JP5290147B2 - 加齢黄斑変性症(amd)の処置方法 - Google Patents
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Description
本発明は概して、網膜変性疾患の処置および予防の分野に関する。より詳しくは、本発明は哺乳動物および具体的にはヒトにおいて、加齢黄斑変性症(AMD)もしくは関連する網膜状態の発症の危険性を予防、低減するための方法、または別の方法で加齢黄斑変性症(AMD)もしくは関連する網膜状態の症状を処置もしくは改善するための方法を企図する。本発明はさらに、加齢黄斑変性症または関連する網膜変性状態の処置および予防において有用な薬剤の、用量依存的または用量特異的な投与を可能にする治療用組成物を提供する。
本明細書における任意の先行技術の参照は、その先行技術が任意の国における共通の一般知識の一部を形成することを認めるもの、または何らかの形で提案するものではなく、そのようなものと解釈されるべきではない。
本発明は部分的には、「ドルーゼン」と呼ばれる、網膜の境界膜上のタンパク性沈着物も亜鉛および銅を含んでおり、それゆえアミロイド型プラークに類似していることが提唱されるという最近の判定を前提とする。それゆえ、本発明は、ドルーゼンからの過剰な金属のレベルを低減するか、または別の方法でドルーゼンからの過剰な金属を除去するかし、それによって網膜での正常な金属恒常性を回復するために金属タンパク質減弱性化合物(metal protein attenuating compound; MPAC)の使用を企図する。本発明は、加齢黄斑変性症(AMD)の発生の危険性を処置もしくは予防するか、または別の方法で低減するのに特に有用である。しかしながら、本発明は、アミロイド型凝集体、複合体、沈着もしくはプラークに関連する任意の網膜変性障害または過剰な金属を含むドルーゼンに関連する任意の状態の処置にまで及ぶ。
[請求項101]
AMDの症状を改善するレベルにまで網膜ドルーゼン中の金属を低減するのに有効な、PB-1033:
または薬学的に許容されるその塩、誘導体もしくは機能的等価物の量を被験体に投与する段階を含む、加齢黄斑変性症(AMD)を有する被験体を処置するための方法。
[請求項102]
被験体が哺乳動物である、請求項101記載の方法。
[請求項103]
哺乳動物がヒトである、請求項102記載の方法。
[請求項104]
金属が亜鉛および銅からなる一覧から選択される、請求項101または102または103記載の方法。
[請求項105]
PB-1033の誘導体または機能的等価物が、表8中の一覧または薬学的に許容されるその塩、誘導体もしくは機能的等価物から選択される、請求項101または102または103または104記載の方法。
[請求項106]
PB-1033の誘導体または機能的等価物が、PB-1076、PB-1085、PB-1120、PB-1127、PB-1135、PB-1149、PB-1151、PB-1160、およびPB-1168からなる一覧、または薬学的に許容されるその塩、誘導体もしくは機能的等価物から選択される、請求項105記載の方法。
[請求項107]
被験体における加齢黄斑変性症(AMD)の処置のための医薬の製造における、PB-1033:
または薬学的に許容されるその塩、誘導体もしくは機能的等価物の使用。
[請求項108]
被験体が哺乳動物である、請求項107記載の使用。
[請求項109]
哺乳動物がヒトである、請求項108記載の使用。
[請求項110]
PB-1033またはその等価物の誘導体の量が、網膜ドルーゼン中の金属レベルを低減する量である、請求項107または108または109記載の使用。
[請求項111]
金属が亜鉛および銅からなる一覧から選択される、請求項110記載の使用。
[請求項112]
PB-1033の誘導体または機能的等価物が、表8中の一覧または薬学的に許容されるその塩、誘導体もしくは機能的等価物から選択される、請求項107または108または109または110または111記載の使用。
[請求項113]
PB-1033の誘導体または等価物が、PB-1076、PB-1085、PB-1120、PB-1127、PB-1135、PB-1149、PB-1151、PB-1160、およびPB-1168からなる一覧、または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項112記載の使用。
[請求項114]
PB-1033:
または薬学的に許容されるその塩、誘導体もしくは等価物の有効量を被験体に投与する段階を含む、加齢黄斑変性症(AMD)の症状をそれによって改善する、被験体における網膜ドルーゼンからの金属のレベルを低減するための方法。
[請求項115]
被験体が哺乳動物である、請求項114記載の方法。
[請求項116]
哺乳動物がヒトである、請求項115記載の方法。
[請求項117]
金属が亜鉛および銅からなる一覧から選択される、請求項114または115または116記載の方法。
[請求項118]
PB-1033の誘導体または機能的等価物が、表8中の一覧または薬学的に許容されるその塩、誘導体もしくは機能的等価物から選択される、請求項114または115または116または117記載の方法。
[請求項119]
PB-1033の誘導体または等価物が、PB-1076、PB-1085、PB-1120、PB-1127、PB-1135、PB-1149、PB-1151、PB-1160およびPB-1168からなる一覧、または薬学的に許容されるその塩、誘導体もしくは機能的等価物から選択される、請求項114記載の方法。
