DE69724777T2 - Pentafluorobenzensulfonamiden und analoge - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Das Gebiet der Erfindung ist Pentafluorbenzolsulfonamid Derivate und Analoge und ihre Verwendung als pharmakologisch aktive Wirkstoffe.
  • Hintergrund
  • Arteriosklerose ist eine führende Todesursache in den Vereinigten Staaten. Die Krankheit resultiert aus einem Übermaß an Anhäufung von Cholesterin in den Arterienwänden, was Plaquen bildet, die den Blutfluss hemmen und Blutgerinnselbildung, schließlich Herzinfarkte, Schlaganfall und Klaudikation fördern. Die Hauptquelle dieser Cholesterin-Ablagerungen sind niedrig-dichte Lipoprotein (LDL) Partikel, die in dem Blut vorhanden sind. Es gibt eine direkte Korrelation zwischen der LDL Konzentration und der Plaquebildung in den Arterien. Die LDL Konzentration wird zum großen Teil selbst durch den Vorrat an aktiven LDL Rezeptoren an der Zellenoberfläche reguliert, die LDL Partikel binden und sie von dem Blut aus in das Zellinnere übermitteln. Entsprechend stellt die Regulierung der LDL Rezeptor Expression ein wichtiges therapeutisches Ziel dar.
  • Lipoprotein-Störungen wurden früher Hyperlipoproteinämie genannt und als Erhöhung eines Lipoprotein-Wertes über normal definiert. Die Hyperlipoproteinämie resultiert in Erhöhungen von Cholesterin, Triglyzeriden oder beiden und sind klinisch wegen ihres Beitrags zu arteriosklerotischen Krankheiten und Pankreatitis bedeutend.
  • Lipoproteine sind spherische makromolekulare Komplexe aus Lipid und Protein. Die Lipid-Bestandteile der Lipoproteine sind verestertes und unverestertes (freies) Cholesterin, Tryglyzeride und Phospholipide. Lipoproteine transportieren Cholesterin und Tryglyzeride von Orten der Absorption und Synthese zu Orten der Verwertung. Cholesterinester und Tryglyzeride sind unpolar und bilden den hydrophoben Kern von Lipoproteinen in variierenden Proportionen. Die Lipoprotein-Oberflächenschicht enthält die polaren Bestandteile – freies Cholesterin, Phospholipide und Apolipoproteine – was diesen Partikeln erlaubt, im Plasma mischbar zu sein.
  • Cholesterin wird für die Synthese von Gallensäuren in der Leber, die Herstellung und Reparatur von Zellmembranen und die Synthese von Steroidhormonen gebraucht. Es gibt sowohl exogene als auch endogene Quellen von Cholesterin. Der Durchschnittsamerikaner konsumiert jeden Tag um die 450 mg Cholesterin und produziert zusätzlich 500 bis 1.000 mg in der Leber und anderen Geweben. Eine andere Quelle ist das 500 bis 1.000 mg biliäre Cholesterin, das täglich in den Darm abgesondert wird; um die 50 Prozent wird reabsorbiert (enterohepatische Zirkulation). Das die Rate limitierende Enzym in endogener Cholesterinsynthese ist die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Koenzym A (HMG-CoA) Reduktase. Tryglyzeride, die unpolare Lipide sind, die aus einem Glyzerin-Rückgrat und drei Fettsäuren von variierender Länge und variierenden Graden an Sättigung bestehen, werden für die Einlagerung in Fettgewebe und als Energie verwendet.
  • Lipoproteine sind in Gruppen klassifiziert, die sich auf Größe, Dichte, elektrophoretische Mobilität und die Lipid und Protein Zusammensetzung stützen. Lipoproteine sehr geringer Dichte (very low density lipoproteins – VLDL) sind große, Triglyzerid reiche Lipoproteine, die von Hepatozyten synthetisiert und abgesondert werden. VLDL interagiert mit der Lipoprotein-Lipase im Kapillarendothel und der Kern, zu dem Triglyzeride hydrolysiert werden, liefert Fettsäuren zu Fett- und Muskelgewebe. Ungefähr die Hälfte der katabolisierten VLDL Partikel werden durch hepatische LDL Rezeptoren aufgenommen und die andere Hälfte bleibt im Plasma, wird zu Lipoprotein mittlerer Dichte (intermediatedensity lipoprotein – IDL). IDL wird in Cholesterinester in Bezug auf Triglyzerid angereichert und wird nach und nach durch hepatische Triglyzerid-Lipase zu dem kleineren, dichteren, Cholesterinester reichen LDL umgewandelt. Wenn IDL in LDL umgewandelt wird, wird das Apolipoprotein E abgesondert und nur ein Apolipoprotein, Apo B-100, bleibt.
  • LDL trägt normalerweise um die 75 Prozent des zirkulierenden Cholesterins. Zelluläre LDL Aufnahme wird durch ein Glykoprotein-Rezeptor-Molekül vermittelt, das sich an Apo B-100 bindet. Ungefähr 70 Prozent LDL wird durch Rezeptor-Aufnahme beseitigt und der Restbestand wird durch einen Scavenger Zellen Weg (scavenger cell pathway), der Nicht-Rezeptor-Mechanismen nutzt, entfernt. Die LDL Rezeptoren umspannen die Dicke der Plasmamembran der Zelle und sind in spezialisierten Regionen angesammelt, in denen die Zellmembran eingezahnt ist, um Krater zu bilden, die umhüllte Vertiefungen (coated pits) genannt werden. Diese Vertiefungen invaginieren, um umhüllte Bläschen zu bilden, in denen LDL von dem Rezeptor getrennt und einem Lysosom ausgeliefert werden, so dass digestiv wirksame Enzyme die Cholesterinester bloßlegen und die Ester-Bindung spalten können, um freies Cholesterin zu bilden. Der Rezeptor wird zu der Zellenoberfläche recycled.
  • Wenn freies Cholesterin, das von LDL befreit wurde, sich in den Zellen ansammelt, gibt es drei wichtige metabolische Konsequenzen. Erstens gibt es eine Hemmung in der Synthese der HMG-CoA Reduktase, des Enzyms, dass die Rate der de novo Cholesterinsynthese durch die Zelle kontrolliert. Zweitens gibt es eine Aktivierung des Enzyms Acyl-Cholesterin-Acyltransferase (ACAT), das freies Cholesterin in Cholesterinester verestert, die Speicherform der Zelle von Cholesterin. Drittens unterdrückt die Ansammlung von Cholesterin die Synthese neuer LDL Rezeptoren der Zelle. Dieser Rückkoppelungs-Mechanismus reduziert die Aufnahme der Zelle von LDL aus der Zirkulation.
  • Lipoproteine spielen in der Arteriogenese eine zentrale Rolle. Die Verknüpfung mit der häufigsten Todesursache in der entwickelten Welt erklärt die vorrangige klinische Bedeutung der Hyperlipoproteinämie. Individuen mit einem erhöhten Cholesterin-Wert haben ein höheres Arteriosklerose-Risiko. Vielfältige Beweisführungen, einschließlich epidemiologische, Autopsie, Tierstudien und klinische Versuche, haben nachgewiesen, dass LDL arteriogener ist und dass, je höher der LDL-Wert, je größer das Arteriosklerose-Risiko und seine klinischen Symptome. Ein bestimmter Grad an LDL Erhöhung scheint ein notwendiger Faktor in der Entwicklung von Arteriosklerose zu sein, obwohl der Prozess durch eine Unzahl anderer Faktoren (z. B. Blutdruck, Tabakkonsum, Blutglukose-Wert, Antioxidationsmittel-Wert und Gerinnungsfaktoren) modifiziert wird. Akute Pankreatitis ist ein anderes bedeutendes klinisches Symptom der Dyslipoproteinämie. Sie ist mit der Chylomikronämie und erhöhten VLDL-Werten verbunden. Die meisten Patienten mit akuter Pankreatitis haben Triglyzerid-Werte über 2.000 mg/dL, jedoch empfahl 1983 eine NIH Konferenz zur Entwicklung konsensfähiger Strategien, dass eine prophylaktische Behandlung von Hypertriglyzeridämie beginnen sollte, wenn nüchterne Werte 500 mg/dL überschreiten. Der Mechanismus, durch den Chylomikronämie und erhöhte VLDL-Werte Pankreatitis verursachen, ist unklar. Die Pankreas-Lipase könnte auf Triglyzerid in Pankreas-Kapillaren wirken, was in der Bildung toxischer Fettsäuren resultiert, was eine Entzündung verursacht.
  • Zahlreiche Belege zeigen, dass eine Behandlung von Hyperlipoproteinämie arteriosklerotische Komplikationen vermindern oder verhindern wird. Zusätzlich zu einer Diät, die ein normales Körpergewicht bewahrt und Lipid-Konzentrationen im Plasma minimiert, sind therapeutische Wirkstoffe klinisch bedeutsam, die Lipoprotein-Konzentrationen im Plasma senken, entweder durch eine Verminderung der Lipoprotein-Produktion oder durch eine Erhöhung des Wirkungsgrads ihrer Enffernung aus dem Plasma.
  • Die vielversprechendste Gruppe von zur Zeit verfügbaren Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie oder Hypercholesterinämie wirkt durch Hemmung der HMG-CoA Reduktase, des die Rate limitierenden Enzyms in endogener Cholesterinsynthese. Arzneimittel dieser Gruppe hemmen konkurrierend die Aktivität des Enzyms. Schließlich führt diese Hemmung zu einem Rückgang in der endogenen Cholesterinsynthese und durch normale homöostatische Mechanismen wird Plasma-Cholesterin durch LDL Rezeptoren aufgenommen, um die intrazelluläre Cholesterin-Balance wieder herzustellen.
  • Sowohl bei der Freisetzung von LDL-Vorläufern als auch bei der Rezeptor-vermittelten LDL-Aufnahme aus dem Serum, spielen Leberzellen eine kritische Rolle in der Bewahrung der Serum-Cholesterin-Homöostase. Sowohl in Mensch- als auch in Tiermodellen scheint eine inverse Korrelation zwischen Leber LDL Rezeptoren und den mit LDL in Verbindung stehenden Serum-Cholesterin-Werten zu bestehen. Im allgemeinen resultieren höhere Hepatozyt Rezeptor Anzahlen in niedrigeren mit LDL in Verbindung stehenden Serum-Cholesterin-Werten. In Hepatozyten freigesetztes Cholesterin kann als Cholesterinester gespeichert, in Gallensäuren umgewandelt und in den Gallenkanal freigesetzt werden oder in einen Oxycholesterin Pool aufgenommen werden. Es ist dieser Oxycholesterin Pool, von dem man glaubt, dass er in die Endprodukt-Repression sowohl der Gene des LDL Rezeptors als auch der Enzyme involviert ist, die in dem Cholesterinsynthese-Pfad involviert sind.
  • Es ist bekannt, dass die Transkription des LDL Rezeptor Gens gehemmt wird, wenn Zellen eine übermäßige Zufuhr von Cholesterin, wahrscheinlich in der Form von Oxycholesterin, haben. Eine DNA Sequenz in der LDL Rezeptor Promoter-Region, bekannt als das Sterol Response Element (SRE), scheint diese Sterol Endprodukt-Repression zu übertragen. Dieses Element ist umfassend untersucht worden (Brown, Goldstein und Russell, U.S. Patente 4.745.060 und 4.935.363). Das SRE kann in Gene eingefügt werden, die normalerweise nicht auf Cholesterin reagieren, die die Sterol Endprodukt-Repression auf das chimerä Gen übertragen. Der exakte Mechanismus der Repression ist nicht bekannt. Brown und Goldstein haben Methoden angegeben, um das SRE in einem Screen für Arzneimittel einzusetzen, die imstande sind, Zellen zu stimulieren, LDL Rezeptoren zu synthetisieren (U.S. Patent 4.935.363). Es wäre äußerst wünschenswert, wenn die Synthese von LDL Rezeptoren an den Grad der Gen Expression nach oben angepasst werden könnte. Die Anpassung an diesen Grad der LDL Rezeptor Synthese birgt die Hoffnung, den Grad an Serum-Cholesterin wieder auf einen niedrigeren und klinisch mehr wünschenswerten Wert einzustellen. Gegenwärtig gibt es jedoch keine Cholesterin senkenden Arzneimittel, die dafür bekannt sind, auf dem Grad der Gen Expression zu operieren. Die vorliegende Erfindung beschreibt Verbindungen, die agieren, um die Repression des LDL Rezeptor Gens direkt oder indirekt zu hemmen, was in der Zuführung des LDL Rezeptors auf die Oberfläche von Leberzellen resultiert, was die LDL Aufnahme, die Gallensäure-Synthese und Absonderung, um Cholesterin Metaboliten zu entfernen, und folglich die Senkung der mit LDL in Verbindung stehenden Serum-Cholesterin-Werte vereinfacht.
