EA001367B1 - Пентафторбензолсульфонамиды и их аналоги - Google Patents

Пентафторбензолсульфонамиды и их аналоги Download PDF

Info

Publication number
EA001367B1
EA001367B1 EA199800752A EA199800752A EA001367B1 EA 001367 B1 EA001367 B1 EA 001367B1 EA 199800752 A EA199800752 A EA 199800752A EA 199800752 A EA199800752 A EA 199800752A EA 001367 B1 EA001367 B1 EA 001367B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pentafluorophenylsulfonamidobenzene
methoxy
substituted
hydroxy
phenyl
Prior art date
Application number
EA199800752A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800752A1 (ru
Inventor
Дэвид Кларк
Джон Флайджэйр
Джулио К. Медина
Терри Роузен
Бей Шан
Original Assignee
Туларик, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Туларик, Инк. filed Critical Туларик, Инк.
Publication of EA199800752A1 publication Critical patent/EA199800752A1/ru
Publication of EA001367B1 publication Critical patent/EA001367B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/46—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms
    • C07C323/49—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, further bound to other hetero atoms to sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к композициям, содержащим новые производные пентафторбензолсульфонамида и их аналоги, к способам их получения и применения в качестве фармацевтически активных средств. Эти композиции являются особенно полезными для лечения таких болезней, как атеросклероз и гиперхолестеринемия, а также в качестве основных ингредиентов для получения таких средств. Указанные композиции содержат соединения общей формулы (I)

Description

Область техники
Данное изобретение относится к производным пентафторбензолсульфонамида и их аналогам, а также к их использованию в качестве фармацевтически активных средств.
Предпосылки изобретения
Атеросклероз является одной из наиболее распространенных причин смертности в США. Эта болезнь возникает вследствие избытка холестерина в стенках артерий, что ведет к образованию бляшек, которые препятствуют кровотоку и способствуют образованию тромбов, вызывающих, в конечном счете, сердечные приступы, инсульты и нарушение кровообращения. Главным источником отложений холестерина является присутствие в крови частиц липопротеина низкой плотности (ЬПЬ). Существует прямая взаимосвязь между концентрацией липопротеина низкой плотности и образованием бляшек в артериях. Содержание липопротеина низкой плотности регулируется в значительной степени активными рецепторами ЬПЬ на поверхности клеток, которые связывают частицы липопротеина низкой плотности и переносят их из крови внутрь клеток. Поэтому важное значение в лечебном процессе имеет регуляция экспрессии рецепторов ЬПЬ.
Нарушения, связанные с уровнем липопротеина, именуются гиперлипопротеинемией и определяются как повышенное содержание липопротеина. Гиперлипопротеинемия ведет к повышению уровней холестерина, триглицеридов или того и другого вместе и имеет клинически важное значение, так как она способствует возникновению атеросклероза и панкреатита.
Липопротеины - это сферические макромолекулярные комплексы, состоящие из липида и белка. Липидные компоненты липопротеинов представляют собой этерифицированный и неэтерифицированный (свободный) холестерин, триглицериды и фосфолипиды. Липопротеины переносят холестерин и триглицериды из сайтов поглощения и синтеза в сайты потребления. Холестериновый эфир и триглицериды являются неполярными веществами и в разных пропорциях входят в состав гидрофобного ядра липопротеинов. Поверхностная оболочка липопротеинов содержит полярные компоненты: свободный холестерин, фосфолипиды и апопротеины, которые позволяют этим частицам смешиваться в плазме.
Холестерин используется для синтеза желчных кислот в печени, для создания и репарации клеточных мембран и для синтеза стероидных гормонов. Существуют как экзогенные, так и эндогенные источники холестерина. Средний американец потребляет около 450 мг холестерина в день и еще 500-1000 мг холестерина образуется у него в печени и других тканях. Кроме того, в кишечник ежедневно выделяется 500-1000 мг желчного холестерина и около 50% холестерина вновь поглощается (печеночное кровообращение). Эндогенный синтез холестерина регулируется таким ферментом, как редуктаза 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (НМС-СоА). Триглицериды, которые являются неполярными липидами, состоящими из глицеринового остова и трех жирных кислот разной длины и степени насыщенности, накапливаются в жировой ткани и расходуются на выработку энергии.
Липопротеины классифицированы по группам на основании размера, плотности, электрофоретической подвижности и по составу липида и белка. Липопротеины очень низкой плотности (УЪПЬ) являются большими липопротеинами с высоким содержанием триглицеридов, которые синтезируются и выделяются гапатоцитами. Липопротеины очень низкой плотности взаимодействуют с липазой липопротеинов в капиллярном эндотелии, при этом триглицериды ядра гидролизуются с образованием жирных кислот, которые поступают в жировую и мышечную ткань. Примерно половина частиц диссимилированных липопротеинов очень низкой плотности поглощается печеночными рецепторами липопротеинов низкой плотности, а другая половина остается в плазме и превращается в липопротеины средней плотности (ШЬ). Липопротеины средней плотности характеризуются более высоким содержанием холестеринового эфира по сравнению с триглицеридом и под действием печеночной липазы триглицерида постепенно превращаются в более плотные липопротеины низкой плотности меньшего размера с более высоким содержанием холестерина. По мере превращения липопротеина средней плотности в липопротеин низкой плотности происходит отщепление аполипопротеина Е, в результате чего остается только один аполипопротеин, аро В-100.
Липопротеин низкой плотности обычно переносит около 75% циркулирующего холестерина. Поглощение клетками липопротеина низкой плотности опосредовано молекулами рецепторов гликопротеина, которые связываются с аро В-1 00. Примерно 70% липопротеина низкой плотности выводится в результате поглощения рецепторами, а остальная часть удаляется клетками-утилизаторами посредством безрецепторных механизмов. Рецепторы липопротеина низкой плотности увеличивают толщину плазматической мембраны клетки и скапливаются в специальных областях, где клеточная мембрана имеет насечки, образующие углубления, именуемые окаймленными ямками. Эти ямки инвагинируют с образованием окаймленных пузырьков, где липопротеин низкой плотности отделяется от рецептора и направляется в лизосому с тем, чтобы пищеварительные ферменты могли выделить холестериновый эфир и расщепить эфирную связь с образованием свободного холестерина. Затем рецептор возвращается к поверхности клетки.
По мере того как свободный холестерин, высвобождающийся из липопротеина низкой плотности, накапливается в клетках, происходят три важных процесса обмена веществ. Вопервых, снижается синтез редуктазы НМО-СоА, а именно фермента, который регулирует уровень синтеза клеткой холестерина бе ηονο. Вовторых, активируется такой фермент, как ацилхолестеринацилтрансфераза (АСАТ), который этерифицирует свободный холестерин с образованием холестеринового эфира, в виде которого холестерин хранится в клетках. В-третьих, накопление холестерина подавляет синтез клеткой новых рецепторов липопротеина низкой плотности. Этот механизм обратной связи сокращает поглощение клеткой липопротеина низкой плотности из кровотока.
Липопротеины играют важную роль в атерогенезе. Подобная связь с наиболее распространенной причиной смертности в развитых странах определяет клиническую значимость гиперлипопротеинемии. Субъекты с повышенным уровнем холестерина подвергаются гораздо большему риску заболеть атеросклерозом. Многочисленные наблюдения, в том числе эпидемиологические исследования, аутопсия, исследования на животных и клинические исследования, показывают, что липопротеин низкой плотности имеет атерогенный характер и что чем выше уровень липопротеина низкой плотности, тем больше риск заболевания атеросклерозом и тем чаще эта болезнь диагностируется в клинических условиях. Повышенный уровень липопротеина, по-видимому, является обязательным условием развития атеросклероза, хотя на этот процесс влияет множество других факторов (например, кровяное давление, курение, уровень глюкозы в крови, содержание антиоксиданта и факторы свертывающей системы крови). Острый панкреатит является еще одним важным клиническим симптомом дислипопротеинемии. Он связан с хиломикронемией и повышенными уровнями липопротеина очень низкой плотности. У большинства субъектов, страдающих острым панкреатитом, уровни триглицерида превышают 2000 мг/дл, но в 1983 г. на конференции Национального института здравоохранения было рекомендовано начинать профилактическое лечение гипертриглицеридемии, когда содержание триглицеридов превышает 500 мг/дл. До сих пор неизвестен механизм, в соответствии с которым хиломикронемия и повышенный уровень липопротеина очень низкой плотности вызывают панкреатит. Липаза поджелудочной железы может воздействовать на триглицерид в ее капиллярах, в результате чего образуются токсичные жирные кислоты, вызывающие воспалительный процесс.
Многочисленные данные показывают, что лечение гиперлипопротеинемии уменьшает вероятность или предотвращает возникновение атеросклеротических осложнений. Помимо дие ты, которая позволяет поддерживать нормальную массу тела и сократить до минимума содержание липидов в плазме, важное клиническое значение имеют лекарственные средства, снижающие уровни липопротеинов в плазме благодаря меньшему образованию липопротеинов или более эффективному их удалению из плазмы.
Наиболее перспективные лекарственные средства, применяемые в настоящее время для лечения гиперлипопротеинемии или гиперхолестеринемии, ингибируют редуктазу НМОСоА, которая представляет собой фермент, регулирующий эндогенный синтез холестерина. Лекарственные средства этого класса эффективно ингибируют активность этого фермента. В конечном счете, это ведет к сокращению эндогенного синтеза холестерина и к нормализации гомеостатических механизмов. Холестерин плазмы поглощается рецепторами липопротеина низкой плотности с целью восстановления внутриклеточного баланса холестерина.
Благодаря высвобождению предшественников липопротеина низкой плотности и опосредованному рецепторами поглощения ЬПЬ из сыворотки клетки печени играют важную роль в сохранении гомеостаза холестерина в сыворотке. Как у людей, так и у животных, повидимому, существует обратная зависимость между печеночными рецепторами ЬПЬ и уровнями холестерина в сыворотке, определяемыми липопротеинами низкой плотности. Как правило, большее количество гепатоцитных рецепторов ведет к более низким уровням холестерина в сыворотке, определяемым липопротеинами низкой плотности. Холестерин, перенесенный в гепатоциты, может храниться там в виде холестериновых эфиров, может быть превращен в желчные кислоты и выведен в желчные протоки или введен в оксихолестериновый пул. Считается, что именно этот оксихолестериновый пул имеет отношение к репрессии генов рецепторов липопротеина низкой плотности и ферментов, определяющих синтез холестерина.
Известно, что транскрипция гена рецептора липопротеина низкой плотности подавляется, когда клетки имеют избыток холестерина, скорее всего в форме оксихолестерина. Последовательность ДНК в промоторной области рецептора липопротеина низкой плотности, известная как чувствительный к стеролу элемент (8КЕ), по-видимому, стимулирует репрессию стерола. Этот элемент всесторонне исследован (Вго\\п. Оо1бк1ет апб Кикке11, патенты США № 4745060 и № 4935363). 8КЕ можно вставить в гены, которые обычно не чувствительны к холестерину, благодаря чему они приобретают способность подавлять стерол химерного гена. Точный механизм репрессии неизвестен. Браун и Голдстейн описали методы использования 8КЕ для определения лекарственных средств, способных стимулировать в клетках синтез рецепторов ли попротеина низкой плотности (патент США № 4935363). Весьма желательно позитивно регулировать синтез рецепторов липопротеина низкой плотности на уровне экспрессии гена. Позитивная регуляция синтеза рецепторов липопротеина низкой плотности на этом уровне предоставляет многообещающую возможность снизить содержание холестерина в сыворотке до более приемлемого уровня. Однако в настоящее время нет лекарственных средств, снижающих содержание холестерина, которые бы действовали на уровне экспрессии гена. В настоящем изобретении описываются методы и соединения, которые прямо или косвенно ингибируют репрессию гена рецептора липопротеина низкой плотности, что вызывает индукцию рецепторов липопротеина низкой плотности на поверхности печеночных клеток, облегчает поглощение липопротеина низкой плотности, синтез желчных кислот и секрецию с целью удаления метаболитов холестерина и, следовательно, вызывает снижение уровней холестерина в сыворотке, определяемых липопротеинами низкой плотности.
Таким образом, одним объектом настоящего изобретения являются соединения, которые прямо или косвенно позитивно регулируют синтез рецепторов липопротеина низкой плотности на уровне экспрессии гена и позволяют эффективно лечить гиперхолестеринемию или гиперлипопротеинемию.
Другим объектом настоящего изобретения являются лекарственные композиции, предназначенные для лечения указанных заболеваний.
Другим объектом данного изобретения являются лекарственные композиции, предназначенные для лечения панкреатита.
Еще одним объектом данного изобретения являются методы позитивной регуляции синтеза рецепторов липопротеина низкой плотности с целью снижения уровней холестерина ЬОЬ в сыворотке и предотвращения атеросклероза.
Все другие объекты, отличительные особенности и преимущества данного изобретения станут очевидными для специалистов в этой области из приводимого ниже описания изобретения и формулы изобретения.
Краткое изложение существа изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим новые производные пентафторбензолсульфонамида и их аналоги, а также к способам их получения и применения в качестве фармацевтически активных средств. Эти композиции являются эффективными фармацевтическими средствами для лечения таких заболеваний, как гиперхолестеринемия и атеросклероз, или основными ингредиентами для получения таких средств.
В соответствии с одним вариантом осуществления данное изобретение предусматривает фармацевтическое использование соединений общей формулы I и фармацевтически приемле мые композиции, содержащие соединения формулы I
или их физиологически приемлемые соли, где Υ является -8(0)- или -8(О)2-;
Ζ является -ИК1 К2, где К1 выбирают из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный (С1С1о)алкил, замещенный или незамещенный (С3С6)алкенил, замещенный или незамещенный (С2-С6)гетероалкил, и замещенный или незамещенный (С3-С8)циклоалкил, и
К2 выбирают из группы, включающей замещенный или незамещенный арил и замещенный или незамещенный гетероарил, при этом К1 и К2 могут быть соединены связующей группой Е с получением заместителя формулы
---Е
N----В2 где Е обозначает связь, (С1-С4)алкилен или (С1С4)гетероалкилен и кольцо, образованное К1, Е, К2 и атомом азота, имеет не более 8 атомов.
Заместители для алкильных, алкенильных, гетероалкильных, циклоалкильных радикалов выбирают независимо друг от друга из группы, включающей -Н, -ОН, -О-(С1-С10)алкил, =0, -ИН2, --ИНДСгС^алкил, -И[(С1-С10)алкил]2,
-8Н, -8-(С1-С10)алкил, галоген, -81[(С1С10)алкил]3, в количестве от нуля до (2Ν+1), где N означает общее число атомов углерода в таком радикале.
Заместители для арильных и гетероарильных групп выбирают независимо друг от друга из группы, включающей галоген, -ОН, -О-К', -ОС(О)-К', -ИН2, -ИНК', -ИК'К, -8Н, -8К', -К', -СИ, -ИО2, -СО2Н, -СО2-К', -СОИН2, -СОИН-К', -СОИК'К, -О-С(О)-ИН-К', -О-С(О)-ИК'К, -ИНС(О)-К', -ИК-С(О)-К', -ИН-С(О)-ОК', -ИКс(о)-К', -ИН-С(ИН2)=ИН, -ИК'-С(ИН2)=ИН, -ИН-С(ИН2)=ИК', -8(О)-К', -8(О)2-К', -8(О)2-ИНК', -8(О)2-ИК'К, -Из, -СН(Рй)2, замещенный или незамещенный арилокси, замещенный или незамещенный ариламино, замещенный или незамещенный гетероариламино, замещенный или незамещенный гетероарилокси, замещенный или незамещенный арил(С1-С4)алкокси, замещенный или незамещенный гетероарил(С1С4)алкокси, перфтор(С1-С4)алкокси и перфтор (С1-С4)алкил, в количестве от нуля до общего числа открытых валентностей в ароматической кольцевой системе;
и где К' и К независимо друг от друга выбирают из группы, включающей замещенный или незамещенный (С1-С10)алкил, замещенный или незамещенный (С1-С10)гетероалкил, заме001367 щенный или незамещенный (С2-С6)алкенил, замещенный или незамещенный (С2-С6) гетероалкенил, замещенный или незамещенный (С2-С6)алкинил, замещенный или незамещенный (С3-С8)циклоалкил, замещенный или незамещенный (С3-С8)гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный (С5-С6)циклоалкенил, замещенный или незамещенный (С5С6)циклоалкадиенил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный арил(С1С4)алкил, замещенный или незамещенный арил(С1-С4)гетероалкил, замещенный или незамещенный арил(С2-С6)алкенил, замещенный или незамещенный арилокси(С1-С4)алкил, замещенный или незамещенный арилокси(С1С4)гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероарил, замещенный или незамещенный гетероарил(С1-С4)алкил, замещенный или незамещенный гетероарил(С1-С4)гетероалкил, замещенный или незамещенный гетероарил(С2С6)алкенил, замещенный или незамещенный гетероарилокси(С1-С4)алкил и замещенный или незамещенный гетероарилокси(С1-С4)гетероалкил.