本明細書を通じて、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という単語、または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変化形は、明記した要素もしくは整数または要素もしくは整数の群の包含を意味するが、その他任意の要素もしくは整数または要素もしくは整数の群の除外を意味するものではないと理解される。
式中
Rは、OまたはSであり;
R1は、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル; 置換されてもよいアルキニル; 置換されてもよいアリール; 置換されてもよいヘテロシクリル; 抗酸化剤; 標的化部分; CN; ハロ; CF3; SO3H;およびOR2、SR2、SOR2、SO2R2、NR2R3、(CH2)nNR2R3、HCNOR2、HCNNR2R3、CONR2R3、CSNR2R3、NCOR2、NCSR2、COR2、CO2R2、CSR2またはSO2NR2R3であり、ここでR2およびR3は、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤または標的化部分より独立して選択され、かつnは1〜10の整数であり;
Xは、CH、CO、NおよびNHより独立して選択され;
Zは、CH、CO、N、NHおよびOより独立して選択され;
Yは、独立して存在しないか、あるいはそれが付着される環と一緒に5員もしくは6員の置換されてもよいアリール、または5員もしくは6員の置換されてもよいヘテロシクリルを形成し;
mは1〜3の整数であり;かつ
pは1〜4の整数であり、
但し
(i)XおよびZの少なくとも一方がCH以外であり;かつ
(ii)ファンキノンまたはその互変異性体は除外される、すなわち、RがOであり、7位のR1がOHであり、XがCHであり、Yが存在しない場合、Zは
ではない。
式中
R1は、Hもしくはハロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアシル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤または標的化部分であり;
R2は、H; 置換されてもよいアルキル; 置換されてもよいアルケニル; 置換されてもよいアリール; 置換されてもよいヘテロシクリル; 置換されてもよいアルコキシ; 抗酸化剤; 標的化部分; COR6またはCSR6、ここでR6 が、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、ヒドロキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤、標的化部分、OR7、SR7もしくはNR7R8であり、ここでR7およびR8が同じかもしくは異なり、かつH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルから選択され; CN; R9およびR10が同じかもしくは異なり、かつH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルより選択され、nが1〜4である(CH2)nNR9R10、HCNOR9またはHCNNR9R10; R11およびR12が同じかもしくは異なり、かつH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルから選択されるか、または置換されてもよいヘテロシクリルを一緒に形成するOR11、SR11またはNR11R12; あるいはR13およびR14が同じかもしくは異なり、かつH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルから選択されるSO2NR13R14であり;かつ
R3、R4、R5、RおよびR'は、同じかまたは異なり、かつH、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアシル、ヒドロキシ、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいチオ、置換されてもよいスルホニル、置換されてもよいスルフィニル、置換されてもよいスルホニルアミノ、ハロ、SO3H、アミン、CN、CF3、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤または標的化部分より選択され、
但し
(a) R1〜R3、RおよびR'がHである場合、R4はClまたはIではなく、かつR5はIではなく;
(b) R1〜R3、R、R'およびR5がHである場合、R4は
ではなく;
(c) R1、R5、R'およびRがHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R4は、ブロモ、メチル、フェニル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルではなく;
(d) R1、R4、R5およびRがHであり、R2がCO2Hであり、かつ3がOHである場合、R'は、ブロモ、ヨード、メチル、フェニル、プロピル、フェネチル、ヘプチル、ベンジルアミノメチル、3-アミノプロピル、3-ヒドロキシプロピル、4-メトキシフェニル、3-メチルフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、ピリジン-3-イル、フロ-2-イル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-メトキシフェニルまたはピペリジン-2-イルではなく;