  • Entsprechend ist es ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Zusammensetzungen anzugeben, die direkt oder indirekt die LDL Rezeptor Synthese nach oben an den Grad der Gen-Expression anpassen und nützlich in der Behandlung von Hypercholesterinämie oder Hyperlipoproteinämie sind.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist, therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung besagter Zustände anzugeben.
  • Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist, therapeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Pankreatitis anzugeben.
  • Hierin werden Methoden zur Regulierung der LDL Rezeptor Synthese nach oben, zur Absenkung der Serum LDL Cholesterin-Werte und zur Verhinderung von Arteriosklerose beschrieben.
  • Andere Gegenstände, Merkmale und Vorteile werden für den Fachmann aus der folgenden Beschreibung und den folgenden Ansprüche ersichtlich werden.
  • Die EP-A-0472449 beschreibt substituierte Sulfonamide, die nützlich als Antagonisten von Thromboxan A2 Rezeptoren sind, die eine lange Wirkungsdauer haben, die zur Verwendung als anti-thrombotische oder anti-asmatische Wirkstoffe geeignet sind.
  • Die EP-A-0391799 beschreibt Sulfonamide, die von benzozyklischen (Benzocyclic acid) oder benzoheterozyklischen (benzoheterocyclic acid) Säuren stammen.
  • Die EP-A-469901 beschreibt Sulfonamid-Derivate, die nützlich als Blutplättchenaggregations-Inhibitoren sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung gibt Zusammensetzungen an, die sich auf Pentafluorbenzolsulfonamid Derivate und Analoge und ihre Verwendung als pharmakologisch aktive Wirkstoffe beziehen. Die Zusammensetzungen finden besondere Verwendung als pharmakologische Wirkstoffe in der Behandlung von Krankheitszuständen, besonders Hypercholesterinämie und Arteriosklerose, oder als führende Verbindungen für die Entwicklung solcher Wirkstoffe.
  • Die Erfindung gibt eine pharmazeutische Zusammensetzung an, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten und eine Verbindung nach Formel I:
    Figure 00060001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, wobei:
    Y für -S(O)2- steht; und
    Z für -NR1R2 steht; wobei R1 ist Wasserstoff,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C1-C10)Alkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C1-C10)Alkoxy,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C3-C6)Alkenyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C2-C6)Heteroalkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C3-C6)Heteroalkenyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C3-C6)Alkynyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C5-C7)Cycloalkenyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes (C5-C7)Cycloalkadienyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C5-C7)Cycloalkenyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy-(C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C3-C6)Alkenyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryloxy,
    substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-(C3-C6)Alkenyl,
    substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryloxy-(C1-C4)Alkyl, oder
    substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl,
    und wobei R2 optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl ist, wobei besagte Verbindung I pharmalogische Wirksamkeit besitzt.
  • Substituenten für die Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl Radikale sind unabhängig gewählt aus:
    -H
    -OH
    -O-(C1-C10)Alkyl
    =O
    -NH2
    -NH-(C1-C10)Alkyl
    -N[(C1-C10)Alkyl]2
    -SH
    -S-(C1-C10)Alkyl
    -halo
    -Si[(C1-C10)Alkyl]3
    in einer Zahl von Null bis (2N + 1), wobei N die Gesamtanzahl von Kohlenstoff-Atomen in einem solchen Radikal ist.
  • Substituenten für die Aryl- oder Heteroarylgruppen sind unabhängig gewählt aus:
    -halo
    -OH
    -O-R'
    -O-C(O)-R'
    -NH2
    -NHR'
    -NR'R''
    -SH
    -SR'
    -R'
    -CN
    -NO2
    -CO2H -CO2-R'
    -CONH2
    -CONH-R'
    -CONR'R'' -O-C(O)-NH-R'
    -O-C(O)-NR'R''
    -NH-C(O)-R'
    -NR''-C(O)-R'
    -NH-C(O)-OR'
    -NR''-C(O)-R'
    -NH-C(NH2)=NH
    -NR'-C(NH2)=NH
    -NH-C(NH2)=NR'
    -S(O)-R'
    -S(O)2-R'
    -S(O)2-NH-R'
    -S(O)2-NR'R''
    -N3
    -CH(Ph)2
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy
    substituiertem oder unsubstituiertem Arylamin
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroarylamin
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy,
    Perfluor(C1-C4)Alkoxy und
    Perfluor(C1-C4)Alkyl,
    in einer Zahl, die von Null bis hin zu der Gesamtanzahl von offenen Valenzen an dem aromatischen Ringsystem reicht;
    und wobei R' und R'' unabhängig gewählt sind aus:
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Heteroalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Alkynyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Heterocycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C6)Cycloalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C6)Cycloalkadienyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C2-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C2-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C1-C4)Alkyl, und
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C1-C4)Heteroalkyl.
  • Zwei der Substituenten an den benachbarten Atomen des Aryl- oder Heteroaryl-Rings können optional durch einen Substituenten der Formel -T-C(O)-(CH2)n-U- ersetzt werden, in welcher T und U aus N, O und C unabhängig gewählt sind und n = 0 – 2 ist. Alternativ können zwei der Substituenten an den benachbarten Atomen des Aryl- oder Heteroaryl-Rings optional durch einen Substituenten der Formel -A-(CH2)p-B- ersetzt werden, in welcher A und B aus C, O, N, S, SO, SO2 und SO2NR' unabhängig gewählt sind und p = 1 – 3 ist. Eine der Einfachbindungen des derart neu gebildeten Rings kann optional durch eine Doppelbindung ersetzt werden. Alternativ können zwei der Substituenten an den benachbarten Atomen des Aryl- oder Heteroaryl-Rings optional durch einen Substituenten der Formel -(CH2)q-X-(CH2)r ersetzt werden, in welcher q und r unabhängig 1–3 sind und X aus O, N, S, SO, SO2 und SO2NR' gewählt ist. Der Substituent R' in SO2NR' ist aus Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl gewählt.
  • In einer anderen Ausführung gibt die Erfindung Verwendungen von pharmazeutischen Zusammensetzungen an, die Verbindungen der vorhergehenden Beschreibung der allgemeinen Formel I enthalten. Die Erfindung gibt Verwendungen für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung eines pathologischen Befunds an, wie Hypercholesterinämie, Arteriosklerose, Pankreatitis und Hyperlipoproteinämie, einschließlich Verabreichung einer effektiven Zusammenstellung einer oder mehrerer der zu Grunde liegenden Zusammensetzungen an einen Patienten.
  • In einer anderen Ausführung gibt die Erfindung chemisch feste, pharmakologisch aktive Verbindungen der allgemeinen Formel I an:
    Figure 00110001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, in welcher:
    Y für -S(O)- oder -S(O2)- steht; und
    Z für -NR1R2 steht, in welcher R2 eine optional substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe ist, und R1 gewählt ist aus:
    Wasserstoff,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Heteroalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkynyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkadienyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C5-C7)Cycloalkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C3-C8)Cycloalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Heteroalkyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C3-C6)Alkenyl,
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C1-C4)Alkyl, und
    substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl,
    in welcher R1 und R2 durch eine Verbindungsgruppe E verbunden sein können, um der Formel
    Figure 00120001
    einen Substituenten zu geben,
    in welcher E eine Bindung darstellt, (C1-C4)Alkylen oder (C1-C4)Heteroalkylen, und der von R1, E, R2 und dem Stickstoff gebildete Ring nicht mehr als 8 Atome umfasst oder vorzugsweise R1 und R2 kovalent zu einem Teil verbunden sein können, der mit dem Stickstoff-Atom von NR1R2 einen 5- oder 6- gliedrigen heterozyklischen Ring bildet; unter der Bedingung, dass:
    in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R1 Wasserstoff oder Methyl ist, R2 dann eine substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe ist;
    in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R2 ein aus 1-Naphthyl, 5-Chinolyl oder 4-Pyridyl gewähltes Ringsystem ist, R1 dann entweder kein Wasserstoff oder R2 durch wenigstens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist;
    in dem Fall, dass Y -S(O2)-, R2 Phenyl und R1 eine Propylen-Einheit ist, die den Stickstoff von -NR1R2- in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe an die 2- Position von dem Phenyl-Ring anbindet, um ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin System zu bilden, einer oder mehr der verbleibenden Wertigkeiten an dem derart gebildeten bizyklischen System mit wenigstens einem Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist;
    in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R2 mit 3-(1-Hydroxyehtyl), 3-Dimethylamin, 4-Dimethylamin, 4-Phenyl, 3-Hydroxy, 3-Hydroxy-4-Diethylaminmethyl, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 2-(1-Pyrrolyl) oder 2-Methoxy-4-(1-Morpholin) substituiertes Phenyl ist, R1 dann entweder kein Wasserstoff ist oder wenn R1 Wasserstoff ist, einer oder mehr der verbleibenden Wertigkeiten an dem Phenyl-Ring von R2 mit einem Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist;
    in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R2 2-Methylbenzothiazol-5-yl, 6-Hydroxy-4-Methyl-Pyrimidin-2-yl, 3-Carbomethoxypyrazin-2-yl, 5-Carbomethoxypyrazin-2-yl, 4-Carboethoxy-1-Phenylpyrazol-5-yl, 3-Methylpyrazol-5-yl, 4-Chlor-2-Methylthiopyrimidin-6-yl, 2-Trifluormethyl-1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-Naphthyl, 4-Methylthiazol-2-yl, 6,7-Dihydroindan-5-yl, 7-Chlor-5-Methyl-1,8-Naphthyridin-2-yl, 5,7-Dimethyl-1,8-Naphthyridin-2-yl oder 3-Cyanopyrazol-4-yl ist, R1 eine andere Gruppe als Wasserstoff ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Bezeichnung "Alkyl" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint, wenn nicht anders angegeben, ein gerades oder verzweigtes Kohlenwasserstoffketten-Radikal, einschließlich Di- und Multiradikale, das mit der Anzahl von Kohlenstoff-Atomen gekennzeichnet ist (d. h. C1-C10 meint einer bis zu zehn Kohlenstoffe) und gerade oder verzweigte Kettengruppen wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Homologe und Isomere von n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylpentyl, 1,5-Dimethylhexyl, 1-Methyl-4-Isopropylhexyl und dergleichen umfasst. Die Bezeichnung "Alkylen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint ein zweiwertiges Radikal, das von einem Alkan stammt, wie durch das Beispiel -CH2CH2CH2CH2- erläutert wird. Ein "geringeres Alkyl" ist eine kürzere Alkyl Kette, die im allgemeinen sechs oder weniger Kohlenstoff-Atome hat.
  • Die Bezeichnung "Heteroalkyl" für sich allein oder in Kombination mit einer anderen Bezeichnung meint, wenn nicht anders angegeben, ein stabiles gerades oder verzweigtes Kettenradikal, das aus der angegebenen Anzahl von Kohlenstoff-Atomen besteht und aus ein oder zwei Heteroatomen, die gewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht und in welcher die Stickstoff- und Schwefel-Atome optional oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom optional quaternisiert sein kann. Das Heteroatom kann bzw. die Heteroatome können an jeder Position der Heteroalkyl-Gruppe angeordnet sein, einschließlich zwischen dem Rest der Heteroalkyl-Gruppe und dem Fragment, mit dem es (bzw. sie) verbunden ist (bzw. sind), genauso gut wie es (bzw. sie) an das am meisten entfernte Kohlenstoff-Atom in der Heteroalkyl-Gruppe angebunden sein kann (bzw. können). Beispiele umfassen -O-CH2-CH2-CH3, -CN2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH2-OH, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CN2-CH2-S(O)-CH3, -O-CH2-CH2-CH2-NH-CH3 und -CH2-CH2-S(O)2-CH3. Bis zu zwei Heteroatome können aufeinanderfolgend sein, wie z. B. -CH2-NH-OCH3. Die Bezeichnung "Heteroalkylen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint ein zweiwertiges Radikal, das von Heteroalkyl stammt, wie durch die Beispiele -CH2-CH2-S-CH2-CH2- und -CH2-S-CH2-CH2-NH- erläutert wird.
  • Die Bezeichnungen "Cycloalkyl" und "Heterocycloalkyl" für sich allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen bedeuten, wenn nicht anders angegeben, zyklische Versionen von "Alkyl" beziehungsweise "Heteroalkyl". Beispiele von Cycloalkyl umfassen Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Beispiele von Heterocycloalkyl umfassen 1-Piperidinyl, 2-Piperidinyl, 3-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 3-Morpholinyl, Tetrahydrofuran-2-yl, Tetrahydrofuran-3-yl, Tetrahydrothien-2-yl, Tetrahydrothien-3-yl, 1-Piperazinyl, 2-Piperazinyl und derartige.