Два заместителя у смежных атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть заменены заместителем формулы -Т-С(О)(СН2)п-и-, где Т и и независимо друг от друга выбирают из Ν, О и С и п=0-2. Альтернативно два заместителя у смежных атомов арильного или гетероарильного кольца могут быть заменены заместителем формулы -А-(СН2)р-В-, где А и В независимо друг от друга выбирают из С, О, Ν, 8, 80, 8О2 и 8Ο2ΝΚ' и р=1-3. Одну простую связь нового кольца, полученного таким образом, можно заменить двойной связью. Альтернативно два заместителя у смежных атомов арильного или гетероарильного кольца можно заменить заместителем формулы -(СН2)Ч-Х(СН2)Г-, где с.| и г независимо друг от друга равны 1-3 и Х выбирают из О, Ν, 8, 80, 8О2 и 8Ο2ΝΚ'. Заместитель В' в 8Ο2ΝΚ' выбирают из водорода или (С1-С6)алкила.
В соответствии с другим вариантом осуществления данное изобретение предусматривает новые методы использования фармацевтических композиций, содержащих соединения общей формулы I, для лечения таких патологий, как гиперхолестеринемия, атеросклероз, панкреатит и гиперлипопротеинемия, которые заключаются в том, что нуждающемуся субъекту вводят эффективное количество одной или нескольких указанных композиций.
В соответствии с другим вариантом осуществления данное изобретение предусматривает химически устойчивые, фармацевтически активные соединения общей формулы I
Р
Р или их фармацевтически приемлемые соли, где Υ является -8(0)- или -8(О2)-; и
Ζ является -ΝΚ1 В2, где В2 обозначает необязательно замещенную фенильную группу, и В1 выбирают из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный (С1-С10)алкил, замещенный или незамещенный (С3-С6)алкенил, замещенный или незамещенный (С2-С6)гетероалкил, замещенный или незамещенный (С3-С6)гетероалкенил, замещенный или незамещенный (С3-С8)циклоалкил, замещенный или незамещенный (С5С7)циклоалкенил;
заместители фенила, если они имеются, выбирают из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, амино, необязательно замещенный одним или двумя алкилами, необязательно замещенный ариламино, необязательно замещенный гетероариламино, необязательно замещенный фенокси и галоген;
при этом В1 и В2 могут быть соединены связующей группой Е с получением заместителя формулы г—Е N----А2 где Е обозначает связь, (С1-С4)алкилен или (С1С4)гетероалкилен и кольцо, образованное В1, Е, В2 и атомом азота, имеет не более 8 атомов, при условии, что когда Υ является -8(О2)- и В1 обозначает водород или метил, тогда В2 является замещенной фенильной или гетероарильной группой;
когда Υ является -8(О2)-, В2 обозначает фенил и В1 обозначает пропиленовое звено, присоединяющее атом азота группы -ΝΚ^2 в 2положении фенильного кольца относительно сульфонамидогруппы с образованием 1,2,3,4тетрагидрохинолиновой системы, одна или несколько оставшихся валентностей в полученной таким образом бициклической системе замещены, по крайней мере, одним заместителем, который не является водородом;
когда Υ является -8(О2)- и В2 обозначает фенил, замещенный 3-(1-гидроксиэтилом), 3диметиламино, 4-диметиламино, 4-фенилом, 3гидрокси, 3-гидрокси-4-диэтиламинометилом, 3,4-метилендиокси, 3,4-этилендиокси, 2-(1пирролилом), или 2-метокси-4-(1-морфолино), тогда В1 не является водородом или, когда В1 является водородом, одна или несколько оставшихся валентностей в фенильном кольце В2 замещены заместителем, который не является водородом.
Подробное описание изобретения
Термин алкил, используемый отдельно или как часть другого заместителя, означает, за исключением особо оговоренных случаев, углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, в том числе двухвалентный и многовалентный радикал, имеющий указанное число атомов углерода (то есть Ц-С10 означает от одного до десяти атомов углерода), и включает группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, трет-бутил, изобутил, втор-бутил, гомологи и изомеры н-пентила, н-гексила, 2метилпентила, 1,5-диметилгексила, 1-метил-4изопропилгексила и тому подобные. Термин алкилен, используемый отдельно или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из алкана, например, -СН2СН2СН2СН2-. Низший алкил является алкилом с более короткой цепью, который обычно имеет шесть или меньше атомов углерода.
Термин гетероалкил, используемый отдельно или в сочетании с другим термином, означает, за исключением особо оговоренных случаев, устойчивый радикал с прямой или разветвленной цепью, который имеет указанное число атомов углерода и один или два гетероатома, выбираемых из группы, включающей О, N и 8, и в котором атомы азота и серы могут быть окислены и гетероатом азота может быть кватернизован. Гетероатом(ы) может находиться в любом положении гетероалкильной группы, в том числе между концом гетероалкильной группы и фрагментом, к которому он присоединен. Кроме того, он может быть присоединен к наиболее удаленному атому углерода в гетероалкильной группе. Примерами таких радикалов являются -О-СН2-СН2-СН3, -СН2-СН2-О-СН3, -СН2-СН2-СН2-ОН, -СН2-СН2ΝΠ-СЩ, -СН2-СН2-^СН3)-СН3, -СН2-8-СН2СН3, -СН2-СН2-8(О)-СН3, -О-СН2-СН2-СН2-КНСН3 и -СН2-СН2-8(О)2-СН3. Последовательно можно расположить до двух гетероатомов, например, -СН2-NΠ-ОСН3. Термин гетероалкилен, используемый отдельно или как часть другого заместителя, означает двухвалентный радикал, полученный из гетероалкила, например, -СН2-СН2-8-СН2-СН2- и -СН2-8-СН2-СН2-КН-.
Термины циклоалкил и гетероциклоалкил, используемые отдельно или в сочетании с другими терминами, означают соответственно, за исключением особо оговоренных случаев, циклические варианты алкила и гетероалкила. Примерами циклоалкила являются циклопентил, циклогексил, циклогептил и тому подобные. Примерами гетероциклоалкила являются 1 -пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-морфолинил, 3-морфолинил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, 1 -пиперазинил, 2-пиперазинил и тому подобные.
Термин алкенил, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает, за исключением особо оговоренных случаев, устойчивую мононенасыщенную или диненасыщенную углеводородную группу, с прямой или разветвленной цепью, имеющую указанное число атомов углерода. Примерами таких групп являются винил, пропенил(аллил), кротил, изопентенил, бутадиенил, 1,3-пентадиенил, 1,4пентадиенил и высшие гомологи и изомеры. Примером двухвалентного радикала, полученного из алкена, является -СН=СН-СН2-.
Термин гетероалкенил, используемый отдельно или в сочетании с другим термином, означает, за исключением особо оговоренных случаев, устойчивый мононенасыщенный или диненасыщенный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, который имеет указанное число атомов углерода и один или два гетероатома, выбираемых из группы, включающей О, N и 8, и в котором атомы азота и серы могут быть окислены и гетероатом азота может быть кватернизован. Последовательно можно расположить до двух гетероатомов. Примерами таких радикалов являются -СН=СНО-СН2-, -СН=СН-СН2-О-, -СН2-СН=№ОСН3-, -СН=СН-^СН3)-СН2 и -СН2-СН=СН-СН2-8Н.
Термин алкинил, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает, за исключением особо оговоренных случаев, устойчивую углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, которая имеет указанное число атомов углерода и одну или две тройные углерод-углеродные связи, в частности, этинил, 1 - и 3-пропинил, 4-бут-1 -инил и высшие гомологи и изомеры.
Термин алкокси, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает, за исключением особо оговоренных случаев, указанную выше алкильную группу, присоединенную к остальной части молекулы с помощью атома кислорода, например, метокси, этокси, 1 пропокси, 2-пропокси, изопропокси и высшие гомологи и изомеры.
Термин галоген, используемый отдельно или как часть другого заместителя, означает, за исключением особо оговоренных случаев, атом фтора, хлора, брома или иода.
Термин арил, используемый отдельно или в сочетании с другими терминами, означает, за исключением особо оговоренных случаев, фенильную, 1 -нафтильную или 2-нафтильную группу. Максимальное число заместителей, допускаемых в одной из этих кольцевых систем, соответственно составляет пять, семь и семь. Заместители выбирают из группы перечисленных выше приемлемых заместителей.
Термин гетероарил, используемый отдельно или как часть другого заместителя, означает, за исключением особо оговоренных случаев, незамещенную или замещенную, устойчивую моно- или бициклическую гетероцикличе11 скую ароматическую кольцевую систему, которая состоит из атомов углерода и одногочетырех гетероатомов, выбираемых из группы, включающей Ν, О и 8, и в которой гетероатомы азота и серы могут быть окислены и атом азота может быть кватернизован. Гетероциклическая система может быть присоединена, за исключением особо оговоренных случаев, к любому гетероатому или атому углерода, который обеспечивает устойчивую структуру. Гетероциклическая система может быть замещена или не замещена одним-четырьмя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из приведенного выше перечня приемлемых ароматических заместителей. Примерами таких гетероциклов являются 2-пирролил, 3-пирролил,
3-пиразолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил,
3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 2-фурил, 3фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3- пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидил, 4-пиримидил, 5-бензотиазолил, пуринил, 2бензимидазолил, 5-индолил, 1-изохинолинил, 5изохинолил, 2-зиноксалинил, 5-хиноксалинил,
3-хинолинил и 6-хинолинил.
Фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы I являются соли этих соединений с относительно нетоксичными кислотами или основаниями в зависимости от заместителей, входящих в состав конкретных соединений формулы I. Когда соединения формулы I имеют относительно кислотные функциональные группы, можно получить соли присоединения основания в результате взаимодействия нейтральной формы соединения I с достаточным количеством требуемого основания без растворителя или в приемлемом инертном растворителе. Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения основания являются соли натрия, калия, кальция, аммония, органического аминосоединения, магния или подобные соли. Когда соединения формулы I имеют относительно основные функциональные группы, можно получить соли присоединения кислоты в результате взаимодействия нейтральной формы соединения I с достаточным количеством требуемой кислоты без растворителя или в приемлемом инертном растворителе. Примерами фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты являются соли, получаемые из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромисто-водородная, азотная, угольная, моноугольноводородная, фосфорная, монофосфорноводородная, дифосфорноводородная, серная, моносероводородная, иодоводородная или фосфористая кислоты и тому подобные, а также соли, полученные из относительно нетоксичных органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, изомасляная, щавелевая, малеиновая, малоновая, бензойная, янтарная, субериновая, фумаровая, мин дальная, фталевая, бензолсульфоновая, паратолуолсульфоновая, лимонная, винная, метансульфоновая кислоты и тому подобные. В объем настоящего изобретения входят также соли аминокислот, такие как аргинат и тому подобные, и соли органических кислот, таких как глюконовая или галактуроновая кислоты и тому подобные (см., например, Ветде, 8.М., с1. А1., Рйагтасеи!1са1 8а115. 1оитпа1 оГ Рйаттасеийса1 8с1епсе, т. 66, стр. 1-19 (1977)). Некоторые соединения формулы I содержат как основные, так и кислотные функциональные группы, которые позволяют превращать эти соединения в соли присоединения основания или кислоты.
Форму свободного основания можно восстановить в результате взаимодействия соли с основанием или кислотой и выделения исходного соединения обычным способом. Исходная форма данного соединения отличается от разных солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, но во всех других отношениях эти соли аналогичны исходному соединению с точки зрения целей настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированных и сольватированных формах, в том числе в гидратированных формах. Как правило, сольватированные формы аналогичны несольватированным формам и входят в объем настоящего изобретения.
Некоторые соединения по настоящему изобретению имеют асимметричные атомы углерода (оптические центры); поэтому рацематы, диастереомеры и отдельные изомеры входят в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут также содержать в одном или нескольких атомах не встречающееся в природе количество изотопов. Например, эти соединения можно метить радиоактивными изотопами, например, тритием (3Н) или углеродом-14 (14С). В объем настоящего изобретения входят все изотопные варианты соединений по настоящему изобретению независимо от того, являются они радиоактивными или нет.
В предпочтительных соединениях формулы I, входящих в фармацевтические композиции, Υ является 8(О2) и Ζ является ΝΚ'Κγ где В1 обозначает водород или метил и Κ2 обозначает замещенный фенил, предпочтительно моно-, ди- или трехзамещенный. В одной группе предпочтительных соединений Υ является 8(О2) и Ζ является ΝΚ/Κ2, где Κ1 обозначает водород или метил и В2 обозначает фенильную группу, предпочтительно замещенную в параположении одной из следующих групп, в частности, гидрокси, амино, (С1-Сю)алкокси, (С1-Сю)алкил, (С1Сю)алкиламино и [ди(С1-Сю)алкил]амино, дополнительными заместителями в количестве до четырех, которые независимо друг от друга выбирают из водорода, галогена, (С1-Сю)алкокси, (С1-Сю)алкила и [ди(С1-Сю)алкил]амино. Кроме того, предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой отсутствует связующая группа Е между В1 и К2.
Фармацевтические композиции и соединения по настоящему изобретению можно проиллюстрировать приводимыми ниже примерами:
3- фтор-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфинамидобензол;
4- диметиламино-1 -пентафторфенилсульфинамидобензол;
4-метил-6-метокси-2-пентафторфенилсульфонамидопиримидин;
4,6-диметокси-2-пентафторфенилсульфонамидопиримидин;
2- пентафторфенилсульфонамидотиофен;
3- пентафторфенилсульфонамидотиофен;
3- пентафторфенилсульфонамидопиридин;
4- пентафторфенилсульфонамидопиридин; 4-(Ы,М-диметиламино)-1 -(Ν-этилпента- фторфенилсульфонамидо)бензол;
4-трет-бутокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- трет-бутокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- трет-бутокси-1 пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- изопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- изопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-изопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- метокси-1,3-дифтор-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- циклопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- фтор-4-циклопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- гидрокси-4-циклопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
-гидрокси-2,3-метилендиокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
-гидрокси-2,3-этилендиокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
-гидрокси-2,3-карбодиокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.3- дигидрокси-2-этокси-5 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
-пентафторфенилсульфонилиндол;
-пентафторфенилсульфонил(2,3-дигидро) индол;
-пентафторфенилсульфонил( 1,2-дигидро) хинолин;
-пентафторфенилсульфонил( 1,2,3,4тетрагидро)хинолин;
3.4- дифтор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- трифторметокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-хлор-5-пентафторфенилсульфонамидопиридин;
2-гидрокси-1-метокси-4-Щ-5-гидроксипент-1 -ил)пентафторфенилсульфонамидо] бензол;
4-(1,1 -диметил)этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
-бром-3 -гидрокси-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- бром-4-метокси-5-гидрокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол;
1-бром-4-фтор-5-метокси-2-пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- хлор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- хлор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- нитро-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидо-3 -(трифторметил)бензол;
4-метокси-1-Щ-(2-пропенил)пентафторфенилсульфонамидо]бензол;
-(N-(3 -бутенил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол;
4-метокси-1-Щ-(4-пентенил)пентафторфенилсульфонамидо)бензол;
-Щ-(2,3-дигидроксипропил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол;
-(N-(3,4-дигидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол;
1-Щ-(4,5-дигидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол;
1- Щ-(4-гидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол;
4-метокси-1-Щ-(5-гидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо)-бензол;
3- амино-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- бутокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол;
-пентафторфенилсульфонамидо-4феноксибензол;
6-пентафторфенилсульфонамидохинолин;
2,3-дигидро-5 -пентафторфенилсульфонамидоиндол;
5- пентафторфенилсульфонамидобензо[а] тиофен;
5-пентафторфенилсульфонамидобензо[а] фуран;
3- гидрокси-4-( 1 -пропенил)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- бензилокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4-метилмеркапто-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4-аллилокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1-пентафторфенилсульфонамидо-4-пропоксибензол;
4-(1 -метил)этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- метилендиокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- диметокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
4-(Ы,М-диэтиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- амино-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
пентафторфенилсульфонамидобензол;
5- пентафторфенилсульфонамидоиндазол;
4-(Ы,М-диметиламино)-1 -(Ν-метилпентафторфенилсульфонамидо)бензол;
1.2- дигидрокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
3.5- диметокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3-этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
7-гидрокси-2-пентафторфенилсульфонамидонафталин;
3- фенокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- (1 -морфолино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
5- пентафторфенилсульфонамидо -1,2,3триметоксибензол;
2- гидрокси-1,3-метокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- дигидрокси-3 -метокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
5-пентафторфенилсульфонамидо -1,2,3тригидроксибензол;
3- гидрокси-5 -метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3.5- дигидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-фтор-1-метокси-4-(№метилпентафторфенилсульфонамидо)бензол;
4- (^№диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензолгидрохлорид;
2-метокси-5-пентафторфенилсульфонамидопиридин;
2- анилино-3-пентафторфенилсульфонамидопиридин.