(e) R1、R4、RおよびR'がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R5は、フェニル、3-ヒドロキシプロピル、フェネチル、3-アミノプロパ-1-イルまたはヘキシ-1-イルではなく;
(f) R1、R4、R'およびR5がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、Rは、N-モルホリノメチル、ブロモまたはフェニルではなく;
(g) R1、RおよびR'がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R4およびR5はクロロではなく;
(h) R1、R4およびR'がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、RおよびR5はブロモではなく;
(i) R1、R、R'およびR5がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R4は、ヒドロキシメチル、フェニルまたはブロモではなく;
(j) R1、R、R4およびR5がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R'は、4-メトキシフェニル、3-メチルフェニル、ピリジン-3-イル、ベンジル、ブロモ、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシプロピルまたは3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピルではなく;
(k) R1、R、R4およびR'がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R5はフェニルまたは3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパ-1-イルではなく;
(l) R1、R、R4、R'およびR5がHであり、かつR2がCO2Meである場合、R3は、トルエン-4-スルホニルアミノ、ピペラジン-1-イル、モルホリン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、3-ベンゾイルアミノプロパ-1-イル、フェネチル、3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル、3-ヒドロキシプロピル、アミノまたはヘキシ-1-イルではなく;
(m) R1、R4、R'およびR5がHであり、R2がCO2Naであり、かつR3がOHである場合、Rはフェニルではなく;
(n) R1、R、R4、R'およびR5がHであり、かつR2がCO2Hである場合、R3は、フェニル、4-クロロフェニル、フェネチル、3-ヒドロキシプロピル、アミノ、モルホリン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、トルエン-4-スルホニルアミノ、3-ベンゾイルアミノプロパ-1-イル、アミノプロパ-1-イニル、ヘキシ-1-イル、5-ヒドロキシペント-1-イル、ピペラジン-1-イルまたは2-(1-ピペラジニル)ピリミジニルではなく;
(o) R1、R'およびRがHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R4およびR5はクロロではなく;
(p) R1、R4、R'およびR5がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、Rはブロモではなく;
(q) R1、R'およびR4がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、RおよびR5はブロモではなく;
(r) R1、R、R3、R'およびR5がHであり、かつR2がCO2Hである場合、R4は、フェニル、4-クロロフェニルまたはフェニルエチルではなく;
(s) R1、R5、R'、R4、R3およびRがHである場合、R2は2H-テトラゾール-1-イルではなく;
(t) R1、R5、R4およびRがHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R'は3,5-ジクロロフェニルまたは4-フルオロフェニルではなく;かつ
(u) R1〜R5、RおよびR'の少なくとも一つがH以外である。
(i) 式III
式中
R、R1およびR3は、上記の式IIにおいて定義される通りであり;かつ
R2 aは、H; 置換されてもよいC1〜6アルキル; 置換されてもよいC1〜6アルケニル; 置換されてもよいアリール; 置換されてもよいヘテロシクリル; 抗酸化剤; 標的化部分; COR6 aまたはCSR6 a、ここでR6 aがH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、ヒドロキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリルまたはOR7 a、SR7 aもしくはNR7 aR8 aであり、ここでR7 aおよびR8 aが同じかもしくは異なり、かつH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルから選択される; CN; R9 aおよびR10 