  • Die Bezeichnung "Alkenyl" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine stabile gerade Kette oder eine verzweigte einfach ungesättigte oder zweifach ungesättigte Hydrocarbon-Gruppe, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoff-Atomen hat. Beispiele umfassen Vinyl, Propenyl (Allyl), Crotyl, Isopentenyl, Butadienyl, 1,3-Pentadienyl, 1,4-Pentadienyl und die höheren Homologe und Isomere. Ein zweiwertiges Radikal, das von einem Alken stammt, wird durch das Beispiel -CH=CH-CH2- erläutert.
  • Die Bezeichnung "Heteroalkenyl" für sich allein oder in Kombination mit einer anderen Bezeichnung meint, wenn nicht anders angegeben, eine stabile gerade oder verzweigte Kette eines einfach ungesättigten oder zweifach ungesättigten Hydrocarbon-Radikals, das aus der angegebenen Anzahl von Kohlenstoff-Atomen besteht und aus ein oder zwei Heteroatomen, die gewählt sind aus der Gruppe, die aus O, N und S besteht und in welcher die Stickstoff- und Schwefel-Atome optional oxidiert sein können und das Stickstoff-Heteroatom optional quaternisiert sein kann. Bis zu zwei Heteroatome können aufeinanderfolgend angeordnet sein. Beispiele umfassen -CH=CH-O-CH2-, -CH=CH-CH2-O-, -CH2-CH=N-OCH3-, -CH=CH-N(CH3)-CH2- und -CH2-CH=CH-CH2-SH.
  • Die Bezeichnung "Alkynyl" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine stabile gerade Kette oder eine verzweigte Hydrocarbon-Gruppe, die die angegebene Anzahl von Kohlenstoff-Atomen hat und eine oder zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff dreifach Bindungen enthält, wie Ethynyl, 1- und 2-Propynyl, 4-But-1-ynyl und die höheren Homologe und Isomere.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine Alkyl-Gruppe wie oben definiert, die mit dem Rest des Moleküls über ein Sauerstoff-Atom verbunden ist, wie z. B. Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy, Isopropoxy und die höheren Homologe und Isomere.
  • Die Bezeichnungen "Halo" oder "Halogen" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meinen, wenn nicht anders angegeben, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Atom.
  • Die Bezeichnung "Aryl" allein oder in Kombination mit anderen Bezeichnungen verwendet, meint, wenn nicht anders angegeben, eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthyl-Gruppe. Die maximale Anzahl von an jedem an diesen Ringsystemen erlaubten Substituenten ist fünf beziehungsweise sieben beziehungsweise sieben. Die Substituenten sind aus der Gruppe von akzeptablen Substituenten, die oben aufgeführt sind, gewählt.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl" für sich allein oder als Teil von einem anderen Substituenten meint, wenn nicht anders angegeben, ein unsubstituiertes oder substituiertes, stabiles, monozyklisches oder bizyklisches heterozyklisches aromatisches Ringsystem, das aus Kohlenstoff-Atomen und aus zwischen eins bis vier Heteroatomen besteht, die gewählt sind aus der Gruppe, die aus N, O und S besteht und in welcher die Stickstoff- und Schwefel-Atome optional oxidiert sein können und das Stickstoff-Atom optional quaternisiert sein kann. Das heterozyklische System kann, wenn nicht anders angegeben, an jedes Heteroatom oder Kohlenstoff-Atom angebunden sein, das eine stabile Struktur gewährt. Das heterozyklische System kann mit von einem bis zu vier Substituenten substituiert oder unsubstituiert sein, die unabhängig aus der Liste der oben aufgeführten akzeptablen aromatischen Substituenten gewählt sind. Beispiele solcher Heterozyklen umfassen 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 3-Pyrazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, Pyrazinyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Benzothiazolyl, Purinyl, 2-Benzimidazolyl, 5-Indolyl, 1-Isochinolinlyl, 5-Isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 5-Chinoxalinyl, 3-Chinolinyl und 6-Chinolinyl.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen nach Formel I umfassen Salze von diesen Verbindungen mit vergleichsweise nicht toxischen Säuren oder Basen, die von den speziellen auf speziellen Verbindungen nach Formel 1 zu findenden Substituenten abhängen. Wenn Verbindungen nach Formel I relativ säurehaltige Funktionalitäten enthalten, können Basen-Zusatzsalze erzielt werden, indem die neutrale Form der Verbindung I mit einer hinreichenden Menge der gewünschten Base, die entweder rein oder in einem geeignet inerten Lösungsmittel ist, in Kontakt gebracht wird. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Basen-Zusatzsalze umfassen Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Ammonium-, organisches Amin- oder Magnesium-Salz oder ein ähnliches Salz. Wenn Verbindungen nach Formel I relativ basische Funktionalitäten enthalten, können Säure-Zusatzsalze erzielt werden, indem die neutrale Form der Verbindung I mit einer hinreichenden Menge der gewünschten Säure, die entweder rein oder in einem geeignet inerten Lösungsmittel ist, in Kontakt gebracht wird. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Säuren-Zusatzsalze umfassen jene, die von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Monowasserstoffkohlensäure, Phosphorsäure, Monowasserstoffphosphorsäure, Diwasserstoffphosphorsäure, Schwefelsäure, Monowasserstoffschwefelsäure, Iodwasserstoffsäure oder phosphorige Säure und dergleichen stammen, genauso wie die Salze, die von vergleichsweise nicht toxischen organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Iso-Buttersäure, Oxasäure, Maleinsäure, Malonsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Suberinsäure, Fumarsäure, Mandelsäure, Phthalsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen stammen. Auch eingeschlossen sind Salze von Aminsäuren wie Arginat und dergleichen und Salze von organischen Säuren wie Gluconsäure oder Galakturonsäure und dergleichen (vgl., zum Beispiel, Berge, S. M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, Seite 1–19 (1977)). Bestimmte spezifische Verbindungen nach Formel I enthalten sowohl basische als auch säurehaltige Funktionalitäten, die es den Verbindungen erlauben, sowohl in Basen- als auch in Säuren-Zusatzsalze umgewandelt zu werden.
  • Die freie Grundform kann durch Kontaktieren des Salzes mit einer Base oder Säure und durch Isolieren der Stammverbindung in der konventionellen Weise regeneriert werden. Die Stammform der Verbindung unterscheidet sich von den verschiedenen Salzformen in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie etwa die Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, aber im übrigen sind die Salze zu der Stammform der Verbindung gemäß den Zielen der vorliegenden Erfindung äquivalent.
  • Bestimmte in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindungen können in ungelösten Formen ebenso existieren wie in gelösten Formen, einschließlich hydrierter Formen. Im allgemeinen sind die gelösten Formen zu den ungelösten Formen äquivalent und sind dazu bestimmt, in den Bereich der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen zu sein.
  • Bestimmte in der vorliegenden Erfindung verwendete Verbindungen besitzen asymmetrische Kohlenstoff-Atome (optische Zentren); die Racemate, Diastereomere und individuellen Isomere sind alle dazu bestimmt, in den Bereich der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen zu sein.
  • Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können auch unnatürliche Anteile von atomaren Isotopen an einem Atom oder an mehreren Atomen, die solche Verbindungen bilden, besitzen. Zum Beispiel können die Verbindungen mit radioaktiven Isotopen radiomarkiert sein, wie zum Beispiel Tritium (3H) oder Kohlenstoff-14 (14C). Alle isotopischen Variationen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, ob radioaktiv oder nicht, sind dazu bestimmt, in den Bereich der vorliegenden Erfindung mit eingeschlossen zu sein.
  • In verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen der Verbindungen nach Formel I ist Y durch S(O2) und Z durch NR1R2 gebildet, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist und R2 wie folgt ein substituiertes, vorzugsweise mono-, di- oder trisubstituiertes, Phenyl ist. In einer Gruppe oder bevorzugten Verbindung ist Y durch S(O2) und Z durch NR1R2 gebildet, wobei R1 Wasserstoff oder Methyl ist und R2 eine Phenyl-Gruppe ist, die vorzugsweise in der Para-Position durch eine der folgenden Gruppen substituiert ist: Hydroxy, Amin, (C1-C10)Alkoxy, (C1-C10)Alkyl, (C1-C10)Alkylamin und [Di(C1-C10)Alkyl]amin, mit bis zu vier zusätzlichen Substituenten, die unanhängig aus Wasserstoff, Halogen, (C1-C10)Alkoxy, (C1-C10)Alkyl und [Di(C1-C10)Alkyl]amin gewählt sind. Ebenso bevorzugt sind Verbindungen nach Formel I, wo es keine Verbindungsgruppe E zwischen R1 und R2 gibt.
  • Anschauungsbeispiele pharmazeutischer Zusammensetzungen und Verbindungen der zu Grunde liegenden pharmazeutischen Verwendungen umfassen:
    3-Fluor-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfinamidbenzol;
    4-Dimethylamin-1-Pentafluorphenylsulfinamidbenzol;
    4-Methyl-6-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidpyrimidin;
    4,6-Dimethoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidpyrimidin;
    2-Pentafluorphenylsulfonamidthiophen;
    3-Pentafluorphenylsulfonamidthiophen;
    3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    4-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    4-(N,N,-Dimethylamin)-1-(N-Ethylpentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    4-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-terf-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Methoxy-1,3-Difluor-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Fluor-4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Hydroxy-4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Methylendioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Ethylendioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Carbodioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,3-Dihydroxy-2-Ethoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonylindol;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(2,3-Dihydro)indol;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(1,2-Dihydro)chinolin;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(1,2,3,4-Tetrahydro)chinolin;
    3,4-Difluor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Trifluormethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Chlor-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-[N-5-Hydroxypent-1-yl)pentafluorphenyl-Sulfonamid]benzol;
    4-(1,1-Dimethyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamid-3-(Trifluormethyl)benzol;
    4-Methoxy-1-[N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid]benzol;
    1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    1-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)pentafluorphenylsulfonamidj-4-Methoxy-Benzol;
    1-(N-(3,4-Dihydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    1-(N-(4,5-Dihydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    1-(N-(4-Hydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    4-Methoxy-1-(N-(5-Hydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Phenoxybenzol;
    6-Pentafluorphenylsulfonamidchinolin;
    2,3-Dihydro-5-Pentafluorphenylsulfonamidindol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzo[a]thiophen;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzo[a]furan;
    3-Hydroxy-4-(1-Propenyl)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Benzyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methylmercapto-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Allyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Propoxybenzol;
    4-(1-Methyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Methylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-(N,N-Diethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Amin-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindazol;
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    1,2-Dihydroxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3,5-Dimethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    7-Hydroxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidnaphthalin;
    3-Phenoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-(1-Morpholin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trimethoxybenzol;
    2-Hydroxy-1,3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol;
    3-Hydroxy-5-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3,5-Dihydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Chlorhydrat;
    2-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin; und
    2-Anilin-3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
  • Beispiele der bevorzugtesten pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verbindungen der zu Grunde liegenden pharmazeutischen Verwendungen umfassen:
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Ethylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz;
    4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dimethyl-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindol;
    4-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; und
    3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol.
  • Die Erfindung gibt bestimmte neue Verbindungen der allgemeinen Formel I an, die eine oder mehr wertvolle biologische Aktivitäten, wie eine pharmakologische, toxikologische, metabolische, etc., besitzt. Exemplarische Verbindungen dieser Ausführungsform der Erfindung umfassen:
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Dimethylamin-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methyl-6-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidpyrimidin;
    4,6-Dimethoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidpyrimidin;
    2-Pentafluorphenylsulfonamidthiophen;
    3-Pentafluorphenylsulfonamidthiophen;
    3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    4-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    4-(N,N,-Dimethylamin)-1-(N-Ethylpentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    4-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-tert-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Isopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Methoxy-1,3-Difluor-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Methylendioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Ethylendioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Hydroxy-2,3-Carbodioxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,3-Dihydroxy-2-Ethoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonylindol;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(2,3-Dihydro)indol;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(1,2-Dihydro)chinolin;
    1-Pentafluorphenylsulfonyl(1,2,3,4-Tetrahydro)chinolin;
    3,4-Difluor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Trifluormethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Chlor-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-[N-5-Hydroxypent-1-yl)pentafluorphenyl-Sulfonamid]benzol;
    4-(1,1-Dimethyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamid-3-(Trifluormethyl)benzol;
    4-Methoxy-1-[N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid]benzol;
    1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    1-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)pentafluorphenylsulfonamid]-4-Methoxy-Benzol;
    1-(N-(3,4-Dihydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    1-(N-(4,5-Dihydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    1-(N-(4-Hydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol;
    4-Methoxy-1-(N-(5-Hydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Phenoxybenzol;
    4-Benzyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Methylmercapto-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Allyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Propoxybenzol;
    4-(1-Methyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Methylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-(N,N-Diethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Amin-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindazol;
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)-Benzol;
    1,2-Dihydroxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3,5-Dimethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    7-Hydroxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidnaphthalin;
    3-Phenoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-(1-Morpholin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trimethoxybenzol;
    2-Hydroxy-1,3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol;
    4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Fluor-4-Cyclopropoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    6-Pentafluorphenylsulfonamidchinolin;
    2,3-Dihydro-5-Pentafluorphenylsulfonamidindol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzo[a]thiophen;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidbenzo[a]furan;
    3-Hydroxy-4-(1-Propenyl)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Hydroxy-5-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3,5-Dihydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol;
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Chlorhydrat; und
    2-Analin-3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin.