Примерами наиболее предпочтительных фармацевтических композиций и соединений по настоящему изобретению являются:
4-(^№диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- (^№диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- этилендиокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-гидрокси-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
натриевая соль 2-гидрокси-1 -метокси-4пентафторфенилсульфонамидобензола;
калиевая соль 2-гидрокси-1 -метокси-4пентафторфенилсульфонамидобензола;
натриевая соль 2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола;
калиевая соль 2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола;
4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- гидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- гидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1,2-диметил-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
5- пентафторфенилсульфонамидоиндол;
4-этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-бром-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-хлор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-бром-3 -гидрокси-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- бром-4-метокси-5-гидрокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол;
1- бром-4-фтор-5-метокси-2-пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- хлор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- амино-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол.
Данное изобретение предусматривает новые соединения общей формулы I, которые обладают одним или несколькими полезными биологическими действиями, в частности, фармакологическим, токсикологическим, метаболическим и другими. Типичными соединениями по этому варианту осуществления изобретения являются:
2- фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфинамидобензол;
4- диметиламино-1-пентафторфенилсульфинамидобензол;
4-метил-6-метокси-2-пентафторфенилсульфонамидопиримидин;
4,6-диметокси-2-пентафторфенилсульфонамидопиримидин;
2- пентафторфенилсульфонамидотиофен;
3- пентафторфенилсульфонамидотиофен;
3- пентафторфенилсульфонамидопиридин;
4- пентафторфенилсульфонамидопиридин; 4-(^№диметиламино)-1 -(Ν-этилпента- фторфенилсульфонамидо)бензол;
4-трет-бутокси-1 пентафторфенилсульфонамидобензол;
3-трет-бутокси-1 пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- трет-бутокси-1 пентафторфенилсульфонамидобензол;
4-изопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- изопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-изопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-метокси-1,3-дифтор-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
-гидрокси-2,3-метилендиокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
-гидрокси-2,3-этилендиокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
-гидрокси-2,3-карбодиокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.3- дигидрокси-2-этокси-5 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
-пентафторфенилсульфонилиндол;
-пентафторфенилсульфонил(2,3-дигидро) индол;
-пентафторфенилсульфонил( 1,2-дигидро) хинолин;
-пентафторфенилсульфонил( 1,2,3,4-тетрагидро)хинолин;
3.4- дифтор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- трифторметокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-хлор-5-пентафторфенилсульфонамидопиридин;
2-гидрокси-1-метокси-4-[Ы-5-гидроксипент-1 -ил)пентафторфенилсульфонамидо] бензол;
4-(1,1 -диметил)этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
-бром-3 -гидрокси-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- бром-4-метокси-5-гидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1-бром-4-фтор-5-метокси-2-пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- хлор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- хлор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- нитро-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидо-3 -(трифторметил)бензол;
4-метокси-1 -[Ы-(2-пропенил)пентафторфенилсульфонамидо]бензол;
-(N-(3 -бутенил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол;
4-метокси-1 -Щ-(4-пентенил)пентафторфенилсульфонамидо)бензол;
1-Щ-(2,3-дигидроксипропил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол;
-Щ-(3,4-дигидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол;
1-Щ-(4,5-дигидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол;
1- Щ-(4-гидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол;
4-метокси-1-Щ-(5-гидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо)бензол;
3- амино-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- бутокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
-пентафторфенилсульфонамидо-4феноксибензол;
4-бензилокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4-метилмеркапто-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4-аллилокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
-пентафторфенилсульфонамидо-4пропоксибензол;
4-(1 -метил)этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- метилендиокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- диметокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
4-ЩЮ-диэтиламино)-1-пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- амино-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
пентафторфенилсульфонамидобензол;
5- пентафторфенилсульфонамидоиндазол;
4-Щ,№диметиламино)-1-Щ-метилпентафторфенилсульфонамидо)бензол;
,2-дигидрокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
3,5-диметокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
7-гидрокси-2-пентафторфенилсульфонамидонафталин;
3- фенокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- (1 -морфолино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
5- пентафторфенилсульфонамидо-1,2,3триметоксибензол;
2- гидрокси-1,3-метокси-5 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- дигидрокси-3 -метокси-5-пентафторфенилсульфонамидобензол;
5- пентафторфенилсульфонамидо-1,2,3тригидроксибензол;
4-циклопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- фтор-4-циклопропокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
6- пентафторфенилсульфонамидохинолин;
2,3-дигидро-5-пентафторфенилсульфонамидоиндол;
-пентафторфенилсульфонамидобензо [а] тиофен;
5-пентафторфенилсульфонамидобензо[а] фуран;
-гидрокси-4-( 1 -пропенил)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
-гидрокси-5-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3,5-дигидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-фтор-1 -метокси-4-^-метилпентафторфенилсульфонамидо)бензол;
4-(Н^диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензолгидрохлорид и
2- анилино-3-пентафторфенилсульфонамидопиридин.
Предпочтительные соединения по этому варианту осуществления изобретения обладают специфическими фармакологическими свойствами. Примерами наиболее предпочтительных соединений по этому варианту осуществления изобретения являются:
4-(Н^диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- (Н^диметиламино)-1-пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- этилендиокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-гидрокси-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
2- фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
натриевая соль 2-гидрокси-1 -метокси-4пентафторфенилсульфонамидобензола;
калиевая соль 2-гидрокси-1 -метокси-4пентафторфенилсульфонамидобензола;
натриевая соль 2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола;
калиевая соль 2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола;
4- метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3- гидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
4- гидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1.2- диметил-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
5- пентафторфенилсульфонамидоиндол;
4-этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
3-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-бром-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-хлор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-бром-3 -гидрокси-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
2-бром-4-метокси-5-гидрокси- 1 -пентафторфенилсульфонамидобензол;
1-бром-4-фтор-5-метокси-2-пентафторфенилсульфонамидобензол;
4-хлор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол; и
-амино-4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол.
Схема I
Синтез пентафторфенилсульфонамидов, сульфоновых эфиров, сульфинамидов и
Схема II
Альтернативный синтез Ν,Ν-дизамещенных пентафторфенилсульфонамидов
Схема III
Синтез фенолов
х = 1-3
Это изобретение относится к способам получения соединений и композиций по данному изобретению. В соответствии с одним общим вариантом осуществления изобретения пентафторфенилсульфонилхлорид смешивают с амином общей формулы Κ1Κ2ΝΗ в условиях, при которых пентафторфенилсульфонилхлорид и амин взаимодействуют друг с другом с образованием целевого соединения, которое затем выделяют из реакционной смеси.
Соединения общей формулы 1 или 3 (схема I) можно получить в результате взаимодей ствия соответствующего исходного амина в растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), простой эфир, толуол или бензол, в присутствии основания, такого как пиридин, парадиметиламинопиридин, триэтиламин, карбонат натрия или карбонат калия, соответственно с пентафторфенилсульфонил-хлоридом или пентафторфенилсульфинилхлоридом. В качестве растворителя можно также использовать пиридин. Предпочтительными растворителями являются пиридин и ДМФ, и предпочтительными основаниями являются пиридин, триэтиламин и карбонат калия. Эту реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 100°С, в частности, при комнатной температуре.
Соединения общей формулы 1 можно также получить путем обработки исходного сульфонамида (схема II) основанием, таким как ЬЭА, ΝαΗ, соль димсила, алкиллитий, карбонат калия, в инертной атмосфере, такой как аргон или азот, в растворителе, таком как бензол, толуол, ДМФ или ТГФ, алкилирующим агентом, имеющим отщепляемую группу, такую как С1, Вг, I, ΜκΟ-, ΤκΟ-, ΤΡΑΟ-, обозначенную Е на схеме II. Предпочтительным растворителем для осуществления этой реакции является ТГФ и предпочтительным основанием является бис(триметилсилил)амид лития. Эту реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 1 00°С, в частности, при комнатной температуре.
Сульфоновые эфиры (2) и сульфиновые эфиры (4) можно получить в результате взаимодействия приемлемого исходного фенола в растворителе, таком как ТГФ, ДМФ, толуол или бензол, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия или 4-диметиламинопиридин, соответственно с пентафторфенилсульфонилхлоридом или пентафторфенилсульфинилхлоридом. В качестве растворителя можно также использовать пиридин. Предпочтительными растворителями являются пиридин и ДМФ, и предпочтительными основаниями являются карбонат натрия и карбонат калия. Эту реакцию можно осуществлять при температуре от 0 до 100°С, в частности, при комнатной температуре.
Соединения общей формулы 5, в которой Аг является ароматической группой и х обозначает целое число от одного до трех, можно получить из соответствующих метиловых эфиров (схема III) в результате взаимодействия с трехбромистым бором в растворителе с низкой полярностью, таком как гексаны или СН2С12, в инертной атмосфере при температуре от -45 до 30°С. В соответствии с предпочтительным вариантом эту реакцию осуществляют в СН2С12 при температуре около 30°С.
Субстраты, используемые для превращений, показанных на схемах Т-Ш, иногда могут содержать функциональные группы (например, амино, гидрокси или карбокси), которые не со вместимы с условиями данной реакции. В таких случаях эти группы можно защитить приемлемыми защитными группами, которые удаляют после выполнения превращения и получают первоначальные функциональные группы. Для этой цели можно использовать известные методы, описанные, например в работе Τ.ν. Сгеепе апб Ρ.6.Μ. XVПК Рго1ееИуе Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йе515, 8есопб Ебйюп, Ιοίιη ΧνίΚν & 8опк, Ыс., 1991.
Соединения, используемые в качестве исходных веществ в этом изобретении, можно приобрести коммерческим путем или легко синтезировать стандартными методами, которые хорошо известны специалистам в этой области.
Некоторые соединения формулы I могут существовать в виде стереоизомеров, и в объем данного изобретения входят все активные стереоизомерные формы этих соединений. Оптически активные изомеры можно получить из соответствующих оптически активных предшественников, используя описанные выше методы, или путем разделения рацемических смесей с помощью разных методов, таких как хроматография, перекристаллизация полученных асимметричных солей или получение производных веществ, которые хорошо известны специалистам в этой области.
Соединения формулы I, которые являются кислотными или основными по своей природе, могут образовывать разные соли при взаимодействии с разными неорганическими и органическими основаниями или кислотами. Эти соли должны быть фармацевтически приемлемы для введения млекопитающим. Соли кислотных соединений по данному изобретению легко получить путем обработки кислотного соединения необходимым молярным количеством неорганического или органического основания в водном или приемлемом органическом растворителе с последующим выпариванием растворителя. Соли присоединения кислоты основных соединений по данному изобретению можно получить аналогичным образом путем обработки соответствующей неорганической или органической кислотой, последующего выпаривания растворителя и выделения целевого соединения.
Соединения по данному изобретению можно метить разными способами. Например, эти соединения можно получить в виде радиоактивных изотопов, например, трития и Сизотопов. Эти соединения можно аналогичным образом присоединять, ковалентно или нековалентно, к целому ряду связанных соединений, которые являются пролекарствами или служат в качестве наполнителей, меток, адъювантов, коактиваторов, стабилизаторов и тому подобных веществ. Таким образом, к соединениям по настоящему изобретению относятся соединения, присоединенные с помощью прямой или непрямой связи (например, посредством связующей молекулы) к таким связанным соединениям.
Анализ
Композиции по данному изобретению демонстрируют фармакологическую активность при выполнении анализов как ίη νίίτο, так и ίη νίνο. Например, они способны изменять физиологию клетки, устраняя присущую ей патологию, или оказывать на клетки профилактическое действие. Предпочтительные соединения способны специфически регулировать экспрессию генов рецепторов липопротеина низкой плотности. Соединения можно оценить ίη νίίτο в отношении их способности увеличивать экспрессию рецепторов липопротеина низкой плотности при помощи вестерн-блоттинга, например, так, как это описано в статье Тат е! а1., (1991) 1. ΒίοΙ. С11ст. 266, 16764. Известны животные модели, позволяющие определять воздействие соединений на снижение уровней холестерина. Например, соединения, рассмотренные в этом описании изобретения, снижают уровни холестерина у хомяков, получающих корм с высоким содержанием холестерина, при исследовании в соответствии с протоколом, описанным в статьях 8ра6у е! а1. (1988) 1. С1ш. ΙηνοκΙ. 81, 300; Εναηκ е! а1. (1994) 1. Ырй Век. 35, 1634; Ьш е! а1. (1995) 1. Меб. С Кет. 38, 277.
Получение лекарственных средств и их введение нуждающимся субъектам
Данное изобретение относится к использованию соединений и композиций по этому изобретению для лечения или профилактики болезней, для позитивной регуляции экспрессии генов рецепторов липопротеина низкой плотности в клетке, для снижения уровня холестерина в крови нуждающегося субъекта и т.д. Эти методы обычно заключаются в том, что соединения по данному изобретению вводят в соприкосновение с клетками или эффективное количество указанных соединений или фармацевтически приемлемых композиций вводят внутрь нуждающемуся субъекту.
Композиции и соединения по данному изобретению и их фармацевтически приемлемые соли можно эффективно вводить перорально и парентерально или применять местно. Эти соединения обычно вводят в дозах от около 2 до около 2000 мг в день, хотя указанная дозировка может изменяться в зависимости от заболевания, состояния нуждающегося субъекта и способа введения. Эти лекарственные средства предпочтительно вводят перорально в количестве от около 0,05 до около 20 мг/кг, более предпочтительно от около 0,05 до около 2 мг/кг, наиболее предпочтительно от около 0,05 до около 0,2 мг/кг массы тела в день.
В соответствии с одним вариантом соединения по этому изобретению смешивают с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как стерильный солевой раствор или другая среда, вода, желатин, масло и тому подобные. Указанные композиции и/или соединения можно вводить отдельно или в сочетании с любым наполнителем, разбавителем и т. д. в виде одной или нескольких доз. Полезными наполнителями являются твердые, полутвердые или жидкие среды, в том числе вода и нетоксичные органические растворители.
В соответствии с другим вариантом данное изобретение предусматривает соединения в виде пролекарств, которые в результате обмена веществ могут превращаться в соединения по данному изобретению в организме нуждающегося субъекта. Известен целый ряд пролекарственных составов.