aが同じかもしくは異なり、かつH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルから選択されるCH2NR9 aR10 a、HCNOR9 aまたはHCNNR9 aR10; R11 aおよびR12 aが同じかもしくは異なり、かつH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルから選択されるか、または置換されてもよいヘテロシクリルを一緒に形成するOR11 a、SR11 aまたはNR11 aR12 a; あるいはR13 aおよびR14 aが同じかもしくは異なり、かつHまたは置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルから選択されるSO2NR13 aR14 aである。
式中
R1は、上記の式IIにおいて定義される通りであり;かつ
R2' aは、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルである。
式中
R1およびR3は、上記の式IIにおいて定義される通りであり; かつ
R6' aは、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、ヒドロキシ、OR7' a、SR7' a、N2R7' aR8' a、またはNR7' aR8' aであり、ここでR7' aおよびR8' aは同じかまたは異なり、かつH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。
式中
R1は、上記の式IIにおいて定義される通りであり;かつ
R2'' aは、CN; CH2NR9' aR10' a、HCNOR9' aまたはHCNNR9' aR10' aであり、ここでR9' aおよびR10' aは同じかまたは異なり、かつH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。
式中
R1は上記の式IIにおいて定義される通りであり;かつ
R11 a 'およびR12 a 'は、同じかまたは異なり、かつH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいアリールおよび置換されてもよいヘテロシクリルから選択されるか、または置換されてもよいヘテロシクリルを一緒に形成する。
式中
R1は上記の式IIにおいて定義される通りであり;かつ
R13 a 'およびR14 a 'は、同じかまたは異なり、かつH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。
式中
上記に定義の但し書き(a)〜(c)、(e)、(g)、(h)、(I)、(k)、(o)、(q)、(r)および(u)を含め、
R1、R'、R、R2およびR3は上記の式IIにおいて定義される通りであり;
R4 bおよびR5 bは同じかまたは異なり、かつH; 置換されてもよいC1〜6アルキル; 置換されてもよいC2〜6アルケニル; ハロ; CN; CF3; 置換されてもよいアリール; 置換されてもよいヘテロシクリル; 抗酸化剤; 標的化部分; SO3H; R13 aおよびR14 aが上記の式IIIにおいて定義される通りのSO2NR13 aR14 a; またはOR15 b、SR15 b、SO2R15 b、CONR15 bR16 bもしくはNR15 bR16 bから選択され、ここでR15 bおよびR16 bは同じかまたは異なり、かつH、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいC2〜6アルケニル、置換されてもよいC1〜6アシル、置換されてもよいアリールもしくは置換されてもよいヘテロシクリルから選択される。
式中
上記に定義の但し書き(a)、(c)、(g)、(h)、(i)、(o)、(q)および(u)を含め、
R1、R'、R、R2およびR3は上記の式IIにおいて定義される通りであり;かつ
少なくとも一つがハロであるという条件で、R4 b 'およびR5 a 'は上記の式IXにおいて定義される通りである。
式中
R1は上記の式IIにおいて定義される通りであり;
R''は、C1〜6アルコキシ、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC1〜6ハロアルキルであり;かつ
R5 b ''は、Hまたはハロである。
式中
R2〜R5、RおよびR'は上記の式IIにおいて定義される通りであり;かつ
R1 b ''は、置換されてもよいC1〜6アルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいアリールアシル、C1〜6アルキルアシルまたは置換されてもよいヘテロシクリルである。
その塩、水和物、溶媒和物、誘導体、プロドラッグ、互変異性体および/または異性体:
式中
R1、R2、R3、RおよびR'は式IIにおいて定義される通りであり;かつ
R4 CおよびR5 Cの少なくとも一方がハロであり、かつもう一方が、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアシル、ヒドロキシ、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいチオ、置換されてもよいスルホニル、置換されてもよいスルフィニル、置換されてもよいスルホニルアミノ、SO3H、アミン、CN、CF3、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤および標的化部分から選択され、