  • Bevorzugte Verbindungen dieser Ausführungsform der Erfindung haben spezifische pharmakologische Eigenschaften. Beispiele der bevorzugtesten Verbindungen dieser Ausführungsform der Erfindung umfassen:
    4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Ethylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz;
    2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz;
    2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz;
    4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1,2-Dimethyl-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    5-Pentafluorphenylsulfonamidindol;
    4-Ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    3-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol;
    4-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; und
    3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. SYNTHESE Schema I Synthesen von Pentafluorphenylsulfonamiden, Sulfon-Estern, Sulfinamiden und Sulfin-Estern
    Figure 00250001
    Schema II Alternative Synthese von N,N-disubstituierten Pentafluorphenylsulfonamiden.
    Figure 00260001
    Schema III Synthesen von Phenolen
    Figure 00260002
    x = 1 – 3
  • Hierin werden Methoden zur Herstellung der zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen beschrieben. In einer Hauptausführungsform umfassen die Methoden die Kombination von Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid mit einem Amin, das die allgemeine Formel R1R2NH hat, unter Bedingungen, durch welche das Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid und Amin derart reagieren, dass sie die gewünschte Verbindung bilden, sowie die Isolation der Verbindung.
  • Verbindungen mit der generischen Struktur 1 bis 3 (Schema I) können durch Reagieren des geeigneten Start-Amins in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF), Dimethylformamid (DMF), Äther, Toluol oder Benzol in Anwesenheit von einer Base, wie Pyridin, p-Dimethylaminpyridin, Triethylamin, Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat und Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid beziehungsweise Pentafluorphenylsulfinyl Chlorid, hergestellt werden. Pyridin selbst kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin und DMF und bevorzugte Basen sind Pyridin, Triethylamin und Kaliumkarbonat. Diese Reaktion kann bei einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der generischen Struktur 1 können auch erzielt werden durch die Behandlung des Start-Sulfonamids (Schema II) mit einer Base, wie LDA, NaH, Dimsylsalz, Alkyllithium, Kaliumkarbonat unter einer Inert-Atmosphäre, wie Argon oder Stickstoff, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, DMF oder THF mit einer alkylierenden Gruppe, die eine durch E in Schema II dargestellte Rest-Gruppe, wie Cl, Br, I, MsO-, TsO-, TFAO-, enthält. Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist THF und die bevorzugte Base ist Lithium Bis(trimethylsilyl)amid. Diese Reaktion kann bei einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
  • Sulfon-Ester (2) und Sulfin-Ester (4) können durch Reagieren des geeigneten Start-Phenols in einem Lösungsmittel, wie THF, DMF, Toluol oder Benzol in Anwesenheit von einer Base, wie Pyridin, Triethylamin, Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat oder 4-Dimethylaminpyridin mit Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid beziehungsweise Pentafluorphenylsulfinyl Chlorid, hergestellt sein. Pyridin selbst kann auch als Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind Pyridin und DMF und bevorzugte Basen sind Natriumkarbonat und Kaliumkarbonat. Diese Reaktion kann bei einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Struktur 5, wobei Ar eine aromatische Gruppe und x eins bis drei ist, können von den entsprechenden Methyläthern (Schema III) durch Reagieren mit Bor-Tribromid in einem Lösungsmittel von geringer Polarität, wie Hexan oder CH2Cl2, unter einer Inert-Atmosphäre bei einer Temperatur zwischen –45°C und 30°C erzielt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in CH2Cl2 bei ungefähr 30°C durchgeführt.
  • Gelegentlich können die Substrate für die in den Schemata I–III gezeigten Transformationen funktionelle Gruppen (zum Beispiel Amin, Hydroxy oder Carboxy) enthalten, die nicht unmittelbar mit den Bedingungen der gegebenen Reaktion vereinbar sind. In solchen Fällen können diese Gruppen mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt und diese Schutzgruppe im Anschluss an die Transformation entfernt werden, um die ursprüngliche Funktionalität zu gewähren, die gut bekannte Prozeduren nutzt, wie jene, die in T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Zweite Ausgabe, John Wiley & Sons, Inc., 1991, erläutert sind.
  • Die als initiale Startstoffe in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen können von kommerziellen Quellen gekauft werden oder alternativ durch Standardprozeduren, die jedem Fachmann gut bekannt sind, leicht synthetisch hergestellt werden.
  • Einige der Verbindungen nach Formel I können als Stereoisomere existieren und die Erfindung umfasst alle aktiven stereoisomerischen Formen dieser Verbindungen. In dem Falle von optisch aktiven Isomeren können solche Verbindungen von entsprechenden optisch aktiven Precursorn erzielt werden, durch Verwendung der oben beschriebenen Prozeduren oder durch Auflösung von razemischen Mischungen. Die Auflösung kann durch die Verwendung verschiedener Techniken, wie Chromatographie, wiederholte Rekristallisierung von abgeleiteten asymmetrischen Salzen oder Derivatisierung, durchgeführt werden, diese Techniken sind jedem Fachmann gut bekannt.
  • Die Verbindungen nach Formel I, die in Natura säurehaltig oder basisch sind, können eine breite Vielfalt an Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Basen beziehungsweise Säuren bilden. Diese Salze müssen pharmakologisch akzeptabel zur Verabreichung an Säugetiere sein. Säuren von säurehaltigen Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, sind leicht hergestellt, indem die Säure-Verbindung mit einer geeigneten Molarmenge der gewählten anorganischen oder organischen Base in einem wasserhaltigen oder geeignetem organischem Lösungsmittel behandelt wird und dann das Lösungsmittel verdampft wird, um das Salz zu erhalten. Säuren-Zusatzsalze der Basen-Verbindungen, die in dieser Erfindung verwendet werden, können ähnlich erzielt werden, durch die Behandlung mit der gewünschten anorganischen oder organischen Säure und durch nachfolgende Lösungsmittelverdampfung und Isolierung.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auf vielfältige Weise markiert sein. Zum Beispiel können die Verbindungen als radioaktive Isotope zur Verfügung gestellt werden; zum Beispiel Tritium und die 14C-Isotope. Auf ähnliche Weise können die Verbindungen vorteilhaft, kovalent oder nicht kovalent, zu einer breiten Vielfalt von verbundenen Verbindungen verbunden sein, die Pro-Pharmaka oder eine Funktion als Träger, Labels, Hilfsstoffe, Koaktivierungsmittel, Stabilisatoren etc. liefern. Deshalb umgeben Verbindungen, die die erforderlichen strukturellen Begrenzungen haben, solche Verbindungen, die direkt oder indirekt verbunden sind (z. B. durch ein Verbindungsmolekül), mit solchen verbundenen Verbindungen.
  • ANALYSE
  • Es wurde dargestellt, dass die zu Grunde liegenden Zusammensetzungen pharmakologische Wirksamkeit in in vitro und in in vivo Untersuchungen besitzen, z. B. dass sie zu spezifischer Regulierung einer Zellphysiologie fähig sind, um einen damit in Verbindung stehenden pathologischen Befund zu reduzieren oder eine Prophylaxe zu liefern oder zu verbessern. Bevorzugte Verbindungen sind imstande, speziell die LDL Rezeptor Gen Expression zu regulieren. Verbindungen können in vitro nach ihrer Fähigkeit, die LDL Rezeptor Expression zu erhöhen, bewertet werden, wobei Western-Blot Analysen verwendet werden, wie zum Beispiel in Tam et al. (1991) J. Biol. Chem. 266, 16764 beschrieben.
  • Etablierte Tiermodelle zur Auswertung hypercholesterinämischer Effekte von Verbindungen sind in dem Fachgebiet bekannt. Zum Beispiel ist gezeigt, dass hier angegebene Verbindungen die Cholesterin-Werte bei Hamstern, die mit einer hoch cholesterinhaltigen Kost gefüttert wurden, absenken, wobei ein Protokoll ähnlich dem in Spady et al. (1988) J. Clin. Invest. 81, 300; Evans et al. (1994) J. Lipid Res. 35, 1634; Lin et al. (1995) J. Med. Chem. 38, 277 beschriebenen verwendet wurde.
  • FORMULIERUNG UND VERABREICHUNG
  • Die zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen können in einer Methode verwendet werden, um Krankheiten zu behandeln oder medizinische Prophylaxe zu liefern, die LDL Rezeptor Gen Expression in einer Zelle nach oben zu regulieren, die Blut-Cholesterin-Konzentration in einem Wirt zu reduzieren, etc. Diese Methoden umfassen im allgemeinen das Kontaktieren der Zelle mit oder an den Wirt die Verabreichung einer effektiven Menge der zu Grunde liegenden Verbindungen oder pharmazeutisch akzeptablen Zusammensetzungen.
  • Die Zusammensetzungen und Verbindungen der Erfindung und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können in jeder effektiven Weise, wie über orale, parenterale oder lokale Wege, verabreicht werden. Im allgemeinen werden die Verbindungen in Dosierungen von ungefähr 2 mg bis zu ungefähr 2.000 mg pro Tag verabreicht, auch wenn Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit der Zielkrankheit, des Patienten und des Verabreichungsweges auftreten werden. Bevorzugte Dosierungen werden oral zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 20 mg/kg, bevorzugter zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 2 mg/kg, am bevorzugtesten zwischen ungefähr 0,05 mg/kg bis zu ungefähr 0,2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht.
  • In einer Ausführungsform gibt die Erfindung die zu Grunde liegenden Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten, wie sterile Salzlösung oder ein anderes Medium, Wasser, Gelatine, ein Öl etc., an, um pharmazeutisch akzeptable Zusammensetzungen zu bilden. Die Zusammensetzungen und/oder Verbindungen können allein oder in Kombination mit jedem geeigneten Träger, Verdünnungsmittel etc. verabreicht werden und eine solche Verabreichung kann in einzelnen oder multiplen Dosierungen erfolgen. Nützliche Träger umfassen feste, halbfeste oder flüssige Medien, einschließlich Wasser und nicht toxische organische Lösungsmittel.
  • Hierin werden die zu Grunde liegenden Verbindungen in Form eines Pro-Pharmakons beschrieben, das metabolisch zu der zu Grunde liegenden Verbindung durch den rezipierenden Wirt konvertiert sein kann. Eine breite Vielfalt von Pro-Pharmakon-Formulierungen sind in dem Fachgebiet bekannt.
  • Die Zusammensetzungen können in jeder geeigneten Form geliefert werden, einschließlich Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, harte Bonbons, Puder, Sprays, Cremes, Zäpfchen etc. Als solche können die Zusammensetzungen, in pharmazeutisch akzeptabeln Dosierungseinheiten oder im ganzen, in eine breite Vielfalt an Behältern eingefügt werden. Zum Beispiel können Dosierungseinheiten in einer Vielfalt an Behältern, einschließlich Kapseln, Pillen etc., eingeführt werden.
  • Die Zusammensetzungen können vorteilhafterweise kombiniert und/oder in Kombination mit anderen hypercholesterinämischen und/oder hyperlipämischen therapeutischen oder prophylaktischen Wirkstoffen, die sich von den zu Grunde liegenden Verbindungen unterscheiden, verwendet werden. In vielen Fällen erhöht die Verabreichung in Verbindung mit den zu Grunde liegenden Zusammensetzungen die Wirksamkeit von solchen Wirkstoffen. Beispielhafte hypercholesterinämische und/oder hyperlipämische Wirkstoffe umfassen: Gallensäure Sequestrante, wie quartäre Amine (z. B. Cholestyramin und Colestipol); Nikotinsäure und ihre Derivate; HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, wie Mevastatin, Pravastatin und Simvastatin; Gemfibrozil und andere fibrische Säuren (fibric acids), wie Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat, Benzafibrat und Cipofibrat; Probucol; Raloxifen und seine Derivate; und Mischungen davon.
