.,J Immunol.161.2667−2671(1998))。
【0082】
さらに、白血球浸潤アッセイもまた、化合物を評価するために用いられ得る(以下を参照のこと:Van Damme,et al.,J Exp.Med.,176:59−65(1992);Zachariae,et al.,JExp.Med.,171:2177−2182(1990);およびJose,et al.,J Exp.Med.,179:881−887(1994))。
【0083】
(実施例)
以下の実施例は、例示のために提供されるが、本発明の特許請求の範囲を限定するためではない。
【0084】
以下の実施例において、他に述べない限り、温度を摂氏度(℃)で与え;操作は室温すなわち周囲温度(典型的には、約18〜25℃)で行い;溶媒のエバポレーションをロータリーエバポレーターを使用して減圧下(代表的には4.5〜30mmHg)で60℃までの浴温で行い;反応の過程を、代表的にはTLCで追跡し、そして反応時間を例示のためにだけに示し;生成物は十分な1H−NMRデータおよび/または微量分析データを示し;収率は例示のためにだけ与えられ;そして以下の従来の略語をまた使用した:mp(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、mmol(ミリモル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、min(分)、およびh(時間)。
(実施例1)
この実施例は、化合物1.11の6段階の合成を示す。
【0085】
【化11】
1.1 アントラニル酸のアミド化
【0086】
【化12】
温度計、滴下漏斗、および有効な磁気攪拌子を備え、アントラニル酸(0.5mole、68.5g)およびN,N−ジメチルホルムアミド(250mL)を含む500mLの三口丸底フラスコに、塩化プロピオニル(0.55mole、47.8ml)を混合物の温度を40℃未満に維持するような速度で滴下した。酸塩化物の約半分を加えた後、生成物が沈殿し始め、そしてこの懸濁液を、添加が完了した後2時間激しく室温でさらに攪拌した。得られた混合物を水(2.0L)に注ぎ、そしてさらに1時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過により集め、冷水で洗浄し、そしてデシケーター中で室温にて減圧下P2O5上で乾燥して、表題化合物(62.8g、収率65%)を得た。
1.2 N−プロピオニルアントラニル酸(a)の環化
【0087】
【化13】
化合物a(48.3g、0.25mole)を、磁気攪拌子およびクライゼン蒸留塔(真空入り口を有する)を備えた500mL丸底フラスコにて無水酢酸(180mL)に溶解した。このフラスコを油浴中で170〜180℃の浴温までゆっくりと加熱した。反応混合物を激しく攪拌し、そして生成した酢酸をゆっくりと大気圧下で留去した。一旦蒸留物の蒸気温度が約140℃に達すると、反応混合物をさらに15分加熱し、次いで温度が60℃になるまで冷却した。過剰の無水酢酸を減圧下(約20mmHg)で蒸留により除いた。この残渣を冷却すると、生成物は固化した。固体生成物をn−ヘキサン(75mL)で粉砕し、そして濾過により単離して化合物b(31.5g、72%)を得て、これを精製なしで用いた。
【0088】
1.3 4−フルオロアニリンの2−エチル−3,1−[4H]ベンゾオキサジン−4−オン(b)への付加
【0089】
【化14】
化合物b(31.5g、0.18mole)および4−フルオロアニリン(18.7g、0.19mole)をクロロホルム(75mL)中で合わせ、そして9h加熱還流した。TLCが、出発物質が消費されたことを示した後、クロロホルムを減圧下でエバポレートした。エチレングリコール(50mL)およびNaOHペレット(0.32g)を残渣に添加し、そしてこのフラスコにクライゼン蒸留塔および磁気攪拌子を備えた。このフラスコを油浴中に浸し、激しく攪拌しながら130〜140℃の浴温まで再加熱し、そしてこの温度で水を蒸留により除去しながら5時間維持した。反応の完了後、透明な溶液を室温に冷却し、そして完全に生成物が沈殿するまで一晩放置した。この懸濁液のpHを、pH7〜8に3%塩酸を加えて調整した。結晶性生成物を濾別し、そして冷水で洗浄し、次いでイソプロパノールから再結晶して化合物c(27.0g、収率56%)を得た。
1.4 2−エチル−3−(4−フルオロフェニル)キナゾリン−4−オン(c)の臭素化
【0090】
【化15】
化合物c(26.8g、0.10mole)、無水酢酸ナトリウム(10.0g)および氷酢酸(130mL)を、温度計、滴下漏斗、および有効な磁気攪拌子を備えた250mLの三口丸底フラスコ中で合わせた。臭素(16.0g、0.10mole)の酢酸(10mL)溶液を、上記の溶液に40℃で約1〜2hかけて滴下した。滴下が完了した後、この混合物を水(1500mL)に注ぎ、そして室温で約1〜2時間攪拌した。沈殿した生成物を濾過により単離し、温水で洗浄して酢酸の痕跡を除き、次いで少量のイソプロパノールでリンスし、そして乾燥して(31.2g、収率90%)の化合物4を得た。
1.5 N,N−ジメチルエチレンジアミンの化合物dへの付加
【0091】
【化16】
化合物d(6.94g、0.020mole)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(3.56mL、0.032mole)をエタノール(30mL)中で合わせ、そして5h加熱還流した。冷却した後、溶媒を減圧下でエバポレートした。その残渣をCH2Cl2に溶解し、そして10%Na2CO3水溶液で一回、次いで水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして減圧下で乾燥するまでエバポレートした。得られた粗生成物をシリカゲル吸着剤でCHCl3−MeOH 20:1を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物e(3.2g、収率45%)を得た。
【0092】
1.6 化合物eのアシル化
【0093】
【化17】
化合物e(354mg、1mmole)を1,4−ジオキサン(3mL)およびトリエチルアミン(0.14mL、1mmol)の混合物中に溶解した。この反応混合物を水浴中に置き、そして塩化デカノイル(0.21mL、1mmole)を添加した。生じた混合物を15h室温で穏やかに攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をCH2Cl2に溶解し、そして10%Na2CO3水溶液次いで水で2回続けて洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで減圧下でエバポレートして化合物1.11(3.2g、収率80%)を得た。
(実施例2)
この実施例は、上記の方法論を使用するさらなる化合物の調製を例示する。
【0094】
化合物2.1の調製
【0095】
【化18】
デカン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−{1−[3−(4−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−アミド(化合物2.1)
化合物2.1を、4−メトキシアニリンを4−フルオロアニリンの代わりに使用したことを除いて、上記の1.11について記載された方法に従って調製した。2.1についての特徴付けデータは以下である:無色粘性油状物;1H NMR(d6−DMSO;T=140℃)δ 0.90(t,3H,J=7.2Hz),1.16−1.48(m,14H),1.46(d,3H,J=6.8Hz),1.92−2.10(m,2H),2.05(s,6H),2.16−2.24(m,1H),2.41(ddd,1H,J1=5.2Hz,J2=8.8Hz,J3=12.0Hz),3.30(ddd,1H,J1=4.8Hz,J2=8.4Hz,J3=14.0Hz),3.41(ddd,1H,J1=6.0Hz,J2=9.2Hz,J3=14.8Hz),3.86(s,3H),5.10(br q,1H,J=5.6Hz),7.05(br m,2H),7.20(br m,1H),7.32(br m,1H),7.54(ddd,1H,Jl=1.2Hz,J2=8.0Hz,J3=8.2Hz),7.72(d,1H,J=8.0Hz),7.84(ddd,IH,Jl=2.0Hz,J2=7.2Hz,J3=8.4Hz),8.15(dd,J1=0.8Hz,J2=7.6Hz)ppm。室温では、化合物はシス/トランスアミド回転異性体として存在する(約3:2、lH NMR(d6−DMSO;T=25℃)δ 4.82(q,1.4H,J=6.8Hz)および5.19(q,1.0H,J=7.2Hz)ppmによる)。MS(ESI+)521.5[MH]+。
【0096】
化合物2.2の調製
【0097】
【化19】
デカン酸(3−ジメチルアミノ−プロピル)−{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}アミド (化合物2.2)
化合物2.2を、3−(ジメチルアミノ)−1−アミノプロパンを2−(ジメチルアミノ)アミノエタンの代わりに用いたことを除いて、上記の1.11についての方法に従って調製した。2.2についての特徴付けデータは以下である:無色粘性油状物;1H NMR(d6−DMSO;T=140℃)δ 0.89(t,3H,J=6.8Hz),1.20−1.48(m,14H),1.45(d,3H,J=6.8Hz),1.50−1.74(m,2H),1.98−2.07(m,1H),2.05(s,6H),2.08−2.22(m,3H),3.21(ddd,1H,J1=5.6Hz,J2=10.4Hz,J3=15.2Hz),3.34(ddd,1H,J1=5.2Hz,J2=10.0Hz,J3=15.2Hz),5.13(q,1H,J=6.0Hz),7.30(br m,3H),7.49(br m,1H),7.55(ddd,1H,J1=1.2Hz,J2=7.2Hz,J3=8.0Hz),7.72(d,1H,J=8.0Hz),7.85(ddd,1H,J1=1.2Hz,J2=6.8Hz,J3=8.0Hz),8.14(dd,IH,J1=1.2Hz,J2=8.0Hz)ppm。室温では、化合物はシス/トランスアミド回転異性体として存在する(約2:3、1H NMR(d6−DMSO;T=25℃)δ 4.78(q,1.0H,J=6.8Hz)および5.24(q,1.5H,J=6.8Hz)ppmによる)。MS(ESI+)523.4[MH]+。
【0098】
化合物2.3の調製
【0099】
【化20】