但し
(a) R1〜R3、RおよびR'がHである場合、R4 Cはクロロまたはヨードではなく、R5 Cはヨードではなく;
(b) R1、R5 C、R'およびRがHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R4 Cはブロモではなく;
(c) R1、RおよびR'がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R4 CおよびR5 Cはクロロではなく;
(d) R1、R4 CおよびR'がHであり、R2がCO2HまたはCO2Meであり、かつR3がOHである場合、RおよびR5 Cはブロモではなく;
(e) R1、R、R'およびR5 CがHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R4 Cはブロモではなく;かつ
(f) R1、RおよびR'がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R4 CおよびR5 Cはクロロではない。
式XVI
式中
R2、R、R'、R4 CおよびR5 Cは式XVIにおいて定義される通りであり;かつ
R3'は、H、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアシル、置換されてもよいアミノ、置換されてもよいチオ、置換されてもよいスルホニル、置換されてもよいスルフィニル、置換されてもよいスルホニルアミノ、ハロ、SO3H、アミン、CN、CF3、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロシクリル、抗酸化剤または標的化部分であり、
但しR、R2およびR3'の少なくとも一つがH以外である。
式中
R1は式IIにおいて定義される通りであり、かつR4 Cは式XVにおいて定義される通りであり; かつ
R5 C ''は置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロシクリルであり;
式XVIII
式中
R1は式IIにおいて定義される通りであり、R5 Cは式XVにおいて定義される通りであり、かつR''は式XIIにおいて定義される通りであり;および
式XIX
式中
R2、R3、RおよびR'は式IIにおいて定義される通りであり、R4 CおよびR5 Cは式XVにおいて定義される通りであり、かつR1 bは式XIIにおいて定義される通りである。
(a) R1およびR3〜R5、RならびにR'がHである場合、R2はH、メチル、
CO2H、CN、CONCH2CO2H、COCH3、CH2NH2、CNOH、(ピリド-2-イル)、2-ヒドロキシフェニル、CHNNH2、NH-(ピリド-2-イル)、
またはSO3Hではなく;
(b) R1およびR4〜R7がHである場合、R3はOHではなく、かつR2はCO2Hではなく;
(c) R1〜R3、R6およびR7がHである場合、(i) R5がIであるなら、R4はCl、SO3HまたはIではなく; (ii) R5がHであるなら、R4はSO3H、NH2またはClではなく; (iii) R4およびR5は共にCl、BrまたはCH3ではなく;かつ(iv) R2〜R7がHであるなら、R1は
ではなく、
(d) R1〜R3、RおよびR'がHである場合、R4はClまたはIではなく、かつR5はIではなく;
(e) R1〜R3、R、R'およびR5がHである場合、R4は
ではなく;
(f) R1、R5、R'およびRがHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R4は、ブロモ、メチル、フェニル、ヒドロキシメチルまたはトリフルオロメチルではなく;
(g) R1、R4、R5およびRがHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R'は、ブロモ、ヨード、メチル、フェニル、プロピル、フェネチル、ヘプチル、ベンジルアミノメチル、3-アミノプロピル、3-ヒドロキシプロピル、4-メトキシフェニル、3-メチルフェニル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、ピリジン-3-イル、フロ-2-イル、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-メトキシフェニルまたはピペリジン-2-イルではなく;
(h) R1、R4、RおよびR'がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R5は、フェニル、3-ヒドロキシプロピル、フェネチル、3-アミノプロパ-1-イルまたはヘキシ-1-イルではなく;
(i) R1、R4、R'およびR5がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、Rは、N-モルホリノメチル、ブロモまたはフェニルではなく;
(j) R1、RおよびR'がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R4およびR5はクロロではなく;
(k) R1、R4およびR'がHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、RおよびR5はブロモではなく;
(l) R1、R、R'およびR5がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R4は、ヒドロキシメチル、フェニルまたはブロモではなく;