Указанные композиции можно получить в любой удобной форме, включая таблетки, капсулы, лепешки, пастилки, леденцы, порошки, аэрозоли, кремы, суппозитории и другие. Эти композиции в виде фармацевтически приемлемых дозированных форм или в общей массе могут быть помещены в разные упаковки. Дозированные формы, например, могут быть заключены в капсулы, пилюли и т. д.
Эти композиции можно объединять и эффективно использовать вместе с другими лечебными или профилактическими средствами, снижающими уровни холестерина и/или липидов. Во многих случаях введение других лекарственных средств вместе с композициями по данному изобретению усиливает эффективность таких средств. Типичными лекарственными средствами, понижающими уровни холестерина и/или липидов, являются вещества, усиливающие экскрецию желчной кислоты, такие как четвертичные амины (например, холестирамин и колестипол); никотиновая кислота и ее производные; ингибиторы редуктазы НМС-ΟοΛ. такие как мевастатин, правастатин и симвастатин; гемфиброзил и другие фибриновые кислоты, такие как гемфиброзил, клофибрат, фенофибрат, бензафибрат и ципофибрат; пробукол; ралоксифен и его производные; а также их смеси.
Кроме того, указанные соединения и композиции весьма полезны при выполнении анализов ίη νίίτο и ίη νίνο, в том числе диагностических анализов. Например, при помощи анализов на чувствительность, выполняемых с использованием соединений и композиций по данному изобретению или их панелей, можно выявлять разные аллотипические процессы экспрессии генов рецепторов липопротеина низкой плотности. При выполнении некоторых анализов, например, анализов вытеснения радиолиганда, и в процессе исследования распределения ίη νίνο желательно использовать меченые формы соединений и композиций по данному изобретению. Таким образом, объектом данного изобретения являются соединения и композиции, содержащие детектируемую метку, которая может быть спектроскопической (например, флуоресцентной), радиоактивной и тому подобной.
Представленные ниже примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и ни коим образом не ограничивают данное изобретение.
Примеры
Спектры 1Н ЯМР (1Н ΝΜΚ) получены в спектрометре ядерного магнитного резонанса 400 МГц Уапап СеттГ. Значимые линии спектра представлены в порядке множественности (8, синглет; б, дублет; ΐ, триплет; с], квартет; т, мультиплет), константы взаимодействия выражены в Герцах в соответствии с числом протонов. Масс-спектры с электронной ионизацией (ΕΙ) получены в масс-спектрометре 5989А фирмы Не\\1еИ Раскагб. Масс-спектрометрию с бомбардировкой ускоренными атомами (ГАВ) выполняли в аналитическом масс-спектрометре с широким полем зрения УС ΖΑΒ 2-8Ε. Результаты масс-спектроскопии приведены в виде отношения массы к заряду, и в скобках указана относительная распространенность иона.
Условные обозначения
ТГФ - тетрагидрофуран; ДМСО - диметилсульфоксид; ррт - части на миллион; тр - температура плавления; ΙΚ (пеа!) - инфракрасный спектр (чистый).
Пример 1. 4-(^№Диметиламино)-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
К дигидрохлориду ΝΝ-диметиэ-1,4фенилдиамина (3 г, 14,6 ммоль), суспендированному в пиридине (50 мл), при 0°С в атмосфере аргона по каплям добавляют пентафторбензолсульфонилхлорид (2,38 мл, 1 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре еще 3 ч. Затем объем смеси уменьшают до 1 0 мл при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и гасят водой. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли и сушат Μ§804. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле, производя элюирование СН2С12. Указанный в заголовке продукт получают в виде белого твердого вещества с выходом 63% (3,4 г).
1Н ΝΜΚ (СЭС13): 7.01 (б, Ι=8.9Ηζ, 2Н),
6.77 (8, 1Н), 6.59 (б, .1=8.31 Ιζ, 2Н), 2.92 ррт (8, 6Н).
ГАВ т/ζ (отн. распростран.): 367 (100%, М+Н+), 135 (30%), 121 (25%).
Элем. анализ:
Вычислено для С14НпГ^2028: С 45.95, Н 3.03, N 7.65.
Найдено С 45.83, Н 2.99, N 7.62.
Пример 2. 3-(^№Диметиламино)-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
1Н ΝΜΚ (СЭС13): 7.12 (ΐ, 1=8Нг, 1Н), 7.05 (8, 1Н), 6.57 (8, 1Н) 6.53 (б, Ι=8Πζ, 1Н), 6.40 (б, Ι=8Πζ, 1Н), 2.94 ррт (8, 6Н).
ГАВ т/ζ: 366 (100%, М+).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3-(^№диметиламино)анилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 3. 1 ,2-Этилендиокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е 1Н ΝΜΚ (СЭС13): 6.97 (8, 1Н), 6.76 (б, Ι=8.6Πζ, 1Н), 6.72 (б. 1=2.6Πζ, 1Н), 6.62 (бб, 1=8.6, 2.6Πζ, 1Н), 4.21 ррт (8, 4Н).
ГАВ т/ζ: 381(100%, М+Н+).
Элем. анализ:
Вычислено для С14Н8Г^О48: С 44.09, Н
2.12, Ν 3.68, 8 8.39.
Найдено С 43.83, Н 2.19, Ν 3.62, 8 8.20.
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3,4-этилендиоксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 4. 1 ,2-Метилендиокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е 1Н ΝΜΚ (СЭС13): 6.85 (8, 1Н), 6.78 (8, 1Н),
6.70 (б, Ι=8Πζ, 1Н), 6.57 (б, 1=8Нг, 1Н), 5.97 ррт (8, 2Н).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3,4-метилендиоксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 5. 1 ,2-Диметокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол.
1Н ΝΜΚ (СЭС1э): 6.98 (δ, 1Н), 6.85 (ά, 1Н),
6.74 (ά, 1Н), 6.60 (άά, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.83 ррт (δ, 3Н).
ΕΙ, т/ζ: 383(50, Μ+), 152 (100).
Это соединение получают так же, как в примере 1, используя в качестве исходного вещества 3,4-диметоксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1 ,4-фенилдиамина.
Пример 6. 2-Гидрокси-1-метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Р 1Н ΝΜΚ (СЭС1э): 6.93 (δ, 1Н), 6.7-6.8 (т, 3Н), 5.68 (Ьз, 1Н), 3.85 ррт (δ, 3Н).
ΕΙ, т/ζ: 333 (20, М+), 138(100), тр 118120°С.
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3-гидрокси-4-метоксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 7. 3-Фтор-4-метокси-1-пентафторсульфонамидобензол.
Е 1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο) 11.15 (ушир.з, 1Н), 7.13 (ΐ, 1=9¾ 1Н), 7.02 (άά, 1=9.5, 2.5 Ш, 1Н), 6.94ррт (άά, 1=8.8, 1.5Нг, 1Н), 3.79ррт (δ. 3Н).
ΕΙ, т/ζ: 371 (20, Μ+), 140 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для СиНуНР^О^: С 42.06, Н 1.90, Ν 3.77, 8 8.64
Найдено С 42.19, Н 1.83, Ν 3.70, 8 8.60. Мр 11 8-11 9°С.
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3-фторпараанизидин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил- 14-фенилдиамина.
Пример 8. 4-Метокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е 1Н ΝΜΚ (СЭС1э): 6.99 (δ, 1Н), 6.96 (ά, 1=4¾ 2Н), 6.88 (ά, .1=41 Ιζ, 2Н), 3.83ррт (δ, 3Н).
ΕΙ, т/ζ: 353 (60, Μ+), 122 (100).
М.р. 102-103°С.
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 4-метоксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 9. 3-Гидрокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
1Н ΝΜΚ Ο^ΘΌ): 7.15 (ΐ, 1=8.1¾ 1Н),
6.67 (ΐ, 1=2.2Ш, 1Н), 6.60 (άά, 1=1.3¾ 7.8¾ 1Н), 6.52ррт (άά, 1=2.4¾ 8.3¾ 1Н).
ΕΙ, т/ζ: 339 (80, Μ+), 256 (50), 81 (100).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3-гидроксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 10. 4-Гидрокси-1 -пентафторсульфонамидобензол.
Е 1Н ΝΜΚ (СЭ3ОЭ): 6.95 (ά, 1=8.9¾ 2Н), 6.65ррт (ά, 1=8.91 Ιζ, 2Н).
ΕΙ, т/ζ: 339 (30, М+).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 4-гидроксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 11. 1,2-Диметил-4-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е 1Н ΝΜΚ (СБС13): 7.03 (ά, .1 7.91 Ιζ, 1Н), 6.92 (δ, 1Н), 6.85-6.82 (т, 2Н), 2.18 (δ, 3Н), 2.16ррт (δ, 3Н).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3,4-диметиланилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 12. 4-(Н^Диэтиламино)-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е 1Н ΝΜΚ (СЭС1э): 6.93 (ά, 1=8.8¾ 2Н),
6.78 (δ, 1), 6.45 (ά, 1=8.71 Ιζ, 2Н), 3.25 (άά, 1=7.0¾ 7.31Ιζ, 4Н), 1.10ррт (ΐ, 1=7.2¾ 6Н).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 4-(Н^диэтиламино)анилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 13. 4-Амино-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
’Η ΝΜΚ (СБС13): 6.82 (ά, >8.7Ηζ, 2Η), 6.49ррт (ά, Ι=8.7Ηζ, 2Η).
ΕΙ, т/ζ: 338 (7, Μ+), 107 (100), 80 (40).
Это соединение получают так же, как в примере 1, используя в качестве исходного вещества 1,4-диаминобензол вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-’,4-фенилдиа.м ина.
Пример 14. Пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е 1Н ΝΜΚ (СЭС13): 7.30 (ά, >8Ηζ, 2Η), 7.13-
7.2 (т, 3Н), 7.0ррт (з, 1Н).
ΕΙ, т/ζ: 323 (90, Μ+), 92 (100).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества анилин вместо дигидрохлорида Ν,Νдиметил-1 ,4-фенилдиамина.
Пример 15. 5-Пентафторфенилсульфонамидоиндазол.
Н
Е 1Η ΝΜΚ (СЭ3ОЭ): 7.98 (з, 1Η), 7.69 (з, 1Η),
7.47 (ά, Ι=8.3Ηζ, 1Η), 7.23ррт (ά, >8.3Ηζ, 1Η).
ΕΙ т/ζ: 364 (50, Μ+Η+), 133 (100).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 5-аминоиндазол вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 16.
н
Ε 1Η ΝΜΚ (СЭС13): 8.2 (з, 1Η), 7.43 (з, 1Η),
7.3 (ά, 1=8 Ηζ, 1Η), 7.22 (з. 1Η), 6.98 (ά, 1=8 Ηζ, 1Η), 6.92ррт (з, 1Η), 6.50ррт (з, 1Η).
ΕΙ т/ζ: 362 (Μ+), 131 (100).
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 5-аминоиндол вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 17. 4-(М^Диметила.миио)-1-(Νметилпентафторфенилсульфонамидо)бензол.
4-(^№Диметиламино)-1 -(пентафторфенилсульфонамидо)бензол (100 мг, 0,273 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (2,5 мл) и в атмосфере Ν2 при комнатной температуре к реакционной системе добавляют 1М раствор бис(триметилсилил)амида лития (0,274 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин, добавляют Ме1 (65 мг, 0,028 мл) и продолжают перемешивать в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают жидкостной хроматографией высокого давления, используя силикагель в качестве стационарной фазы и производя элюирование смесью 20% ΕίΟΛο и гексана (в объемном отношении), что дает продукт в виде белого твердого вещества с выходом 60% (62 мг).
ΕΙ т/ζ: 380 (35, М+), 149 (100).
’Η ΝΜΚ (СО30Э) 7.05 (ά, .1811/. 2Η), 6.68 (ά, Ι=8Ηζ, 2Η), 3.33 (з, 3Η) 2.93 (з, 6Н).
Элем. анализ:
Вычислено для ^5Η13Ε58Ο2Ν2: С 47.37, Η 3,45, Ν 7.37.
Найдено С 47.37, Н 3.49, Ν 7.32.
Пример 1 8. 1 ,2-Дигидрокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол.
-Гидрокси-2-метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол (250 мг, 0,678 ммоль) суспендируют в сухом С^С12 (5 мл) при 0°С в атмосфере азота. К смеси добавляют ВВг3 в виде 1М раствора в СН2С12 (0,746 ммоль, 1,1 экв.). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, выливают на лед (75 мл) и трижды экстрагируют 30 мл порциями СН2С12. Органический слой сушат Μ§804 и выпаривают растворитель. Сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле, производя элюирование смесью 30% (в объемном отношении) ΕίΟΛο и гексана, что дает продукт в виде белого твердого вещества с выходом 41 % (98 мг).
’Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο): 10.63 (з, 1Η), 9.15 (з, 1Η), 8.91 (з, 1Η), 6.61 (ά, Ι=9Ηζ, 1Η), 6.58 (ά, Ι=3Ηζ, 1Η), 6.39ррт (άά, > 9Ηζ, 3Ηζ, 1Η).
Пример 1 9. 4-Этокси-1 -пентафторбензолсульфонамидобензол.
Ρ
К перемешанному раствору парафенетидина (0,100 г, 0,729 ммоль) в диметилформамиде (3,65 мл) при температуре 25°С добавляют пентафторбензолсульфонилхлорид (0,135 мл, 0,911 ммоль) и карбонат натрия (0,116 г, 1,09 ммоль), после чего смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл) и промывают 20% хлоридом аммония (2 х 20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 20 мл). Органический слой сушат (сульфит натрия) и удаляют этилацетат при пониженном давлении с получением красновато-коричневого масла. Хроматография на колонках (элюент: смесь этилацетата и гексана, 3:1) дает указанное в заголовке соединение (0,222 г, 83%).
1Н ΝΜΚ (СРСМ 7.08 (ά, Ι=9Ηζ, 2Н), 7.04 (δ, 1Н), 6.80 (ά, Ι=9Ηζ, 2Н), 3.96 (ц, Ι=7Ηζ, 2Н),
1.37 ррт (ΐ, 1=7Ш, 2Н).
ΙΚ (чистый) 3000-3600, 1750 ст-1.
ΕΙ т/ζ: 367 (М+), 154, 136.
Соединения, представленные в примерах с 20 по 26, получают так же, как в примере 1 9, используя в качестве исходного вещества соответствующий амин вместо парафенетидина.
Пример 20. 3,5-Диметокси-1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
ОМе
Р
Это соединение получают так же, как в примере 1 9, используя в качестве исходного вещества 3,5-диметоксианилин вместо парафенетидина.
‘Н ΝΜΚ. (СЭСЕ) 6.91 (δ, 1Н), 6.32 (δ, 2Н),
6.25 (δ, 1Н), 3.72ррт (δ, 6Н).
Пример 21. 3 -Этокси-1 -пентафторбензолсульфонамидобензол.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 1 9, используя в качестве исходного вещества 3-этоксианилин вместо парафенетидина.
‘Н ΝΜΚ (СРС13) 7.35 (ΐ, .1 81 Ιζ, 1Н), 7.21 (δ, 1Н), 6.92 (δ, 1Н), 6.86 (ά, .1=81 Ιζ, 1Н), 6.83 (ά, .1=81 Ιζ, 1Н), 4.15 (ς, .1=61 Ιζ, 2Н), 1.56ррт (ΐ, .1=61 Ιζ, 3Н).
Пример 22. 7-Гидрокси-2-пентафторбензолсульфонамидонафталин.
Это соединение получают так же, как в примере 1 9, используя в качестве исходного вещества 2-амино-7-гидроксинафталин вместо парафенетидина.
‘Н ΝΜΚ (СРС13) 8.15 (ΐ, .1=8¾ 1Н), 7.55 (ά, .1=81 Ιζ, 1Н), 7.44 (δ, 1Н), 7.42 (ά, .1=8¾ 1Н),
7.40 (δ, 1Н), 6.88ррт (ς, .1=8¾ 1Н).
Пример 23. 3-Фенокси-1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 1 9, используя в качестве исходного вещества 3-феноксианилин вместо парафенетидина.