2−{1−[デシル−(2−ジメチルアミノ−エチル)−アミノ]エチル}−3−(4−フルオロ−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン (化合物2.3)
化合物2.3を、1−ヨードデカンを塩化デカノイルの代わりに用いたことを除いて1.11について上記に記載された方法に従って調製した。2.3についての特徴付けデータは以下である:無色粘性油状物;1H NMR(CDCl3)δ 0.87(t,3H,J=7.6Hz),1.20−1.35(m,15H),1.66−1.74(m,2H),2.88−2.96(m,1H),3.09−3.16(m,1H),3.40(s,6H),3.47(q,1H,J=6.8Hz),3.56−3.62(m,2H),3.62−3.71(m,1H),3.73−3.80(m,1H),7.24(m,2H),7.37(m,2H),7.49(ddd,1H,J1=1.2Hz,J2=J3=8.0Hz),7.71(d,1H,J=7.2Hz),7.79(ddd,1H,J1=1.6Hz,J2=6.8Hz,J3=8.4Hz),8.25(dd,1H,J1=1.2Hz,J2=8.0Hz)ppm。MS(ESI+)495.4[MH]+。
【0100】
化合物2.4の調製
【0101】
【化21】
デカン酸{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−アミド (化合物2.4)
化合物2.4を、1−(2−アミノエチル)ピペリジンを2−(ジメチルアミノ)−1−アミノエタンの代わりに用いたことを除いて、上記の1.11についての方法に従って調製した。2.24についての特徴付けデータは以下である:無色粘性油状物;1H NMR(d6−DMSO;T=140℃)δ 0.89(t,3H,J=6.8Hz),1.18−1.48(m,20H),1.45(d,3H,J=6.4Hz),1.98−2.08(m,2H),2.18−2.33(m,5H),2.40−2.48(m,1H),3.29(ddd,1H,J1=5.6Hz,J2=8.8Hz,J3=14.4Hz),3.43(ddd,1H,J1=5.2Hz,J2=8.4Hz,J3=14.0Hz),5.11(br m,1H),7.30(br m,3H),7.49(br m,1H),7.55(dd,1H,J1=7.6Hz,J2=8.0Hz),7.72(d,1H,J=7.6Hz),7.85(ddd,1H,J1=1.2Hz,J2=7.2Hz,J3=8.4Hz),8.14(dd,1H,J1=1.6Hz,J2=8.0Hz)ppm。室温では、化合物はシス/トランスアミド回転異性体として存在した(約1:1、1H NMR(d6−DMSO;T=25℃)δ 4.75(q,0.9H,J=7.2Hz)および5.23(q,1.0H,J=7.2Hz)ppmによる)。MS(ESI+)549.3[MH]+。
【0102】
(実施例3)
この実施例は、化合物3.1の調製を例示する。
【0103】
【化22】
3.1 2−アミノ−5−メトキシ−安息香酸からの5−メトキシ−2−プロピオニルアミノ−安息香酸(f)の調製
【0104】
【化23】
25mLの乾燥DMFに溶解した5.068gの2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(30.3mmol、1.00当量)の室温溶液に、2.90mLの塩化プロピオニル(33.3mmol、1.10当量)を滴下漏斗により45分間かけて滴下した。この酸塩化物の滴下が完了すると、不均一系反応混合物を14時間室温で攪拌し、次いで300mLの水に注いだ。白色沈殿物を含む、生じた水/DMF混合物を、周囲温度で激しく1時間攪拌し、この時間の後、この固体を減圧濾過により集め、この固体を冷水(2×50mL)でリンスした。この白色固体を減圧下で五酸化リン上で一晩乾燥して、5.17gのfを白色固体として得た;収率76%。m.p.139.7℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.32(t,3H,J=7.6Hz),2.53(q,2H,J=7.6Hz),3.86(s,3H),7.24(dd,1H,J1=3.0Hz,J2=9.2Hz),7.63(d,1H,J=3.0Hz),8.70(d,1H,J=9.2Hz),10.80(s,1H)ppm。MS(ESI-)222.1[M−H]-。
3.2 5−メトキシ−2−プロピオニルアミノ−安息香酸(f)からの2−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(g)の調製
【0105】
【化24】
18mLのトルエン中に懸濁された2.036gのf(9.12mmol、1.00当量)および1.013gの4−フルオロアニリン(9.12mmol、1.00当量)の混合物に、0.358mLの三塩化リン(4.10mmol、0.450当量)の5mLのトルエンに溶解された溶液を、滴下漏斗で15分間かけて滴下した。得られた不均一系混合物を6時間加熱還流した後、TLCはfが残っていないことを示した(Rf=0.15、ヘキサン中40%の酢酸エチル)。この室温反応混合物に、30mLの10%炭酸ナトリウム水溶液を添加し、そして生じた二相を全ての固体が溶解するまで激しく攪拌した。トルエンを減圧下で除去し、そして沈殿が発生した。この固体を濾過により集め、水(2×50mL)ですすいだ。風乾した固体をイソプロピルアルコールからの再結晶により精製し、1.945gのgを無色針状晶として得、減圧下で五酸化リン上で乾燥した;収率72%。m.p.153.7℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.24(t,3H,J=7.6Hz),2.44(q,2H,J=7.6Hz),3.93(s,3H),7.28(2×d,2×2H,J=4.4Hz),7.40(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=9.2Hz),7.65(d,1H,J=2.8Hz),7.68(d,1H,J=9.2Hz)ppm。MS(ESI+)299.1[MH]+。
【0106】
3.3 2−エチル−3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(g)からの2−(1−ブロモエチル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(h)の調製
【0107】
【化25】
20mLの氷酢酸中の1.016gのg(3.406mmol、1.000当量)および0.335gの酢酸ナトリウム(4.09mmol、1.20当量)の混合物に、40℃(外部温、油浴)にて0.175mLの臭素(3.41mmol、1.00当量)の氷酢酸(3mL)溶液を、滴下漏斗により30分間かけて滴下した。3.5時間後、TLCはgが残っていないことを示し(Rf=0.33、ヘキサン中33%の酢酸エチル)、そして反応溶液を250mLの水に注いだ。生じた混合物を激しく室温で2時間攪拌した後、沈殿を減圧濾過により集め、温水(40℃)(2×50mL)ですすいだ。この固体を減圧下で五酸化リン上で一晩乾燥して、1.103gのhを白色固体として得た;収率86%。m.p.166.4℃。1H NMR(CDCl3)δ 2.08(d,3H,J=6.7Hz),3.94(s,3H),4.58(q,1H,J=6.7Hz),7.18(ddd,1H,J1=2.7Hz,J2=4.7Hz,J3=8.4Hz),7.29(ddt,2H,J1=2.9Hz,J2=8.2Hz,J3=17.7Hz),7.42(dd,1H,J1=2.9Hz,J2=8.9Hz),7.59(ddd,J1=2.7Hz,J2=4.8Hz,J3=5.4Hz),7.66(d,1H,J=2.9Hz),7.76(d,1H,J=8.9Hz)ppm。MS(ESI+)377.0[MH]+。
【0108】
3.4 2−(1−ブロモエチル)−3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(h)からの2−[1−(2−ジメチルアミノエチルアミノ)−エチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(j)の調製
【0109】
【化26】
エタノール(6mL)中の0.273gのh(0.724mmol、1.00当量)および0.127mLの2−(ジメチルアミノ)−1−アミノエタン(1.16mmol、1.60当量)の混合物を、23時間加熱還流した後、TLCは、hが残っていないことを示した(Rf=0.73、ヘキサン中40%酢酸エチル)。エタノールを減圧下で除去し、そして濃縮物をジクロロメタン(30mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(25mL)との間で分配した。分離した水層を再びジクロロメタン(30mL)で抽出し、そして合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色ガラス状物質を得た。粗製物質を、クロロホルム中5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(3.5cm外径×12cm高さ)により精製した。Rf=0.16(クロロホルム中10%メタノール)の生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して260mgのjを淡黄色ガラス状固体として得た;収率94%。m.p.124.8℃。1H NMR(CDCl3)δ 1.26(d,3H,J=6.8Hz),2.20(s,6H),2.23(dt,1H,J1=4.8Hz,J2=11.6Hz),2.42(dt,1H,J1=4.8Hz,J2=10.0Hz),2.49−2.54(m,1H),2.57−2.63(m,1H),2.71(br s,1H),3.42(q,1H,J=6.8Hz),3.91(s,3H),7.23−7.28(m,4H),7.37(dd,1H,J1=2.8Hz,J2=8.8Hz),7.62(d,1H,J=3.2Hz),7.66(d,1H,J=8.8Hz)ppm。MS(ESI+)385.2[MH]+。
【0110】
3.5 2−[1−(2−ジメチルアミオエチルアミノ)−エチル]−3−(4−フルオロフェニル)−6−メトキシ−3H−キナゾリン−4−オン(j)からの3.1の調製
【0111】
【化27】