(m) R1、R、R4およびR5がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R'は、4-メトキシフェニル、3-メチルフェニル、ピリジン-3-イル、ベンジル、ブロモ、4-クロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-ヒドロキシプロピルまたは3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピルではなく;
(n) R1、R、R4およびR'がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R5はフェニルまたは3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロパ-1-イルではなく;
(o) R1、R、R4、R'およびR5がHであり、かつR2がCO2Meである場合、R3はトルエン-4-スルホニルアミノ、ピペラジン-1-イル、モルホリン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、3-ベンゾイルアミノプロパ-1-イル、フェネチル、3-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピル、3-ヒドロキシプロピル、アミノまたはヘキシ-1-イルではなく;
(p) R1、R4、R'およびR5がHであり、R2がCO2Naであり、かつR3がOHである場合、Rはフェニルではなく;
(q) R1、R、R4、R'およびR5がHであり、かつR2がCO2Hである場合、R3はフェニル、4-クロロフェニル、フェネチル、3-ヒドロキシプロピル、アミノ、モルホリン-1-イル、ピペリジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、トルエン-4-スルホニルアミノ、3-ベンゾイルアミノプロパ-1-イル、アミノプロパ-1-イニル、ヘキシ-1-イル、5-ヒドロキシペント-1-イル、ピペラジン-1-イルまたは2-(1-ピペラジニル)ピリミジニルではなく;
(r) R1、R'およびRがHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、R4およびR5はクロロではなく;
(s) R1、R4、R'およびR5がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、Rはブロモではなく;
(t) R1、R'およびR4がHであり、R2がCO2Meであり、かつR3がOHである場合、RおよびR5はブロモではなく;
(u) R1、R、R3、R'およびR5がHであり、かつR2がCO2Hである場合、R4は、フェニル、4-クロロフェニルまたはフェニルエチルではなく;
(v) R1、R5、R'、R4、R3およびRがHである場合、R2は2H-テトラゾール-1-イルではなく;
(w) R1、R5、R4およびRがHであり、R2がCO2Hであり、かつR3がOHである場合、R'は3,5-ジクロロフェニルまたは4-フルオロフェニルではなく;かつ
(x) R1〜R5、RおよびR'の少なくとも一つがH以外であり;
(y) R1〜R3、R5、R'およびRがHである場合、R4はクロロ、NH2またはSO3Hではなく;かつ
(z) R1、R3〜R5、RおよびR'がHである場合、R2はCH3ではない。
(g) R1〜R3、RおよびR'がHである場合、R4 CおよびR5 Cは共にクロロまたはブロモではなく;かつ
(h) R1〜R3、R5 C、RおよびR'がHである場合、R4 Cはクロロではない。
式中
R、R1およびmは式Iに定義される通りであり;
Wは、CH、NまたはNHであり;
Uは、CH、COまたはNであり;かつ
Y'は、これが付着される環と一緒に、置換されてもよい6員N含有ヘテロシクリルを形成する。
ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノまたはピペラジニルのような、1〜4個の窒素原子を含有する3員〜6員の飽和ヘテロ単環式基;
インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはテトラゾロピリダジニルのような、1〜5個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基;
ピラニルまたはフリルのような、酸素原子を含有する3員〜6員の不飽和ヘテロ単環式基;
チエニルのような、1〜2個の硫黄原子を含有する3員〜6員の不飽和ヘテロ単環式基;
オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアゾリルのような、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する3員〜6員の不飽和ヘテロ単環式基;
モルホニリルのような、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する3員〜6員の飽和ヘテロ単環式基;
ベンズオキサゾリルまたはベンズオキサジアゾリルのような、1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基;
チアゾリルまたはチアジアゾリルのような、1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する3員〜6員の不飽和ヘテロ単環式基;