  • Die Verbindungen und Zusammensetzungen finden auch in einer Vielzahl von in vitro und in vivo Untersuchungen Verwendung, einschließlich diagnostischer Untersuchungen. Zum Beispiel können verschiedenartige allotypische LDL Rezeptor Gen Expression Prozesse in Sensitivitäts-Untersuchungen mit den zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen, oder Panels davon, unterschieden werden. In bestimmten Untersuchungen und in in vivo Verteilungsstudien ist es wünschenswert, markierte Versionen der zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen zu verwenden, z. B. Radioligand-Verlagerungs-Untersuchungen. Dem gemäß gibt die Erfindung die zu Grunde liegenden Verbindungen und Zusammensetzungen an, die eine feststellbare Markierung umfassen, die spektroskopisch (z. B. fluoreszierend), radioaktiv etc. sein kann.
  • Die folgenden Beispiele werden zur Illustration und nicht zur Einschränkung gegeben.
  • BEISPIELE
  • 1H NMR Spektren wurden mit einem Varian Gemini 400 MHz NMR Spektrometer aufgenommen. Wichtige Peaks sind tabellarisch angeordnet in der Reihenfolge: Menge (s, Singulett; d, Dublett; t, Triplett; q, Quartett; m, Multiplett), Kopplungskonstante(n) in Hertz, Anzahl von Protonen. Elektron-Ionisierungs (EI) Massenspektren wurden mit einem Hewlett Packard 5989A Massenspektrometer aufgenommen. Fast Atom Bombardment (FAB) Massenspektroskopie wurde in einem VG analytical ZAB 2-SE Hochfeld-Massenspektrometer durchgeführt. Massenspektroskopie-Ergebnisse werden als Masse-Ladungs-Verhältnis dargestellt und der relative Ionen-Überschuss ist in Klammern dargestellt.
  • Beispiel 1
    Figure 00320001
  • 4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid (3 g, 14,6 mmol), das in Pyridin (50 mL) bei 0°C unter Argon suspendiert wurde, wurde tropfenweise Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid (2,38 mL, 16 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 30 min gerührt und auf Zimmertemperatur aufgewärmt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 3 h gerührt. Das Volumen der Mischung wurde dann zu 10 mL unter reduziertem Druck verringert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Reaktion mit Wasser abgelöscht. Die Schichten wurden getrennt und die Wasserschicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden verbunden und mit Salzlake gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, wobei mit CH2Cl2 eluiert wurde. Das Titelprodukt wurde als ein weißer Feststoff mit 63% Ertrag (3,4 g) erhalten. 1H NMR (CDCl3): 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,92 ppm (s, 6H). FAB m/z (relativer Überschuss): 367 (100%, M + H+), 135 (30%), 121 (25%). Anal. calcd. für C14H11F5N2O2S: C 45,95, H 3,03. N 7,65. Gefunden: C 45,83, H 2,99, N 7,62
  • Beispiel 2
    Figure 00330001
  • 3-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,53 (d, J = 8Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 2,94 ppm (s, 6H). FAB m/z: 366 (100%, M+). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-(N,N-Dimethylamin)anilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 3
    Figure 00330002
  • 1,2-Ethylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,97 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 4,21 ppm (s, 4H). FAB m/z: 381 (100%, M + H+). Anal. calcd. für C14H8F5NO4S: C 44,09, H 2,12, N 3,68, S 8,39. Gefunden: C 43,83, H 2,19, N 3,62, S 8,20. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Ethylendioxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 4
    Figure 00340001
  • 1,2-Methylendioxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,97 ppm (s, 2H). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Methylendioxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 5
    Figure 00340002
  • 1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,98 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,83 ppm (s, 3H). EI, m/z: 383 (50, M+), 152 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Dimethoxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 6
    Figure 00350001
  • 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,93 (s, 1H), 6,7–6,8 (m, 3H), 5,68 (bs, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). EI, m/z: 333 (20, M+), 138 (100). mp 118–120°C. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Hydroxy-4-Methoxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 7
    Figure 00350002
  • 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (DMSO): 11,15 (broad s, 1H), 7,13 (t, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,5 2,5 Hz, 1H), 6,94 ppm (dd, J = 8,8 1,5 Hz, 1H), 3,79 ppm (s, 3H). EI, m/z: 371 (20, M+), 140 (100). Anal. calcd. für C13H7HF6N1O3S1: C 42,06, H 1,90, N 3,77, S 8,64. Gefunden: C 42,19, H 1,83, N 3,70, S 8,60. Mp 118–119°C. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Fluor-p-Anisidin ersetzt wurde.
  • Beispiel 8
    Figure 00360001
  • 4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,83 ppm (s, 3H). EI, m/z: 353 (60, M+), 122 (100). M. P. 102–103°C. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 4-Methoxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 9
    Figure 00360002
  • 3-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CD3OD): 7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 2,2 Hz, 1H) 6,60 (dd, J = 1,3 Hz, 7,8 Hz, 1H), 6,52 ppm (dd, J = 2,4 Hz 8,3 Hz, 1H). EI, m/z: 339 (80, M+), 256 (50), 81 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Hydroxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 10
    Figure 00370001
  • 4-Hydroxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CD3OD): 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,65 ppm (d, J = 8,9 Hz, 2H). EI, m/z: 339 (30, M+). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 4-Hydroxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 11
    Figure 00370002
  • 1,2-Dimethyl-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,85–6,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16 ppm (s, 3H). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Dimethylanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 12
    Figure 00380001
  • 4-(N,N-Diethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,78 (s, 1), 6,45 (d, J =8,7 Hz, 2H), 3,25 (dd, J = 7,0 Hz, 7,3 Hz, 4H), 1,10 ppm (t, J = 7,2 Hz, 6H). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 4-(N,N-Diethylamin)anilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 13
    Figure 00380002
  • 4-Amin-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49 ppm (d, J = 8,7 Hz, 2H). EI, m/z: 338 (7, M+), 107 (100), 80 (40). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 1,4-Diaminbenzol ersetzt wurde.
  • Beispiel 14
    Figure 00390001
  • Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,13–7,2 (m, 3H), 7,0 ppm (s, 1H). EI, m/z: 323 (90, M+), 92 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch Anilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 15
    Figure 00390002
  • 5-Pentafluorphenylsulfonamidindazol. 1H NMR (CD3OD): 7,98 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 ppm (d, J = 8,3 Hz, 1H). EI, m/z: 364 (50, M + H+), 133 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 5-Aminindazol ersetzt wurde.
  • Beispiel 16
    Figure 00400001
  • 5-Pentafluorphenylsulfonamidindol. 1H NMR (CDCl3): 8,2 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,3 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8Hz, 1H), 6,92 ppm (s, 1H), 6,50 ppm (s, 1H). EI, m/z: 362 (M+), 131 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 5-Aminindol ersetzt wurde.
  • Beispiel 17
    Figure 00400002
  • 4-(N,N-Dimethylamin)-1-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol. 4-(N,N-Dimethylamin)-1-(Pentafluorphenylsulfonamid)benzol (100 mg, 0,273 mmol) wurde in trockenem THF (2,5 mL) aufgelöst und zu dem System wurde unter N2 bei Zimmertemperatur eine 1 M Lösung von Lithium Bis(trimethylsilyl)amid (0,274 mL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 10 min gerührt, anschließend wurde Mel (65 mg, 0,028 mL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und das Rohprodukt durch HPLC gereinigt, wobei Kieselerde als die stationäre Phase verwendet und mit 20% EtOAc/Hex (v/v) eluiert wurde, um das Produkt als einen weißen Feststoff mit 60% Ertrag (62 mg) zu erhalten. EI m/z: 380 (35, M+), 149 (100). 1H NMR (CD3OD) 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H) 2,93 (s, 6H). Anal. calcd. für C15H13F5SO2N2: C 47,37, H 3,45, N 7,37. Gefunden: C 47,37, H 3,49, N 7,32.
  • Beispiel 18
    Figure 00410001
  • 1,2-Dihydroxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1-Hydroxy-2-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (250 mg, 0,678 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (5 mL) bei 0°C unter Stickstoff suspendiert. Zu der Mischung wurde BBr3 als eine 1 M Lösung in CH2Cl2 (0,746 mmol, 1,1 eq.) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Eis (75 mL) gegossen und 3 mal mit 30 mL-Portionen von CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselerde gereinigt, wobei mit 30% (v/v) EtOAc/Hex eluiert wurde, um das Produkt als einen weißen Feststoff mit 41% Ertrag (98 mg) zu erhalten. 1H NMR (DMSO): 10,63 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 6,39 ppm (dd, J = 9 Hz 3 Hz, 1H).
  • Beispiel 19
    Figure 00420001
  • 4-Ethoxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. Zu einer gerührten Lösung von p-Phenetidin (0,100 g, 0,729 mmol) in Dimethylformamid (3,65 mL) bei 25°C wurde Pentafluorphenyl Sulfonyl Chlorid (0,135 mL, 0,911 mmol) hinzugefügt, anschließend Natriumkarbonat (0,116 g, 1,09 mmol), und die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt und mit 20% Ammoniumchlorid (2 × 20 mL) und gesättigtem Natriumchlorid (2 × 20 mL) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfit), und das Ethylacetat wurde unter reduziertem Druck entfernt, um ein rötlich-braunes Öl zu ergeben. Säulenchromatographie (3 : 1 Ethylacetat/Hexan) ergab die Titelverbindung (0,222 g, 83%). 1H NMR (CDCl3) 7,08 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,96 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,37 ppm (t, J = 7 Hz, 2H). IR (rein) 3000–3600, 1750 cm–1. EI m/z: 367 (M+), 154, 136.
  • Die Verbindungen der Beispiele 20 bis 26 wurden durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch das geeignete Amin ersetzt wurde.
  • Beispiel 20
    Figure 00430001
  • 3,5-Dimethoxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3,5-Dimethoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 6,91 (s, 1H), 6,32 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 3,72 ppm (s, 6H).
  • Beispiel 21
    Figure 00430002
  • 3-Ethoxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3-Ethoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,35 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 6 Hz, 2H), 1,56 ppm (t, J = 6 Hz, 3H).
  • Beispiel 22
    Figure 00440001
  • 7-Hydroxy-2-Pentafluorbenzolsulfonamidnaphthalin. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 2-Amin-7-Hydroxynaphthalin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,88 ppm (q, J = 8 Hz, 1H).
  • Beispiel 23
    Figure 00440002
  • 3-Phenoxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3-Phenoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,34 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H).
  • Beispiel 24
    Figure 00450001
  • 3-Methoxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3-Methoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,79 ppm (s, 1H).
  • Beispiel 25
    Figure 00450002
  • 4-(1-Morpholin)-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 4-(1-Morpholin)anilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,85 (t, J = 8 Hz, 4H), 3,15 ppm (t, J = 8 Hz, 4H).
  • Beispiel 26
    Figure 00460001
  • 5-Pentafluorbenzolsulfonamid-1,2,3-Trimethoxybenzol. Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 19, hergestellt, wobei p-Phenetidin durch 3,4,5-Trimethoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 8,14 (s, 1H), 6,46 (s, 2H), 3,69 (s, 6H), 3,59 (s, 3H).
  • Beispiel 27
  • 1,3-Dimethoxy-2-Hydroxy-5-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol.
    1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol.
    5-Pentafluorbenzolsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol.
    1,2,3-Methoxy-5-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol (269 mg, 0,65 mmol) wurde in trockenem CH2Cl2 (5 mL) bei 0°C unter Stickstoff suspendiert. Zu der Mischung wurde BBr3 als eine 1 M Lösung in CH2Cl2 (3,26 mmol, 5 eq.) hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Eis (75 mL) gegossen und 3 mal mit 30 mL-Portionen von CH2Cl2 extrahiert. Die organische Schicht wurde mit MgSO4 getrocknet, verdampft, und der Rückstand wurde der Chromatographie über Kieselerde ausgesetzt, wobei mit 30% (v/v) EtOAc/Hex eluiert wurde, um die drei Produkte zu erhalten. Die Verbindungen der Beispiele 28 und 29 wurden auf ähnliche Weise wie die oben beschriebene hergestellt, wobei mit dem Produkt von Beispiel 20 begonnen und es mit BBr3 behandelt wurde.
  • Figure 00470001
  • 1,3-Dimethoxy-2-Hydroxy-5-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3) 10,85 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,41 (s, 2H), 3,66 ppm (s, 6H).
  • Figure 00470002
  • 1,2-Dihydroxy-3-Methoxy-5-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3) 10,73 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,66 ppm (s, 3H).
  • Figure 00470003
  • 5-Pentafluorbenzolsulfonamid-1,2,3-Trihydroxybenzol. 1H NMR (CDCl3) 11,00 (s, 1H), 9,03 (s, 2H), 8,06 (s, 1H), 6,13 ppm (s, 2H).
  • Beispiel 28
    Figure 00480001
  • 3-Hydroxy-5-Methoxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3) 11,2 (s, 1H), 9,63 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,63 (s, 3H).
  • Beispiel 29
    Figure 00480002
  • 3,5-Dihydroxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3) 7,15 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,31 (s, 2H).