‘Н ΝΜΚ (СРС13) 7.34 (ΐ, .1=8¾ 2Н), 7.26 (ΐ, .1=81 Ιζ, 1Н), 7.16 (ΐ, .1=81 Ιζ, 1Н), 6.94 (ά, 25 .1=81 Ιζ, 2Н), 6.86 (ά, .1=81 Ιζ, 1Н), 6.82 (ά, .1=8¾ 1Н), 6.74 (δ, 1Н).
Пример 24. 3-Метокси-1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 1 9, используя в качестве исходного вещества 3-метоксианилин вместо парафенетидина.
‘Н ΝΜΚ (СРС13) 7.20 (ά, 1= 8¾ 1Н,), 6.95 (δ, 1Н), 6.78 ( ά, .1=81 Ιζ, 1Н), 6.70 (ΐ, .1=8¾ 1Н),
3.79 ррт (δ, 1Н).
Пример 25. 4-(1 -Морфолино)- 1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
Р
Это соединение получают так же, как в примере 1 9, используя в качестве исходного вещества 4-(1 -морфолино)анилин вместо парафенетидина.
‘Н ΝΜΚ (СРС13) 7.09 (ά, .1=8¾ 2Н), 6.85 (ά, .1=81 Ιζ, 2Н), 3.85 (ΐ, .1=8¾ 4Н), 3.15ррт (ΐ, .1=81 Ιζ, 4Н).
Пример 26. 5-Пентафторбензолсульфонамидо-1,2,3-триметоксибензол.
ОМе
ОН
Это соединение получают так же, как в примере 19, используя в качестве исходного вещества 3,4,5-триметоксианилин вместо парафенетидина.
1Н ΝΜΚ. (СРС13) 8.14 (8, 1Н), 6.46 (8, 2Н), 3.69 (8, 6Н), 3.59 (8, 3Н).
Пример 27. 1,3-Диметокси-2-гидрокси-5пентафторбензолсульфонамидобензол
1,2-Дигидрокси-3 -метокси-5 -пентафторбензолсульфонамидобензол
5-Пентафторбензолсульфонамидо-1,2,3тригидроксибензол
1.2.3- Метокси-5 -пентафторбензолсульфонамидобензол (269 мг, 0,65 ммоль) суспендируют в сухом СН2С12 (5 мл) при 0°С в атмосфере азота. К полученной смеси добавляют ВВг3 в виде 1М раствора в СН2С12 (3,26 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, выливают на лед (75 мл) и трижды экстрагируют 30 мл порциями СН2С12. Органический слой сушат М§804, упаривают и остаток обрабатывают хроматографией на силикагеле, производя элюирование смесью 30% (в объемном отношении) ЕЮАе и гексана, что дает три продукта. Соединения, представленные в примерах 28 и 29, получают в соответствии с приведенным выше описанием, используя в качестве исходного вещества продукт по примеру 20, который обрабатывают ВВг3.
1.3- Диметокси-2-гидрокси-5 -пентафторбензолсульфонамидобензол.
ОМе
Р
Н ΝΜΚ (СЭС13) 10.85 (8, 1Н), 8.31 (а, 1Н),
6.41 (8, 2Н), 3.66 ррт (8, 6Н).
1,2-Дигидрокси-3 -метокси-5 -пентафторбензолсульфонамидобензол.
ОМе
Р
Н ΝΜΚ (СЭС13) 10.73 (8, 1Н), 8.31 (8, 1Н),
6.27 (8, 1Н), 6.26 (8, 1Н), 3.66 ррт (8, 3Н).
5-Пентафторбензолсульфонамидо-1,2,3тригидроксибензол.
1Н ΝΜΚ. (СРС13) 11.0 (8, 1Н), 9.03 (8, 2Н), 8.06 (8, 1Н), 6.13 ррт (8, 2Н).
Пример 28. 3-Гидрокси-5-метокси-1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
ОМе
1Н ΝΜΚ. (СРС13) 11.2 (8, 1Н), 9.63 (8, 1Н),
6.23 (8, 1Н), 6.21 (8, 1Н), 6.08 (8, 1Н), 3.63 (8, 3Н).
Пример 29. 3,5-Дигидрокси-1 -пентафторбензолсульфонамидобензол.
1Н ΝΜΚ. (СРС13) 7.15 (8, 1Н), 6.25 (8, 2Н),
6.15 (8, 1Н), 5.31 (8, 2Н).
Пример 30. 2-Фтор-1-метокси-4-(№метилпентафторфенилсульфонамидо)бензол.
Г
Это соединение получают так же, как в примере 18, используя в качестве исходного вещества соответствующий незамещенный сульфонамид (продукт по примеру 7) вместо 4(Ν,Ν-диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензола.
‘Н ΝΜΚ (СРС13) 6.97-6.94 (т, 2Н), 6.89 (ΐ, 1=9Н/, 1Н), 3.87 (8, 3Н), 3.35ррт (ΐ, Ι=Ήζ).
Е1 т/ζ: 385 (20, М+), 154 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С14Н9Р^О3: С 43.64, Н 2.35, Ν 3.64.
Найдено С 43.55, Н 2.38, Ν 3.65.
Пример 31. 2-Бром-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Вг
1Η ΝΜΚ (СБС13): 7.35 (ά, >3Ηζ, 1Η), 7.15 (άά, Σ=9Ηζ, 3Ηζ, 1Η), 6.97 (δ, 1Η), 6.81 (ά, ά=9Ηζ, 1Η), 3.88 ррт (δ, 3Η).
ΕΣ т/ζ: 433 (35, Μ+), 202 (100).
Это соединение получают так же, как в примере 1, используя в качестве исходного вещества 3-бром-4-метоксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
Пример 32. 2-Хлор-1-метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол.
С1
Е
Это соединение получают также, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3-хлор-4-метоксианилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
1Η ΝΜΚ (СЭС1э) 7.19 (ά, ά=3Ηζ, 1Η), 7.08 (άά, ά=9Ηζ, 3Ηζ, 1Η), 7.01 (δ, 1Η), 6.84 (ά, ά=9Ηζ, 1Η), 3.85 ррт (δ, 3Η).
ΕI т/ζ (отн. распростр.): 387 (10, Μ+), 156 (100).
Пример 33. 4-(Н№Диметиламино)-1пентафторфенилсульфонамидобензолгидрохлорид.
Г
4-(Ν,Ν-Диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол (2 г, 5,5 ммоль) растворяют в 15 мл диэтилового эфира при комнатной температуре в атмосфере азота. В течение 5 мин в реакционную смесь барботируют газообразный НС1. Реакционную смесь фильтруют и полученное твердое вещество дважды промывают 1 5 мл порциями охлажденного льдом диэтилового эфира, что дает продукт в виде белого твердого вещества (1,89 г, выход 86%).
1Н ΝΜΚ (СБ3ОБ): 7.62 (άά, >9.0Ηζ, 1.6Ηζ, 2Η), 7.44 (άά, >9.0Ηζ, 1.6Ηζ, 2Η), 3.28ррт (δ, 6Η).
РЛБ т/ζ: 367 (100%, Μ+Η+), 135 (90%), 121 (45%).
Элем. анализ:
Вычислено для С14Н13С1Б^2О28: С 41.79, Н 3.01, Ν 6.97, 8 7.95.
Найдено С 41.71, Н 3.05, Ν 7.01, 8 7.96.
Пример 34. 3,4-Дифтор-1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 3,4-дифторанилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
1Н ΝΜΚ (СЭС13) 7.13 (т, 3Н), 6.91ррт (т, 1Η).
ΕI т/ζ (относит. распростр.): 359 (20), 128 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для СвШР^О^: С 40.12, Н
1.12, Ν 3.90.
Найдено С 40.23, Н 1.17, Ν 3.89.
Пример 35. 4-Трифторметокси-1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
Это соединение получают так же, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 4-(трифторметокси)анилин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина.
1Η ΝΜΚ (СЕ»С13) 7.18ррт (т, 4Н).
ΕI т/ζ (отн. распростран.): 407 (20), 176 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С13Н5Г8^О381: С 38.34, Н 1.24, Ν 3.44.
Пайдейю С 38.33, Н 1.30, Ν 3.43.
Пример 36. 2-Хлор-5-пентафторфенилсульфонамидопиридин.
Р
Это соединение получают также, как в примере 1 , используя в качестве исходного вещества 5-амино-2-хлорпиридин вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина. Белые кристаллы с т.п. = 144-145°С.
1Η ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6): 8.18 (ά, ά=2.68Ηζ, 1Η), 7.64 (άά, 1=8.75, 2.89Ηζ, 1Η), 7.50ррт (ά, ά=8.75Ηζ, 1Η).
ΕΤ т/ζ: 358 (20, Μ+), 127 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для СпШСШ^О^: С 36.83, Н
1.12, Ν 7.81, 8 8.94, С1 9.90.
Найдено С 37.00, Н 1.16, Ν 7.78, 8 8.98, С1 10.01.
Пример 37. 2-Гидрокси-1-метокси-4-(№(5гидроксипентил)-пентафторфенилсульфонамидо)бензол.
Ν-(5-Γ идроксифенил)-2-гидрокси-1 метокси-4-аминобензол, полученный посредством гидроаминирования 5-амино-2-метоксифенола глутаровым альдегидом с ΝαΒΗ4 в метаноле. 2-Г идрокси-1 -метокси-4-(№петан-5-олпентафторфенилсульфонамидо)бензол получают так же, как в примере 1, используя в качестве исходного вещества №(5-гидроксипентил)-2гидрокси-1 -метокси-4-аминобензол вместо дигидрохлорида Ν,Ν-диметил-1,4-фенилдиамина. Белые кристаллы с т.п. = 118°С.
1Н NМВ (СЭС13): 6.78 (й, 1=8.6Ηζ, 1Н),
6.71 (йй, 1=8.59, 2.481 Ιζ, 1Н), 6.63 (й, 1=2.48Ш, 1Н), 3.88 (8, 3Н), 3.7 (1, 3=6.81 Ιζ, 2Н), 3.6 (1, 1=6.39Ш, 2Н), 1.5ррт (т, 6Н).
Элем. анализ:
Вычислено для С18Н18Б^О58: С 47.47, Н 3.98, Ν 3.08, 8 7.04.
Найдено С 47.47, Н 4.04, Ν 3.11, 8 6.97. М.Р=118°.
Пример 38. 4-( 1,1 -Диметил )этокси-1пентафторфенилсульфонамидобензол.
Р
Это соединение получают так же, как в примере 46, используя в качестве исходного вещества 4-трет-бутоксианилин вместо 3хлоранилина. 4-Трет-бутоксианилин получают по методу Дея (Эау, I. Мей. Сйет. 1975, 18, 1 065).
1Н NМВ (СЭС13): й 7.07 (т, 2), 6.92 (т, 2), 6.88 (т, 1), 1.31 (8, 9).
М8 (ΕΙ): т/ζ 395 (1, М+), 339 (28), 108 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С16Н14Р^О38: С, 48.61; Н, 3.57; Ν, 3.54; 8, 8.11.
Найдено С, 48.53; Н, 3.60; Ν, 3.50; 8, 8.02.
Пример 39. 1-Бром-3-гидрокси-4-метокси1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
Это соединение получают путем бромирования соединения по примеру 6 Ν-бромсукцинамидом в дихлорметане.
1Н NМВ (СЭС13) 7.28 (Ьг 8, 1Н), 7.21 (й, 1=9¾ 1Н), 6.80 (й, 1=9¾ 1Н), 6.05 (8, 1Н), 3.89ррт (8, 3Н).
ΕΙ т/ζ (отн. распростран.): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С^Н^г^^О^: С 34.84, Н 1.57, Ν 3.13, 8 7.15.
Найдено С 34.75, Н 1.60, Ν 3.07, 8 7.08.
Пример 40. 2-Бром-4-метокси-5-гидрокси1-пентафторбензолсульфонамидобензол.
Это соединение получают путем бромирования соединения по примеру 6 Ν-бромсукцинамидом в дихлорметане.
1Н NМВ (СЭС13) 7.28 (8, 1Н), 7.16 (Ьг 8, 1Н), 6.91 (8, 1Н), 5.63 (8, 1Н), 3.85ррт (8, 3Н).
ΕΙ т/ζ (отн. распростр.): 449 (25), 447 (25), 21 8 (1 00), 21 6 (1 00).
Элем. анализ:
Вычислено для С13Н8ВГ1Р5^О481: С 34.84, Н 1.57, Ν 3.13, 8 7.15.
Найдено С 34.84, Н 1.57, Ν 3.05, 8 7.06.
Пример 41. 1-Бром-4-фтор-5-метокси-2пентафторфенилсульфонамидобензол.
Р
Это соединение получают путем бромирования соединения по примеру 7 бромной водой. Белые кристаллы с т.п. = 1 09°С.
1Н NМВ (СЭС13): 7.49 (й, 1=11.72Нг, 1Н), 7.21 (8, 1Н), 7.04 (й, .1=8.21 Ιζ, 1Н), 3.84ррт (8, 3Н).
ΕΙ т/ζ: 449 (20, М+), 451 (20), 228 (100), 230 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С13Н6ВгР^О38: С 34.69, Н 1.34, Ν 3.11, 8 7.12, Вг 17.75.
Найдено С 34.76, Н 1.29, Ν 3.05, 8 7.12, Вг 17.68.
Пример 42. Натриевая соль 2-гидрокси-1 метокси-4-пентафторбензолсульфонамидобензола.
Это соединение получают путем обработки соединения по примеру 6 эквимолярным количеством 1н водного раствора №ОН. Эту смесь затем лиофилизуют и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и эфира.
1Н NМВ (ЭМ8О) 8.40 (8, 1Н), 6.57 (й, 1=9Ш, 1Н), 6.39 (й, .1=21 Ιζ, 1Н), 6.24 (йй, 1=9,2Ш, 1Н), 3.62ррт (8, 3Н).
Элем. анализ:
Вычисл. для СвН^^а^у С 39.91, Н 1.80, Ν 3.58, Να 5.88, 8 8.19.
Найдено С 39.79, Н 1.86, Ν 3.50, Να 5.78, 8 8.07.
Пример 43. Калиевая соль 2-гидрокси-1метокси-4-пентафторбензолсульфонамидобензола.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 42, используя в качестве исходного вещества 1н раствор КОН вместо 1н раствора ΝαΟΗ.
1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο) 8.30 (Ьг δ, 1Η), 6.55 (4, Ι=9Ηζ, 1Η), 6.36 (4, Ι=2Ηζ, 1Η), 6.25 (44, Ι=9,2Ηζ, 1Η), 3.61ррт (δ, 3Η).
Элем. анализ:
Вычисл. для ^347^5^^0481: С 38.33, Н 1.73, N 3.44, 8 7.87.
Найдено С 38.09, Н 1.79, N 3.39, 8 7.97.
Пример 44. Калиевая соль 2-фтор-1 метокси-4-пентафторбензолсульфонамидобен зола.
Это соединение получают так же, как в примере 43, используя в качестве исходного вещества соединение по примеру 7 вместо соединения по примеру 6.
1Η ΝΜΚ (ΌΜ8Ο) 6.80 (I, Ί=10Ηζ, 1Η), 6.72 (44, 1=9, 2Ηζ, 1Η), 6.54 (44, 1=9,2Ηζ, 1Η),
3.68ррт (§, 3Н). Элем. анализ:
Вычислено для ^зВДВДОзЗр С 38.15, Η 1.48, N 3.42, 8 7.83.
Найдено С 38.09, Н 1.51, N 3.35, 8 7.73. М.Р.=202-205°С.
Пример 45. Натриевая соль 2-фтор-1метокси-4-пентафторбензолсульфонамидобен зола.
Это соединение получают так же, как в примере 44, используя в качестве исходного вещества 1н раствор ШОП вместо 1н раствора КОН.
1Η NΜΚ (ΌΜ8Ο) 6.80 (ΐ, Ι=10Ηζ, 1Η), 6.71 (44, Ι=9,2Ηζ, 1Η), 6.53 (44, Ι=9,2Ηζ, 1Η),
3.69ррт (δ. 3Н).
Элем. анализ:
Вычислено для С 39.71,
Н 1.54, N 3.56, Ш 5.85, 8 8.15.
Найдено С 39.56, Η 1.62, N 3.49, Ш 5.88, 8 8.08.