チアゾリジニルのような、1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する3員〜6員の飽和ヘテロ単環式基; ならびに
ベンゾチアゾリルまたはベンゾチアジアゾリルのような、1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基
を含む。
(a) 経口投与、外用、例えば水薬(例えば、水性または非水性の溶液または懸濁液); 錠剤または丸薬; 飼料との混合用の粉末、顆粒またはペレット; 舌への適用向けのペースト;
(b) 例えば、無菌の溶液もしくは懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による非経口投与; または(適切な場合)懸濁液もしくは溶液が乳頭を介して乳房に導入される乳房内注射による非経口投与;
(c) 例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏もしくはスプレーとしての、局所適用; あるいは
(d) 例えば、膣坐薬、クリームもしくは泡状物質として、経膣的に適合するものが挙げられる。
PB化合物を介した凝集aβ1-42の溶解
Aβ1-42はKeck Laboratory, Yale University School of Medicineから入手可能である。PBS (pH 6.6): Sigma Cat# D-8662。Zn(ZnCl2): BDH Cat# 100884E. (1 mMの濃度で水に溶解) DMSO: Ajax Cat# 2225。チオフラビンT: Sigma Cat# T-3516 (1 mMの濃度で水に溶解)。
死後スクリーニング
BASアッセイを死後網膜に採用する。トレフィンを用い、凍結された提供者眼球から周辺網膜の直径6 mm域を切り裂いた。解凍後、神経網膜およびRPE細胞をPBS緩衝液中で穏やかな振とうにより除去する。RPE細胞の除去後、Bruch膜の細片を眼球から切り取る。
1) 対照
2) 100 μM TPEN
3) 100 μM PB-1033
4) 250 μM PB-1033
臨床試験
AMD患者を選択し、これに1ヶ月間500 mg/日の濃度で試験化合物(PB化合物を含む)を投与する。読み出しはベースライン時に、次いで1ヶ月時に取り、以下を含む:
1. 微小視野検査法(microperimetry); および
2. 多焦点網膜写真法(multifocal retinography)。
化合物の評価
本発明の方法で用いるのに適するかどうかの化合物の評価に、以下のアッセイを使用した。
蛍光定量的アッセイを用いて、ジクロロフルオロセインジアセテート(DCF; Molecular Probes, Eugene OR)に基づき銅の存在下でのAβによる過酸化水素生成を試験化合物が阻害する能力について試験した。100%のジメチルスルホキシドのDCF溶液(5 mM) (事前に20℃で2時間アルゴンを用いてパージした)を0.25 M NaOHの存在下で30分間脱アセチル化し、1 mMの終濃度までpH 7.4で中和した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)原液をpH 7.4で1 μMに調製した。反応は96ウェルプレートに入れたPBS, pH 7.4中で行った(総量 = 250 μl/ウェル)。反応溶液には、50 nM〜1 μMの範囲の濃度でのAβ1-42、CuCl2をグリシンに1:6の比率で添加することにより調製され、2 Cu-Gly:1 Aβの割合でAβに添加された銅-グリシンキレート(Cu-Gly)、ドーパミン(5 μM)またはアスコルビン酸を含む還元剤、100 μM脱アセチル化DCF、および0.1 μM HRPが含まれた。1〜10 μM EDTAまたは別のキレート剤が遊離銅に対する対照として存在してもよいが、アッセイが機能するのには必要とされなかった。この反応混合物を37℃で60分間インキュベートした。PBS pH 7.4中のカタラーゼ(4000単位/ml)およびH2O2 (1〜2.5 μM)標準物質が陽性対照として含まれてもよい。それぞれ485 nMおよび530 nMの励起および発光フィルターを備えたプレートリーダーを用いて、蛍光を記録した。蛍光をH2O2標準物質と比較することにより、H2O2濃度を定めることができる。試験ウェルの中に所与の濃度の試験化合物を含めることにより、AβによるH2O2生成の阻害をアッセイした。
皮質神経細胞の初代培養
皮質培養物を既報(White et al., J Neuroscience 18:6207-6217, 1998)のように調製した。胚齢14日のBL6Jx129sv系マウスの皮質を摘出し、髄膜を含まないように切り裂き、0.025% (wt/vol)のトリプシン中で解離させた。解離した細胞を25% (vol/vol) FCSおよび5% (vol/vol) HS入りのMEM中2×106細胞/mLの密度で48ウェル培養プレート中にプレーティングし、37℃で2時間インキュベートした。次いで、培地を神経細胞培養用基礎培地(Invitrogen Life Technologies)およびB27培地添加物(Invitrogen Life Technologies)と交換した。培養物を5% CO2中37℃で維持した。実験の前に、培地を抗酸化剤を含まないの神経細胞培養用基礎培地およびB27 (Invitrogen Life Technologies)と交換した。