120mgのj(0.313mmol、1.00当量)、0.048mLのトリエチルアミン(0.345mmol、1.10当量)、および2.0mgのDMAP(0.016mmol、0.052当量)の1,4−ジオキサン(2mL)室温溶液に、0.065mLの塩化デカノイル(0.313mmol、1.00当量)を添加し;無色沈殿が発生した。この反応混合物を一晩室温で攪拌し、次いで減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。得られた濃縮物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間(25mLずつ)で分配した。分離した水層を再びジクロロメタン(25mL)で抽出し、そしてあわせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して黄色ガラス状油状物を得た。粗生成物をクロロホルム中3%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー(3.5cm外径×8cm高さ)で精製した。Rf=0.42(クロロホルム中10%メタノール)の生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して104mgの3.1を白色固体として得た;収率62%。m.p.120.2℃。1H NMR(d6−DMSO;T=140℃)δ 0.90(t,3H,J=6.8Hz),1.18−1.48(m,14H),1.44(d,3H,J=6.8Hz),1.94−2.06(m,2H),2.05(s,6H),2.13−2.21(m,1H),2.36−2.44(m,1H),3.25(ddd,IH,J1= 5. 2Hz,J2=8.8Hz,J3=14.4Hz),3.39(ddd,1H,J1=6.0Hz,J2=9.2Hz,J3=15.2Hz),3.91(s,3H),5.10(br m,1H),7.30(br m,3H),7.46(d,1H,J=2.8Hz),7.48(d,1H,J=2.8Hz),7.57(d,1H,J=2.8Hz),7.69(d,1H,J=8.8Hz)ppm。室温では、化合物はシス/トランスアミド回転異性体として存在する(約1:1、1H NMR(d6−DMSO;T=25℃)δ 4.75(q,1.0H,J=6.8Hz)および5.25(q,1.0H,J=6.8Hz)ppmによる)。MS(ESI+)539.5[MH]+。
【0112】
(実施例4)
この実施例は、実施例3に提供される方法論を使用するさらなる化合物の調製を例示する。
【0113】
4.1の調製
【0114】
【化28】
デカン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−{1−[6−メトキシ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−アミド 化合物4.1
化合物4.1を、4−メトキシアニリンを4−フルオロアニリンの代わりに使用したことを除いて、上記の3.1の合成に従って調製した。4.1についての特徴付けデータは以下の通りである:白色固体、m.p.124.2℃。MS(ESI+)551.5[MH]+。
【0115】
4.2の調製
【0116】
【化29】
デカン酸{1−[6−クロロ−3−(4−メトキシ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]エチル}−(2−ジメチルアミノエチル)−アミド (化合物4.2)
化合物4.2を、2−アミノ−6−クロロ−安息香酸を2−アミノ−6−メトキシ−安息香酸の代わりに使用し、そして4−メトキシアニリンを4−フルオロアニリンの代わりに使用したことを除いて、上記の3.1の合成に従って調製した。4.2についての特徴付けデータは、以下の通りであり:淡黄色低融点固体。MS(ESI+)555.3「MH]+。
【0117】
4.3の調製
【0118】
【化30】
デカン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−{1−[−3−(4−フルオロ−フェニル)−6−ニトロ−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−アミド (化合物4.3)
化合物4.3を2−アミノ−6−ニトロ−安息香酸を2−アミノ−6−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の3.1の合成に従って調製した。4.3についての特徴付けデータは、以下の通りである:橙色油状物。MS(ESI+)554.3[MH]+。
【0119】
4.4の調製
【0120】
【化31】
デカン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル}−アミド (化合物4.4)
化合物4.4を、2−アミノ−5−メチル安息香酸を2−アミノ−5−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の3.1の合成に従って調製した。4.4についての特徴づけデータは、以下の通りである:白色固体m.p.121.0℃ MS(ESI+)523.4[MH]+。
【0121】
化合物4.5の調製
【0122】
【化32】
デカン酸(1−[6−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−キナゾリン−2−イル]−エチル)−(2−ジメチルアミノエチル)−アミド (化合物4.5)
化合物4.5を、2−アミノ−5−クロロ−安息香酸を2−アミノ−5−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の3.1の合成に従って調製した。4.5についての特徴付けデータは、以下の通りである:白色固体m.p.122.9℃。MS(ESI+)543.3[MH]+。
【0123】
化合物4.6の調製
【0124】
【化33】
デカン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−6−ヨード−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−エチル}−アミド (化合物4.6)
化合物4.6を、2−アミノ−5−ヨード安息香酸を2−アミノ−5−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の3.1の合成に従って調製した。4.6についての特徴付けデータは、以下の通りである:淡黄色低融点固体。MS(ESI+)635.3[MH]+。
【0125】
化合物4.7の調製
【0126】
【化34】
デカン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−{1−[3−(4−フルオロ−フェニル)−6,7,8−トリメトキシ−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−エチル}−アミド (化合物4.7)
化合物4.7を、2−アミノ−3,4,5−トリメトキシ安息香酸を2−アミノ−5−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の3.1の合成に従って調製した。4.7についての特徴付けデータは、以下の通りである:淡黄色固体、m.p.106.7℃。MS(ESI+)599.5[MH]+。
【0127】
化合物4.8の調製
【0128】
【化35】
デカン酸(2−ジメチルアミノ−エチル)−{1−[5−フルオロ−3−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロキナゾリン−2−イル]−エチル}−アミド (化合物 4.8)
化合物4.8を、2−アミノ−6−フルオロ−安息香酸を2−アミノ−5−メトキシ−安息香酸の代わりに使用したことを除いて、上記の3.1の合成に従って調製した。4.8についての特徴付けデータは、以下の通りである:無色粘性油状物。MS(ESI+)527.3[MH]+。
【0129】
(実施例5)
この実施例は、化合物4.6から化合物5.1の調製を例示する。
【0130】
【化36】
再密閉可能なSchlenck反応フラスコに、32mgの4.6(50μmol、1.0当量)、14mgの炭酸カリウム(100μmol、2.0当量)、10mgのフェニルホウ酸(82μmol、1.6当量)、10mgのテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.7μmol、0.17当量)、および2.0mLのDMFを充填した。この混合物を凍結−吸引−解凍(3サイクル)により脱気し、次いで窒素雰囲気下に開放し、そして80℃まで2時間加熱し(外部温度、オイルバス)、その後、MSおよびTLCは、4.6が残っていることを示さなかった([MH]+=635.3;Rf=0.26、クロロホルム中6%メタノール)。DMFを減圧下で除去し、そして濃縮物をシリカゲルのカラム(外径2.5cm×高さ12cm)に吸着させ、そしてクロロホルム中3%メタノールで溶離した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、23mgの5.1を無色の油状物として得た;収率79%。MS(ESI+)585.3[MH]+。
【0131】
(実施例6)
この実施例は、化合物4.6から化合物6.1の調製を例示する。
【0132】
【化37】
再密閉可能なSchlenck反応フラスコに、17mgの4.6(26μmol、1.0当量)、15μLのフェニルアセチレン(135μmol、5.2当量)、2.0mgのビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(2.7μmol、0.1当量)、1.0mgのヨウ化銅(I)(4.0μmol、0.15当量)、および3.0mLのトリエチルアミンを充填した。この混合物を、凍結−吸引−解凍(3サイクル)によって脱気し、次いで窒素雰囲気下に開放し、そして室温で撹拌した。1.5時間後、MSは4.6が残っていないことを示し、そしてこの反応物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルのカラム(外径2.5cm×高さ10cm)に吸着させ、そしてクロロホルム中3%のメタノールで溶離した。生成物を含む画分を合わせ、そして真空下で濃縮して、16mgの6.1を無色の油状物として得た;収率98%。MS(ESI+)609.3[MH]+。
【0133】
(実施例7)
この実施例は、化合物6.1から化合物7.1の調製を例示する。
【0134】
【化38】