Пример 46. 3-Хлор-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е
К раствору пентафторбензолсульфонилхлорида (0,1 5 мл, 1 ,00 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляют 3-хлоранилин (260 мг, 2,04 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток поглощают ЕЮАс и фильтруют через слой силикагеля. Фильтрат концентрируют, что дает желтое масло, которое хроматографируют с получением 265 мг (74%) продукта.
1Н NΜΚ (СЭС13): 4 7.28-7.24 (т, 1Н), 7.217.17 (т, 2Н), 7.10-7.08 (т, 1Н), 7.07 (δ, 1Н).
Μ8 (Е1): т/ζ 357 (42, Μ+), 258 (76), 126 (87), 99 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С^^СШ^О^: С, 40.30; Н, 1.41; N 3.92; 8, 8.96.
Найдено С, 40.18; Η, 1.35; N 3.84; 8, 8.90.
Пример 47. 4-Хлор-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 46, используя в качестве исходного вещества 4-хлоранилин вместо 3-хлоранилина.
1Η NΜΚ (СЭС13): 4 7.30 (т, 2Н), 7.20 (т, 1Η), 7.14 (т, 2Η).
Μ8 (Е1): т/ζ 357 (27, М+), 258 (38), 126 (100), 99 (85).
Элем. анализ:
Вычислено для С^^СШ^О^: С, 40.30; Н, 1.41; N 3.92; 8, 8.96.
Найдено С, 40.19; Η, 1.37; N 3.87; 8, 8.88.
Пример 48. 3-Нитро-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 46, используя в качестве исходного вещества 3-нитроанилин вместо 3-хлоранилина.
1Η ИНК (СЭС13): 4 8.14 (δ, 1Η), 8.06-8.03 (т, 2Η), 7.66-7.63 (т, 1Η), 7.55 (т, 1Η).
Μ8 (Е1): т/ζ 368 (54, Μ), 137 (70), 91 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С^Н^Е^О^: С, 39.14; Н, 1.37; N 7.61; 8, 8.71.
Шйдено С, 39.39; Н, 1.45; N 7.46; 8, 8.58.
Пример 49. 4-Метокси-1-пентафторфенилсульфонамидо-3-трифторметилбензол.
Это соединение получают так же, как в примере 46, используя в качестве исходного вещества 4-метокси-3-трифторметиланилин вместо 3-хлоранилина. 4-Метокси-3-трифторметиланилин получают путем гидрогенизации соответствующего нитросоединения. Белое твердое вещество, т.п. 121-123°С.
1Н ИМК (СРС13): ά 7.43-7.37 (т, 2Н), 6.96 (ά, 1=8.8, 1Н), 3.88 (8, 3Н).
М8 (Εΐ): т/ζ 421 (16, М+), 190 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С14Н7Б8ИО38: С, 39.92; Н, 1.67; И, 3.32; 8, 7.61.
Найдено С, 40.17; Н, 1.68; И, 3.28; 8, 7.67.
Пример 50. 4-Метокси-1 -(И-(2-пропенил) пентафторфенилсульфонамидо)бензол.
К раствору 4-метокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензола (448 мг, 1,27 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют трифенилфосфин (333 мг, 1 ,27 ммоль) и аллиловый спирт (0,09 мл, 1,27 ммоль). Затем добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,20 мл, 1,27 ммоль) и перемешивают смесь при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь выливают в насыщенный раствор ИаС1 (10 мл) и экстрагируют СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором ИаНСО3 (10 мл) и сушат (Мд8О4). Концентрирование и последующая флэш-хроматография (элюент: смесь гексанов, СН2С12 и ЕЮАс, 25:25:1) дают 451 мг (90%) продукта в виде белого твердого вещества, т.п. 59-60°С.
1Н ИМК (СРС13): ά 7.06 (т, 2Н), 6.85 (т, 2Н), 5.79 (т, 1Н), 5.15 (8, 1Н), 5.11 (т, 1Н), 4.37 (ά, 1=6.3,2Н), 3.80 (8, 3Н).
М8 (Εΐ): т/ζ 393 (33, М+), 162 (100), 134 (66).
Элем. анализ:
Вычислено для С16Н11Г5ИО38: С, 48.98; Н, 2.83; И, 3.57; 8, 8.17.
Найдено С, 49.13; Н, 3.15; И, 3.63; 8, 8.15.
Пример 51. 1-(И-(3-Бутенил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол.
примере 50, используя в качестве исходного вещества 3-бутен-1-ол вместо аллилового спирта. Белое твердое вещество, т.п. 64-66°С.
1Н ИМК (СРС13): ά 7.08 (т, 2Н), 6.86 (т, 2Н), 5.74 (т, 1Н), 5.10-5.04 (т, 2Н), 3.83 (т, 2Н), 3.81 (8, 3Н), 2.25 (ς, 1=6.9, 2Н).
М8 (Εΐ): т/ζ 407 (13, М+), 366 (24), 135 (100 ).
Элем. анализ:
Вычислено для С17Н14Б5ИО38: С, 50.13; Н, 3.46; И, 3.44; 8, 7.87.
Найдено С, 50.25; Н, 3.51; И, 3.43; 8, 7.81. Пример 52. 4-Метокси-1 -(И-(4-пентенил) пентафторфенилсульфонамидо)бензол.
Это соединение получают также, как в примере 50, используя в качестве исходного вещества 4-пентен-1 -ол вместо аллилового спирта. Полутвердое вещество с низкой температурой плавления.
1Н ИМК (СРС13): ά 7.08 (т, 2Н), 6.87 (т, 2Н), 5.74 (т, 1Н), 5.02-4.96 (т, 2Н), 3.81 (8, 3Н), 3.76 (1, 1=7.04, 2Н), 2.11 (ς, 1=6.9, 2Н), 1.60 (реп1е1,1=7.3, 2Н).
М8 (Εΐ): т/ζ 421 (30, М+), 190 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С18Н16Б5ИО38: С, 51.31; Н, 3.83; И, 3.32; 8, 7.61.
Найдено С, 51.44; Н, 3.89; И, 3.38; 8, 7.54.
Пример 53. 1-(И-(2,3-Дигидроксипропил) пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол.
К раствору 4-метокси-1 -(И-(2-пропенил) пентафторфенилсульфонамидо)бензола (101 мг, 0,26 ммоль) в смеси ацетона и воды (8:1,1 мл) при комнатной температуре добавляют И-оксид И-метилморфолина (34,0 мг, 0,29 ммоль) и О8О4 (0,1 0 мл 0,1 6М раствора Н2О, 1 ,60 х 1 0-2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 8 ч, обрабатывают насыщенным раствором ИаН8О3 (5 мл) и продолжают перемешивать при комнатной температуре. Через 1 ч реакционную смесь выливают в насыщенный раствор ИаН8О3 (5 мл) и экстра гируют СН2С12 (3 X 10 мл). Объединенные органические экстракты сушат (Мд804) и концентрируют. Флэш-хроматография (элюент: смесь гексанов и Е!0Ас, 1:1, 1:2) дает 90 мг (83%) продукта в виде белого твердого вещества, т.п. 130-131°С.
‘и ΝΜΚ (СЭС13): 6 7.11 (т, 2Н), 6.85 (т, 2Н), 3.78 (8, 3Н), 3.90-3.65 (т, 5Н).
Элем. анализ:
Вычислено для С16! Ι131; 5ΝΟ58: С, 45.08; Н, 3.07; Ν, 3.29; 8, 7.52.
Найдено С, 45.09; Н, 3.33; Ν, 3.27; 8, 7.46.
Пример 54. 1-(№(3,4-Дигидроксибутил) пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол.
ОН
Это соединение получают так же, как в примере 53, используя в качестве исходного вещества 1 -(N-(3 -бутенил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол вместо 4-метокси-
1-(№(2-пропенил)пентафторфенилсульфонамидо)бензола. Белое твердое вещество, т.п. 126128°С.
Ή ΝΜΚ (СЭС13): 6 7.10 (т, 2Н), 6.88 (т, 2Н), 4.13 (т, 1Н), 3.96 (т, 1Н), 3.81 (8, 3Н), 3.783.73 (т, 1Н), 3.64 (66, 1, 1=2.9, 10.7, 1Н), 3.47 (66, 1=7.3, 11.2; 1Н), 2.67 (Ьк, 1Н), 1.92 (Ьк, 1Н), 1.62 (т, 2Н).
Пример 55. 1-(№(4,5-Дигидроксипентил) пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол.
Это соединение получают так же, как в примере 53, используя в качестве исходного вещества 4-метокси-1 -(№(4-пентенил)пентафторфенилсульфонамидо)бензол вместо 4метокси-1 -(№(2-пропенил)пентафторфенилсульфонамидо)бензола. Белое твердое вещество, т.п. 116-118°С.
‘Н ΝΜΚ (СЛСЬ): 6 7.07 (т, 2Н), 6.86 (т, 2Н), 3.80 (к, 3Н), 3.78 (т, 2Н), 3.71-3.62 (т, 2Н), 3.43 (66, 1=7.5, 10.8; 1Н), 1.90 (Ьк, 2Н), 1.66-1.49 (т, 4Н).
Элем. анализ:
Вычислено для С18Н18Б^058: С, 47.48; Н, 3.98; Ν, 3.08; 8, 7.04.
Найдено С, 47.58; Н, 3.95; Ν, 3.06; 8, 6.95.
Пример 56. 1-(№(4-Гидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензол.
ОН
К раствору 1-(№(3-бутенил)пентафторфенилсульфонамидо)-4-метоксибензола (41 0 мг, 1,01 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) при температуре -78°С добавляют раствор ВН3 в ТГФ (1,00 мл 1М раствора в ТГФ, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре -78°С и еще 1 ч при температуре 0°С, после чего обрабатывают Н2О (20 мл) и перборатом натрия (513 мг, 5,1 4 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, выливают в Н20 (20 мл) и экстрагируют СН2С12 (3 X 15 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором №С1 (20 мл) и сушат (Мд8О4). Концентрирование и последующая хроматография (элюент: смесь гексанов и Е!0Ас, 2:1) дают 270 мг (64%) продукта в виде белого твердого вещества, т.п. 88-90°С.
‘Н ΝΜΚ (СЭС13): 6 7.08 (т, 2Н), 6.85 (т, 2Н), 3.80 (к, 3Н), 3.77 (т, 2Н), 3.64 (!, 1=6.0; 2Н), 1.63-1.55 (т, 5Н), 1.50 (Ьк, 1Н).
Элем. анализ:
Вычислено для С17Н16Е^О48: С, 48.00; Н, 3.79; Ν, 3.29; 8, 7.54.
Найдено С, 48.08; Н, 3.76; Ν, 3.34; 8, 7.46.
Пример 57. 4-Метокси-1 -(Ν-(5гидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо)бензол.
Это соединение получают так же, как в примере 56, используя в качестве исходного вещества 4-метокси-1 -(№(4-пентенил)пентафторфенилсульфонамидо)бензол вместо 1 -(Ν(3-бутенил)пентафторфенилсульфонамидо)-4метоксибензола. Белое твердое вещество, т.п. 96-97°С.
‘Н ΝΜΚ (СЭС13): 6 7.08 (т, 2Н), 6.86 (т, 2Н), 3.81 (к, 3Н), 3.76 (!, 1=6.8, 2Н), 3.62 (!, 1=6.4; 2Н), 1.58-1.43 (т, 6Н).
Элем. анализ:
Вычислено для С18Н18Ε5N048: С, 49.20; Н, 4.13; Ν, 3.19; 8, 7.30.
Найдено С, 49.11; Н, 4.09; Ν, 3.14; 8, 7.19.
Пример 58. 4-Метокси-3-нитро-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 46, используя в качестве исходного вещества 4-метокси-3-нитроанилин вместо 3хлоранилина. 4-Метокси-3-нитроанилин получают по методу Норриса (Νοιτΐδ, Аи§1. I. СРет. 1971, 24, 1449). Оранжево-желтое твердое вещество, т.п. 95-97°С.
1Н ΝΜΚ (СЭС1э): ά 7.64 (ά, 1=2.7; 1Н), 7.51 (άά, 1= 2.7, 9.0; 1Н), 7.09 (§, 1Н), 7.09 (ά, 1=9.0; 1Н), 3.95 (8, 3Н).
Элем. анализ:
Вычислено для С13Н7Р^2О58: С, 39.21; Н, 1.77; Ν, 7.03; 8, 8.05.
Найдено С, 39.19; Н, 1.73; Ν, 6.97; 8, 7.95.
Пример 59. 3-Амино-4-метокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Р
К раствору 4-метокси-3-нитро-1-пентафторфенилсульфонамидобензола (627 мг, 1,58 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляют 10% Ρά/С (51 мг). Полученную смесь перемешивают в атмосфере газообразного водорода под давлением 1 атм. Через 14 ч смесь пропускают через слой целита и фильтрат концентрируют с получением твердого остатка. Хроматография на силикагеле (элюент: смесь гексанов и ЕЮАс, 2:1, 1 :1 ) дает 542 мг (93%) продукта в виде белого твердого вещества, т.п. 142-143°С.
1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6): 10.64 (8, 1), 6.68 (ά, 1=8.4; 1Н), 6.44 (ά, 1=2.1; 1Н), 6.30 (ά, 1=2.1, 8.4; 1Н), 4.88 (Ь8, 2Н), 3.69 (8, 3Н).
Элем. анализ:
Вычислено для С13Н9Р^2О38: С, 42.40; Н, 2.46; Ν, 7.61; 8, 8.71.
Найдено С, 42.29; Н, 2.36; Ν, 7.52; 8, 8.60.
Пример 60. 4-Бутокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е
К раствору пентафторбензолсульфонилхлорида (203 мг, 0,763 ммоль) в метаноле (4 мл) добавляют 4-бутоксианилин (0,26 мл, 1,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, выливают в 1М раствор НС1 (1 5 мл) и экстрагируют СН2С12 (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором ШС1 (10 мл) и сушат (Мд8О4). Концентрирова ние и последующая флэш-хроматография (элюент: смесь гексанов, СН2С12 и ЕЮАс, 25:25:1) дают 189 мг (63%) продукта.
1Н ΝΜΚ (СЭС13): ά 7.07 (т, 2Н), 6.86 (8, 1Н), 6.80 (т, 2Н), 3.89 (ΐ, 1=6.5; 2Н), 1.73 (т, 2Н), 1.46 (т, 2Н), 0.95 (ΐ, 1=7.5; 2Н).
М8 (ΕΣ): т/ζ 395 (30, М+), 164 (35), 108 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С16Н14Р^О38: С, 48,61; Н, 3.57; Ν, 3.54; 8, 8.11.
Найдено С, 48.54; Н, 3.53; Ν, 3.50; 8, 8.02.
Пример 61. 1-Пентафторфенилсульфонамидо-4-феноксибензол.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 60, используя в качестве исходного вещества 4-феноксианилин вместо 4бутоксианилина.
1Н ΝΜΚ (СЛС13): 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.15-
7.10 (т, 3Н), 6.99 (8, 1Н), 6.98-6.90 (т, 4Н).
Μ8 (ЕГ): т/ζ 415 (32, Μ+), 184 (100), 77 (66).
Элем. анализ:
Вычислено для С18Н10Р^О38: С, 52.05; Н, 2.43; Ν, 3.27; 8, 7.72.
Найдено С, 51.78; Н, 2.45; Ν. 3.25; 8, 7.53.
Пример 62. 4-Бензилокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол.
Е
Это соединение получают так же, как в примере 60, используя в качестве исходного вещества 4-бензилоксианилин вместо 4бутоксианилина. 4-Бензилоксианилин получают из приобретаемой коммерческим путем хлористо-водородной соли путем обработки водным раствором ΝοΟΙ I.
1Н ΝΜΒ (СЛС13): 7.38-7.37 (т, 4Н), 7.367.32 (т, 1Н), 7.10-7.08 (т, 2Н), 7,91-7.88 (т, 2Н), 6.78 (8, 1Н), 5.01 (8, 1Н).
Μ8 (ЕГ): т/ζ 429 (19, М+), 91 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С19Н12Р^О38: С, 53.14; Н, 2.82; Ν, 3.26; 8, 7.45.