  • Beispiel 30
    Figure 00490001
  • 2-Fluor-1-Methoxy-4-(N-Methylpentafluorphenylsulfonamid)benzol. Hergestellt durch Ausführung einer ähnlichen Prozedur wie der von Beispiel 18, wobei 4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol durch das geeignete nichtsubstituierte Sulfonamid (Produkt von Beispiel 7) ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): 6,97– 6,94 (m, 2H), 6,89 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,35 ppm (t, J = 1 Hz). EI m/z: 385 (20, M+), 154 (100). Anal. calcd. für C14H9F6NO3: C 43,64, H 2,35, N 3,64. Gefunden: C 43,55, H 2,38, N 3,65.
  • Beispiel 31
    Figure 00490002
  • 2-Brom-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,81 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,88 ppm (s, 3H). EI m/z: 433 (35, M+), 202 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Brom-4-Methoxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 32
    Figure 00500001
  • 2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. 1H NMR (CDCl3): 7,19 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9 Hz, 3 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). EI m/z (rel. Überschuss): 387 (10, M+), 156 (100). Die Verbindung wurde durch ein Protokoll, ähnlich dem von Beispiel 1, hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3-Chlor-4-Methoxyanilin ersetzt wurde.
  • Beispiel 33
    Figure 00500002
  • 4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol Hydrochlorid. 4-(N,N-Dimethylamin)-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (2 g, 5,5 mmol) wurde in 15 mL Diethyläther bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff aufgelöst. Gasförmiges HCl wurde für 5 min in die Reaktionsmischung gesprudelt. Die Mischung wurde gefiltert und der resultierende Feststoff zweimal mit 15 mL Portionen von eiskaltem Diethyläther gewaschen, um das Produkt als einen weißen Feststoff (1,89 g, 86% Ertrag) zu erhalten. 1H NMR (CD3OD): 7,62 (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 2H), 3,28 ppm (s, 6H). FAB m/z: 367 (100%, M + H+), 135 (90%), 121 (45%). Anal. calcd. für C14N13ClF5N2O2S: C 41,79, H 3,01, N 6,97, S 7,95. Gefunden: C 41,71, H 3,05, N 7,01, S 7,96.
  • Beispiel 34
    Figure 00510001
  • 3,4-Difluor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 3,4-Difluoranilin ersetztwurde. 1H NMR (CDCl3) 7,13 (m, 3H), 6,91 ppm (m, 1H). EI m/z (relativer Überschuss): 359 (20), 128 (100). Anal. calcd. für C13H4F7NO2S: C 40,12, H 1,12, N 3,90. Gefunden: C 40,23, H 1,17, N 3,89.
  • Beispiel 35
    Figure 00510002
  • 4-Trifluormethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 4-(Trifluormethoxy)anilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3) 7,18 ppm (m, 4H). EI. m/z (relativer Überschuss): 407 (20), 176 (100). Anal. calcd. für C13H5F8NO3S: C 38,34, H 1,24, N 3,44. Gefunden: C 38,33, H 1,30, N 3,43.
  • Beispiel 3
    Figure 00520001
  • 2-Chlor-5-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch 5-Amin-2-Chlorpyridin ersetztwurde. 1H NMR (DMSO-d6): 8,18 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,75, 2,89 Hz, 1H), 7,50 ppm (d, J = 8,75 Hz, 1H). EI m/z 358 (20, M+), 127 (100). Anal. calcd. für C11H4ClF5N2O2S: C 36,83, H 1,12, N 7,81, S 8,94, Cl 9,90. Gefunden: C 37,00, H 1,16, N 7,78, S 8,98, Cl 10,01. Weiße Kristalle mit M. P. = 144–145°C.
  • Beispiel 37
    Figure 00520002
  • 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-(N-(5-Hydroxypentyl)-Pentafluorphenylsulfonamid)benzol. N-(5-Hydroxypentyl)-2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Aminbenzol wurde durch reduktive Aminierung von 5-Amin-2-Methoxy Phenol mit Glutardialdehyd mit NaBH4 in MeOH hergestellt. 2-HydroxY-1-Methoxy-4-(N-Pentan-5-ol-Pentafluorphenylsulfonamid)benzol wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 1 hergestellt, wobei N,N-Dimethyl-1,4-Phenyldiamin Dihydrochlorid durch N-(5-Hydroxypentyl)-2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Aminbenzol ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,59, 2,48 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,48 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,7 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 6,39 Hz, 2H), 1,5 ppm (m, 6H). Anal. calcd. für C18H18F5NO5S: C 47,47, H 3,98, N 3,08, S 7,04. Gefunden: C 47,47, H 4,04, N 3,11, S 6,97. Weiße Kristalle mit M. P. = 118°C.
  • Beispiel 38
    Figure 00530001
  • 4-(1,1-Dimethyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 46 hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 4-t-Butoxyanilin ersetzt wurde. 4-t-Butoxyanilin wurde mittels der Methode von Day (J. Med. Chem. 1975, 18, 1065) hergestellt. 1H NMR (CDCl3): d 7,07 (m, 2), 6,92 (m, 2), 6,88 (m, 1), 1,31 (s, 9). MS (EI): m/z 395 (1, M+), 339 (28), 108 (100). Anal. calcd. für C16H14F5NO3S: C 48,61, H 3,57, N 3,54, S 8,11. Gefunden: C 48,53, H 3,60, N 3,50, S 8,02.
  • Beispiel 39
    Figure 00540001
  • 1-Brom-3-Hydroxy-4-Methoxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch Bromierung der Verbindung von Beispiel 6 mit N-Bromsuccinamid in Dichlormethan hergestellt. 1N NMR (CDCl3) 7,28 (br s, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,89 ppm (s, 3H). EI, m/z (relativer Überschuss): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100). Anal. calcd. für C13N8Br1F5N1O4S1: C 34,84, H 1,57, N 3,13, S 7,15. Gefunden: C 34,75, H 1,60, N 3,07, S 7,08.
  • Beispiel 40
    Figure 00540002
  • 2-Brom-4-Methoxy-5-Hydroxy-1-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch Bromierung der Verbindung von Beispiel 6 mit N-Bromsuccinamid in Dichlormethan hergestellt. 1H NMR (CDCl3) 7,28 (s, 1H), 7,16 (br s, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 3,85 ppm (s, 3H). EI, m/z (relativer Überschuss): 449 (25), 447 (25), 218 (100), 216 (100). Anal. calcd. für C13H8Br1F5N1O4S1: C 34,84, H 1,57, N 3,13, S 7,15. Gefunden: C 34,84, H 1,57, N 3,05, S 7,06.
  • Beispiel 41
    Figure 00550001
  • 1-Brom-4-Fluor-5-Methoxy-2-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde durch Bromierung der Verbindung von Beispiel 7 mit Bromwasser hergestellt. 1H NMR (CDCl3): 7,49 (d, J = 11,72 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,84 ppm (s, 3H). EI m/z: 449 (20, M+), 451 (20), 228 (100), 230 (100). Anal. calcd. für C13H6BrF6NO3S: C 34,69, H 1,34, N 3,11, S 7,12, Br 17,75. Gefunden: C 34,76, H 1,29, N 3,05, S 7,12, Br 17,68. Weiße Kristalle mit M. P. = 109°C.
  • Beispiel 42
    Figure 00550002
  • 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol Natriumsalz. Die Verbindung wurde durch Behandlung der Verbindung von Beispiel 6 mit einer äquimolaren Menge von 1 N NaOH(aq) hergestellt. Die Mischung wurde dann lyophilisiert und der Rückstand von Ethylacetat / Äther rekristallisiert. 1H NMR (DMSO) 8,40 (s, 1H), 6,57 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,62 ppm (s, 3H). Anal. calcd. für C13H7F5N1Na1O4S1: C 39,91, H 1,80, N 3,58, Na 5,88, S 8,19. Gefunden: C 39,79, H 1,86, N 3,50, Na 5,78, S 8,07. Beispiel 43
    Figure 00560001
  • 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol Kaliumsalz. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 42 hergestellt, wobei 1 N NaOH durch 1 N KOH ersetzt wurde. 1H NMR (DMSO) 8,30 (br s, 1H), 6,55 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,61 ppm (s, 3H). Anal. calcd. für C13H7F5K1N1O4S1: C 38,33, H 1,73, N 3,44, S 7,87. Gefunden: C 38,09, H 1,79, N 3,39, S 7,97.
  • Beispiel 44
    Figure 00560002
  • 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol Kaliumsalz. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 43 hergestellt, wobei die Verbindung von Beispiel 6 durch Beispiel 7 ersetzt wurde. 1H NMR (DMSO) 6,80 (t, J = 10 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,68 ppm (s, 3H). Anal. calcd. für C13H6F6K1N1O3S1: C 38,15, H 1,48, N 3,42, S 7,83. Gefunden: C 38,09, H 1,51, N 3,35, S 7,73. M. P. = 202–205°C.
  • Beispiel 45
    Figure 00570001
  • 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorbenzolsulfonamidbenzol Natriumsalz. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der von Beispiel 44 hergestellt, wobei 1 N KOH durch 1 N NaOH ersetzt wurde. 1H NMR (DMSO) 6,80 (t, J = 10 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 3,69 ppm (s, 3H). Anal. calcd. für C13H6F6N1Na1O3S1: C 39,71, H 1,54, N 3,56, Na 5,85, S 8,15. Gefunden: C 39,56, H 1,62, N 3,49, Na 5,88, S 8,08
  • Beispiel 46
    Figure 00570002
  • 3-Chlor-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu einer Lösung von Pentafluorbenzolsulfonyl Chlorid (0,15 mL, 1,00 mmol) in MeOH (4 mL) wurde 3-Chloranilin (260 mg, 2,04 mmol) hinzugefügt. Nachdem bei RT für 1 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und dann durch einen Silika-Gel-Stopfen gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert, um ein gelbes Öl zu ergeben, das auf chromatographischen Wege 265 mg (74%) des Produkts lieferte. 1H NMR (CDCl3): d 7,28–7,24 (m, 1H), 7,21– 7,17 (m, 2H), 7,10–7,08 (m, 1H), 7,07 (s, 1H). MS (EI): m/z 357 (42, M+), 258 (76), 126 (87), 99 (100). Anal. calcd. für C12H5ClF5NO2S: C 40,30, H 1,41, N 3,92, S 8,96. Gefunden: C 40,18, H 1,35, N 3,84, S 8,90.
  • Beispiel 47
    Figure 00580001
  • 4-Chlor-1-Pentafluorphenylsuifonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 46 beschriebenen hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 4-Chloranilin ersetztwurde. 1H NMR (CDCl3): d 7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,14 (m, 2H). MS (EI): m/z 357 (27, M+), 258 (38), 126 (100), 99 (85). Anal. calcd. für C12H5ClF5NO2S: C 40,30, H 1,41, N 3,92, S 8,96. Gefunden: C 40,19, H 1,37, N 3,87, S 8,88.
  • Beispiel 48
    Figure 00590001
  • 3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 46 beschriebenen hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 3-Nitroanilin ersetztwurde. 1H NMR (CDCl3): d 8,14 (s, 1H), 8,06–8,03 (m, 2H), 7,66–7,63 (m, 1H), 7,55 (m, 1H). MS (EI): m/z 368 (54, M+), 137 (70), 91 (100). Anal. calcd. für C12H5F5N2O4S: C 39,14, H 1,37, N 7,61, S 8,71. Gefunden: C 39,39, H 1,45, N 7,46, S 8,58.
  • Beispiel 49
    Figure 00590002
  • 4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamid-3-Trifluormethylbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 46 beschriebenen hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 4-Methoxy-3-Trifluormethylanilin ersetzt wurde, das durch die Hydrierung der entsprechenden Nitro-Verbindung erzielt wurde. Weißer Feststoff, mp 121–123°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,43–7,37 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,8 1H), 3,88 (s, 3H). MS (EI): m/z 421 (16, M+), 190 (100). Anal. calcd. für C14H7F8NO3S: C 39,92, H 1,67, N 3,32, S 7,61. Gefunden: C 40,17, H 1,68, N 3,28, S 7,67.
  • Beispiel 50
    Figure 00600001
  • 4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol. Zu einer Lösung von 4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (448 mg, 1,27 mmol) in THF (3 mL) wurde Triphenylphosphin (333 mg, 1,27 mmol) und Allylalkohol (0,09 mL, 1,27 mmol) hinzugefügt. Diethylazodicarboxylat (0,20 mL, 1,27 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei RT gerührt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung auf gesättigtes NaCl (10 mL) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 10 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO3 (10 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Konzentration mit anschließender Blitzchromatographie (25 : 25 : 1/Hexane : CH2Cl2 : EtOAc) lieferte 451 mg (90%) des Produkts als einen weißen Feststoff, mp 59–60°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,06 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,79 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,37 (d, J = 6,3, 2H) 3,80 (s, 3H). MS (EI): m/z 393 (33, M+), 162 (100), 134 (66). Anal. calcd. für C16H11F5NO3S: C 48,98, H 2,83, N 3,57, S 8,17. Gefunden: C 49,13, H 3,15, N 3,63, S 8,15.