8.2mgの6.1(13μmol、1.0当量)、14mgの活性炭担持パラジウム(10重量%Pd;13μmol、当量)、および3.0mLのメタノールを充填した、窒素でパージしたフラスコに、水素ガスを導入した(バルーンによって)。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでCeliteのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の薄膜状物を得た。この粗生成物を、クロロホルム中3%メタノールで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(外径2.5cm×高さ10cm)によって精製した。生成物(Rf=0.29、クロロホルム中6%メタノール)を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、6.6gの7.1を無色の薄膜状物として得た;収率80%。MS(ESI+)613.4[MH]+。
【0135】
(実施例8)
この実施例は、化合物4.3から化合物8.1の調製を例示する。
【0136】
【化39】
12.8mgの4.3(23μmol、1.0当量)、12mgの活性炭担持パラジウム(10重量%Pd;12μmol、0.52当量)、および4.0mLのメタノールを充填した、窒素でパージしたフラスコに、水素ガスを導入した(バルーンによって)。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでCeliteのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の薄膜状物を得た。この粗生成物を、クロロホルム中5%のメタノールで溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(外径2.5cm×高さ10cm)によって精製した。生成物(Rf=0.11、クロロホルム中10%メタノール)を含む画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、5.8gの8.1を無色の薄膜状物として得た;収率48%。MS(ESI+)524.3[MH]+。
【0137】
(実施例9)
この実施例は、本発明の化合物を特徴付けする際に使用されるスクリーニング手順を例示する。
【0138】
化学ライブラリの供給源プレートを、メーカーから得、そしてDMSO中5mg/mL(またはいくつかの場合、1mg/mL)の個々の化合物を入れた。これらから、各ウェルに10個の化合物を含む複数の化合物プレートを作り、そしてこれらを20%DMSO中に希釈して50μg/mL(1mg/mLで始めたものの場合は10μg/mL)の濃度にした。20μLの各混合物のアリコートを試験プレートに入れ、これを使用するまで凍結貯蔵した。
【0139】
CXCR3発現細胞を、標準的な方法に従って調製し、そしてほとんどのアッセイにおいて使用した。これらの細胞を、IMDM−5%FMS中で培養し、濃度が0.5〜1.0×106細胞/mLになったときに収集した。この細胞を遠心分離し、そしてアッセイ緩衝液(20mM HEPES、80mM NaCl、1mM CaCl2、5mM MgCl2、および0.2%ウシ血清アルブミン、pH7.1)に再懸濁して、5.6×106細胞/mLの濃度にした。マルチプローブ自動化システムを使用して、0.09mLの細胞を、化合物を含むアッセイ試験プレートの各ウェルに添加し、続いて0.09mLの125I−IP−10を添加し(マルチプローブ自動化システムを使用して)、0.09mLの細胞をこの化合物を含むアッセイ試験プレートの各ウェルに添加し、続いてアッセイ緩衝液に希釈した、0.09mLの125I−IP−10(New Engrand Nuclearより)を添加した(最終濃度約25〜100pM、約50,000cpm/ウェル)。化合物の最終濃度は、それぞれ1〜5μg/mLであった。これらのプレートを密閉し、そしてシェーカープラットフォームで4℃で約3時間インキュベートした(いくつかの実験において、放射標識したMIGを使用した)。このアッセイプレートをPackardフィルタープレートを使用して収集し、真空収集装置中でPEI溶液に予備浸漬した。シンチレーション液(35μL)を各ウェルに添加し、このプレートを密閉し、そしてTop Countシンチレーションカウンターで計数した。コントロールウェルは、希釈物のみ(全数の場合)、または過剰のIP−10(1μg/mL、非特異的結合の場合)のいずれかを含み、そして化合物の各セットの全阻害の割合を計算するために使用された。個々の化合物に対するさらなる試験は、同様の様式で行った。IC50値は、標識IP−10のレセプターへの結合を50%だけ減少するのに必要な濃度である。
【0140】
カルシウム代謝アッセイを、ヒト末梢血液リンパ球(少なくとも12日間10ng/mL IL−2中で培養した)をINDO−1色素で標識し(室温で45分)、PBSで洗浄し、そしてフラックス緩衝液(1%ウシ胎児血清を含むHBSS)に再懸濁することによって行った。各試験について、1×106個の細胞を、PTI分光計のキュベット中で37℃でインキュベートし、そして400/490nm発光の比を経時的にプロットし(典型的に2〜3分)、化合物を5秒で添加し、続いてIP−10または他のケモカインを添加した。
【0141】
走化性アッセイを、5μmフィルタープレート(Neuroprobe)(これは底部チャンバ内に化学遊走物質を含み、そして上部チャンバ内に50,000〜1000,000個の細胞の細胞懸濁液を含む)を使用して行った。このアッセイを、1〜2時間37℃でインキュベートし、そして底部チャンバ中の細胞の数を、CyQuantアッセイ(Molecular Probes)を使用して定量した。
【0142】
IP−10またはMIGのCXCR3に対する結合は、様々なpHおよび塩濃度を、相同性競合アッセイにおける効果について試験することによって最初に最適化した。放射標識MIGの最大結合は、標準の塩(140mM)と比較して低い塩(80mM)条件下で起こるが、pH7.1と7.4との間の差異は無かった。
【0143】
(実施例10)
この実施例は、実施例1に提供された方法と同様の方法を使用して調製され、そして実施例2に記載される方法を使用して評価された化合物の表を提供する。以下の表において、活性は以下のように示される:+,IC50>5μM;++,5μM>IC50>0.8μM;+++,IC50<0.8μM。
【0144】
【表1】
さらに、化合物1.11を、活性化リンパ球上の5個の他のケモカインレセプターに対して試験し、そしてこれらのケモカインによるシグナル伝達を妨害しなかった。
【0145】
本明細書中に記載される実施例および実施形態は、例示目的のためのみであり、そしてそれらの観点における様々な改変または変更が当業者に対して提案され、そして本願および添付の特許請求の範囲の精神および権利範囲内に含まれることが理解される。本明細書中で引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、それらの全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される。
Claims (27)
- 以下の式を有する化合物であって:
Arは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり;
R1は、(C 8 〜C 14 )アシル基であり;
R2は、置換または非置換の(C1〜C8)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各R3は、−ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R’’、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’’C(O)2R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−N3、−CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1−C4)アルコキシおよびペルフルオロ(C1−C4)アルキルからなる群より選択され;そしてここで、R’、R’’およびR’’’は、水素、(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、(置換されていないアリール)−(C1−C4)アルキルおよび(置換されていないアリール)オキシ−(C1−C4)アルキルから独立して選択され;
Xは、CHおよびNからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、置換または非置換の(C2〜C8)アルキレン、および置換または非置換の(C2〜C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり;そして
Zは、−NR4R5であり、
ここで、R4およびR5は、水素、および(C1〜C8)アルキルからなる群から独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員環、6員環または7員環を形成する、
化合物。 - XがNである、請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、そしてArが置換フェニルである、請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、そしてR2が非置換(C1〜C4)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、R 2が非置換(C1〜C4)アルキルであり、そしてYが(C2〜C5)アルキレンである、請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、R 2が非置換(C1〜C4)アルキルであり、Yが(C2〜C5)アルキレンであり、そしてZがジメチルアミノである、請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、R 2が非置換(C1〜C4)アルキルであり、Yが(C2〜C5)アルキレンであり、Zがジメチルアミノであり、そしてnが0である、請求項1に記載の化合物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、R 2がメチルであり、Yがエチレンであり、Zがジメチルアミノであり、そしてnが0である、請求項1に記載の化合物。
- 前記置換フェニルが、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、および4−ブロモフェニルからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- 薬学的に受容可能な賦形剤および以下の式を有する化合物を含有する薬学的組成物であって:
Arは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり;