Найдено С, 53.07; Н, 2.78; Ν, 3.21; 8, 7.35.
Пример 63. 4-Метоксимеркапто-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Р
Это соединение получают так же, как в примере 60, используя в качестве исходного вещества 4-(метилмеркапто)анилин вместо 4бутоксианилина.
1Н ΝΜΚ (СОС13): 7.17 (т, 2Н), 7.09 (т, 2Н), 6.89 (т, 1Н), 2.44 (8, 3Н).
Μ8 (ΕΙ): т/ζ 369 (24, Μ+), 138 (100), 77 (66).
Элем. анализ:
Вычислено для С13Н8Е^О282: С, 42.28; Н, 2.18; Ν, 3.79; 8, 17.36.
Найдено С, 42.20; Н, 2.21; Ν, 3.72; 8, 17.28.
Пример 64. 2-Метокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Р
Это соединение получают так же, как в примере 60, используя в качестве исходного вещества ортоанизидин вместо 4-бутоксианилина.
II ΝΜΚ (СБСЬ): ά 7.54 (άά, ά=1.5, 8.0; 1Н),
7.13 (άί, .1=1.5, 8.0; 1Н), 6.94 (άί, ά=1.2, 8.0; 1Н), 6.84 (άά, ά=1.2, 8.0; 1Н), 3.79 (8, 3Н).
Μ8 (ΕΙ): т/ζ 353 (82, Μ+), 122 (100), 94 (95).
Элем. анализ:
Вычислено для С13Н8Б^О38: С, 44.19; Н, 2.28; Ν, 3.97; 8, 9.06.
Найдено С, 44.10; Н, 2.26; Ν, 3.92; 8, 9.03.
Пример 65. 4-Аллилокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Это соединение получают так же, как в примере 60, используя в качестве исходного вещества 4-аллилоксианилин вместо 4бутоксианилина. 4-Аллилоксианилин получают по методу Бутера (Ви1ега, I. Μϋά. Сйет. 1991, 34, 3212).
1Н ΝΜΒ (СИС13): 7.08 (т, 2Н), 6.87 (т, 1Н), 6.82 (т, 2Н), 6.04-5.94 (т, 1Н), 5.39-5.34 (т, 1Н), 5.29-5.25 (т, 1Н), 4.48-4.46 (т, 2Н).
Μ8 (ΕΙ): т/ζ 379 (11, М+), 148 (32), 41 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С15Н10Б^О38: С, 47.50; Н, 2.66; Ν, 3.96; 8, 8.45.
Найдено С, 47.53; Н, 2.68; Ν, 3.62; 8, 8.37.
Пример 66. 1 -Пентафторфенилсульфонамидо-4-пропоксибензол.
Р
Это соединение получают так же, как в примере 60, используя в качестве исходного вещества 4-пропоксианилин вместо 4-бутоксианилина. 4-Пропоксианилин получают путем каталической гидрогенизации 4-аллилоксинитробензола. 4-Аллилоксинитробензол получают по методу Бутера (Ви1ега, I. Μеά. Сйет. 1991, 34, 3212).
1Н ΝΜΒ (СИС13): 7.09 (т, 2Н), 6.82 (т, 2Н), 6.78 (т, 1Н), 3.87 (I, 1=6.5; 2Н), 1.78 (т, 2Н), 1.02 (I, 1=7.4; 3Н).
Μ8 (ΕΙ): т/ζ 381 (20, Μ+), 150 (40), 108 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С15Н12Б^О38: С, 47.25; Н, 3.17; Ν, 3.67; 8, 8.41.
Найдено С, 47.01; Н, 3.20; Ν, 3.61; 8, 8.31.
Пример 67. 4-(1-Метил)этокси-1-пентафторфенилсульфонамидобензол.
Р
Это соединение получают так же, как в примере 60, используя в качестве исходного вещества 4-изопропоксианилин вместо 4бутоксианилина. 4-Изопропоксианилин получают из 4-фторнитробензола аналогично методу Дея (Иау, I. Μеά. С'Нет. 1975, 18, 1065).
1Н ΝΜΒ (СИС13): 7.08 (т, 2Н), 7.00 (8, 1Н), 6.81 (т, 2Н), 4.48 (Ьер1е1, 1=6.1; 1Н), 1.30 (ά, 1=6.04; 6Н).
Μ8 (ΕΙ): т/ζ 381 (7, М+), 339 (8), 108 (100).
Элем. анализ:
Вычислено для С15Н12Б5№38: С, 47.25; Н, 3.17; Ν, 3.67; 8, 8.41.
Найдено С, 47.08; Н, 3.18; Ν, 3.60; 8, 8.34.
Пример 68. 1 -Пентафторбензолсульфонилоксибензол.
К перемешанному раствору фенола (0,068 г, 0,729 ммоль) в диметилформамиде (3,65 мл) при температуре 25°С добавляют пентафторбензолсульфонилхлорид (0,135 мл, 0,911 ммоль) и карбонат натрия (0,116 г, 1 ,09 ммоль), после чего смесь перемешивают в течение 1 8 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 20% хлоридом аммония (2 х 20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 20 мл). Органический слой сушат (сульфит натрия) и удаляют этилацетат в вакуу ме. Хроматография на колонках (элюент: смесь этилацетата и гексана, 3:1) дает указанное в заголовке соединение.
Пример 69. 1-Пентафторбензолсульфонилиндол.
К перемешанному раствору индола (0,085 г, 0,729 ммоль) в диметилформамиде (3,65 мл) при температуре 25 °С добавляют пентафторбензолсульфонилхлорид (0,135 мл, 0,911 ммоль) и карбонат натрия (0,116 г, 1 ,09 ммоль), после чего смесь перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (50 мл), промывают 20% хлоридом аммония (2 х 20 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (2 х 20 мл). Органический слой сушат (сульфит натрия) и удаляют этилацетат в вакууме. Хроматография на колонках (элюент: смесь этилацетата и гексана, 3:1) дает указанное в заголовке соединение.
Пример 70. 2-Фтор-1-метокси-4-пентафторфенилсульфинамидобензол.
К 3-фторпараанизидину (3 г, 21,2 ммоль), суспендированному в ТГФ (50 мл) с пиридином (1,84 г, 23,3 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона добавляют по каплям пентафторбензолсульфинилхлорид (5,3 г, 21,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и оставляют нагреваться до комнатной температуры, затем ее перемешивают при комнатной температуре и обрабатывают посредством тонкослойной хроматографии. После окончания реакции смесь разбавляют этилацетатом и гасят водой. Слои разделяют и водный слой дважды экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют и сушат насыщенным раствором соли и Να28Ο4. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.
Пример 71. 2-Анилино-3-пентафторфенилсульфонамидопиридин.
К раствору пентафторфенилсульфонилхлорида (863 мг, 3,24 ммоль) в пиридине (9 мл) при комнатной температуре добавляют 3амино-2-анилинопиридин (600 мг, 3,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между 1М раствором НС1 (50 мл) и СН2С12 (50 мл). Органический экстракт сушат и концентрируют с получением масла, которое очищают жидкостной хроматографией среднего давления, что дает 377 мг (28%) продукта в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ΝΜΚ (СБС13): 8.50 (Ь§, 1Н), 7.80 (ά, 1=5.1, 1Н), 7.61 (ά, 1=8.0, 1Н), 7.32 (ΐ, 1=8.0, 2Н),
7.25 (ά, 1=8.0, 2Н), 7.11 (ΐ, 1=7.3, 1Н), 6.80 (άά, 1=5.6, 7.7, 1Н), 4.20 (Ь§, 1Н).
Μ8 (ГАВ): т/ζ 438 (Μ+Να), 416 (Μ+Н).
Пример 72.
Соединения оценивали в отношении их способности увеличивать экспрессию рецепторов липопротеина низкой плотности в клетках Нер Θ2 путем анализа на основе вестернблоттинга, описанного в статье Тама и др. (Тат е! а1., Г Вю1. СГет., 266, 16764 (1991). Приведенные данные (Естах) показывают минимальную концентрацию, при которой наблюдалась максимальная индукция рецепторов липопротеина низкой плотности для каждого соединения. Во всех случаях уровень индукции был выше значения, полученного в условиях отсутствия липидов (активированная система).
Соединение Естах (мкм)
Пример 1 0,5
Пример 2 5
Пример 3 5
Пример 4 <5
Пример 6 0,15
Пример 7 0,5
Пример 8 0,5
Пример 9 5
Пример 1 2 5
Пример 1 5 15
Пример 1 7 5
Пример 24 15
Пример 25 15
Пример 30 15
Пример 31 <5
Пример 32 1,5
Все публикации и заявки на патент, приведенные в этом описании изобретения включены в него в качестве ссылки, как если бы это было специально указано для каждой отдельной публикации или заявки на патент. Подробное описание данного изобретения на основании иллюстраций и примеров дано только для того, чтобы сделать понимание изобретения более доступным, поэтому совершенно ясно, что в данное изобретение могут быть внесены некоторые изменения и модификации, которые также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (39)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1 . Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве фармацевтически активного компонента соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, где Υ является -8(О)- или -§(О)2- и
    Ζ является -ΝΚ1Κ2, где К1 выбирают из водорода, замещенного или незамещенного (С1С10)алкила, замещенного или незамещенного (С3-С6)алкенила, замещенного или незамещенного (С3-С8)циклоалкила и замещенного или незамещенного (С2-С6)гетероалкила, и К2 выбирают из замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила; при этом К1 и К2 могут быть соединены связующей группой Е с получением заместителя формулы
    Ί’Ί N---Н2 где Е обозначает связь, (С1-С4)алкилен или (С1С4)гетероалкилен, и кольцо, образуемое К1, Е, К2 и атомом азота, имеет не более 8 атомов; и фармацевтически приемлемый наполнитель.
  2. 2. Композиция по п. 1, где К1 обозначает водород или (С1-С6)алкил, К2 обозначает необязательно замещенный фенил и между К1 и К2 отсутствует связующая группа Е.
  3. 3. Композиция по п. 1, где К1 обозначает водород или метил, и К2 обозначает замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1С6)алкокси, амино, необязательно замещенного одним или двумя (С1-С6)алкилами, необязательно замещенного ариламино, необязательно замещенного гетероариламино, необязательно замещенного фенокси и галогена.
  4. 4. Композиция по п. 1, где К1 обозначает водород и К2 обозначает замещенный фенил, причем заместители в К2, находящиеся в одном или нескольких 3- и 4-положениях фенильного кольца относительно сульфонамидогруппы, независимо друг от друга выбирают из амино, (С1-С6)алкиламино и ди((С1-С6)алкил)амино.
  5. 5. Композиция по п.4, где соединение выбирают из группы, включающей
    4-(Ν,Ν-диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    4-(Ν,Ν-диэтиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    3- (Ν,Ν-диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    4- амино-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол и
    4-(Ν,Ν-диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензолгидрохлорид.
  6. 6. Композиция по п. 1, где К1 обозначает водород и К2 обозначает фенил, замещенный в
    3- и 4-положениях относительно сульфонамидогруппы двухвалентной частью, образующей 5или 6-членное кольцо с 3- и 4-атомами углерода фенильного кольца.
  7. 7. Композиция по п.6, где двухвалентная часть является -ОСН2СН2О-, -ОСН2О-, ^^ΝΗили ^=ΝΝ^.
  8. 8. Композиция по п.7, где соединение представляет
    1 ,2-этилендиокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    1 ,2-метилендиокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    5-пентафторфенилсульфонамидоиндазол или
    5-пентафторфенилсульфонамидоиндол.
  9. 9. Композиция по п.1, где К1 обозначает водород, К2 обозначает замещенный фенил, и заместители фенила независимо друг от друга выбирают из галогена, гидрокси, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, амино, (С1-С6)алкиламино и ди((С 1 -С6)алкил)амино.
  10. 10. Композиция по п.9, где заместители фенила независимо друг от друга выбирают из брома, хлора, фтора, гидрокси, метокси, этокси, амино и диметиламино.
  11. 11. Композиция по п. 10, где соединение выбирают из группы, включающей
    4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    3- гидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    4- гидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    4-этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    3-этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    3-фентокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    3- метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол и
    4- трет-бутокси-1 пентафторфенилсульфонамидобензол.
  12. 12. Композиция по п. 1, где соединение выбирают из группы, включающей
    1 ,2-диметокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    2-гидрокси-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    1 ,2-дигидрокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол, мононатриевую соль 2-гидрокси-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола и монокалиевую соль 2-гидрокси-1 -метокси-
    4- пентафторфенилсульфонамидобензола.
  13. 13. Композиция по п. 1, где соединение выбирают из группы, включающей
    2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    2-бром-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    2-хлор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол, натриевую соль 2-фтор-1-метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола и калиевую соль 2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола.
  14. 14. Композиция по п.1, где в соединении формулы ΙΥ является 8О2, К1 обозначает водород или (С1-С6)алкил и К2 обозначает незамещенную или необязательно замещенную нафтильную группу.
  15. 15. Композиция по п.1, где К2 обозначает фенильное кольцо, замещенное гетероциклической группой в 4-положении относительно сульфонамидогруппы.
  16. 16. Композиция по п.1, где К1 и К2 ковалентно связаны в части, образующей 5- или 6- членное гетероциклическое кольцо с атомом азота группы ΝΗ^2.
  17. 1 7. Композиция по п. 1 6, где К1 обозначает группу -СН=СН- или группу -(СН2)3-, присоединенную в 2-положении фенильной группы К2 относительно сульфонамидогруппы.
  18. 18. Композиция по п.1, где К1 обозначает необязательно замещенный (С2-С10)алкил или необязательно замещенный (С3-С6)алкенил.
  19. 19. Композиция по п.18, где соединение выбирают из группы, включающей
    2-гидрокси-1-метокси-4-Щ-(5-гидроксипент-1 -ил)пентафторфенилсульфонамидо] бензол,
    4-метокси-1 -[№(2-пропенил)пентафторфенилсульфонамидо]бензол,
    4-метокси-1 -[Ж(4-пентенил) пентафторфенилсульфонамидо]бензол,
    1-Щ-(2,3-дигидроксипропил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол,
    1 -[N-(3,4-дигидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол,
    1 -[Ν-(4,5-дигидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол,
    1 -[Ν-(4-гидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол и
    4-метокси-1-[№(5-гидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо]бензол.
  20. 20. Способ лечения или профилактики болезней, характеризующихся повышенным содержанием частиц липопротеина низкой плот ности или холестерина в крови, который заключается в том, что субъекту-млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество композиции по п. 1 .
  21. 21 . Способ по п.20, атеросклерозом.
  22. 22. Способ по п.20, панкреатитом.
  23. 23. Способ по п.20, гиперхолестеринемией.
  24. 24. Способ по п.20, гиперлипопротеинемией.
    где болезнь является где болезнь является где болезнь является где болезнь является
  25. 25. Способ по п.20, где композицию вводят перорально.
  26. 26. Способ по п.20, где субъект является человеком.
  27. 27. Способ по п.20, где композицию вводят в сочетании с терапевтически эффективным количеством агента, понижающего содержание липидов в крови, или агента, понижающего содержание холестерина в крови.