  • Beispiel 51
    Figure 00610001
  • 1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 50 beschriebenen hergestellt, wobei Allylalkohol durch 3-Buten-1-ol ersetzt wurde. Weißer Feststoff, mp 64–66°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,10–5,04 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,25 (q, J = 6,9, 2H). MS (EI): m/z 407 (13, M+), 366 (24), 135 (100). Anal. calcd. für C17H14F5NO3S: C 50,13, H 3,46, N 3,44, S 7,87. Gefunden: C 50,25, H 3,51, N 3,43, S 7,81.
  • Beispiel 52
    Figure 00610002
  • 4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 50 beschriebenen hergestellt, wobei Allylalkohol durch 4-Penten-1-ol ersetzt wurde. Niedrig schmelzender, halbfester Stoff. 1H NMR (CDCl3): d 7,08 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 5,74 (m, 1H), 5,02–4,96 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 7,04, 2H), 2,11 (q, J = 6,9, 2H), 1,60 (Pentet, J = 7,3, 2H). MS (EI): m/z 421 (30, M+), 190 (100). Anal. calcd. für C18H16F5NO3S: C 51,31, H 3,83, N 3,32, S 7,61. Gefunden: C 51,44, H 3,89, N 3,38, S 7,54.
  • Beispiel 53
    Figure 00620001
  • 1-(N-(2,3-Dihydroxypropyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Zu einer Lösung von 4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol (101 mg, 0,26 mmol) in Aceton : Wasser (8 : 1, 1 mL) bei RT wurde N-Methylmorpholin N-oxid (34,0 mg, 0,29 mmol) und OsO4 (0,10 mL von 0,16 M Lösung in H2O, 1,60 × 10–2 mmol) hinzugefügt. Nachdem bei RT für 18 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung mit gesättigtem NaHSO3 (5 mL) behandelt und man ließ es bei RT rühren. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung auf gesättigtes NaHSO3 (5 mL) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 10 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Blitzchromatographie (1 : 1, 1 : 2/Hexane : EtOAc) lieferte 90 mg (83%) des Produkts als einen weißen Feststoff, mp 130–131°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,11 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,90–3,65 (m, 5H). Anal. calcd. für C16H13F5NO5S: C 45,08, H 3,07, N 3,29, S 7,52. Gefunden: C 45,09, H 3,33, N 3,27, S 7,46.
  • Beispiel 54
    Figure 00630001
  • 1-(N-(3,4-Dihydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 53 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol durch 1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol ersetzt wurde. Weißer Feststoff, mp 126–128°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,10 (m, 2H), 6,88 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78–3,73 (m, 1H), 3,64 (dd, 1, J = 2,9, 10,7, 1H), 3,47 (dd, J = 7,3, 11,2, 1H), 2,67 (bs, 1H), 1,92 (bs, 1H), 1,62 (m, 2H).
  • Beispiel 55
    Figure 00630002
  • 1-(N-(4,5-Dihydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 53 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Methoxy-1-(N-(2-Propenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol durch 4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol ersetzt wurde. Weißer Feststoff, mp 116– 118°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,07 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,71– 3,62 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 7,5, 10,8, 1H), 1,90 (bs, 2H), 1,66–1,49 (m, 4H). Anal. calcd. für C18H18F5NO5S: C 47,48, H 3,98, N 3,08, S 7,04. Gefunden: C 47,58, H 3,95, N 3,06, S 6,95.
  • Beispiel 56
    Figure 00640001
  • 1-(N-(4-Hydroxybutyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol. Zu einer Lösung von 1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol (410 mg, 1,01 mmol) in THF (6,5 mL) bei –78°C wurde hinzugefügt BH3·THF (1,00 mL von einer 1 M Lösung in THF, 1,00 mmol). Nachdem bei –78°C für 1 h und bei 0°C für 1 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung mit H2O (20 mL) und Natriumperborat (513 mg, 5,14 mmol) behandelt. Nachdem bei RT für 2 h gerührt wurde, wurde die Mischung auf H2O (20 mL) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 15 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaCl (20 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Konzentration mit anschließender Chromatographie (2 : 1/Hexane : EtOAc) lieferte 270 mg (64%) des Produkts als einen weißen Feststoff, mp 88–90°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,08 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 3,64 (t, J = 6,0, 2H), 1,63–1,55 (m, 5H), 1,50 (bs, 1H). Anal. calcd. für C17H16F5NO4S: C 48,00, H 3,79, N 3,29, S 7,54. Gefunden: C 48,08, H 3,76, N 3,34, S 7,46.
  • Beispiel 57
    Figure 00650001
  • 4-Methoxy-1-(N-(5-Hydroxypentyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 56 beschriebenen hergestellt, wobei 1-(N-(3-Butenyl)pentafluorphenylsulfonamid)-4-Methoxybenzol durch 4-Methoxy-1-(N-(4-Pentenyl)pentafluorphenylsulfonamid)benzol ersetzt wurde. Weißer Feststoff, mp 96– 97°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,08 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,8, 2H), 3,62 (t, J = 6,4, 2H), 1,58–1,43 (m, 6H). Anal. calcd. für C18H18F5NO4S: C 49,20, H 4,13, N 3,19, S 7,30. Gefunden: C 49,11, H 4,09, N 3,14, S 7,19.
  • Beispiel 58
    Figure 00650002
  • 4-Methoxy-3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 46 beschriebenen hergestellt, wobei 3-Chloranilin durch 4-Methoxy-3-Nitroanilin ersetzt wurde, das durch die Methode von Norris (Aust. J. Chem. 1971, 24, 1449) hergestellt wurde. Orange-gelber Feststoff, mp 95–97°C. 1H NMR (CDCl3): d 7,64 (d, J = 2,7, 1H), 7,51 (dd, J = 2,7, 9,0, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,09 (d, J = 9,0, 1H), 3,95 (s, 3H). Anal. calcd. für C13H7F5N2O5S: C 39,21, H 1,77, N 7,03, S 8,05. Gefunden: C 39,19, H 1,73, N 6,97, S 7,95.
  • Beispiel 59
    Figure 00660001
  • 3-Amin-4-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu einer Lösung von 4-Methoxy-3-Nitro-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol (627 mg, 1,58 mmol) in Ethanol (10 mL) wurde 10% Pd/C (51 mg) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas bei 1 atm Druck gerührt. Nach 14 h wurde die Mischung durch ein Celit-Kissen gegeben und das Filtrat wurde konzentriert, um einen festen Rückstand zu geben. Silika-Gel-Chromatographie (2 : 1, 1 : 1/Hexane : EtOAc) lieferte 542 mg (93%) des Produkts als einen weißen Feststoff, mp 142–143°C. 1H NMR (DMSO-d6): 10,64 (s, 1), 6,68 (d, J = 8,4, 1H), 6,44 (d, J = 2,1, 1H), 6,30 (d, J = 2,1, 8,4, 1H), 4,88 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H). Anal. calcd. für C13H9F5N2O3S: C 42,40, H 2,46, N 7,61, S 8,71. Gefunden: C 42,29, H 2,36, N 7,52, S 8,60.
  • Beispiel 60
    Figure 00660002
  • 4-Butoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Zu einer Lösung von Pentafluorbenzolsulfonyl Chlorid (203 mg, 0,763 mmol) in MeOH (4 mL) wurde 4-Butoxyanilin (0,26 mL, 1,53 mmol) hinzugefügt. Nachdem bei RT für 1 h gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung auf 1 M HCl (15 mL) gegossen und mit CH2Cl2 (3 × 10 mL) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem NaCl (10 mL) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Konzentration mit anschließender Blitzchromatographie (25 : 25 : 1/Hexane : CH2Cl2 : EtOAc) lieferte 189 mg (63%) des Produkts. 1H NMR (CDCl3): d 7,07 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 3,89 (t, J = 6,5, 2H) 1,73 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,5, 2H). MS (EI): m/z 395 (30, M+), 164 (35), 108 (100). Anal. calcd. für C16H14F5NO3S: C 48,61, H 3,57, N 3,54, S 8,11. Gefunden: C 48,54, H 3,53, N 3,50, S 8,02.
  • Beispiel 61
    Figure 00670001
  • 1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Phenoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Phenoxyanilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): 7,36–7,30 (m, 2H), 7,15–7,10 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,98–6,90 (m, 4H). MS (EI): m/z 415 (32, M+), 184 (100), 77 (66). Anal. calcd. für C18H10F5NO3S: C 52,05, H 2,43, N 3,27, S 7,72. Gefunden: C 51,78, H 2,45, N 3,25, S 7,53.
  • Beispiel 62
    Figure 00680001
  • 4-Benzyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Benzyloxyanilin ersetzt wurde. 4-Benzyloxyanilin wurde von dem kommerziell verfügbaren Hydrochloridsalz durch Behandlung mit wasserhaltiger NaOH erzielt. 1H NMR (CDCl3): 7,38–7,37 (m, 4H), 7,36–7,32 (m, 1H), 7,10–7,08 (m, 2H), 7,91–7,88 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,01 (s, 1H). MS (EI): m/z 429 (19, M+), 91 (100). Anal. calcd. für C19H12F5NO3S: C 53,14, H 2,82, N 3,26, S 7,45. Gefunden: C 53,07, H 2,78, N 3,21, S 7,35.
  • Beispiel 63
    Figure 00680002
  • 4-Methylmercapto-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-(Methylmercapto)anilin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): 7,17 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,89 (m, 1H), 2,44 (s, 3H). MS (EI): m/z 369 (24, M+), 138 (100), 77 (66). Anal. calcd. für C13H8F5NO2S2: C 42,28, H 2,18, N 3,79, S 17,36. Gefunden: C 42,20, H 2,21, N 3,72, S 17,28.
  • Beispiel 64
    Figure 00690001
  • 2-Methoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch a Anisidin ersetzt wurde. 1H NMR (CDCl3): d 7,54 (dd, J = 1,5, 8,0, 1H), 7,13 (dt, J = 1,5, 8,0, 1 N), 6,94 (dt, J = 1,2, 8,0, 1H), 6,84 (dd, J = 1,2, 8,0 1H), 3,79 (s, 3H). MS (EI): m/z 353 (82, M+), 122 (100), 94 (95). Anal. calcd. für C13H8F5NO3S: C 44,19, H 2,28, N 3,97, S 9,06. Gefunden: C 44,10, H 2,26, N 3,92, S 9,03.
  • Beispiel 65
    Figure 00690002
  • 4-Allyloxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4- Allyloxyanilin ersetzt wurde. 4-Allyloxyanilin wurde mittels der Methode von Butera hergestellt (J. Med. Chem. 1991, 34, 3212). 1H NMR (CDCl3): 7,08 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 6,04–5,94 (m, 1H), 5,39–5,34 (m, 1H), 5,29–5,25 (m, 1H), 4,48–4,46 (m, 2H). MS (EI): m/z 379 (11, M+), 148 (32), 41 (100). Anal. calcd. für C15H10F5NO3S: C 47,50, H 2,66, N 3,96, S 8,45. Gefunden: C 47,53, H 2,68, N 3,62, S 8,37.
  • Beispiel 66
    Figure 00700001
  • 1-Pentafluorphenylsulfonamid-4-Propoxybenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Propoxyanilin ersetzt wurde. 4-Propoxyanilin wurde durch katalytische Hydrierung von 4-Allyloxynitrobenzolerzielt. 4-Allyloxynitrobenzol wurde mittels der Methode von Butera hergestellt (J. Med. Chem. 1991, 34, 3212). 1H NMR (CDCl3): 7,09 (m, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,5, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,4, 3H). MS (EI): m/z 381 (20, M+), 150 (40), 108 (100). Anal. calcd. für C15H12F5NO3S: C 47,25, H 3,17, N 3,67, S 8,41. Gefunden: C 47,01, H 3,20, N 3,61, S 8,31.
  • Beispiel 67
    Figure 00700002
  • -(1-Methyl)ethoxy-1-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol. Die Verbindung wurde auf eine Weise ähnlich der in Beispiel 60 beschriebenen hergestellt, wobei 4-Butoxyanilin durch 4-Isopropoxyanilin ersetzt wurde. 4-Isopropoxyanilin wurde von 4-Fluornitrobenzol in Analogie zu der Methode von Day hergestellt (J. Med. Chem. 1975, 18, 1065). 1H NMR (CDCl3): 7,08 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,48 (Heptet, J = 6,1, 1H), 1,30 (d, J = 6,04, 6H). MS (EI): m/z 381 (7, M+), 339 (8), 108 (100). Anal. calcd. für C15H12F5NO3S: C 47,25, H 3,17, N 3,67, S 8,41. Gefunden: C 47,08, H 3,18, N 3,60, S 8,34.