R1は、(C 8 〜C 14 )アシル基であり;
R2は、置換または非置換の(C1〜C8)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各R3は、−ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R’’、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’’C(O)2R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−N3、−CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1−C4)アルコキシおよびペルフルオロ(C1−C4)アルキルからなる群より選択され;そしてここで、R’、R’’およびR’’’は、水素、(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、(置換されていないアリール)−(C1−C4)アルキルおよび(置換されていないアリール)オキシ−(C1−C4)アルキルから独立して選択され;
Xは、CHおよびNからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、置換または非置換の(C2〜C8)アルキレン、および置換または非置換の(C2〜C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり;そして
Zは、−NR4R5であり、
ここで、R4およびR5は、水素、および(C1〜C8)アルキルからなる群から独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員環、6員環または7員環を形成する、
薬学的組成物。 - XがNである、請求項10に記載の薬学的組成物。
- XがNであり、そしてArが置換フェニルである、請求項10に記載の薬学的組成物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、そしてR2が非置換(C1〜C4)アルキルである、請求項10に記載の薬学的組成物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、R 2が非置換(C1〜C4)アルキルであり、そしてYが(C2〜C5)アルキレンである、請求項10に記載の薬学的組成物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、R 2が非置換(C1〜C4)アルキルであり、Yが(C2〜C5)アルキレンであり、そしてZがジメチルアミノである、請求項10に記載の薬学的組成物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、R 2が非置換(C1〜C4)アルキルであり、Yが(C2〜C5)アルキレンであり、Zがジメチルアミノであり、そしてnが0である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- XがNであり、Arが置換フェニルであり、R 2がメチルであり、Yがエチレンであり、Zがジメチルアミノであり、そしてnが0である、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 前記置換フェニルが、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、および4−ブロモフェニルからなる群から選択される、請求項17に記載の薬学的組成物。
- CXCR3活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、CXCR3阻害量の以下の式を有する化合物を含有し:
Arは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり;
R1は、(C 8 〜C 14 )アシル基であり;
R2は、置換または非置換の(C1〜C8)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各R3は、−ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R’’、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’’C(O)2R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−N3、−CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1−C4)アルコキシおよびペルフルオロ(C1−C4)アルキルからなる群より選択され;そしてここで、R’、R’’およびR’’’は、水素、(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、(置換されていないアリール)−(C1−C4)アルキルおよび(置換されていないアリール)オキシ−(C1−C4)アルキルから独立して選択され;
Xは、CHおよびNからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、置換または非置換の(C2〜C8)アルキレン、および置換または非置換の(C2〜C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり;そして
Zは、−NR4R5であり、
ここで、R4およびR5は、水素、および(C1〜C8)アルキルからなる群から独立して選択されるか、または必要に応じて、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5員環、6員環または7員環を形成する、
組成物。 - 被験体におけるCXCR3媒介性状態またはCXCR3媒介性疾患を処置するための組成物であって、該組成物は、以下の式を有する化合物:
ここで、下付き文字nは、0〜4の整数であり;
Arは、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールからなる群から選択されるメンバーであり;
R1は、(C 8 〜C 14 )アシル基であり;
R2は、置換または非置換の(C1〜C8)アルキルからなる群から選択されるメンバーであり;
各R3は、−ハロゲン、−OR’、−OC(O)R’、−NR’R’’、−SR’、−R’、−CN、−NO2、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(O)R’、−OC(O)NR’R’’、−NR’’C(O)R’、−NR’’C(O)2R’、−NR’−C(O)NR’’R’’’、−NH−C(NH2)=NH、−NR’C(NH2)=NH、−NH−C(NH2)=NR’、−S(O)R’、−S(O)2R’、−S(O)2NR’R’’、−N3、−CH(Ph)2、ペルフルオロ(C1−C4)アルコキシおよびペルフルオロ(C1−C4)アルキルからなる群より選択され;そしてここで、R’、R’’およびR’’’は、水素、(C1−C8)アルキルおよびヘテロアルキル、置換されていないアリールおよびヘテロアリール、(置換されていないアリール)−(C1−C4)アルキルおよび(置換されていないアリール)オキシ−(C1−C4)アルキルから独立して選択され;
Xは、CHおよびNからなる群から選択されるメンバーであり;
Yは、置換または非置換の(C2〜C8)アルキレン、および置換または非置換の(C2〜C8)ヘテロアルキレンからなる群から選択されるメンバーであり;そして
Zは、−NR4R5であり、
ここで、R4およびR5は、水素、および(C1〜C8)アルキルからなる群から独立して選択される、
組成物。 - 前記CXCR3媒介性状態またはCXCR3媒介性疾患が、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、乾癬、癌およびHIV感染からなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記CXCR3媒介性状態またはCXCR3媒介性疾患が、多発性硬化症である、請求項20に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口投与または静脈内投与のために処方されている、請求項20に記載の組成物。
- 前記被験体が、ヒト、ラット、イヌ、ウシ、ウマおよびマウスからなる群から選択される、請求項20に記載の組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項20に記載の組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、ここでnが0であり、Arが置換フェニルであり、R 2が非置換(C1〜C4)アルキルであり、XがNであり、Yが非置換(C2〜C4)アルキレンであり、そしてZが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される、組成物。
- 請求項20に記載の組成物であって、ここで、前記CXCR3媒介性疾患またはCXCR3媒介性状態が、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、乾癬、癌およびHIV感染からなる群から選択され;nが0であり、Arが置換フェニルであり、R 2が非置換(C1〜C4)アルキルであり、XがNであり、Yが非置換(C2〜C4)アルキレンであり、そしてZが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から選択される、組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15121299P | 1999-08-27 | 1999-08-27 | |
US60/151,212 | 1999-08-27 | ||
PCT/US2000/023556 WO2001016114A2 (en) | 1999-08-27 | 2000-08-25 | Heterocyclic compounds and methods for modulating cxcr3 function |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003508388A JP2003508388A (ja) | 2003-03-04 |
JP2003508388A5 JP2003508388A5 (ja) | 2007-08-30 |