  28. 28. Соединение формулы Ι или его фармацевтически приемлемая соль, где Υ является -8(О)- или -8(О)2-; и
    Ζ является -ΝΕ.^2, где К2 обозначает необязательно замещенную фенильную группу и К1 выбирают из группы, включающей водород, замещенный или незамещенный (С1-С10)алкил, замещенный или незамещенный (С3-С6)алкенил, замещенный или незамещенный (С2-С6)гетероалкил, замещенный или незамещенный (С3С6)гетероалкенил, замещенный или незамещенный (С3-С8)циклоалкил, замещенный или незамещенный (С5-С7)циклоалкенил;
    заместители фенила, если они имеются, выбирают из группы, включающей (С1С6)алкил, гидрокси, (С1-С6)алкокси, амино, необязательно замещенный одним или двумя (С1С6)алкилами, необязательно замещенный ариламино, необязательно замещенный гетероариламино, необязательно замещенный фенокси и галоген; К1 и К2 могут быть соединены связующей группой Е с получением заместителя фор мулы
    Я1---Е
    N---Я2 где Е обозначает связь, (С1-С4)алкилен или (С1С4)гетероалкилен, и кольцо, образованное К1, Е, К2 и атомом азота, имеет не более 8 атомов, при условии, что когда Υ является -8(О)2- и К1 обозначает водород или метил, тогда К2 обозначает замещенный фенил;
    когда Υ является -8(О)2-, К2 обозначает фенил и К1 обозначает пропиленовое звено, присоединяющее атом азота группы -NК1К2 в 2положении фенильного кольца относительно сульфонамидогруппы с образованием 1,2,3,4тетрагидрохинолиновой системы, одна или несколько оставшихся валентностей в полученной таким образом бициклической системе замещены, по крайней мере, одним заместителем, который не является водородом;
    когда Υ является -8(О)2- и К2 обозначает фенил, замещенный 3-(1-гидроксиэтилом), 355 диметиламино, 4-диметиламино, 4-фенилом, 3гидрокси, 3 -гидрокси-4-диэтиламиноэтилом,
    3,4-метилендиокси, 3,4-этилендиокси, 2-(1пирролилом) или 2-метокси-4-(1-морфолино), тогда или Κ1 не является водородом или, когда Κ1 обозначает водород, одна или несколько оставшихся валентностей в фенильном кольце Κ2 замещены заместителем, который не является водородом; где указанное соединение обладает фармакологической активностью.
  29. 29. Соединение по п.28, где Κ2 обозначает водород или метил и Κ2 обозначает замещенный фенил, имеющий от одного до четырех заместителей, которые независимо друг от друга выбирают из (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1С6)алкокси, амино, необязательно замещенного одним или двумя (С1 -С6)алкилами, необязательно замещенного ариламино, необязательно замещенного гетероариламино, необязательно замещенного фенокси и галогена.
  30. 30. Соединение по п.29, где Κ1 обозначает водород и Κ2 обозначает замещенный фенил, и заместители фенила, находящиеся в одном или нескольких 3- и 4-положениях фенильного кольца относительно сульфонамидогруппы, независимо друг от друга выбирают из амино, (С1-С6)алкиламино и ди((С1-С6)алкил)амино.
  31. 31. Соединение по п.30, которое выбирают из группы, включающей
    4-(^№диэтиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    4-амино-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол и
    4-(^№диметиламино)-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол.
  32. 32. Соединение по п.28, где Κ1 обозначает водород и Κ2 обозначает фенил, замещенный в
    3- и 4-положениях относительно сульфонамидогруппы двухвалентной частью, образующей 5или 6-членное кольцо с 3- и 4-атомами углерода фенильного кольца.
  33. 33. Соединение по п.29, где Κ1 обозначает водород и заместители фенила независимо друг от друга выбирают из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего алкокси, амино, (низший)алкиламино и ди(низший)алкиламино.
  34. 34. Соединение по п.29, где заместители фенила независимо друг от друга выбирают из брома, хлора, фтора, гидрокси, метокси, этокси, амино и диметиламино.
  35. 35. Соединение по п.28, где заместители фенила, находящиеся в одном или нескольких
    3- и 4-положениях фенильного кольца относительно сульфонамидогруппы, независимо друг от друга выбирают из брома, хлора, фтора, гидрокси, метокси и этокси.
  36. 36. Соединение по п.35, которое выбирают из группы, включающей
    4-метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    3- гидрокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    4- гидрокси-1 -пентафторфенилсульфон- амидобензол,
    4-этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол,
    3-этокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол и
    3- метокси-1 -пентафторфенилсульфонамидобензол.
  37. 37. Соединение по п.28, которое выбирают из группы, включающей
    1,2-диметокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    2-гидрокси-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    1 ,2-дигидрокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол, мононатриевую соль 2-гидрокси-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола и монокалиевую соль 2-гидрокси-1 -метокси-
    4-пентафторфенилсульфонамидобензола.
  38. 38. Соединение по п.28, которое выбирают из группы, включающей
    2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    2-бром-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол,
    2-хлор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензол, натриевую соль 2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола и калиевую соль 2-фтор-1 -метокси-4-пентафторфенилсульфонамидобензола.
  39. 39. Соединение по п.28, которое выбирают из группы, включающей
    2-гидрокси-1-метокси-4-[№(5-гидроксипент-1 -ил)пентафторфенилсульфонамидо] бензол,
    4- метокси-1-[№(2-пропенил)пентафторфенилсульфонамидо]бензол,
    4-метокси-1-[№(4-пентенил)пентафторфенилсульфонамидо]бензол,
    1 -[№(2,3-дигидроксипропил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол,
    1 -[Ν-(3,4-дигидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол,
    1-[№(4,5-дигидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол,
    1-[№(4-гидроксибутил)пентафторфенилсульфонамидо]-4-метоксибензол и
    4-метокси-1 -[Ν-(5 -гидроксипентил)пентафторфенилсульфонамидо]бензол.
EA199800752A 1996-02-22 1997-02-22 Пентафторбензолсульфонамиды и их аналоги EA001367B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60543196A 1996-02-22 1996-02-22
PCT/US1997/002926 WO1997030677A2 (en) 1996-02-22 1997-02-22 Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800752A1 EA199800752A1 (ru) 1999-04-29
EA001367B1 true EA001367B1 (ru) 2001-02-26

Family

ID=24423637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800752A EA001367B1 (ru) 1996-02-22 1997-02-22 Пентафторбензолсульфонамиды и их аналоги

Country Status (13)

Country Link
US (4) US5880151A (ru)
EP (2) EP1334719A3 (ru)
JP (1) JP3421349B2 (ru)
AT (1) ATE249213T1 (ru)
AU (1) AU711159B2 (ru)
CA (1) CA2244785C (ru)
DE (1) DE69724777T2 (ru)
DK (1) DK0896533T3 (ru)
EA (1) EA001367B1 (ru)
ES (1) ES2205183T3 (ru)
NZ (1) NZ331941A (ru)
PT (1) PT896533E (ru)
WO (1) WO1997030677A2 (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6613804B2 (en) 1993-05-20 2003-09-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
DK0896533T3 (da) 1996-02-22 2004-01-26 Tularik Inc Pentafluorbenzensulfonamider og analoger
EP0939627B1 (en) 1996-07-19 2003-09-10 Tularik, Inc. Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs
CA2281090C (en) 1997-04-28 2005-06-07 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamide compounds and salts for treatment of endothelin-mediated disorders
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
ES2317688T3 (es) 1998-01-29 2009-04-16 Amgen Inc. Moduladores ppar-gamma.
JP2002518506A (ja) 1998-06-25 2002-06-25 テュラリク インコーポレイテッド アリールスルホンアニリドホスフェート
US6153585A (en) * 1998-07-20 2000-11-28 Tularik Inc. Arylsulfonanilide derivatives
EP1285911A3 (en) * 1998-09-23 2003-03-26 Tularik Inc. Arylsulfonanilide ureas
CN100335461C (zh) 1998-09-23 2007-09-05 图拉里克公司 芳基磺酰基苯胺脲
AU731777B2 (en) * 1998-11-30 2001-04-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aniline derivative and process for producing the same
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
RU2268054C2 (ru) 1999-07-29 2006-01-20 Амджен Инк. Сочетанная терапия с использованием пентафторбензолсульфонамидов
US6306615B1 (en) 1999-08-19 2001-10-23 Tularik Inc. Detection method for monitoring β tubulin isotype specific modification
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
US6432427B1 (en) * 2000-06-30 2002-08-13 Unilever Hope & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. Cosmetic compositions containing substituted sulfonamide derivatives
US20050250854A1 (en) * 2000-11-03 2005-11-10 Amgen Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
EP1379508B9 (en) 2001-02-28 2011-02-09 Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education N-(aryl)-2-arylethenesulfonamides and therapeutic uses thereof
US6599866B2 (en) * 2001-04-20 2003-07-29 Exxonmobil Research And Engineering Company Servo valve erosion inhibited aircraft hydraulic fluids
US7199147B2 (en) 2001-06-12 2007-04-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Rho kinase inhibitors
IL163608A0 (en) * 2002-02-28 2005-12-18 Univ Temple Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
US6989399B2 (en) * 2002-08-01 2006-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Antiamyloid phenylsulfonamides: N-alkanol derivatives
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
PL1838674T3 (pl) * 2005-01-14 2011-08-31 Chemocentryx Inc Heteroarylosulfonamidy i CCR2
FR2884820B1 (fr) * 2005-04-25 2007-07-27 Merck Sante Soc Par Actions Si Nouveaux inhibiteurs specifiques de la caspase-10
ES2383568T3 (es) 2007-07-12 2012-06-22 Chemocentryx, Inc. Heteroaril piridil y fenil bencenosulfonamidas condensadas como moduladores de CCR2 para el tratamiento de la inflamación
MX2021014356A (es) 2016-11-23 2022-11-24 Chemocentryx Inc Metodo para tratar glomeruloesclerosis segmentaria focal.
CN106928101A (zh) * 2017-03-06 2017-07-07 中国药科大学 苯磺酰胺类ido1抑制剂、其制备方法及应用
AU2018347361A1 (en) 2017-10-11 2020-04-30 Chemocentryx, Inc. Treatment of focal segmental glomerulosclerosis with CCR2 antagonists
WO2021099842A1 (en) * 2019-11-22 2021-05-27 2692372 Ontario Inc. Pentafluorobenzenesulfonamide derivatives and uses thereof

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1955207A (en) * 1931-09-16 1934-04-17 Ig Farbenindustrie Ag Mothproofing agent
US2402623A (en) * 1943-06-24 1946-06-25 Rohm & Haas Nu-nitroaryl haloarylsulphonamides
CH361275A (de) * 1957-09-10 1962-04-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Arylsulfonarylamiden
GB1242057A (en) * 1968-07-04 1971-08-11 Ici Ltd Derivatives of 4-hydroxytetrafluoropyridine and the use thereof as plant growth regulators
NL174644C (nl) 1970-04-13 1984-07-16 Minnesota Mining & Mfg Werkwijze ter bereiding van een herbicide verbinding; tevens werkwijze voor de bereiding van een preparaat met herbicide werking.
DE3000377A1 (de) * 1980-01-07 1981-07-09 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue sulfonamide, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3623184A1 (de) 1986-07-10 1988-01-14 Kali Chemie Ag Verfahren zur herstellung von n-fluorsulfonamiden
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
US4883914A (en) * 1987-08-17 1989-11-28 American Cyanamid Company Benzenesulfonyl carboxamide compounds useful as herbicidal agents
DE3804990A1 (de) * 1988-02-18 1989-08-31 Basf Ag Herbizid wirksame, heterocyclisch substituierte sulfonamide
FR2645537B1 (fr) 1989-04-05 1994-03-04 Fabre Medicament Pierre Nouveaux sulfonamides derives d'acides benzocycliques ou benzoheterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2665440B1 (fr) * 1990-07-31 1994-02-04 Lipha Nouveaux cycloalkylsulfonamides substitues, procedes de preparation et medicaments les contenant.
US5189211A (en) * 1990-08-01 1993-02-23 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
EP0472053B1 (en) * 1990-08-20 1998-06-17 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide derivatives
CH681529A5 (ru) 1990-08-21 1993-04-15 Alusuisse Lonza Services Ag
JPH10501088A (ja) * 1994-05-25 1998-01-27 ザ ダウ ケミカル カンパニー 磁気記録媒体において減摩剤として有用なスルホンアミド
AU6112896A (en) 1995-06-07 1996-12-30 Sugen, Inc. Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell prolifer ative disorders or cell differentiation disorders
DK0896533T3 (da) * 1996-02-22 2004-01-26 Tularik Inc Pentafluorbenzensulfonamider og analoger
EP0939627B1 (en) * 1996-07-19 2003-09-10 Tularik, Inc. Pentafluorobenzenesulfonamides and analogs
US5773236A (en) * 1997-04-25 1998-06-30 Molecule Probes, Inc. Assay for glutathiane transferase using polyhaloaryl-substituted reporter molecules
US6284923B1 (en) * 1997-08-22 2001-09-04 Tularik Inc Substituted benzene compounds as antiproliferative and cholesterol lowering action
EP1030844A1 (en) 1997-11-10 2000-08-30 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
JP2002518506A (ja) * 1998-06-25 2002-06-25 テュラリク インコーポレイテッド アリールスルホンアニリドホスフェート
US6153585A (en) * 1998-07-20 2000-11-28 Tularik Inc. Arylsulfonanilide derivatives
RU2268054C2 (ru) * 1999-07-29 2006-01-20 Амджен Инк. Сочетанная терапия с использованием пентафторбензолсульфонамидов
WO2002039958A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-23 Tularik Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US6316484B1 (en) 2001-11-13
DE69724777D1 (de) 2003-10-16
EA199800752A1 (ru) 1999-04-29
JP3421349B2 (ja) 2003-06-30
EP1334719A2 (en) 2003-08-13
US6121304A (en) 2000-09-19
AU1973997A (en) 1997-09-10
US7138418B2 (en) 2006-11-21
EP0896533A2 (en) 1999-02-17
CA2244785C (en) 2003-12-02
EP0896533A4 (en) 1999-04-28
ES2205183T3 (es) 2004-05-01
US20020143036A1 (en) 2002-10-03
DE69724777T2 (de) 2004-07-15
CA2244785A1 (en) 1997-08-28
PT896533E (pt) 2004-02-27
EP0896533B1 (en) 2003-09-10
JP2000505459A (ja) 2000-05-09
WO1997030677A2 (en) 1997-08-28
DK0896533T3 (da) 2004-01-26
EP1334719A3 (en) 2003-09-24
ATE249213T1 (de) 2003-09-15
NZ331941A (en) 2000-04-28
WO1997030677A3 (en) 1997-11-20
US5880151A (en) 1999-03-09
AU711159B2 (en) 1999-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001367B1 (ru) Пентафторбензолсульфонамиды и их аналоги
JP3421350B2 (ja) ペンタフルオロベンゼンスルホンアミドおよび類縁体
EP1786773B1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
JP2001514167A (ja) 細胞増殖抑制薬およびコレステロール低下剤としての置換ベンゼン化合物
AU2003239609A2 (en) 2-Furancarboxylic acid hydrazides and pharmaceutical compositions containing the same
EP3971194A1 (en) Fluorine-containing compound and anti-cancer medical use thereof
JP2009242437A (ja) スルホンアミド誘導体
RU2584986C2 (ru) Агонисты протеинтирозинфосфатазы-1, содержащей домен гомологии-2 src, и способы лечения с применением указанных агонистов
EA005932B1 (ru) 2-фенил-1-[4-(2-аминоэтокси)бензил]индол в комбинации с эстрогенами
US5965619A (en) Method for treating patients having precancerous lesions with substituted indene derivatives
JPH11513376A (ja) 選択的β▲下３▼−アドレナリン作動剤
WO2018189679A1 (en) Isoindoline derivatives for use as ampk activators
ES2691548T3 (es) Sales de moduladores de PPAR y métodos para tratar desórdenes metabólicos
US6417176B2 (en) Arylsulfonanilide phosphates
KR20220152535A (ko) 신규 3,5-디아미노벤조산계 화합물, 및 이것을 사용한 Pin1 저해제 및 염증성 질환의 치료제
KR100671243B1 (ko) 펜타플루오로벤젠설폰아미드및동족체
CS247196B2 (en) Method of new substituted isochromates and oxopines production
Paolini et al. Preparation of isoindoline derivatives for use as AMPK activators
JP2005060385A (ja) ２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物からなる医薬
TW202323237A (zh) 4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺之氘化類似物及衍生物及其用途
JPH06502632A (ja) スルホンアミドを含む医薬組成物、新規なスルホンアミド類およびその製造方法
PT99625A (pt) Processo para a preparacao de derivados imidazol-2-ilicos de compostos biciclicos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS6299352A (ja) １，１，２−トリフエニル−１−ブテン誘導体
JPH10109969A (ja) 置換ビニル尿素誘導体及びこれを含有する医薬