  • Beispiel 68
    Figure 00710001
  • 1-Pentafluorbenzolsulfonyloxybenzol. Zu einer gerührten Lösung von Phenol (0,068 g, 0,729 mmol) in Dimethylformamid (3,65 mL) bei 25°C wird Pentafluorbenzolsulfonyl Chlorid (0,135 mL, 0,911 mmol) hinzugefügt, gefolgt von Natriumkarbonat (0,116 g, 1,09 mmol), und die Reaktionsmischung wird für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt, mit 20% Ammoniumchlorid (2 × 20 mL) und gesättigtem Natriumchlorid (2 × 20 mL) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Natriumsulfit), und das Ethylacetat unter Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (3/1 Ethylacetat/Hexan) ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 69
    Figure 00710002
  • 1-Pentafluorbenzolsulfonylindol. Zu einer gerührten Lösung von Indol (0,085 g, 0,729 mmol) in Dimethylformamid (3,65 mL) bei 25°C wird Pentafluorbenzolsulfonyl Chlorid (0,135 mL, 0,911 mmol) hinzugefügt, gefolgt von Natriumkarbonat (0,116 g, 1,09 mmol), und die Reaktionsmischung wird für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat (50 mL) verdünnt, mit 20% Ammoniumchlorid (2 × 20 mL) und gesättigtem Natriumchlorid (2 × 20 mL) gewaschen. Die organische Schicht wird getrocknet (Natriumsulfit), und das Ethylacetat unter Vakuum entfernt. Säulenchromatographie (3/1 Ethylacetat/Hexan) ergibt die Titelverbindung.
  • Beispiel 70
    Figure 00720001
  • 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfinamidbenzol. Zu 3-Fluor-p-Anisidin (3 g, 21,2 mmol), das in THF (50 mL) mit Pyridin (1,84 g, 23,3 mmol) bei 0°C unter Argon suspendiert wurde, wird tropfenweise Pentafluorbenzolsulfinyl Chlorid (5,3 g, 21,2 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 30 min bei 0°C gerührt und es wird ihr ermöglicht, sich auf Umgebungstemperatur zu erwärmen. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur gerührt und es folgt TLC. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und die Reaktion mit Wasser abgelöscht. Die Schichten werden getrennt und die Wasserschicht zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden verbunden und mit Salzlake und mit Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, um das Titelprodukt zu ergeben.
  • Beispiel 71
  • 2-Anilin-3-Pentafluorphenylsulfonamidpyridin. Zu einer Lösung von Pentafluorphenylsulfonyl Chlorid (863 mg, 3,24 mmol) in Pyridin (9 mL) bei RT wurde 3-Amin-2-Analinpyridin (600 mg, 3,24 mmol) hinzugefügt. Nachdem bei RT über Nacht gerührt wurde, wurde die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen 1 M HCl (50 mL) und CH2Cl2 (50 mL) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert, um ein Öl zu ergeben, dass durch MPLC gereinigt wurde, um 377 mg (28%) des Produkts als einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. 1H NMR (CDCl3): 8,50 (bs, 1H), 7,80 (d, J = 5,1, 1H), 7,61 (d, J = 8,0, 1H), 7,32 (t, J = 8,0, 2H), 7,25 (d, J = 8,0, 2H), 7,11 (t, J = 7,3, 1H), 6,80 (dd, J = 5,6, 7,7, 1H), 4,20 (bs, 1H). MS (FAB): m/z 438 (M + Na), 416 (M + H).
  • Beispiel 72
  • Verbindungen wurden nach ihrer Fähigkeit bewertet, die LDL Rezeptor Expression in Hep G2 Zellen zu erhöhen, wobei Western-Blot Analysen verwendet wurden, wie in Tam et al., J. Biol. Chem., 266, 16764 (1991) beschrieben. Die vorgelegten Daten (ECmax) reflektieren die minimale Konzentration, bei der eine maximale LDL Rezeptor Zuführung für jede Verbindung beobachtet wurde. In allen Fällen war der Zuführungsgrad größer als der unter lipid-freien Zuständen beobachtete (aktiviertes System).
    Verbindung ECmax(μm)
    Beispiel 1 0,5
    Beispiel 2 5
    Beispiel 3 5
    Beispiel 4 ≤ 5
    Beispiel 6 0,15
    Beispiel 7 0,5
    Beispiel 8 0,5
    Beispiel 9 5
    Beispiel 12 5
    Beispiel 15 15
    Beispiel 17 5
    Beispiel 24 15
    Beispiel 25 15
    Beispiel 30 15
    Beispiel 31 ≤ 5
    Beispiel 32 1,5

Claims (25)

  1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Arzneistoffträger und eine Verbindung nach Formel I:
    Figure 00750001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei: Y ist -S(O)2-; und Z ist -NR1R2; wobei R1 ist Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes (C1-C10)Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes (C1-C10)Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes (C3-C6)Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes (C2-C6)Heteroalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes (C3-C6)Heteroalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes (C3-C6)Alkynyl, substituiertes oder unsubstituiertes (C3-C8)Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes (C5-C7)Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes (C5-C7)Cycloalkadienyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C3-C8)Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C5-C7)Cycloalkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy-(C3-C8)Cycloalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C1-C4)Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C1-C4)Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl-(C3-C6)Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy-(C1-C4)Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryloxy, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-(C1-C4)Heteroalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-(C3-C6)Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryloxy-(C1-C4)Alkyl, oder substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl, und wobei R2 optional substituiertes Aryl oder optional substituiertes Heteroaryl ist, wobei besagte Verbindung I pharmalogische Wirksamkeit besitzt.
  2. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei R1 Wasserstoff und R2 substituiertes Phenyl ist, wobei die zahlenmäßig sich zwischen eins und vier bewegenden Substituenten von R2 unabhängig gewählt sind aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkyl, (C1-C6)Alkoxy, Amin, (C1-C6)Alkylamin und Di(C1-C6)Alkylamin.
  3. Die Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung 1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 1,2-Dihydroxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Mono-Natriumsalz; 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Mono-Kaliumsalz; 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Brom-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Fluor-1-Methoxy-4- Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz; oder 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyfsulfonamidbenzol, Kaliumsalz ist.
  4. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzoi; 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol; 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Natriumsalz; 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Kaliumsalz; 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Kaliumsalz; oder 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Natriumsalz ist.
  5. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol ist.
  6. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol ist.
  7. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Natriumsalz ist.
  8. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Kaliumsalz ist.
  9. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Kaliumsalz ist.
  10. Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Natriumsalz ist.
  11. Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Repression des LDL Rezeptor-Gens direkt oder indirekt durch die Verbindung gehemmt wird.
  12. Eine Verbindung mit der Formel I:
    Figure 00780001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, wobei: Y für -S(O)- oder -S(O2)- steht; und Z für NR1R2 steht, wobei R2 eine optional substituierte Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe ist und R1 gewählt ist aus Wasserstoff, substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C1-C10)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C2-C6)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Heteroalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C6)Alkynyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C3-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem (C5-C7)Cycloalkadienyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C5-C7)Cycloalkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C3-C8)Cycloalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C1-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryl-(C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Aryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Alkoxy, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C1-C4)Heteroalkyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryl-(C3-C6)Alkenyl, substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C1-C4)Alkyl, und substituiertem oder unsubstituiertem Heteroaryloxy-(C2-C4)Heteroalkyl, wobei R1 und R2 durch eine Verbindungsgruppe E verbunden sein können, um der Formel
    Figure 00790001
    einen Substituenten zu geben, wobei E eine Bindung, (C1-C4)Alkylen oder (C1-C4)Heteroalkylen darstellt, und der von R1, E, R2 und dem Stickstoffatom gebildete Ring nicht mehr als 8 Atome umfasst; unter der Bedingung, dass: in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R1 Wasserstoff oder Methyl ist, R2 eine substituierte Phenyl- oder Heteroarylgruppe ist; in dem Fall, dass Y -S(O2)- und R2 ein aus 1-Naphthyl, 5-Chinolyl oder 4-Pyridyl gewähltes Ringsystem ist, R1 entweder kein Wasserstoff ist oder R2 durch wenigstens einen Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist; in dem Fall, dass Y -S(O2)-, R2 Phenyl und R1 eine Propyleneinheit ist, die an den Stickstoff von -NR1R2- in Bezug auf die Sulfonamid-Gruppe an der 2-Position des Phenyl-Rings angebunden ist, um ein 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-System zu bilden, und einer oder mehr der verbleibenden Valenzen an dem derart gebildeten bizyklischen System mit wenigstens einem Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert ist; in dem Fall, dass Y -S(O2)- ist und R2 mit 3-(1-Hydroxyehtyl), 3-Dimethylamin, 4-Dimethylamin, 4-Phenyl, 3-Hydroxy, 3-Hydroxy-4-Diethylaminmethyl, 3,4-Methylendioxy, 3,4-Ethylendioxy, 2-(1-Pyrrolyl) oder 2-Methoxy-4-(1-Morpholin) substituiertes Phenyl ist, R1 entweder kein Wasserstoff ist oder wenn R1 Wasserstoff ist, ist einer oder sind mehr der verbleibenden Valenzen an dem Phenyl-Ring von R2 mit einem Substituenten, der nicht Wasserstoff ist, substituiert; in dem Fall, dass Y -S(O2)- ist und R2 2-Methylbenzothiazol-5-yl, 6-Hydroxy-4-Methyl-Pyrimidin-2-yl, 3-Carbomethoxypyrazin-2-yl, 5-Carbomethoxypyrazin-2-yl, 4-Carboethoxy-1-Phenylpyrazol-5-yl, 3-Methylpyrazol-5-yl, 4-Chlor-2-Methylthiopyrimidin-6-yl, 2-Trifluormethyl-1,3,4-Thiadiazol-5-yl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-Naphthyl, 4-Methylthiazol-2-yl, 6,7-Dihydroindan-5-yl, 7-Chlor-5-Methyl-1,8-Naphthyridin-2-yl, 5,7-Dimethyl-1,8-Naphthyridin-2-yl oder 3-Cyanopyrazol-4-yl ist, R1 eine andere Gruppe als Wasserstoff ist; wobei besagte Verbindung pharmalogische Wirksamkeit besitzt.
  13. Die Verbindung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung 1,2-Dimethoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 1,2-Dihydroxy-4-2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Mono-Kaliumsalz; 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Brom-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Chlor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Natriumsalz; oder 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol, Kaliumsalz ist.
  14. Die Verbindung nach Anspruch 12, die 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenylsulfonamidbenzol; 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol; 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Natriumsalz; 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Kaliumsalz; 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Kaliumsalz; oder 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Natriumsalz ist.
  15. Die Verbindung nach Anspruch 12, die 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol ist.
  16. Die Verbindung nach Anspruch 12, die 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol ist.
  17. Die Verbindung nach Anspruch 12, die 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Natriumsalz ist.
  18. Die Verbindung nach Anspruch 12, die 2-Hydroxy-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamidbenzol, Kaliumsalz ist.
  19. Die Verbindung nach Anspruch 12, die 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamid-Benzol, Kaliumsalz ist.
  20. Die Verbindung nach Anspruch 12, die 2-Fluor-1-Methoxy-4-Pentafluorphenyl-Sulfonamid-Benzol, Natriumsalz ist.
  21. Die Verbindung nach einem der Ansprüche 12 bis 20, wobei die Repression des LDL Rezeptor-Gens direkt oder indirekt durch die Verbindung gehemmt wird.
  22. Verwendung einer Zusammensetzung wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert oder einer Verbindung wie in einem der Ansprüche 12 bis 21 definiert in der Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung für Behandlung oder Vorbeugung eines Krankheitszustandes, der durch einen abnormal hohen Grad an niedrig-dichten Lipoprotein-Partikeln oder Cholesterin im Blut gekennzeichnet ist.
  23. Verwendung nach Anspruch 22, wobei der Krankheitszustand Arteriosklerose, Pankreatitis, Hypercholesterolemie oder Hyperlipoproteinemie ist.
  24. Verwendung nach Anspruch 22 oder 23, wobei die Behandlung oder Vorbeugung eine Verabreichung der Zusammensetzung oder Verbindung in Kombination mit einer therapeutisch effektiven Menge eines hypolipemischen Mittels oder eines hypocholesterolemischen Mittels umfasst, das nicht durch die Formel I repräsentiert ist.
  25. Die Verwendung nach Anspruch 22, 23 oder 24, wobei die Repression des LDL Rezeptor-Gens direkt oder indirekt durch die Verbindung gehemmt wird.
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