JP4831906B2 true JP4831906B2 (ja) | 2011-12-07 |
Family
ID=22537783
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001519682A Expired - Fee Related JP4831906B2 (ja) | 1999-08-27 | 2000-08-25 | Cxcr3機能を調節するための複素環式化合物および方法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6559160B1 (ja) |
EP (1) | EP1216232B1 (ja) |
JP (1) | JP4831906B2 (ja) |
AT (1) | ATE342257T1 (ja) |
AU (1) | AU7080500A (ja) |
DE (1) | DE60031285T2 (ja) |
ES (1) | ES2272319T3 (ja) |
WO (1) | WO2001016114A2 (ja) |
Families Citing this family (92)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070021493A1 (en) | 1999-09-16 | 2007-01-25 | Curis, Inc. | Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto |
US6545004B1 (en) * | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
US7230000B1 (en) * | 1999-10-27 | 2007-06-12 | Cytokinetics, Incorporated | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
US7671200B2 (en) * | 1999-10-27 | 2010-03-02 | Cytokinetics, Inc. | Quinazolinone KSP inhibitors |
US8852937B2 (en) | 2000-03-30 | 2014-10-07 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
US7115653B2 (en) | 2000-03-30 | 2006-10-03 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
NZ526622A (en) | 2000-12-11 | 2006-07-28 | Amgen Sf Llc | CXCR3 antagonists |
US6469002B1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolidine compounds |
US6794379B2 (en) | 2001-06-06 | 2004-09-21 | Tularik Inc. | CXCR3 antagonists |
EP1465488A4 (en) * | 2001-08-30 | 2007-04-18 | Chemocentryx Inc | ARYLAMINES AS INHIBITORS OF THE BINDING OF CHEMOKINE A US28 |
EP1425016B1 (en) | 2001-09-05 | 2010-06-02 | Minerva Biotechnologies Corporation | Compositions and methods of treatment of cancer |
AU2002346471A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-10 | Cytokinetics, Inc. | Process for the racemization of chiral quinazolinones |
JP2005529076A (ja) * | 2002-02-15 | 2005-09-29 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | キナゾリノンの合成 |
EP1521746B1 (en) | 2002-03-07 | 2011-04-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Quinazolinone modulators of nuclear receptors |
US7381730B2 (en) * | 2002-03-15 | 2008-06-03 | Bristol-Myers Squibb Company | 3-arylquinazoline derivatives as selective estrogen receptor beta modulators |
WO2003082335A1 (fr) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Nouveau dispositif de controle du sucre dans le sang et procede de criblage associe |
EP1513534A2 (en) * | 2002-04-04 | 2005-03-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Compounds for increasing abca-1 expression useful for treating coronary artery disease and atherosclerosis |
US20030225288A1 (en) * | 2002-04-12 | 2003-12-04 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Imidazolidine compounds |
US6924376B2 (en) | 2002-04-17 | 2005-08-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
AU2003270015A1 (en) * | 2002-05-09 | 2003-12-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
NZ537076A (en) * | 2002-05-09 | 2007-06-29 | Cytokinetics Inc | Pyrimidinone compounds, compositions and methods |
JP2005536475A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-12-02 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物、および方法 |
US7238717B2 (en) * | 2002-05-24 | 2007-07-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR9 inhibitors and methods of use thereof |
EP1556357A4 (en) * | 2002-06-14 | 2006-09-13 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
JP2005533119A (ja) | 2002-07-17 | 2005-11-04 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物、及び方法 |
EP1537089A4 (en) * | 2002-07-23 | 2008-04-16 | Cytokinetics Inc | CONNECTIONS, COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
JP2005536553A (ja) * | 2002-08-21 | 2005-12-02 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
EP1554265A4 (en) * | 2002-09-13 | 2008-05-07 | Cytokinetics Inc | COMPOSITIONS, COMPOSITIONS AND M THODES |
JP2006501306A (ja) * | 2002-09-30 | 2006-01-12 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物および方法 |
BR0315008A (pt) * | 2002-10-04 | 2005-08-09 | Prana Biotechnology Ltd | Compostos neurologicamente ativos |
KR20050122220A (ko) * | 2003-03-25 | 2005-12-28 | 다케다 샌디에고, 인코포레이티드 | 디펩티딜 펩티다제 억제제 |
WO2004092123A2 (en) * | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
JP2007507539A (ja) * | 2003-10-06 | 2007-03-29 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | 化合物、組成物及び方法 |
WO2005041888A2 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-12 | Cytokinetics, Inc. | Pyrimidin-4-one compounds, compositions and methods |
EP1680420A4 (en) * | 2003-11-07 | 2008-09-24 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
US7439254B2 (en) * | 2003-12-08 | 2008-10-21 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
JP4452839B2 (ja) * | 2004-03-09 | 2010-04-21 | 国立大学法人京都大学 | Cxcr3阻害剤を含有する医薬組成物 |