MTSアッセイを用いて、細胞生存性を判定する。培地を抗酸化剤を含まないのB27培地添加物入り新鮮神経細胞培養用基礎培地と交換する。1/10容量のMTS溶液(Cell Titre 96 Aqueous One, Promega Corporation)を添加し、37℃で2時間インキュベートする。分光光度計を用い、560 nmで200マイクロリットルの一定分量を測定する。
皮質神経細胞をNB培地およびB27培地添加物中でアッセイ2のように5日間培養した。
48ウェルプレートに、以下を添加した。
ウェル1: NB+B27 (抗酸化剤なし)* 576 μl + 2.5 μM試験化合物24 μl
ウェル2: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 25 μM試験化合物24 μl
ウェル3: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 250 μM試験化合物24 μl
ウェル4: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 2.5 μM試験化合物24 μl
ウェル5: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 25 μM試験化合物24 μl
ウェル6: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 250 μM試験化合物24 μl
ウェル7: NB+B27 (抗酸化剤なし) 576 μl + 試験化合物希釈液**24 μl
ウェル8: NB+B27 (抗酸化剤なし) 600 μl
この薬物プレートを37℃で15分間インキュベートした。各ウェル200 μlを対応する細胞プレートに三つ組で添加した。細胞プレートを37℃で4日間インキュベートした。
*NB培地およびB27 (抗酸化剤なし)
**PBT希釈液 NB+B27 (抗酸化剤なし)中10%のDMSO
このアッセイは死後のヒトAD脳から得られた組織抽出物の、アミロイドの一例の形態としての、Aβを不溶性相から可溶性相に移動させる試験化合物の能力を評価するために行われた。
トランスジェニックマウスモデルはアルツハイマー病、パーキンソン病、家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、およびクロイツフェルトヤコブ病(CJD)を含め、いくつかの神経障害に利用可能である。アルツハイマー病のトランスジェニックモデルの一つ、APP2576トランスジェニックマウスも白内障の発生率が高いと分かった。これらの動物モデルは本発明の方法の試験に適していた。
式IまたはII (1 mM)の化合物の原液をジメチルスルホキシド中で調製した。溶解しなかった化合物は溶解せず(N)と分類した。DMSO原液をPBS pH 7.4中で100分の1に希釈した。清澄な溶液を生じた化合物は溶解性(Y)と分類し、その一方でDMSO中での溶解後に半透明の懸濁液を生じた化合物は「クラッシュドアウト」(C)と分類した。
極性表面積(PSA)の計算
極性表面積値は、分子特性の計算用のパッケージ「モルインスピレーション(Molinspiration)」を通して利用可能なウェブベースのプログラムを用いて計算した。
溶解性の概算はpH 2.0とpH 6.5の両方で測定した。これはヒトの近位胃腸管に沿って予測できるpH範囲内である。
ACD Log Pソフトウェアを用いて理論的なLog P値を決定した。引用の値は未成熟なデータベースから計算されており、イオン化されていない種を表す。
有効なLog D値は、pH 7.4のオクタノール飽和移動相を用いSUPELCOSIL LC-ABZカラムを利用して、クロマトグラフィー法により測定した。F. Lombardo et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928を参照されたい。
PBT化合物の特性
表8は、本発明の範囲内に入る特に好ましいPBT化合物の特性および構造を示す。
a- AβによるH2O2生成の50%を阻害するのに必要な試験化合物の濃度μM
b- 濃度1および10 μMの試験化合物の存在下での初代皮質神経培養細胞(神経細胞)またはM17ヒト神経芽腫細胞(M17細胞)の生存率
c- 自家の標準物質(100%阻害として設定)を基準とした場合のジチロシンオリゴマー化の阻害%
d- 試験化合物が死後のヒトAD脳由来組織抽出物の不溶性相から可溶性相にAβを移動させる程度。結果はベースラインのPBSを基準としており、濃度域にわたって達成される最大効果、その次に効果が認められる濃度または濃度域として引用されている。
e- Aβ:Zn (25:50 μM)合成凝集体の脱凝集; 1番目の値 = EC50 (μM); 2番目の値 = 5 μMでの凝集体減少%
f- マウスもしくはTgマウス実験での急性毒性またはラットでのPK試験の間の目視観測
g- 30 mg/kg (特別の定めのない限り)の単回または反復経口用量後の1または2時点(30分〜4時間の間)での血漿中の化合物の存在の確認
h- 13〜14ヶ月齢のトランスジェニックマウスでの9週にわたる30 mg/kg (特別の定めのない限り)の連日強制経口投与後の、不溶性/可溶性脳アミロイド負荷での対照との相違%およびアミロイドプラーク存在量での対照との相違%。統計的に有意な結果(p<0.05)だけが百分率値として引用されており、数値なしで、傾向が示されている。
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