BRPI0508183B8 (pt) | 2004-04-02 | 2021-05-25 | Prana Biotechnology Ltd | compostos neurologicamente ativos, seus usos, composição farmacêutica ou veterinária e processos para preparação dos mesmos |
US7939538B2 (en) * | 2004-06-28 | 2011-05-10 | Amgen Inc. | Compounds, compositions and methods for prevention and treatment of inflammatory and immunoregulatory disorders and diseases |
US7271271B2 (en) | 2004-06-28 | 2007-09-18 | Amgen Sf, Llc | Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use |
US7375102B2 (en) * | 2004-06-28 | 2008-05-20 | Amgen Sf, Llc | Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use |
EP1786265A4 (en) * | 2004-08-30 | 2009-08-19 | Smithkline Beecham Corp | NEW COMPOSITIONS AND PROCESSING METHODS |
EP2546234A1 (en) | 2004-09-13 | 2013-01-16 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogeneous heterocyclic derivative and medicine containing the same as an active ingredient |
CA2582324A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating ophthalmic diseases |
US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
JPWO2006129679A1 (ja) | 2005-05-31 | 2009-01-08 | 小野薬品工業株式会社 | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
AU2006261715A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Amgen Inc. | Anti-inflammatory aryl nitrile compounds |
AU2006294835B2 (en) * | 2005-09-26 | 2011-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | N-(4-oxo-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)butanamides as androgen receptor modulators |
JPWO2007105637A1 (ja) | 2006-03-10 | 2009-07-30 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |
NZ571182A (en) | 2006-04-04 | 2010-09-30 | Univ California | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidines |
WO2007118276A1 (en) | 2006-04-14 | 2007-10-25 | Prana Biotechnology Ltd | Method of treatment of age-related macular degeneration(amd) |
WO2008016006A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-07 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof |
EP2484781B1 (en) * | 2006-08-01 | 2017-08-23 | Applied Biosystems, LLC | Detection of analytes and nucleic acids |
AU2007303846B2 (en) * | 2006-10-04 | 2011-03-10 | Pfizer Products Inc. | Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as calcium receptor antagonists |
US8273747B2 (en) | 2006-11-02 | 2012-09-25 | Curis, Inc. | Small organic molecule regulators of cell proliferation |
WO2008085828A2 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-17 | The Johns Hopkins University | Peptide modulators of angiogenesis and use thereof |
GB2467670B (en) | 2007-10-04 | 2012-08-01 | Intellikine Inc | Chemical entities and therapeutic uses thereof |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
SG187425A1 (en) | 2008-01-04 | 2013-02-28 | Intellikine Llc | Certain chemical entities, compositions and methods |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
WO2010006072A2 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The Regents Of The University Of California | Mtor modulators and uses thereof |
CA2730106A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
EP2358720B1 (en) | 2008-10-16 | 2016-03-02 | The Regents of The University of California | Fused ring heteroaryl kinase inhibitors |
US8476282B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Intellikine Llc | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2010129351A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-11-11 | Schepens Eye Research Institute | Method to identify and treat age-related macular degeneration |
JP5789252B2 (ja) | 2009-05-07 | 2015-10-07 | インテリカイン, エルエルシー | 複素環式化合物およびその使用 |
US8980899B2 (en) | 2009-10-16 | 2015-03-17 | The Regents Of The University Of California | Methods of inhibiting Ire1 |
CN103002738A (zh) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | 英特利凯恩有限责任公司 | 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法 |
US8901133B2 (en) | 2010-11-10 | 2014-12-02 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
PE20141303A1 (es) | 2011-01-10 | 2014-10-01 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas |
CA2828483A1 (en) | 2011-02-23 | 2012-11-01 | Intellikine, Llc | Combination of kinase inhibitors and uses thereof |
JP6027610B2 (ja) | 2011-07-19 | 2016-11-16 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 複素環式化合物及びその使用 |
CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8785470B2 (en) | 2011-08-29 | 2014-07-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
CA2846496C (en) | 2011-09-02 | 2020-07-14 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof |
US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
JP2015532287A (ja) | 2012-09-26 | 2015-11-09 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | Ire1の調節 |
US9481667B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
PE20160685A1 (es) | 2013-10-04 | 2016-07-23 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JP6701088B2 (ja) | 2014-03-19 | 2020-05-27 | インフィニティー ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pi3k−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物 |
AR099789A1 (es) * | 2014-03-24 | 2016-08-17 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 8-(piperazin-1-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina |
WO2015160975A2 (en) | 2014-04-16 | 2015-10-22 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
CA2998469A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
US10759806B2 (en) | 2016-03-17 | 2020-09-01 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors |
WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2018016227A (es) | 2016-06-24 | 2019-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Terapias de combinacion. |
US20230321063A1 (en) * | 2020-08-20 | 2023-10-12 | Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute | Compositions and methods to reduce neuroinflammation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU729415B2 (en) * | 1996-07-12 | 2001-02-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
US5919776A (en) | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
US5948775A (en) | 1997-03-19 | 1999-09-07 | American Home Products Corporation | 2- or 3-(substitutedaminoalkoxyphenyl)quinazolin-4-ones |
CA2335595A1 (en) * | 1998-06-29 | 2000-01-06 | The Regents Of The University Of California | Bifunctional antagonists of cytokine-sensitive protein kinase activation cascades and methods for use as anti-inflammatory agents |
US6617115B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-09-09 | Cytokinetics, Inc. | Methods of screening for modulators of cell proliferation |
KR20050049562A (ko) | 1999-10-27 | 2005-05-25 | 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 | 퀴나졸리논을 사용하는 방법 및 조성물 |
US6545004B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
-
2000
- 2000-08-25 DE DE60031285T patent/DE60031285T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 ES ES00959489T patent/ES2272319T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 JP JP2001519682A patent/JP4831906B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-25 AU AU70805/00A patent/AU7080500A/en not_active Abandoned
- 2000-08-25 AT AT00959489T patent/ATE342257T1/de active
- 2000-08-25 US US09/648,329 patent/US6559160B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 EP EP00959489A patent/EP1216232B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-25 WO PCT/US2000/023556 patent/WO2001016114A2/en active IP Right Grant
-
2002
- 2002-10-23 US US10/279,353 patent/US6992084B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-08 US US11/222,640 patent/US20060063763A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20030119854A1 (en) | 2003-06-26 |
ATE342257T1 (de) | 2006-11-15 |
DE60031285T2 (de) | 2007-08-30 |
DE60031285D1 (de) | 2006-11-23 |
US6559160B1 (en) | 2003-05-06 |
EP1216232B1 (en) | 2006-10-11 |
US20060063763A1 (en) | 2006-03-23 |
WO2001016114A2 (en) | 2001-03-08 |
AU7080500A (en) | 2001-03-26 |
WO2001016114A3 (en) | 2001-08-02 |
JP2003508388A (ja) | 2003-03-04 |
US6992084B2 (en) | 2006-01-31 |
ES2272319T3 (es) | 2007-05-01 |
EP1216232A1 (en) | 2002-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4831906B2 (ja) | Cxcr3機能を調節するための複素環式化合物および方法 | |
JP4259877B2 (ja) | Cxcr3アンタゴニスト | |
EP1917250B1 (en) | Anti-inflammatory aryl nitrile compounds | |
US7375102B2 (en) | Tetrahydroquinazolin-4(3H)-one-related and tetrahydropyrido[2,3-D]pyrimidin-4(3H)-one-related compounds, compositions and methods for their use | |
US6794379B2 (en) | CXCR3 antagonists | |
US20070149557A1 (en) | CXCR3 antagonists | |
KR20070045203A (ko) | 염증 및 면역조절 장애 및 질환의 예방 및 치료에 유용한cxcr3 수용체 조절제로서의 융합 피리미딘 유도체 및그의 조성물 | |
US7271271B2 (en) | Imidazolo-related compounds, compositions and methods for their use | |
US20040242498A1 (en) | CXCR3 antagonists | |
EP1743891A1 (en) | Heterocyclic compounds and methods for modulating CXCR3 function |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070709 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070709 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101206 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110304 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110418 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110719 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110826 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110920 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140930 Year of fee payment: 3 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |