EA017306B1 - Селективный агонист tr-бета 1 - Google Patents

Селективный агонист tr-бета 1 Download PDF

Info

Publication number
EA017306B1
EA017306B1 EA200970426A EA200970426A EA017306B1 EA 017306 B1 EA017306 B1 EA 017306B1 EA 200970426 A EA200970426 A EA 200970426A EA 200970426 A EA200970426 A EA 200970426A EA 017306 B1 EA017306 B1 EA 017306B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetic acid
phenyl
dichloro
hydroxyphenoxy
amino
Prior art date
Application number
EA200970426A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970426A1 (ru
Inventor
Саурин Равал
Преети Равал
Брадж Бхушан Лохрай
Видья Бхушан Лохрай
Панкадж Р. Пател
Original Assignee
Кадила Хелзкэр Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кадила Хелзкэр Лимитед filed Critical Кадила Хелзкэр Лимитед
Publication of EA200970426A1 publication Critical patent/EA200970426A1/ru
Publication of EA017306B1 publication Critical patent/EA017306B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/20—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые являются лигандами рецептора щитовидной железы и предпочтительно селективны к бета-рецептору гормона щитовидной железы (TR-бета). Далее, настоящее изобретение относится к способам получения таких соединений, их таутомерным формам, новым промежуточным соединениям, используемым при их синтезе, их фармацевтически приемлемым солям, способам применения таких соединений и содержащим их фармацевтическим композициям.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые являются лигандами рецептора щитовидной железы (ТВ) и предпочтительно селективны к бета-рецептору гормона щитовидной железы. Далее, настоящее изобретение относится к способам получения таких соединений, их таутомерным формам, новым промежуточным соединениям, используемым при их синтезе, их фармацевтически приемлемым солям, способам применения таких соединений и содержащим их фармацевтическим композициям.
соок7 (1)
Предпосылки создания изобретения
Гормон щитовидной железы (трииодтиронин; Т3) представляет собой важный эндокринный гормон передачи сигнала и является существенным для нормального развития, дифференцировки и поддержания метаболического баланса у млекопитающих. Природный гормон щитовидной железы, Т3, проявляет свой физиологический эффект путем воздействия на рецептор гормона щитовидной железы (ТНВ), который относится к суперсемейству ядерных рецепторов гормонов. Существуют две различные изоформы рецепторов гормона щитовидной железы, ТНВ-α и ТНВ-β. Далее, эти две изоформы подразделяют на подтипы α1; α2 и β1; β2. ТНВ-βΙ преобладает в печени (85%), в то время как ТНВ-а1 в основном находится в ткани сердца (Уеи Р.М., РЬ.у8ю1. Веу.; 81 (2001), 1097-1142).
При нормальных уровнях Т3 поддерживает массу тела, интенсивность обмена веществ, температуру тела, настроение и регулирует содержание холестерина в сыворотке. Гипотиреоидизм связан с увеличением массы тела, высокими уровнями холестерина липопротеинов низкой плотности (ЬВЬ) и депрессией. Гипертиреоидизм приводит к потере массы тела, гиперметаболизму, снижению уровней ЬПЬ в сыворотке, сердечной аритмии, сердечной недостаточности, мышечной слабости, потере костной массы и беспокойству.
Природный гормон щитовидной железы Т3 не проявляет какой-либо селективности в отношении связывания и с той и с другой из ТНВ-изоформ (ТНВ-а1 и ТНВ^1). Таким образом, введение Т3 снижает уровни холестерина в плазме, липопротеинов низкой плотности (ЬПЬ) и триглицеридов у животных моделей и людей. Однако Т3 не может быть использован терапевтически для лечения гиперхолестеринемии и ожирения вследствие его побочных воздействий на сердце. Однако исследования нокаутированных животных, а также результаты, достигаемые с некоторыми селективными лигандами, наводят на мысль, что такие побочные воздействия на сердце могут быть приписаны изоформе ТНВ-а1. Таким образом, некоторые воздействия Т3 могут быть терапевтически пригодны в случае нарушениий, не связанных с щитовидной железой, когда неблагоприятные эффекты могут быть минимизированы или ликвидированы. Эти потенциально пригодные воздействия включают снижение массы тела, снижение уровней ЬПЬ в сыворотке, уменьшение интенсивности симптомов депрессии и стимуляцию остеогенеза (Сйеид 8., 8!его1бк; 70 (2005); 450-454).
Разработка в отношении получения специфических и селективных лигандов рецептора гормона щитовидной железы, в особенности агониста ТНВ-βΤ, может приводить к специфическим терапиям в случае нарушений, таких как ожирение и гиперлипидемия, при избежании сердечно-сосудистых и других токсичностей природных гормонов щитовидной железы. Таким образом, соединения, которые имитируют только полезные эффекты гормона щитовидной железы и у которых отсутствуют побочные воздействия на сердце (тахикардия и аритмия), могут быть потенциально пригодны для лечения целого ряда состояний, таких как ожирение и дислипидемия. В этом отношении, агонисты ТНВ, которые селективно взаимодействуют с β 1-изоформой ТНВ, дают возможность осуществления особенно привлекательного способа избежания кардиотоксичности (Ι.Ό. Вах!ет; Ттеибк Εηάοοτίηοΐ. Ме!аЬ., 15 (2004); 154-157).
Различные соединения раскрыты как возможные агонисты ТНВ-β. Некоторые из более релевантных соединений в отношении настоящего изобретения указываются в XVО 2007039125, XVО 0039077, и8 20040157844, которые включены в данный контекст в виде ссылки.
- 1 017306
В И8 20020035153 в качестве тиреомиметиков описываются соединения следующей общей формулы:
Однако ни одно из этих соединений не получено как коммерчески доступное и не рассматривается полезный потенциал и медицинская необходимость в таких соединениях, поэтому остается потребность в получении дальнейших соединений с улучшенным терапевтическим и/или безопасным профилем. В данном контексте авторы настоящего изобретения раскрывают новые соединения, которые проявляют активность как агонисты ТНВ-β.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении описываются новые соединения, являющиеся лигандами рецептора щитовидной железы (ТВ) и предпочтительно селективные к бета-1-рецептору гормона щитовидной железы, которые пригодны для лечения целого ряда состояний, таких как ожирение и дислипидемия. Новые соединения отвечают общей формуле (I)
Соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения организма человека или животного путем регуляции селективной экспрессии гена рецептора гормона щитовидной железы. Соединения согласно настоящему изобретению, следовательно, пригодны для лечения/уменьшения/регуляции или профилактики ожирения и дислипидемии.
Предпочтительные воплощения
Главным объектом настоящего изобретения являются новые соединения общей формулы (I), их таутомерные формы, новые промежуточные соединения, используемые при их синтезе, их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтически приемлемые сольваты и фармацевтические композиции, содержащие их, или их смеси, пригодные для лечения ожирения и дислипидемии.
Согласно одному воплощению настоящее изобретение относится к способу получения новых соединений общей формулы (I), их таутомерных форм, новых промежуточных соединений, используемых при их синтезе, их фармацевтически приемлемых солей, их фармацевтически приемлемых сольватов и содержащих их фармацевтических композиций.
Согласно другому воплощению настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения общей формулы (I), их таутомерные формы, их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и их смеси, включающие фармацевтически приемлемые носители, растворители, разбавители, эксципиенты и другие среды, обычно используемые при их получении.
Согласно еще одному другому воплощению настоящее изобретение относится к применению новых соединений согласно настоящему изобретению для лечения ожирения и дислипидемии путем введения млекопитающим терапевтически эффективного и нетоксичного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых композиций.
Подробное описание
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I)
соок7
О) где В представляет собой ОН;
В2 означает (С1-С6)алкил, ацил, оксо, фенил, (С1-С6)алкокси, фенил(С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном, или гидроксил; бензоил, необязательно замещенный галогеном, (С1-С6)алкилом или гидроксилом; или группы, представляющие собой -ί.ΌΝΒ5Β6. -8Θ2ΝΒ5Β6, где В5 и В6 могут быть одинаковыми или различными и их независимо выбирают из водорода, (С1-С6)алкила, (С3-С7)циклоалкила, бициклоалкила или группы В5 и В6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный цикл, который может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбираемых из Ν или О, возможно замещенных (С1-С6)алкилом;
В3, В4 являются одинаковыми или различными и их независимо выбирают из галогена, (С1-С6)алкильных групп;
X выбирают из О;
η означает целые числа 0 или 1;
- 2 017306
Р- означает водород, (С1-С6)алкил, фенил, замещенный гидроксилом;
при условии, что, когда η=0, Р- не означает водород.
Согласно дальнейшему предпочтительному воплощению группы, радикалы, описанные выше, могут быть выбраны из алкильной группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой линейный или разветвленный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, выбираемый из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, трет-бутила, амила, трет-амила, н-пентила, н-гексила, изогексила и т.п.;
циклоалкильной или алициклической группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из циклического радикала, содержащего 3-7 атомов углерода, более предпочтительно из циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила и т. п.;
группы алкокси, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из групп, содержащих алкильный радикал, указанный выше, присоединенный непосредственно к атому кислорода, более предпочтительно из групп, выбираемых из метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, изобутокси, пентилокси, гексилокси и т.п.;
галогеналкильной группы, выбираемой из алкильного радикала, указанного выше, соответствующим образом замещенного одним или более атомами галогена; например пергалогеналкил, более предпочтительно перфтор(С1-С6)алкил, такой как фторметил, дифторметил, трифторметил, фторэтил, дифторэтил, трифторэтил, моно- или полигалогензамещенный метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил;
арильной или ароматической группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из подходящей ароматической системы, содержащей один, два или три цикла, где такие циклы могут быть соединены друг с другом подвешенным образом или могут быть сконденсированы; более предпочтительно группы выбирают из фенила, нафтила, тетрагидронафтила, индана, бифенила и т.п.;
гетероарильной или гетероароматической группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из подходящих одиночных или сконденсированных моно-, би- или трициклических ароматических гетероциклических радикалов, содержащих один или более гетероатомов, выбираемых из О, N или 3; более предпочтительно групп, выбираемых из пиридила, тиенила, фурила, пирролила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, изоксазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, триазолила, тетразолила, бензофуранила, бензотиенила, индолинила, индолила, азаиндолила, азаиндолинила, пиразолопиримидинила, азахиназолинила, пиридофуранила, пиридотиенила, тиенопиримидила, хинолинила, пиримидинила, пиразолила, хиназолинила, пиридазинила, триазинила, бензимидазолила, бензотриазолила, фталазинила, нафтилидинила, пуринила, карбазолила, фенотиазинила, феноксазинила, бензоксазолила, бензотиазолила и т.п.;
ацильной группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которую выбирают из радикала, содержащего 1-8 атомов углерода, более предпочтительно выбирают из формила, ацетила, пропаноила, бутаноила, изобутаноила, пентаноила, гексаноила, гептаноила, бензоила и т.п., которые могут быть замещены;
оксо или карбонильной группы, используемой или отдельно (-С=О-), или в комбинации с другими радикалами, такими как алкил, описанный выше, например алкилкарбонил, которая представляет собой карбонильный радикал (-С=О-), замещенный алкильным радикалом, описанным выше, например ацил или алканоил;
группы карбоновой кислоты, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой группу -СООН и включает производные карбоновой кислоты, такие как эфиры и амиды;
сложноэфирной группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой группу -СОО- и включает производные карбоновой кислоты; более предпочтительно сложноэфирные остатки выбирают из алкоксикарбонила, например метоксикарбонила, этоксикарбонила и т.п., который может быть необязательно замещен; арилоксикарбонила, например феноксикарбонила, нафтилоксикарбонила и т. п., который может быть необязательно замещен; аралкоксикарбонила, например бензилоксикарбонила, фенетилоксикарбонила, нафтилметоксикарбонила и т.п., который может быть необязательно замещен; гетероарилоксикарбонила, гетероаралкоксикарбонила, где гетероарильная группа представляет собой описанную выше, которая может быть необязательно замещена; гетероциклилоксикарбонила, где гетероциклическая группа, соответствующая описанной выше, может быть необязательно замещена;
амидной группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой аминокарбонильный радикал (Н2№С=О-), где аминогруппа является моно- или дизамещенной или незамещенной; более предпочтительно группы выбирают из метиламида, диметиламида, этиламида, диэтиламида и т.п.;
- 3 017306 группы алкилтио, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, которая представляет собой линейный или разветвленный или циклический одновалентный заместитель, включающий алкильную группу, соответствующую указанной выше, связанный через двухвалентный атом серы, имеющий свободную валентную связь от атома серы; более предпочтительно группы могут быть выбраны из метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио и т.п., или циклического алкилтио, выбираемого из циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п., которые могут быть необязательно замещены;
тиоалкильной группы, используемой или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, представляющей собой алкильную группу, соответствующую указанной выше, присоединенную к группе формулы -8Я', где Я' означает водород, алкил или арил, например тиометил, метилтиометил, фенилтиометил и т.п., которые могут быть необязательно замещены;
сульфенильной группы или сульфенильных производных, используемых или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, представляющими собой двухвалентную группу, -8О- или Ях8О, где Я, является необязательно замещенным алкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклилом, группой, выбираемой из описанных выше;
сульфонильной группы или сульфоновых производных, используемых или отдельно, или в комбинации с другими радикалами, в других терминах, например алкилсульфонил, которая(ые) представляет(ют) собой двухвалентный радикал -8О2- или ЯХ8О2-, где Ях имеет значение, соответствующее описанному выше. Более предпочтительно группы могут быть выбраны из алкилсульфонила, где подходящие алкильные радикалы, выбираемые из описанных выше, присоединены к сульфонильному радикалу, например метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил и т.п., арилсульфонила, где арильный радикал, соответствующий указанным выше, присоединен к сульфонильному радикалу, например фенилсульфонилу и т.п.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают, но не ограничиваясь этим:
{[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту; {[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту; {[4-(3-бензил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту; ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
({3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
{[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту; {[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту;
({3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
{[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту;
{[3,5-дихлор-4-(3-циклобутилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту;
{[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-пропилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту; {[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилкарбамоилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту;
{[4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту; {[3,5-дихлор-4-(6-гидроксибифенил-3-илокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту; ({3,5-дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
{[3,5-дихлор-4-(3-диэтилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту;
({3,5-дихлор-4-[3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
{[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил] этоксикарбониламино }уксусную кислоту;
{[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-фенилкарбамоилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту;
({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
{[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]карбоксиметиламино}уксусную кислоту; ({3,5-дихлор-4-[3-(2,4-дихлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
[[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
- 4 017306 ({4-[3-(4-трет-бутилбензоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
({3,5-дихлор-4-[3-(3-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
{[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино}уксусную кислоту; ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}карбоксиметиламино)уксусную кислоту;
(карбоксиметил-{3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}амино)уксусную кислоту;
(карбоксиметил-{ 3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил} амино)уксусную кислоту;
({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}карбоксиметиламино)уксусную кислоту;
{ карбоксиметил-[3,5 -дихлор-4-(4-гидрокси-3 -изопропилфенокси) фенил] амино }уксусную кислоту; [[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
(карбоксиметил-{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}амино)уксусную кислоту;
{[4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино}уксусную кислоту; [[4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
{ карбоксиметил-[3,5 -дихлор-4-(3 -диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил] амино }уксусную кислоту;
{карбоксиметил-[4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)-3,5-диметилфенил]амино}уксусную кислоту; [[3,5-дихлор-4-(3-диметилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[[4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{4-[3-(4-трет-бутилбензоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилсульфамоилфенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
{ карбоксиметил-[3,5 -дихлор-4-(3 -этил-4-гидроксифенокси)фенил] амино }уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[3-(3-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[[3,5-дихлор-4-(6-гидроксибифенил-3-илокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[[4-(3-бензил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[[3,5-дихлор-4-(3-циклобутилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дибромфенил}-(4гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-гидроксибензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[(3,5-дихлор-4-{3-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-4-гидроксифенокси}фенил)-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
- 5 017306 [{4-[3-(азепан-1-сульфонил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
({3,5-дихлор-4-[3-(1-этилпропокси)-4-гидроксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
[[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(морфолин-4-сульфонил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
({3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(3-метилбензоил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пирролидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
{[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изобутоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту;
{[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилметокси-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(3-метилбензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
[{3,5-дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
({3,5-дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
({3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту;
[{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-изопропил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(4-бензилокси-3-изопропилфенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(3-бензил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир ({ 3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(пиперидин-1 -карбонил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-циклобутилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(4-метокси-3-пропилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-изопропилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(3-трет-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(6-метоксибифенил-3-илокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-диэтилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
- 6 017306 этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-4-метоксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-диметилфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(4-метокси-3-фенилкарбамоилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир ({ 3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-диметилфенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(2,4-дихлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир [[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир ({4-[3-(4-трет-бутилбензоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир ({ 3,5-дихлор-4-[3-(3 -хлорбензоил)-4-метоксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир ({ 3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(пиперидин-1 -карбонил)фенокси] фенил}этоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-изопропил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-изопропил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(пиперидин-1-сульфонил)фенокси]фенил}этоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(3-трет-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир [[4-(3-трет-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {этоксикарбонилметил-[4-(3-изопропил-4-метоксифенокси)-3,5-диметилфенил]амино}уксусной кислоты;
этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-диметилсульфамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [ { 3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{ 3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(пиперидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [[4-(3-изопропил-4-метоксифенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{4-[3-(4-трет-бутилбензоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-изопропилсульфамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[3-(3-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
- 7 017306 этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(6-метоксибифенил-3-илокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [[4-(3-бензил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-циклобутилсульфамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дибромфенил}(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(4-метоксибензоил)фенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{4-[3 -(азепан-1 -сульфонил)-4-метоксифенокси] -3,5-дихлорфенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир ({4-[4-бензилокси-3-(1-этилпропокси)фенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир [[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилсульфамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(морфолин-4-сульфонил)фенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир ({ 3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(3 -метилбензоил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(пирролидин-1-сульфонил)фенокси]фенил}-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(4-бензилокси-3-изобутоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир {[4-(4-бензилокси-3-циклогексилметоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(3-метилбензоил)фенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир [{3,5-дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
этиловый эфир ({3,5-дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
этиловый эфир [{ 3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(4-метилбензоил)фенокси] фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Соединения согласно настоящему изобретению можно получать, используя реакции и методики, описанные в следующем разделе. Реакции осуществляют в растворителях, соответствующих используемым реагентам и веществам, и они являются пригодными для осуществляемых превращений. Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что природу и порядок представленных стадий синтеза можно варьировать в целях оптимизации образования соединений согласно настоящему изобретению. Также должно быть понятно, что некоторые обычные изменения/модификации, включая необходимость одной или более дополнительных стадий, которые могут требоваться для получения соединений согласно настоящему изобретению с предпочтительными выходами, однако, рассматриваемые в рамках квалификации специалиста в данной области, должны рассматриваться как входящие в объем настоящего изобретения.
- 8 017306
Схема 1
В7 представляет собой алкил (Ак); η=0;
Ак означает подходящую алкильную группу.
Биариловый эфир формулы 2, где РС представляет собой подходящие защитные группы, известные квалифицированному специалисту в данной области (например, описанные в руководстве Τ.^. Сгеепе апб Р.С.М. Жав Рго1ес1|уе дгоирв ίη Огдашс 8уп1Ье51в, ίοΐιη \УПеу & δοηβ, йс., 1999, 3-е изд., 201-245, вместе с приведенными там ссылками), и все другие символы имеют значения, указанные в другом месте в описании, восстанавливают с получением аминосоединения формулы 3. Восстановление можно осуще ствлять, используя подходящие восстановители, такие как никель Ренея, Рб/С, 8пС12-2Н2О и т.п. Этот амин 3 может быть введен во взаимодействие с подходящим алкилгалогенацетатом в подходящем(их) основании(ях), например диизопропилэтиламин (ί-ΡΓ2ΝΕΐ), пиридин, Ν,Ν-диметиланилин или т.п., в растворителях, выбираемых из ДМФА, ТГФ и т.п. или их смесей, получая соединение формулы 4. Затем соединение формулы 4 кипятят с обратным холодильником в подходящем алкилгалогенформиате, получая соединение формулы 5. Путем подходящего снятия защиты и гидролиза соединения формулы 5 получают соединение формулы (I).
Схема 2
В7 представляет собой алкил;
В2 представляет собой СОАг; η=0;
Ак означает подходящую алкильную группу.
- 9 017306
Биариловый эфир формулы 2, где РС представляет собой подходящие защитные группы, известные квалифицированному специалисту в данной области (например, описанные в руководстве Т.^. Сгеепе апб Р.С.М. Рго1есбуе дгоирк ίη Огдашс 8упШек1к, ίοΐιη Шбеу & 8οηκ, 1пс., 1999, 3-е изд., 201-245, вместе с приведенными там ссылками), и все другие символы имеют значения, указанные в другом месте в описании, восстанавливают с получением аминосоединения формулы 3. Восстановление можно осуществлять, используя подходящие восстановители, такие как никель Ренея, Рб/С. 8пС12-2Н2О и т.п. Этот амин 3 может быть введен во взаимодействие с подходящим алкилгалогенацетатом в подходящем основании, таком как 1-Рг2НЕ1, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин или т.п., в подходящем(их) растворителе(ях), например ДМФА, ТГФ и т.п. или их смеси, получая соединение формулы 4. Затем соединение формулы 4 кипятят с обратным холодильником в подходящем алкилгалогенформиате, получая соединение формулы 5. Соединение формулы 5 вводят во взаимодействие с подходящими ароматическими кислотами или подходящим хлорангидридом ароматической кислоты и с соответствующими ацилирующими агентами, получая соединение формулы 6. Путем снятия защиты и гидролиза соединения формулы 6, используя подходящие реагенты и методики, известные в данной области, получают соединение формулы (I).
В7 представляет собой арил;
η=0.
Биариловый эфир формулы 2, где РС представляет собой подходящие защитные группы, известные квалифицированному специалисту в данной области (например, описанные в руководстве Ψ.ν. Стене анб Р.С.М. Шн1к Рго1есбуе дгоирк ίη Огдашс 8уηίйеκ^κ, ίοΐιη ШПеу & 8οηκ, 1пс., 1999, 3-е изд., 201-245, вместе с приведенными там ссылками), и все другие символы имеют значения, указанные в другом месте в описании, восстанавливают с получением аминосоединения формулы 3. Восстановление можно осуществлять, используя подходящие восстановители, такие как никель Ренея, Рб/С, 8пС12-2Н2О и т.п. Этот амин 3 может быть введен во взаимодействие с подходящими алкилгалогенацетатами в подходящем(их) основании(ях), например пР^Ж!, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин или т.п., в подходящих растворителях, например ДМФА, ТГФ или их подходящие смеси, получая соединение формулы 4. Затем соединение формулы 4 вводят во взаимодействие с С1СООАг, в подходящем основании, таком как пиридин, ΝΕΐ3 и т.п., в подходящих растворителях, например дихлорметане, хлороформе и т.п., или их подходящих смесях, получая соединение формулы 5. Путем снятия защиты и гидролиза соединения формулы 5 при использовании методик и реагентов, известных в данной области, получают соединение формулы (I).
- 10 017306
ВгСНгСООЕ!, ί-Ρ^ΝΕί
ДМФА, 120-130°С
5ηΟζ·2Η20®ΟΗ
КОНЦ.НС1, кипячение
Схема 4
&
ΡΘΟ СООАк / & иООАк
ВгСНгСООАк, Ι-ΡγϊΝΕ ДМФА, 120-130’С
Снятие защиты и ГИфвЛИЗ
К7 представляет собой водород; п=1.
Биариловый эфир формулы 2, где РС представляет собой подходящие защитные группы, известные квалифицированному специалисту в данной области (например, описанные в руководстве Τ.ν. Сгеепе апб Р.С.М. \νιιΐ8 РгоЮсбсе дтоирк ίη Огдашс 8уп1йе51к, Ιοίιπ \УПеу & 8опк, 1пс., 1999, 3-е изд., 201-245, вместе с приведенными там ссылками), и все другие символы имеют значения, указанные в другом месте в описании, восстанавливают с получением аминосоединения формулы 3. Восстановление можно осуществлять, используя подходящие восстановители, такие как никель Ренея, Рб/С, 8пС12-2Н2О и т.п. Этот амин 3 может быть введен во взаимодействие с подходящими алкилгалогенацетатами в подходящем основании, таком как ί-Ρτ2ΝΕΐ, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин или т.п., в подходящих растворителях, таких как ДМФА, ТГФ или т.п., получая соединение формулы 4. Затем соединение формулы 4 вводят во взаимодействие с подходящими алкилгалогенацетатами, в подходящем основании, таком как ίΡτ2-ΝΕΐ, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин и т.п., в подходящем(их) растворителе(ях), например ДМФА, ТГФ и т.п. или их подходящих смесях, получая соединение формулы 5. Путем снятия защиты и гидролиза соединения формулы 5 при использовании методик и реагентов, известных в данной области, получают соединение формулы (I).
Настоящее изобретение поясняется более подробно с помощью примеров, приводимых ниже, которые даны только в качестве иллюстрации и, следовательно, не должны быть истолкованы как ограничивающие объем охраны настоящего изобретения. Как должно быть ясно из описания, описаны несколько различных подклассов соединений, соответствующих одной общей формуле (I). Эти различные подклассы могут быть получены с помощью подходящих модификаций/вариаций одного или двух общих способов, описанных на схемах. В примере 2, примере 23, примере 26 и примере 20, в каждом, подробно описываются способы получения соединений каждого из общих подклассов. После описания реальных способов получения соединений каждого подкласса в произвольном порядке приводятся характеристические данные всех полученных соединений. Однако все соединения могут быть получены путем одного из трех способов, описанных ранее, с подходящими изменениями, которые могут быть специфическими для соединений.
Данные 'Н-ЯМР-спектра, представленные в примерах (см. ниже), регистрировали при использовании или спектрометра на 300 МГц (Вгикег ΑνΑΝ СЕ-300), или спектрометра на 400 МГц (Вгикег ΑνеηсеVΑNСΕ2) и представляли по шкале 5. До или иным указанным образом растворителем, используемым для снятия ЯМР-спектра, является СПСЬ. при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта.
- 11 017306
Пример 2.
Получение {[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Стадия 1. Получение 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламина.
К раствору дигидрата хлорида олова (194,6 г, 0,86 моль) в концентрированной НС1 (80,0 мл) добавляют 3,5-дихлор-4-(4'-метокси-3-втор-бутилфенокси)нитробензол (80 г, 0,21 моль) в ЕЮН (400 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 2 ч. Полученную смесь доводят до 20-30°С и разбавляют этилацетатом. Смесь подщелачивают с помощью раствора аммиака. Полученное твердое вещество отфильтровывают через целит. Органическую фазу промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламин (71,8 г, выход 98%).
Стадия 2. Этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты.
К 4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламину (71,8 г, 0,21 моль) добавляют этилбромацетат (35,26 г, 0,21 моль) и диизопропилэтиламин (27,92 г, 0,21 моль) в ДМФА (718 мл) и перемешивают при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой. Продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый продукт, этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты (48,0 г, выход 54%).
Стадия 3. Этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Этиловый эфир [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты (0,9 г, 2,1 ммоль) перемешивают с этилхлорформиатом (8 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Из реакционной смеси этилхлорформиат выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты (0,8 г, выход 76%).
Стадия 4. {[4-(3-втор-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Раствор этилового эфира {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты (0,8 г, 1,6 ммоль) в СН2С12 (16 мл) охлаждают до -60°С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 1 М раствор ВВг3 (4,8 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25°С в течение 5 ч, затем еще разбавляют с помощью СН2С12 (25 мл) и гасят с помощью воды. После перемешивания при 20-25°С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый продукт, этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты (0,77 г, выход 99%).
Этот эфир (0,77 г, 1,5 ммоль) растворяют в МеОН (18 мл) и к нему добавляют раствор №ЮН (0,19 г, 4,75 ммоль) в воде (5,6 мл) и перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Метанол выпаривают из реакционной смеси и добавляют воду, промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до рН 4, используя 10%-ный раствор НС1, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 0,75 г сырого продукта. Сырой продукт очищают с помощью колоночной хроматографии (силикагель, хлороформ:метанол), при градиентном элюировании от 95:5 до 90:10, получая чистую {[4-(3-вторбутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусную кислоту (0,125 г, выход 18%).
- 12 017306
Пример 23.
Получение [[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Стадия 1. Получение этилового эфира [[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Раствор этилового эфира [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты (пример 2, стадия 2) (5,0 г, 0,01 моль) в СН2С12 (30 мл) охлаждают до 0-5°С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 4-метоксифенилхлорформиат (8,75 г, 0,046 моль) в СН2С12 (20 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25°С в течение 3 ч, затем разбавляют еще с помощью СН2С12 (25 мл) и гасят водой. После перемешивания при 20-25°С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан: этилацетат 90:10), получая чистый продукт, этиловый эфир [[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты (6,4 г, выход 95%).
Стадия 2. Получение [[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Раствор этилового эфира [[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты (6,4 г, 0,01 моль) в СН2С12 (128 мл), охлаждают до -60°С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 1 М раствор ВВг3 (трибромид бора) (44,44 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25°С в течение 5 ч, затем разбавляют еще с помощью СН2С12 (30 мл) и гасят водой. После перемешивания при 20-25°С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Этот сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол), при градиентном элюировании от 95:5 до 90:10, получая чистую [[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусную кислоту (3,3 г, выход 58%).
Пример 26.
Получение {[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино}уксусной кислоты.
Стадия 1. Получение этилового эфира {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5дихлорфенил] этоксикарбонилметиламино }уксусной кислоты.
Раствор этилового эфира [4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфениламино]уксусной кислоты (пример 2, стадия 2) (48,0 г, 0,11 моль), этилбромацетата (188 г, 1,12 моль) и диизопропилэтиламина (145,57 г, 1,12 моль) в ДМФА (480 мл) перемешивают при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой. Продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-
3.5- дихлорфенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты (27,1 г, выход 47%).
Стадия 2. Получение {[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино }уксусной кислоты.
Раствор этилового эфира {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты (12,5 г, 0,02 моль) в СН2С12 (250 мл) охлаждают до -60°С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 1 М раствор ВВг3 (122 мл). Реакционную смесь оставляют нагреваться до 20-25°С в течение 5 ч, затем разбавляют еще с помощью СН2С12 (250 мл) и гасят водой. После перемешивания при 20-25°С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт. Сырой продукт очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол), при градиентном элюировании от 95:5 до 90:10, получая чистую {[4-(3-вторбутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино}уксусную кислоту (6,8 г, выход 63%).
Пример 20.
Получение ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Стадия 1. 3,5-Дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламин.
К раствору дигидрата хлорида олова (32,38 г, 0,14 моль) в концентрированной НС1 (11 мл) добавляют 3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)нитробензол (11,3 г, 0,03 моль) в Е1ОН (56,5 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 2 ч. Полученную смесь доводят до 20-30°С и разбавляют этилацетатом. Эту смесь подщелачивают с помощью раствора аммиака. Полученное твердое вещество отфильтровывают через целит. Органическую фазу промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая
3.5- дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламин (10,2 г, выход 99%).
- 13 017306
Стадия 2. Этиловый эфир [3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламино]уксусной кислоты.
3,5-Дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламин (10,2 г, 0,03 моль), этилбромацетат (5,39 г, 0,03 моль) и диизопропилэтиламин (5,1 г, 0,03 моль) в 50 мл ДМФА перемешивают при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливают в смесь льда с водой. Продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый этиловый эфир [3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламино]уксусной кислоты (10,0 г, выход 76%).
Стадия 3. Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Этиловый эфир [3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фениламино]уксусной кислоты (10,0 г, 0,02 моль) перемешивают с этилхлорформиатом (95 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Из реакционной смеси выпаривают этилхлорформиат при пониженном давлении и остаток обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(4метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты (7,25 г, выход 61%).
Стадия 4. Этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Смесь этилового эфира {[3,5-дихлор-4-(4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты (7,25 г, 0,016 моль) и 4-хлорбензойной кислоты (5,13 г, 0,03 моль) с реагентом Итона (25 мл) нагревают при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь выливают на лед. Продукт обрабатывают этилацетатом, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый этиловый эфир ({3,5-дихлор-4[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты (3,36 г, выход 36%).
Стадия 5. Получение ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Раствор этилового эфира {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты (3,36 г, 5,7 ммоль) в СН2С12 (67 мл) охлаждают до -60°С в атмосфере азота. К этому раствору по каплям добавляют 1 М раствор ВВг3 (11,57 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре от -40 до -60°С в течение 0,5-1 ч, затем разбавляют еще с помощью СН2С12 (50 мл) и гасят водой. После перемешивания при 20-25°С в течение 30 мин органическую фазу отделяют, промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат 90:10), получая чистый продукт, этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты (2,27 г, выход 70%).
Этот эфир (2,27 г, 4,0 ммоль) растворяют в МеОН (14 мл) и к нему добавляют раствор ΝαΟΗ (0,48 г, 12 ммоль) в воде (7 мл) и перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Метанол выпаривают из реакционной смеси и добавляют воду, промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют до рН 4, используя 10%-ный раствор НС1, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая чистый продукт ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусную кислоту (1,7 г, выход 79%).
Используя соответствующие исходные вещества и подходящие модификации одного или более способов, описанных выше, или отдельно, или в подходящей комбинации стадий, раскрытых в данном контексте, включая подходящее добавление и/или исключение стадий, как может быть необходимо, что хорошо известно квалифицированному специалисту в данной области, аналогичным образом получают нижеследующие соединения.
Пример 1.
{[3,5-Дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СИС13, 300 МГц): 1,22-1,25 (9Н, м), 3,18 (1Н, м), 4,22-4,24 (2Н, м), 4,37 (2Н, с), 6,39 (1Н, м), 6,61-6,64 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,85 (1Н, с), 7,39 (2Н, с).
Выход: 18%.
Пример 2.
{[4-(3-втор-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СИС13, 300 МГц): 0,86 (3Н, т, 1=7,35 Гц), 1,21 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 1,22-1,26 (2Н, м), 1,55-1,57 (3Н, м), 2,89-2,94 (1Н, м), 4,22-4,24 (2Н, м), 4,38 (2Н, с), 6,40-6,41 (1Н, м), 6,64 (1Н, д, 1=9 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=2,88 Гц), 7,38 (2Н, с).
Выход: 18%.
- 14 017306
Пример 3.
{[4-(3-Бензил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 1,15 (3Н, т, 1=7,05 Гц), 3,82 (2Н, с), 4,11 (4Н, м), 6,61 (1Н, м), 6,70 (1Н, м), 6,73 (1Н, м), 7,18-7,25 (5Н, м), 7,54 (2Н, с).
Выход: 25%.
Пример 4.
({4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-йб, 300 МГц): 1,15-1,19 (7Н, м), 1,47-1,71 (4Н, м), 2,21-2,26 (2Н, м), 3,72 (1Н, ушир.с), 4,09-4,16 (2Н, кв., 1=6,96 и 7,02 Гц), 4,34 (2Н, с), 6,68-6,72 (1Н, дд, 1=2,94 и 8,94 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=8,94 Гц), 7,58 (2Н, с), 7,66 (1Н, д, 1=2,85 Гц).
Выход: 86%.
Пример 5.
({3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 1,15 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,43 (4Н, м), 1,54 (2Н, м), 3,14 (4Н, м), 4,06-4,14 (2Н, м), 4,34 (2Н, с), 6,46 (1Н, д, 1=2,94 Гц), 6,72-6,83 (2Н, м), 7,55 (2Н, с).
Выход: 80%.
Пример 6.
{[3,5-Дихлор-4-(3-этил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 1,07 (3Н, т, 1=7,47 Гц), 1,15 (3Н, т, 1=7,02 Гц), 2,48-2,52 (2Н, м), 4,06-
4,13 (2Н, кв., 1=6,87 и 7,02 Гц), 4,31 (2Н, с), 6,32-6,36 (1Н, дд, 1=3,15 и 8,79 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,54 (2Н, с).
Выход: 38%.
Пример 7.
{[3,5-Дихлор-4-(3-циклогексилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 1,16 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,2-1,3 (6Н, м), 1,5-1,6 (4Н, м), 3,78 (1Н, м), 4,07-4,14 (2Н, кв., 1=6,93 и 6,99 Гц), 4,30 (2Н, с), 6,69-6,73 (1Н, дд, 1=3,03 и 9,06 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,57 (3Н, с).
Выход: 39%.
Пример 8.
({3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ΓΙΓΟΙλ 300 МГц): 1,23 (3Н, т, 1=7,67 Гц), 2,92 (3Н, с), 3,29 (4Н, м), 3,71 (4Н, м), 4,16-4,23 (2Н, кв., 1=6,78 и 7,02 Гц), 4,35 (2Н, с), 6,71 (1Н, м), 6,85 (2Н, м), 7,52 (2Н, с).
Выход: 59%.
Пример 9.
{[3,5-Дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ΟΌ3ΟΌ, 300 МГц): 1,25 (3Н, м), 2,97 (6Н, с), 4,18-4,20 (2Н, м), 4,35 (2Н, с), 6,6 (1Н, м), 6,8 (2Н, м), 7,51 (2Н, с).
Выход: 77%.
Пример 10.
{[3,5-Дихлор-4-(3-циклобутилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-йе, 300 МГц): 1,16 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,67-1,69 (2Н, м), 2,03-2,09 (2Н, м), 2,20 (2Н, м),
3,14 (1Н, м), 4,07-4,14 (2Н, кв., 1=6,7 и 6,7 Гц), 4,33 (2Н, с), 6,72-6,75 (1Н, м), 6,85 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,57 (3Н, м).
Выход: 72%.
Пример 11.
{[3,5-Дихлор-4-(4-гидрокси-3-пропилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 0,85 (3Н, т, 1=7,33 Гц), 1,15 (3Н, т, 1=7,02 Гц), 1,47-1,49 (2Н, м), 2,482,49 (2Н, м), 4,07-4,09 (2Н, м), 4,17 (2Н, с), 6,37-6,40 (1Н, м), 6,56 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,68 (1Н, д, 1=8,79 Гц), 7,55 (2Н, с).
Выход: 10%.
Пример 12.
{[3,5-Дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилкарбамоилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 1,14-1,22 (9Н, м), 2,52 (1Н, м), 4,07-4,14 (2Н, м), 4,34 (2Н, с), 6,69-6,73 (1Н, дд, 1=3 и 8,94 Гц), 6,84 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,57 (2Н, с), 7,60 (1Н, д, 1=3,06 Гц).
Выход: 74%.
- 15 017306
Пример 13.
{[4-(3-трет-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 1,15 (3Н, т, 1=6,90 Гц), 1,29 (9Н, с), 4,06-4,13 (2Н, кв., 1=6,87 и 6,99 Гц), 4,28 (2Н, с), 6,29 (1Н, д, 1=5,99 Гц), 6,66 (1Н, д, 1=8,71 Гц), 6,73 (1Н, м), 7,54 (2Н, с).
Выход: 25%.
Пример 14.
{[3,5-Дихлор-4-(6-гидроксибифенил-3-илокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): 1,14 (3Н, т, 1=7 Гц), 4,05-4,12 (2Н, кв., 1=6,93 и 7,14 Гц), 4,22 (2Н, с), 6,60-6,64 (1Н, дд, 1=3,3 и 8,7 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,28-7,30 (1Н, м), 7,34-7,39 (2Н, м), 7,46-7,48 (2Н, м), 7,56 (2Н, с).
Выход: 20%.
Пример 15.
({3,5-Дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): 1,11 (3Н, т, 1=6,04 Гц), 4,05-4,12 (2Н, кв., 1=7,11 и 7,11 Гц), 4,23 (2Н, с), 6,72 (1Н, м), 6,94 (2Н, м), 7,30-7,35 (2Н, м), 7,56 (2Н, с), 7,73-7,78 (2Н, м).
Выход: 81%.
Пример 16.
{[3,5-Дихлор-4-(3-диэтилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,15 (6Н, т, 1=6,99 Гц), 1,26 (3Н, м), 3,40-3,49 (4Н, м), 4,21-4,24 (2Н, кв., 1=7,14 и 7,14 Гц), 4,37 (2Н, с), 6,60 (1Н, м), 6,95-6,98 (2Н, м), 7,40 (2Н, с).
Выход: 87%.
Пример 17.
({3,5-Дихлор-4-[3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): 1,13 (3Н, т, 1=6,7 Гц), 4,03-4,10 (2Н, кв., 1=6,96 и 7,23 Гц), 4,13 (2Н, с), 6,76 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,89-6,97 (2Н, м), 7,25 (1Н, д, 1=3,9 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 7,57 (2Н, с).
Выход: 81%.
Пример 18.
{[4-(3-втор-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): 0,74 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,06 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,13-1,18 (3Н, м), 1,411,49 (2Н, м), 2,00 (6Н, с), 2,71-2,95 (1Н, м), 4,00-4,05 (2Н, м), 4,18 (2Н, с), 6,22 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 6,54 (1Н, м), 6,64 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,04 (2Н, с).
Выход: 90%.
Пример 19.
{[3,5-Дихлор-4-(4-гидрокси-3-фенилкарбамоилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,28 (3Н, т, 1=7,17 Гц), 4,21-4,25 (2Н, м), 4,39 (2Н, с), 6,91-6,98 (1Н, м), 7,13 (1Н, м), 7,21-7,26 (2Н, м), 7,37-7,42 (4Н, м), 7,55-7,57 (2Н, д, 1=7,8 Гц).
Выход: 91%.
Пример 20.
({3,5-Дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,25-1,33 (3Н, м), 4,21-4,24 (2Н, м), 4,36 (2Н, с), 7,01-7,08 (3Н, м), 7,38 (2Н, м), 7,46 (2Н, д, 1=8,43 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,43 Гц).
Выход: 79%.
Пример 21.
{[4-(3-втор-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]карбоксиметиламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц): 0,75 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,06 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,13-1,44 (2Н, м), 1,96 (6Н, д, 1=8,7 Гц), 2,84-2,91 (1Н, м), 4,01 (4Н, с), 6,15-6,21 (3Н, м), 6,45-6,62 (2Н, м).
Выход: 75%.
Пример 22.
({3,5-Дихлор-4-[3-(2,4-дихлорбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,25-1,28 (3Н, м), 4,22-4,25 (2Н, м), 4,36 (2Н, с), 6,78 (1Н, м), 7,00 (2Н, м), 7,32-7,36 (3Н, м), 7,49 (2Н, с).
Выход: 15%.
- 16 017306
Пример 23.
[[4-(3-втор-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота 1Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 0,75 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,07 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 1,40-1,53 (2Н, м), 2,892,96 (1Н, м), 4,44 (2Н, с), 6,29-6,32 (1Н, дд, 1=3,3 и 8,7 Гц), 6,57 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,65 (2Н, д, 1=3,3 Гц),
6,92 (2Н, д, 1=9 Гц), 7,82 (2Н, с).
Выход: 58%.
Пример 24. ({4-[3-(4-трет-Бутилбензоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,25 (3Н, м), 1,36 (9Н, с), 4,21-4,24 (2Н, м), 4,35 (2Н, с), 6,97-7,02 (3Н, м), 7,37 (2Н, с), 7,51 (2Н, д, 1=8,31 Гц), 7,66 (2Н, д, 1=8,28 Гц).
Выход: 64%.
Пример 25.
({3,5-Дихлор-4-[3-(3-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 1,14 (3Н, т, 1=7,02 Гц), 4,06-4,13 (2Н, кв., 1=6,87 и 6,99 Гц), 4,32 (2Н, с), 6,75 (1Н, м), 6,94-7,02 (2Н, м), 7,53 (3Н, м), 7,61 (2Н, д, 1=1,17 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=7,59 Гц).
Выход: 43%.
Пример 26. {[4-(3-втор-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 0,76 (3Н, т, 1=7,23 Гц), 1,07 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 1,45-1,52 (2Н, м), 2,90-
2,92 (1Н, м), 3,98 (4Н, ушир.с), 6,22 (1Н, м), 6,45 (2Н, с), 6,62-6,65 (2Н, м).
Выход: 63%.
Пример 27.
({4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}карбоксиметиламино)уксусная кислота
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 1,10-1,21 (4Н, м), 1,46 (4Н, д, 1=7,5 Гц), 2,21 (2Н, д), 3,70 (1Н, м), 4,11 (4Н, с), 6,62 (2Н, д, 1=4 Гц), 6,81 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 8,43 (1Н, д, 1=8,8 Гц).
Выход: 43%.
Пример 28.
(Карбоксиметил-{3,5-дихлор-4-[3 -(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}амино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 4,12 (4Н, с), 6,66-6,70 (3Н, м), 6,90 (2Н, с), 7,57 (2Н, д, 1=8,55 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,58 Гц).
Выход: 81%.
Пример 29.
(Карбоксиметил-{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил}амино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 1,43 (4Н, ушир.с), 1,54 (2Н, ушир.с), 3,15 (4Н, м), 3,97 (4Н, с), 6,40 (1Н, м), 6,47 (2Н, с), 6,67 (1Н, м), 6,78 (1Н, д, 1=8,82 Гц).
Выход: 32%.
Пример 30.
({4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}карбоксиметиламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 1,22-1,28 (6Н, м), 1,42-1,45 (2Н, м), 2,07 (2Н, м), 3,49 (1Н, с), 3,98 (4Н, с), 6,48 (2Н, м), 6, 91 (3Н, м).
Выход: 26%.
Пример 31. {Карбоксиметил-[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил]амино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 1,10 (6Н, д, 1=8,8 Гц), 3,08-3,17 (1Н, м), 4,14 (4Н, с), 6,19-6,23 (1Н, дд, 1=3 и 8,7 Гц), 6,62-6,67 (4Н, м).
Выход: 41%.
Пример 32. [[3,5-Дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,22-1,28 (6Н, м), 3,14-3,19 (1Н, м), 4,46 (2Н, с), 6,35-6,38 (1Н, м), 6,596,62 (1Н, м), 6,76-6,79 (2Н, м), 6,87 (1Н, м), 6,98 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (2Н, с).
Выход: 16%.
- 17 017306
Пример 33.
(Карбоксиметил-{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}амино)уксусная кислота.
’Н-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,25 (2Н, м), 1,62 (4Н, м), 3,01 (4Н, м), 4,23 (4Н, с), 6,60 (2Н, с), 6,83 (1Н, м), 7,00 (1Н, м), 7,05 (1Н, м).
Выход: 10%.
Пример 34.
{[4-(3-трет-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино}уксусная кислота.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 1,29 (9Н, с), 4,14 (4Н, с), 6,20-6,24 (1Н, дд, 1=2,87 и 8,65 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=8,73 Гц), 6,67 (2Н, с), 6,73 (1Н, д, 1=2,87 Гц).
Выход: 12%.
Пример 35.
[[4-(3-трет-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
’Н-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,38 (9Н, с), 4,45 (2Н, с), 6,30-6,32 (1Н, м), 6,49-6,52 (1Н, м), 6,71-6,77 (2Н, м), 6,95-6,99 (3Н, м), 7, 60 (2Н, с).
Выход: 98%.
Пример 36.
{Карбоксиметил-[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]амино}уксусная кислота.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц): 2,81 (6Н, с), 4,00 (4Н, с), 6,42 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,48 (2Н, с), 6,64-6,68 (1Н, дд, 1=3 и 8,7 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=9 Гц).
Выход: 82%.
Пример 37.
{Карбоксиметил-[4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)-3,5-диметилфенил]амино}уксусная кислота.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 0,93 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,90 (6Н, с), 3,09-3,14 (1Н, м), 4,02 (4Н, с), 6,12-6,15 (1Н, дд, 1=2,8 и 8,4 Гц), 6,24 (2Н, с), 6,58-6,63 (2Н, м).
Выход: 50%.
Пример 38.
[[3,5-Дихлор-4-(3-диметилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
’Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 2,71 (6Н, с), 4,45 (2Н, с), 6,76 (2Н, д, 1=8 Гц), 6,94 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 7,02 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,08 (1Н, д, 1=8 Гц), 7,51 (2Н, с).
Выход: 71%.
Пример 39.
[[3,5-Дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 2,87 (6Н, ушир.с), 4,5 (2Н, с), 6,49 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 6,73 (3Н, д, 1=8,4 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 6,92 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,8 (2Н, с).
Выход: 56%.
Пример 40.
[{3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-’-карбонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 1,41-1,52 (6Н, м), 3,16-3,19 (4Н, м), 4,45 (2Н, с), 6,47 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,72-6,76 (3Н, м), 6,81 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,93 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,84 (2Н, с).
Выход: 23%.
Пример 41.
[{3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-’-сульфонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
’Н-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,44 (2Н, м), 1,59 (4Н, м), 3,02 (4Н, м), 4,46 (2Н, с), 6,77 (2Н, м), 6,927,00 (4Н, м), 7,05 (1Н, м), 7,51 (2Н, с).
Выход: 77%.
Пример 42.
[[4-(4-Гидрокси-3-изопропилфенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
’Н-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 1,09 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 2,03 (6Н, с), 3,09-3,16 (1Н, м), 4,26 (2Н, ушир.с), 6,15-6,18 (1Н, дд, 1=2,8 и 8,8 Гц), 6,62 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,66 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 6,71 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,19 (2Н, с).
Выход: 14%.
- 18 017306
Пример 43.
[{4-[3-(4-трет-Бутилбензоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,33 (9Н, с), 4,39 (2Н, с), 6,69-6,72 (2Н, м), 6,92 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,98 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,26-7,32 (1Н, м), 7,47-7,50 (4Н, м), 7,65 (2Н, д, 1=6,4 Гц).
Выход: 66%.
Пример 44. [{3,5-Дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СВС13, 400 МГц): 4,51 (2Н, с), 6,79 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,99-7,04 (4Н, м), 7,07 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,43 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,49 (2Н, с), 7,61 (2Н, д, 1=8 Гц).
Выход: 68%.
Пример 45. [[3,5-Дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилсульфамоилфенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 0,93 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 3,20-3,25 (1Н, м), 4,24 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 6,53 (2Н, м), 6,65 (1Н, м), 6,75 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,84 (2Н, м), 6,90-6,98 (2Н, м).
Выход: 42%.
Пример 46. {Карбоксиметил-[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-гидроксифенокси)фенил]амино}уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 1,06 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 2,43-2,48 (2Н, м), 4,10 (4Н, с), 6,28-6,31 (1Н, дд, 1=3,2 и 8,8 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 6,63-6,66 (3Н, м).
Выход: 55%.
Пример 47.
[{3,5-Дихлор-4-[3-(3-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 4,36 (2Н, ушир.с), 6,71 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 6,89 (4Н, м), 6,99-7,04 (1Н, м),
7,15 (1Н, м), 7,47-7,51 (4Н, м), 7,58 (1Н, м).
Выход: 68%.
Пример 48. [[3,5-Дихлор-4-(3-этил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 1,07 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 2,44-2,48 (2Н, м), 4,44 (2Н, с), 6,33-6,36 (1Н, дд, 1=2,8 и 8,4 Гц), 6,64-6,68 (2Н, м), 6,73 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,92 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,67 (2Н, с).
Выход: 16%.
Пример 49.
[[3,5-Дихлор-4-(6-гидроксибифенил-3-илокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР ΉΌΉΌ, 400 МГц): 4,24 (2Н, с), 6,61-6,64 (1Н, м), 6,71-6,82 (4Н, м), 6,96 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,35 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,48 (2Н, д, 1=7,2 Гц), 7,64 (2Н, с).
Выход: 35%.
Пример 50.
[[4-(3-Бензил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР ΉΌΉΌ, 400 МГц): 3,86 (2Н, с), 4,5 (2Н, с), 6,46-6,49 (2Н, дд, 1=2,8 и 8,8 Гц), 6,69 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,76 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,95 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,15-7,17 (5Н, м), 7,57 (2Н, с).
Выход: 18%.
Пример 51. [[3,5-Дихлор-4-(3-циклобутилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СОзОВ, 400 МГц): 1,47-1,59 (2Н, м), 1,79-1,86 (2Н, м), 1,95-1,97 (2Н, м), 3,63-3,69 (1Н, м), 4,45 (2Н, с), 6,77 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,92-6,96 (3Н, м), 7,01 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,68 (2Н, с).
Выход: 39%.
Пример 52. [{4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР ΉΌΉΌ, 400 МГц): 0,95-0,99 (2Н, м), 1,06 (1Н, м), 1,29-1,34 (2Н, м), 1,37-1,42 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 2,14 (1Н, м), 3,01-3,02 (1Н, м), 4,41 (2Н, с), 6,76 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,94-6,98 (3Н, м), 7,07 (2Н, д, 1=6,8 Гц), 7,69 (2Н, с).
Выход: 16%.
- 19 017306
Пример 53.
[{4-[3-(Бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дибромфенил}-(4гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 0,85-0,93 (3Н, м), 1,22-1,28 (3Н, м), 1,35-1,45 (2Н, м), 1,89 (1Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,92-2,93 (1Н, м), 4,23 (2Н, с), 6,53 (1Н, с), 6,62 (1Н, д, 1=5,6 Гц), 6,75 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,83-
6,93 (3Н, м), 6,99 (2Н, д, 1=2,4 Гц).
Выход: 14%.
Пример 54.
[{3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-гидроксибензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СБзОБ, 400 МГц): 4,34 (2Н, с), 6,76 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,79-6,85 (3Н, м), 6,98 (3Н, д, 1=8,8 Гц), 7,11-7,14 (1Н, дд, 1=3,2 и 9,2 Гц), 7,56-7,58 (2Н, м), 7,65 (2Н, с).
Выход: 34%.
Пример 55. [{3,5-Дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 4,35 (2Н, с), 6,53 (1Н, м), 6,71-6,76 (3Н, м), 6,89-6,94 (4Н, м), 7,307,34 (2Н, м), 7,74-7,77 (3Н, м).
Выход: 48%.
Пример 56.
[(3,5-Дихлор-4-{3-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-4-гидроксифенокси}фенил)-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СБ3ОБ, 400 МГц): 4,4 (2Н, с), 6,01 (1Н, с), 6,55-6,58 (1Н, дд, 1=2,8 и 8,8 Гц), 6,68 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,76 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,85 (1Н, м), 6,96 (2Н, д, 1=8 Гц), 7,25-7,31 (4Н, м), 7,61 (2Н, с).
Выход: 90%.
Пример 57. [{4-[3-(Азепан-1-сульфонил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц): 1,52 (4Н, ушир.с), 1,64 (4Н, ушир.с), 3,27 (4Н, ушир.с), 4,46 (2Н, с), 6,76 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,96-7,02 (5Н, м), 7,51 (2Н, с).
Выход: 95%.
Пример 58.
({3,5-Дихлор-4-[3-(1-этилпропокси)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 0,82 (6Н, т, 1=7,4 Гц), 1,15 (3Н, т, 1=7 Гц), 1,55-1,6 (4Н, м), 4,06 (1Н, т, 1=5 Гц), 4,08-4,12 (2Н, м), 4,29 (2Н, с), 6,04-6,07 (1Н, дд, 1=2 и 8,8 Гц), 6,47 (1Н, м), 6,67 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,55 (2Н, с).
Выход: 89%.
Пример 59. [[4-(3-втор-Бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 0,7 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,23 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,38-1,51 (2Н, м), 2,07 (6Н, с), 2,86-3,0 (1Н, м), 4,27 (2Н, с), 6,20-6,22 (1Н, дд, 1=2,4 и 8,4 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,63 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,71 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,17-7,20 (2Н, м).
Выход: 24%.
Пример 60. [[3,5-Дихлор-4-(3-циклогексилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 0,94-1,16 (6Н, м), 1,54 (4Н, д, 1=8,8 Гц), 2,89 (1Н, м), 4,48 (2Н, с), 6,73 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,92-6,98 (4Н, м), 7,19 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,72 (2Н, с).
Выход: 99%.
Пример 61. [{3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3-(морфолин-4-сульфонил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 3,04 (4Н, ушир.с), 3,55 (4Н, ушир.с), 4,44 (2Н, с), 6,73 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,92 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,01-7,08 (3Н, м), 7,72 (2Н, с).
Выход: 10%.
Пример 62.
({3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3-(3-метилбензоил)фенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц): 1,36 (3Н, м), 2,40 (3Н, с), 4,19 (2Н, м), 4,29 (2Н, с), 6,99-7,09 (3Н, м), 7,28-7,35 (4Н, м), 7,44-7,51 (2Н, м).
- 20 017306
Выход: 83%.
Пример 63.
[{3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пирролидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
' Н-ЯМР (ДМСО-Ф6, 400 МГц): 1,71 (4Н, т, .16.4 Гц), 3,22 (4Н, т, .1 6.0 Гц), 4,46 (2Н, с), 6,73 (2Н, д, .18.4 Гц), 6,93 (2Н, д, .18.4 Гц), 6,99-7,07 (3Н, м), 7,72 (2Н, с).
Выход: 52%.
Пример 64.
{[3,5-Дихлор-4-(4-гидрокси-3-изобутоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ίί-ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 1,04 (6Н, д, й=6,8 Гц), 1,25 (3Н, т, .16.6 Гц), 2,08-2,17 (1Н, м), 3,79 (2Н, д, .1 6.8 Гц), 4,19- 4,25 (2Н, кв., й=6,8 и 6,8 Гц), 4,36 (2Н, с), 6,09-6,12 (1Н, дд, й=2,8 и 8,8 Гц), 6,61 (1Н, д, .12.8 Гц), 6,76 (1Н, д, .18.8 Гц), 7,38 (2Н, с).
Выход: 80%.
Пример 65.
{[3,5-Дихлор-4-(3-циклогексилметокси-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусная кислота.
Ίί-ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 1,05 (3Н, м), 1,26-1,32 (6Н, м), 1,6-1,86 (5Н, м), 3,81 (2Н, д, .16 Гц), 4,214,26 (2Н, кв., .16.8 и 7,2 Гц), 4,38 (2Н, с), 6,09-6,12 (1Н, дд, .1 2.4 и 8,8 Гц), 6,6 (1Н, д, .12.4 Гц), 6,76 (1Н, д, .1 8.4 Гц), 7,38 (2Н, с).
Выход: 53%.
Пример 66.
[{3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3-(3-метилбензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
Ίΐ-ЯМР (ДМСО-Ф6, 400 МГц): 2,32 (3Н, с), 4,21 (2Н, ушир.с), 6,53 (2Н, м), 6,62 (2Н, м), 6,75 (2Н, д, .18.8 Гц), 6,82 (1Н, м), 6,89 (2Н, д, й=8,8 Гц), 7,36-7,46 (4Н, м).
Выход: 32%.
Пример 67.
[{3,5-Дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
' Н-ЯМР (ДМСОМ... 400 МГц): 4,43 (2Н, с), 6,73 (3Н, д, й=8,8 Гц), 6,90-6,95 (4Н, м), 7,57 (2Н, д, .18.4 Гц), 7,68 (2Н, д, й=8,4 Гц), 7,83 (2Н, с).
Выход: 42%.
Пример 68.
({3,5-Дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
' Н-ЯМР (ДМ СОМ... 400 МГц): 1,14 (3Н, т, й=6,8 Гц), 4,05-4,11 (2Н, кв., й=6,8 и 6,8 Гц), 4,22 (2Н, с), 6,71 (1Н, д, .1 2.4 Гц), 6,92-6,96 (2Н, м), 7,57 (2Н, д, й=8,4 Гц), 7,68-7,71 (4Н, м).
Выход: 98%.
Пример 69.
({3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусная кислота.
'Н-ЯМР (ДМСО-Фе, 400 МГц): 1,14 (3Н, т, й=7 Гц), 2,36 (3Н, с), 4,06-4,12 (2Н, кв., й=6,8 и 6,8 Гц), 4,32 (2Н, с), 6,68 (1Н, д, .1 2.4 Гц), 6,92-6,98 (2Н, м), 7,30 (2Н, д, .18 Гц), 7,55-7,59 (4Н, м).
Выход: 95%.
Пример 70.
[{3,5-Дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусная кислота.
'Н-ЯМР (ДМ СОМ... 400 МГц): 2,34 (3Н, с), 4,22 (2Н, с), 6,53 (1Н, с), 6,60-6,65 (2Н, м), 6,71-6,76 (1Н, м), 6,82-6,85 (1Н, м), 6,89-6,96 (3Н, м), 7,31 (2Н, д, й=4,8 Гц), 7,57 (2Н, д, .1 8.0 Гц), 7,83 (1Н, с).
Выход: 55%.
Пример 71.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-изопропил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
' Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,19 (6Н, д, .16.4 Гц), 1,29-1,35 (6Н, м), 3,24-3,31 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,19-4,28 (4Н, м), 4,31 (2Н, с), 6,43-6,46 (1Н, дд, й=2,8 и 8,8 Гц), 6,69 (1Н, д, й=8,8 Гц), 6,87 (1Н, д, .12.8 Гц), 7,38 (2Н, с).
Пример 72.
Этиловый эфир {[4-(4-бензилокси-3-изопропилфенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
' Н-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,24 (6Н, д, й=6,9 Гц), 1,31 (6Н, т, й=7,2 Гц), 3,35-3,40 (1Н, м), 4,21-4,24 (4Н, м), 4,31 (2Н, с), 5,01 (2Н, с), 6,41-6,45 (1Н, дд, й=2,9 и 8,7 Гц), 6,77 (1Н, д, й=8,9 Гц), 6,90 (1Н, д, .12.4 Гц), 7,34-7,44 (7Н, м).
- 21 017306
Пример 73.
Этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 0,83 (3Н, т, 1=7,35 Гц), 1,16 (3Н, д, 1=6,93 Гц), 1,23-1,26 (2Н, м), 1,281,33 (4Н, м), 1,33-1,53 (2Н, м), 3,03-3,10 (1Н, м), 3,77 (3Н, с), 4,18-4,27 (4Н, м), 4,31 (2Н, с), 6,45-6,49 (1Н, дд, 1=3,0 и 8,79 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=8,6 Гц), 6,8 (1Н, д, 1=2,91 Гц), 7,47 (2Н, с).
Пример 74.
Этиловый эфир {[4-(3-бензил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,25-1,38 (6Н, м), 3,7 (3Н, с), 3,93 (2Н, с), 4,12-4,30 (6Н, м), 6,54-6,57 (1Н, дд, 1=3,09 и 8,7 Гц), 6,69-6,75 (2Н, м), 7,17-7,36 (5Н, м), 7,45 (2Н, с).
Пример 75.
Этиловый эфир ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,13-1,19 (2Н, м), 1,26-1,31 (7Н, м), 1,50 (2Н, м), 1,54 (3Н, м), 1,82-1,88 (1Н, м), 2,30 (2Н, с), 3,93 (3Н, с), 4,18-4,27 (4Н, кв., 1=7,02 и 7,14 Гц), 4,30 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 7,02 (1Н, м), 7,37 (2Н, с), 7,61 (1Н, д, 1=2,6 Гц).
Пример 76.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,17 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,24-1,26 (3Н, м), 1,28-1,33 (3Н, м), 2,56-2,64 (2Н, кв., 1=7,44 и 7,47 Гц), 3,78 (3Н, с), 4,22-4,29 (4Н, м), 4,31 (2Н, с), 6,50-6,54 (1Н, дд, 1=3,03 и 8,79 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=3 Гц), 7,39 (2Н, с).
Пример 77.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СОС13, 300 МГц): 1,24-1,33 (6Н, м), 2,84 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,19-4,29 (4Н, м), 4,31 (2Н, с), 6,70 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,81-6,90 (2Н, м), 7,38 (2Н, с).
Пример 78.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-циклобутилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,23-1,34 (6Н, м), 1,77-1,80 (2Н, м), 1,91-1,97 (2Н, м), 2,41 (2Н, ушир.с), 3,95 (3Н, с), 4,20-4,27 (4Н, кв., 1=6,93 и 7,08 Гц), 4,30 (2Н, с), 4,47-4,55 (1Н, м), 6,94 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,03 (1Н, м), 7,37 (2Н, с), 7,60 (1Н, с).
Пример 79.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(4-метокси-3-пропилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 0,85 (3Н, т, 1=7,32 Гц), 1,13-1,22 (6Н, м), 1,44-1,52 (2Н, м), 2,44-2,48 (2Н, м), 3,71 (3Н, с), 4,07-4,19 (4Н, м), 4,43 (2Н, с), 6,48-6,52 (1Н, дд, 1=3,09 и 8,85 Гц), 6,68 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 7,56 (2Н, с).
Пример 80.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-изопропилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,22-1,34 (12Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,20-4,27 (5Н, м), 4,31 (2Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,38 (2Н, м), 7,62 (1Н, м), 7,78 (1Н, д, 1=6,9 Гц).
Пример 81.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(6-метоксибифенил-3-илокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 300 МГц): 1,23-1,33 (6Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,20-4,28 (4Н, м), 4,30 (2Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=2,7 Гц), 6,91 (1Н, м), 7,26 (1Н, м), 7,29-7,41 (4Н, м), 7,50 (2Н, д, 1=7 Гц).
Пример 82.
Этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 1,23-1,30 (6Н, м), 3,69 (3Н, с), 4,20-4,28 (4Н, м), 4,30 (2Н, с), 6,85 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,90-7,0 (2Н, м), 7,07-7,13 (2Н, м), 7,38 (2Н, с), 7,81-7,86 (2Н, м).
Пример 83.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-диэтилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц): 0,91 (3Н, т, 1=6,9 Гц), 1,07 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,12-1,22 (6Н, м), 3,013,03 (4Н, м), 3,72 (3Н, с), 4,02-4,18 (4Н, м), 4,43 (2Н, с), 6,51 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,84-6,88 (1Н, дд, 1=3 и 9 Гц), 7,04 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,58 (2Н, с).
- 22 017306
Пример 84.
Этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,23-1,321 (6Н, м), 3,77 (3Н, с), 4,22-4,28 (4Н, м), 4,30 (2Н, с), 6,84 (2Н, с), 6,92-6,97 (3Н, м), 7,38 (2Н, с).
Пример 85.
Этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-диметилфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,83 (6Н, т, 1=6,2 Гц), 1,03-1,32 (6Н, м), 1,49-1,60 (2Н, м), 2,10 (6Н, с), 3,11-3,18 (1Н, м), 4,20-4,27 (4Н, м), 4,31 (2Н, с), 4,99 (2Н, с), 6,37 (1Н, д, 1=6 Гц), 6,74 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,02 (2Н, с), 7,31-7,43 (5Н, м).
Пример 86.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(4-метокси-3-фенилкарбамоилфенокси)фенил]этоксикарбониламино }уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,26-1,29 (6Н, м), 4,04 (3Н, с), 4,19-4,28 (4Н, м), 4,32 (2Н, с), 7,01 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,09-7,14 (2Н, м), 7,32-7,39 (4Н, м), 7,62-7,70 (3Н, м).
Пример 87.
Этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,28-1,32 (6Н, м), 3,68 (3Н, с), 4,18-4,30 (4Н, м), 4,31 (2Н, с), 6,82-6,86 (1Н, м), 6,92 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,97-7,01 (1Н, м), 7,38-7,42 (4Н, м), 7,72-7,75 (2Н, м).
Пример 88.
Этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(2,4-дихлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,26-1,31 (6Н, м), 3,58 (3Н, с), 4,19-4,29 (4Н, м), 4,32 (2Н, с), 6,86 (1Н, д, 1=9 Гц), 7,05- 7,15 (2Н, м), 7,30-7,40 (3Н, м), 7,51 (2Н, с).
Пример 89.
Этиловый эфир [[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 0,83 (3Н, т, 1=7,5 Гц), 1,16 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,23-1,34 (3Н, м), 1,48-1,62 (2Н, м), 3,02-3,09 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,27-4,29 (2Н, м), 4,39 (2Н, ушир.с), 6,44-6,48 (1Н, дд, 1=3 и 8,7 Гц), 6,70 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=3 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,05 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,49 (2Н, с).
Пример 90.
Этиловый эфир ({4-[3-(4-трет-бутилбензоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,28-1,32 (6Н, м), 1,35 (9Н, с), 3,7 (3Н, с), 4,15-4,28 (4Н, м), 4,29 (2Н, с), 6,82 (1Н, м), 6,91-6,94 (2Н, м), 7,37 (2Н, м), 7,43-7,50 (2Н, м), 7,75-7,78 (2Н, м).
Пример 91.
Этиловый эфир {[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 400 МГц): 0,83 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,15 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,24-1,28 (6Н, м), 1,5-1,6 (2Н, м), 3,04-3,05 (1Н, м), 3,76 (3Н, с), 4,10 (4Н, с), 4,22-4,28 (4Н, м), 6,44-6,47 (1Н, дд, 1=2,8 и 8,8 Гц), 6,59 (2Н, с), 6,69 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=3,2 Гц).
Пример 92.
Этиловый эфир ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси] фенил}этоксикарбонилметиламино)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,24-1,29 (6Н, м), 3,68 (3Н, с), 4,09 (4Н, с), 4,14-4,31 (4Н, м), 6,57 (2Н, м), 6,84-6,94 (3Н, м), 7,40 (2Н, д, 1=8,43 Гц), 7,75 (2Н, д, 1=8,43 Гц).
Пример 93.
Этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-изопропил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,19 (6Н, д, 1=6,84 Гц), 1,28-1,34 (3Н, м), 3,25-3,30 (1Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,26-4,29 (2Н, м), 4,40 (2Н, ушир.с), 6,41-6,45 (1Н, дд, 1=3,03 и 8,79 Гц), 6,69 (1Н, д, 1=8,88 Гц), 6,86-6,89 (3Н, м), 7,05 (2Н, д, 1=8,79 Гц), 7,50 (2Н, с).
Пример 94.
Этиловый эфир [[4-(3-трет-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СЭС13, 300 МГц): 1,26-1,29 (3Н, м), 1,35 (9Н, с), 3,78 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,29 (2Н, м), 4,39 (2Н, ушир.с), 6,40-6,44 (1Н, дд, 1=3 и 8,79 Гц), 6,7 (1Н, д, 1=8,85 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=8,67 Гц), 6,99-7,06 (3Н, м), 7,50 (2Н, с).
- 23 017306
Пример 95.
Этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-диметилсульфамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,14 (3Н, т, 1=11,2 Гц), 2,83 (6Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,29 (2Н, м),
4,40 (2Н, ушир.с), 6,59-6,86 (2Н, м), 6,95 (2Н, д, 1=9,2 Гц), 7,04 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,41 (1Н, с), 7,51 (2Н, с).
Пример 96.
Этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13, 300 МГц): 1,29-1,34 (3Н, м), 2,84 (3Н, с), 3,08 (3Н, с), 3,8 (6Н, с), 4,20-4,29 (2Н, м),
4.40 (2Н, с), 6,71 (1Н, д, 1=2,64 Гц), 6,82-6,89 (4Н, м), 7,05 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,69 (2Н, с).
Пример 97.
Этиловый эфир [{ 3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(пиперидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,30-1,34 (6Н, м), 1,50-1,52 (3Н, м), 3,17-3,2 (4Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 4,28-4,29 (2Н, м), 4,40 (2Н, ушир.с), 6,87 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,99-7,05 (3Н, м),
7.40 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,51 (2Н, с).
Пример 98.
Этиловый эфир [[4-(3-изопропил-4-метоксифенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (С0С1з, 400 МГц): 1,17 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,27-1,32 (3Н, м), 2,12 (6Н, с), 3,23-3,30 (1Н, м), 3,76 (6Н, с), 4,24-4,27 (2Н, м), 4,38 (2Н, с), 6,32-6,35 (1Н, дд, 1=3 и 8,7 Гц), 6,65 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,84-6,86 (2Н, м), 7,03-7,05 (2Н, м), 7,14 (2Н, с).
Пример 99.
Этиловый эфир [{4-[3-(4-трет-бутилбензоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,24-1,33 (12Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,27 (2Н, с), 4,37 (2Н, с), 6,83-6,94 (5Н, м), 7,03 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,44 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,49 (2Н, с), 7,76 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
Пример 100.
Этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц): 1,24 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,66 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 4,27 (2Н, м), 4,38 (2Н, с), 6,86-6,9 (4Н, м), 6,98-7,04 (3Н, м), 7,38 (2Н, д, 1=2,4 Гц), 7,5 (2Н, с), 7,72 (2Н, д, 1=6,8 Гц).
Пример 101.
Этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-изопропилсульфамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц): 1,05 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,32 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 3,4-3,45 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,95 (3Н, с), 4,28 (2Н, ушир.с), 4,41 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,04 (3Н, д, 1=8,8 Гц), 7,41 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,52 (2Н, с).
Пример 102.
Этиловый эфир {[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-метоксифенокси)фенил]этоксикарбонилметиламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц): 1,16 (3Н, т, 1=7,6 Гц), 1,26-1,32 (6Н, м), 2,58-2,60 (2Н, м), 3,77 (3Н, с), 4,11 (4Н, с), 4,23-4,28 (4Н, кв., 1=6,8 и 7,2 Гц), 6,52-6,53 (1Н, м), 6,60 (2Н, с), 6,6 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=3,4 Гц).
Пример 103.
Этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[3-(3-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,24-1,32 (3Н, м), 3,68 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,27 (2Н, ушир.с), 4,37-4,45 (2Н, м), 6,86-6,88 (3Н, м), 6,93 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,99-7,04 (3Н, м), 7,34-7,38 (1Н, м), 7,50-7,53 (3Н, м), 7,64-7,66 (1Н, м), 7,77 (1Н, с).
Пример 104.
Этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-метоксифенокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц): 1,17 (3Н, т, 1=7,4 Гц), 1,3 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,57-2,63 (2Н, кв., 1=7,6 и 7,6 Гц), 3,78 (6Н, с), 4,28 (2Н, м), 4,39 (2Н, с), 6,50-6,53 (1Н, дд, 1=3,2 и 8,8 Гц), 6,7 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,77 (1Н, с), 6,88 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,05 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,50 (2Н, с).
- 24 017306
Пример 105.
Этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(6-метоксибифенил-3-илокси)фенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,24-1,32 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,27-4,38 (2Н, м), 4,45 (2Н, ушир.с), 6,76-6,79 (1Н, дд, 1=3,2 и 8,8 Гц), 6,86-6,89 (4Н, м), 7,04 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,25-7,33 (1Н, м), 7,36-7,40 (2Н, м), 7,49-7,51 (4Н, м).
Пример 106.
Этиловый эфир [[4-(3-бензил-4-метоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СОС13, 400 МГц): 1,24-1,33 (3Н, м), 3,75 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 3,93 (2Н, с), 4,28-4,39 (2Н, м), 4,42 (2Н, с), 6,54-6,57 (1Н, дд, 1=2,8 и 8,8 Гц), 6,69-6,74 (2Н, м), 6,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,04 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,13-7,18 (3Н, м), 7,22-7,25 (2Н, м), 7,47 (2Н, с).
Пример 107.
Этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-циклобутилсульфамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц): 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,51-1,56 (2Н, м), 1,69-1,75 (2Н, м), 1,98-2,03 (2Н, м), 3,74 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,96 (3Н, с), 4,29 (2Н, м), 4,41 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,04 (3Н, д, 1=8,8 Гц), 7,37 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,52 (2Н, с).
Пример 108.
Этиловый эфир [{4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 0,98-1,01 (2Н, м), 1,10-1,19 (2Н, м), 1,26-1,27 (2Н, м), 1,30-1,34 (4Н, м), 1,37-1,40 (3Н, м), 3,09-3,11 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,29 (2Н, м), 4,41 (2Н, ушир.с), 6,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,97 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,03-7,06 (3Н, м), 7,41 (1Н, с), 7,52 (2Н, с).
Пример 109.
Этиловый эфир [{4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-метоксифенокси]-3,5-дибромфенил}(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 0,98-1,00 (2Н, м), 1,10-1,19 (2Н, м), 1,30-1,39 (5Н, м), 2,03-2,04 (2Н, м), 2,17-2,20 (2Н, м), 3,09-3,14 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,29 (2Н, м), 4,48 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,96-6,99 (1Н, м), 7,05 (3Н, д, 1=8,8 Гц), 7,39 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,72 (2Н, с).
Пример 110.
Этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(4-метоксибензоил)фенокси]фенил}-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,28-1,32 (3Н, м), 3,70 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,26 (2Н, с), 4,374,45 (2Н, м), 6,83 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 6,85-6,94 (6Н, м), 7,03 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,49 (2Н, с), 7,78-7,81 (2Н, м).
Пример 111.
Этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 1,31 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,68 (3Н, с), 3,79 (3Н, с), 4,27 (2Н, ушир.с), 4,45 (2Н, ушир.с), 6,86-6,92 (2Н, м), 7,02-7,11 (3Н, м), 7,49 (2Н, с), 7,81-7,84 (2Н, м).
Пример 112.
Этиловый эфир [{4-[3-(азепан-1-сульфонил)-4-метоксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц): 1,32 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,60-1,61 (4Н, м), 1,71 (4Н, ушир.с), 3,31-3,34 (4Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,88 (3Н, с), 4,29 (2Н, м), 4,47 (2Н, с), 6,86-6,92 (3Н, м), 6,97-6,99 (1Н, м), 7,04 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 7,51 (2Н, с).
Пример 113.
Этиловый эфир ({4-[4-бензилокси-3-(1-этилпропокси)фенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СПС13, 400 МГц): 0,95 (6Н, т, 1=7,2 Гц), 1,3 (6Н, т, 1=7,2 Гц), 1,64-1,74 (4Н, м), 4,09-4,13 (1Н, м), 4,19-4,28 (4Н, м), 4,3 (2Н, с), 5,04 (2Н, с), 6,15-6,18 (1Н, дд, 1=2,4 и 8,8 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=2 Гц), 6,78 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,30-7,43 (7Н, м).
Пример 114.
Этиловый эфир [[4-(3-втор-бутил-4-метоксифенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СИС13, 400 МГц): 0,82 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,14 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,30 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,451,60 (2Н, м), 2,12 (6Н, с), 3,01-3,06 (1Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,24-4,27 (2Н, м), 4,38-4,48 (2Н, м), 6,35-6,38 (1Н, дд, 1=2,8 и 8,8 Гц), 6,66 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,85 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,04 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 7,14 (2Н, с).
- 25 017306
Пример 115.
Этиловый эфир [[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилсульфамоил-4-метоксифенокси)фенил]-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц): 1,11-1,27 (8Н, м), 1,29-1,34 (3Н, м), 1,68-1,72 (2Н, м), 3,11-3,13 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,25-4,28 (2Н, м), 4,41 (2Н, ушир.с), 4,83 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 6,87 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 6,94-6,97 (1Н, м), 7,05 (3Н, д, 1=8,4 Гц), 7,40-7,41 (1Н, м), 7,52 (2Н, с).
Пример 116.
Этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(морфолин-4-сульфонил)фенокси]фенил}-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц): 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 3,23 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 3,71 (4Н, т, 1=4,8 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,89 (3Н, с), 4,41 (2Н, м), 4,46 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,92 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,95-7,03 (3Н, м), 7,4 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,52 (2Н, с).
Пример 117.
Этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(пирролидин-1-сульфонил)фенокси]фенил}-(4метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 1,32 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 1,81-1,84 (4Н, м), 3,36-3,39 (4Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,90 (3Н, с), 4,29 (2Н, м), 4,40-4,47 (2Н, ушир.с), 6,87 (2Н, д, 1=8,8 Гц), 6,94 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,04 (3Н, д, 1=8,8 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 7,51 (2Н, с).
Пример 118.
Этиловый эфир {[4-(4-бензилокси-3-изобутоксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц): 1,05 (6Н, д, 1=6,8 Гц), 1,26-1,32 (6Н, м), 2,12-2,19 (1Н, м), 3,77 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 4,19-4,28 (4Н, м), 4,31 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 6,08-6,11 (1Н, дд, 1=2,4 и 8,4 Гц), 6,64 (1Н, д, 1=2,8 Гц), 6,77 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 7,29-7,30 (1Н, м), 7,33-7,38 (4Н, м), 7,42-7,44 (2Н, м).
Пример 119.
Этиловый эфир [{ 3,5-дихлор-4-[4-метокси-3 -(3-метилбензоил)фенокси] фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц): 1,30 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,37 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,27 (2Н, с), 4,37-4,45 (2Н, ушир.с), 6,84-6,87 (3Н, м), 6,92 (1Н, д, 1=9,2 Гц), 7,02 (3Н, д, 1=8 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=7,2 Гц), 7,49 (2Н, с), 7,56 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,64 (1Н, с).
Пример 120.
Этиловый эфир [{3,5-дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-метоксифенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): 4,43 (2Н, с), 6,73 (3Н, д, 1=8,8 Гц), 6,90-6,95 (4Н, м), 7,57 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,68 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,83 (2Н, с).
Пример 121.
Этиловый эфир [{3,5-дихлор-4-[4-метокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил}-(4-метоксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
Ή-ЯМР (СБС13, 400 МГц): 1,3 (3Н, т, 1=7,2 Гц), 2,36 (3Н, с), 3,68 (3Н, с), 4,27 (2Н, с), 4,37-4,45 (2Н, ушир.с), 6,83-6,99 (5Н, м), 7,03 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,22 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,49 (2Н, с), 7,71 (2Н, д, 1=8,0 Гц).
Данные активности.
Активности ТК-α и ТК-β ш νίΐτο определяли согласно предназначенным для внутреннего использования протоколам, и результаты в случае типичных соединений представлены в табл. 1 и 2, как доказательство эффективностей нового класса соединений, описанных выше.
- 26 017306
Таблица 1
Пример № ЕС$о ТК-сх (нМ) ЕС50 ΤΚ-β (нМ) ЕС5о ТК α/β
1 440 146 3
2 118,9 161,90 0,73
3 274 89 3
23 9,26 2,6 3,56
26 176, 3 28,1 6,27
44 84,83 14,83 5,72
47 16,4 11,3 1,45
49 38 10,3 3, 68
50 23,3 6,2 3,76
55 106,78 64,3 1,66
56 13,4 20,4 0, 65
63 337 254 1,33
67 49 12,8 3, 82
Таблица 2
Пример Концентрация (нМ) ТК-сх * ΤΚ-β *
13 10 100 1000 49, 80 96, 60 72,90 44,16 30,60 75,00
14 10 100 1000 11,10 36, 30 45,90 16,40 58,50 77,30
15 10 100 1000 11, 34 39, 66 33,74 23,47 70,50 66,77
17 10 100 1000 21,19 51,82 53,12 27,69 72,82 77,89
18 1 10 100 1000 6, 62 3,90 12, 97 16, 87 09,44 18,57 22,99 42,59
20 1 10 100 1000 10,42 15,74 21,47 18,49 19,94 40, 69 37,72 81,20
- 27 017306
21 1 10 100 1000
24 1 10 100 1000
25 1 10 100 1000
28 1 10 100 1000
31 1 10 100 1000
32 1 10 100 1000
33 1 10 100 1000
34 1 10 100 1000
35 1 10 100 1000
17,17 33,41
56, 81 152,99
110,66 201,73
93, 53 147,91
10, 00 20,00
20, 00 40,00
50,00 100,0
70, 00 75,00
4,22 10,93
8,55 26, 29
12,70 70,11
7,15 51,67
8, 97 10,36
14,71 20,94
25,77 45,43
33, 47 46,14
8,17 12,05
17, 06 27,80
50, 99 64,35
46,21 75,23
23,36 24,67
74,20 73, 68
87, 50 118,67
72, 37 94,91
9, 66 8,63
13, 90 11,87
25, 46 25, 96
46, 33 46, 76
12,66 08,37
26,23 21,27
62,95 51,14
53, 76 55, 67
25,40 22,44
106,00 80,46
130,68 124,98
72,06 81, 27
- 28 017306
37 1 10 100 1000 14,93 40,84 71,78 63,71 21,20 66, 73 124,67 95, 64
1 09,36 12,28
10 13, 61 16, 85
38 100 25,32 43, 53
1000 41,59 81, 37
1 20,78 23, 34
10 56,19 73, 45
41 100 99,00 89, 96
1000 78,50 66, 97
1 11,05 12, 86
10 26,63 41,39
42 100 72,96 91, 91
1000 80, 89 86, 01
1 10,48 13, 47
10 12, 02 18, 73
45 100 23, 05 47, 09
1000 50, 62 88,93
1 08,16 09, 02
10 17,51 19, 36
48
100 34,61 47, 69
1000 45, 08 37,61
1 08,05 08,68
10 14,43 16, 98
51 100 32, 52 54,59
1000 83, 34 101,51
1 11, 19 11, 00
10 12, 00 12, 91
53 100 17,15 26, 99
1000 50, 30 91,71
1 21,61 12, 61
10 24, 62 14,81
57 100 35, 93 23, 62
1000 60, 40 62,50
1 11,55 10,24
10 12,50 12,16
61 100 12,30 28,87
1000 28,11 85, 19
1 20,56 36, 67
10 15,36 25, 90
66 100 18,11 40, 67
1000 25,75 55, 21
* Многократная индукция в отношении Т3 (’00 нм).
Вышеприведенные данные ясно показывают, что некоторые из новых соединений согласно настоящему изобретению являются селективными по отношению к ТК-бета-рецептору и, следовательно, обладают потенциальными терапевтически полезными свойствами.
Исследования ίη νίνο.
Воздействия в отношении результата доза-ответ в случае Т3 и выбранных соединений, раскрытых в настоящем изобретении, на снижение уровня холестерина и изменение частоты сердечных сокращений у крыс, снабжаемых холестерином (обрабатываемых в течение 7 дней), определяли в соответствии с общим протоколом, описанным в ΡΝΆ8, 19 августа 2003 г., том 100 (17), 10067-10072. Обнаружено, что многие из соединений снижают уровень холестерина и оказывают очень незначительное воздействие на частоту сердечных сокращений. Следовательно, эти соединения обладают потенциалом в отношении дальнейшего получения в качестве селективных агонистов ТК-бета для лечения человека и других животных, нуждающихся в таком лечении.
- 29 017306
Новые соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для получения подходящих фармацевтически приемлемых композиций путем комбинации с подходящими эксципиентами при применении методик и способов и концентраций, которые хорошо известны.
Соединения формулы (I) или содержащие их фармацевтические композиции пригодны в качестве лигандов рецептора гормона щитовидной железы, подходящих для людей и других теплокровных животных, и могут быть введены путем перорального, местного или парентерального введения для лечения различных болезненных состояний, связанных с дислипидемией, ожирением и т.д.
Фармацевтическую композицию получают при использовании стандартных методик. Предпочтительно композиция находится в виде унифицированной лекарственной формы, содержащей эффективное количество активного компонента, т.е. соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению.
Количество активного компонента, т.е. соединения формулы (I) согласно настоящему изобретению, в фармацевтической композиции и ее унифицированной лекарственной форме, можно широко варьировать или регулировать в зависимости от конкретного способа введения, эффективности конкретного соединения и желательной концентрации. Как правило, количество активного компонента находится в диапазоне от 0,5 до 90 мас.% композиции.

Claims (5)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I), включая его таутомеры и фармацевтически приемлемые соли
    СООК7 где Я представляет собой ОН;
    Я2 означает (С1-С6)алкил, ацил, оксо, фенил, (С1-С6)алкокси, фенил(С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном, или гидроксил; бензоил, необязательно замещенный галогеном, (С1-С6)алкилом или гидроксилом; или группы, представляющие собой -ίΌΝΕ5Ε6. -§Ο2ΝΚ5Κ6, где Я5 и К.6 могут быть одинаковыми или различными и их независимо выбирают из водорода, (С1-С6) алкила, (С3-С7)циклоалкила, бициклоалкила или группы Я5 и Я6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-8-членный цикл, который может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбираемых из Ν или О, возможно замещенных (С1-С6)алкилом;
    Я3, Я4 являются одинаковыми или различными и их независимо выбирают из галогена, (С1-С6)алкильных групп;
    X выбирают из О;
    η означает целые числа 0 или 1;
    Я7 означает водород, (С1-С6)алкил, фенил, замещенный гидроксилом; при условии, что, когда η=0, Я7 не означает водород.
  2. 2. Соединение по любому из пп.1-4, выбираемое из {[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты; {[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты; {[4-(3-бензил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты; ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    {[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    {[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)фенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    {[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    {[3,5-дихлор-4-(3-циклобутилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    {[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-пропилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    {[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилкарбамоилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    {[4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты; {[3,5-дихлор-4-(6-гидроксибифенил-3-илокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    - 30 017306 {[3,5-дихлор-4-(3-диэтилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[3-(5-хлортиофен-2-карбонил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    {[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    {[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-фенилкарбамоилфенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    {[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]карбоксиметиламино}уксусной кислоты; ({3,5-дихлор-4-[3-(2,4-дихлорбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    [[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    ({4-[3-(4-трет-бутилбензоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[3-(3-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    {[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино}уксусной кислоты; ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илкарбамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5дихлорфенил}карбоксиметиламино)уксусной кислоты;
    (карбоксиметил-{3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}амино)уксусной кислоты;
    (карбоксиметил-{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил}амино)уксусной кислоты;
    ({4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}карбоксиметиламино)уксусной кислоты;
    { карбоксиметил-[3,5 -дихлор-4-(4-гидрокси-3 -изопропилфенокси) фенил] амино }уксусной кислоты; [[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    (карбоксиметил-{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}амино)уксусной кислоты;
    {[4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]карбоксиметиламино}уксусной кислоты; [[4-(3-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    { карбоксиметил-[3,5 -дихлор-4-(3 -диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил] амино }уксусной кислоты;
    {карбоксиметил-[4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)-3,5-диметилфенил]амино}уксусной кислоты; [[3,5-дихлор-4-(3-диметилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [[3,5-дихлор-4-(3-диметилкарбамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-карбонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пиперидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [[4-(4-гидрокси-3-изопропилфенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{4-[3-(4-трет-бутилбензоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изопропилсульфамоилфенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    { карбоксиметил-[3,5 -дихлор-4-(3 -этил-4-гидроксифенокси)фенил] амино }уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[3-(3-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [[3,5-дихлор-4-(3-этил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [[3,5-дихлор-4-(6-гидроксибифенил-3-илокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [[4-(3-бензил-4-гидроксифенокси)-3,5-дихлорфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной
    - 31 017306 кислоты;
    [[3,5-дихлор-4-(3-циклобутилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{4-[3-(бицикло[2.2.1]гепт-2-илсульфамоил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дибромфенил}-(4гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-гидроксибензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[3-(4-фторбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [(3,5-дихлор-4-{3-[(4-хлорфенил)гидроксиметил]-4-гидроксифенокси}фенил)-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{4-[3-(азепан-1-сульфонил)-4-гидроксифенокси]-3,5-дихлорфенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[3-(1-этилпропокси)-4-гидроксифенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    [[4-(3-втор-бутил-4-гидроксифенокси)-3,5-диметилфенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилсульфамоил-4-гидроксифенокси)фенил]-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(морфолин-4-сульфонил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(3-метилбензоил)фенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3 -(пирролидин-1-сульфонил)фенокси] фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    {[3,5-дихлор-4-(4-гидрокси-3-изобутоксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты; {[3,5-дихлор-4-(3-циклогексилметокси-4-гидроксифенокси)фенил]этоксикарбониламино}уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(3-метилбензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    [{3,5-дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты;
    ({3,5-дибром-4-[3-(4-хлорбензоил)-4-гидроксифенокси] фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    ({3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил}этоксикарбониламино)уксусной кислоты;
    [{3,5-дихлор-4-[4-гидрокси-3-(4-метилбензоил)фенокси]фенил}-(4-гидроксифеноксикарбонил)амино]уксусной кислоты.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью лиганда рецептора гормона щитовидной железы, включающая соединения формулы (I) по любому из предшествующих пунктов и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиенты.
  4. 4. Способ лечения/ослабления дислипидемии или ожирения, включающий введение фармацевтической композиции по п.3 пациенту, нуждающемуся в этом.
  5. 5. Применение соединений формулы (I), как определено по пп.1, 2, в качестве лекарственного средства, пригодного для лечения заболеваний, указанных в п.3.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200970426A 2006-10-31 2007-10-15 Селективный агонист tr-бета 1 EA017306B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1813MU2006 2006-10-31
PCT/IN2007/000493 WO2008062469A2 (en) 2006-10-31 2007-10-15 Selective tr-beta 1 agonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970426A1 EA200970426A1 (ru) 2009-10-30
EA017306B1 true EA017306B1 (ru) 2012-11-30

Family

ID=39277345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970426A EA017306B1 (ru) 2006-10-31 2007-10-15 Селективный агонист tr-бета 1

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8420851B2 (ru)
EP (1) EP2079678B1 (ru)
JP (1) JP5021752B2 (ru)
KR (1) KR101165215B1 (ru)
AU (1) AU2007322977B2 (ru)
BR (1) BRPI0716345A2 (ru)
CA (1) CA2666427C (ru)
EA (1) EA017306B1 (ru)
ES (1) ES2400973T3 (ru)
HK (1) HK1131603A1 (ru)
IL (1) IL198047A (ru)
MX (1) MX2009004619A (ru)
NI (1) NI200900072A (ru)
NZ (1) NZ576324A (ru)
PT (1) PT2079678E (ru)
WO (1) WO2008062469A2 (ru)
ZA (1) ZA200902449B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110077018A (ko) * 2008-10-27 2011-07-06 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 갑상선 수용체 리간드
WO2010086878A2 (en) 2009-01-09 2010-08-05 Cadila Healthcare Limited Thyroid receptor modulators
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2602248A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 University Of Leicester Novel pyrrole compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1148054A1 (en) * 2000-04-21 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Thyroid receptor ligands
WO2004067482A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
WO2004093799A2 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60020786T2 (de) 1999-09-30 2006-03-23 Pfizer Products Inc., Groton 6-Azauracilderivate als Liganden der Thyroidrezeptoren
DE10038007A1 (de) * 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
CA2658913C (en) * 2006-07-24 2015-07-21 Ucb Pharma S.A. Substituted aniline derivatives

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6787652B1 (en) * 1999-09-30 2004-09-07 Pfizer, Inc. 6-Azauracil derivatives as thyroid receptor ligands
EP1148054A1 (en) * 2000-04-21 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Thyroid receptor ligands
WO2004067482A2 (en) * 2003-01-24 2004-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
WO2004093799A2 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
US8420851B2 (en) 2013-04-16
JP2010508263A (ja) 2010-03-18
US20100048550A1 (en) 2010-02-25
EP2079678B1 (en) 2012-12-19
ZA200902449B (en) 2010-04-28
KR20090076948A (ko) 2009-07-13
IL198047A (en) 2013-08-29
AU2007322977B2 (en) 2010-08-12
BRPI0716345A2 (pt) 2014-08-05
HK1131603A1 (en) 2010-01-29
NZ576324A (en) 2011-08-26
WO2008062469A3 (en) 2008-07-10
JP5021752B2 (ja) 2012-09-12
KR101165215B1 (ko) 2012-07-11
WO2008062469A2 (en) 2008-05-29
IL198047A0 (en) 2009-12-24
NI200900072A (es) 2010-01-26
CA2666427C (en) 2011-12-13
PT2079678E (pt) 2013-03-05
MX2009004619A (es) 2009-05-15
EA200970426A1 (ru) 2009-10-30
AU2007322977A1 (en) 2008-05-29
CA2666427A1 (en) 2008-05-29
EP2079678A2 (en) 2009-07-22
ES2400973T3 (es) 2013-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022050538A (ja) プロスタサイクリン（ｐｇｉ２）受容体に関連する障害の処置に有用なｐｇｉ２受容体の調節因子
WO2007132475A1 (en) Selective tr-beta 1 agonist
PL207158B1 (pl) Związek amidynowy, środek farmaceutyczny, zastosowanie tego związku i sposób jego wytwarzania
EA020320B1 (ru) Акриламидопроизводные, применимые как ингибиторы перехода митохондриальной проницаемости
WO2015056663A1 (ja) ４－アミノメチル安息香酸誘導体
JP5142710B2 (ja) 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体
CA2696237C (fr) Derives de l'indol-2-one disubstitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2185506A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
HUE034362T2 (en) N-prop-2-ynylcarboxamide derivatives and their use as TRPA1 antagonist
EA017306B1 (ru) Селективный агонист tr-бета 1
CA2752198C (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one-3-acetamidopiperazines substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2941947A1 (fr) Derives de 3-benzofuranyl-indol-2-one subtitues en 3, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2009309229B2 (en) Thyroid receptor ligands
EA013227B1 (ru) ТИРОЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ PPARγ
JP2010530367A (ja) カンナビノイドｃｂ１受容体モジュレーターとしての４，５−ジヒドロ−（１ｈ）−ピラゾール誘導体
WO2010086878A2 (en) Thyroid receptor modulators
FR2948120A1 (fr) Derives de 5,6-bisaryl-2-pyrimidine-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme antagonistes des recepteurs a l’urotensine ii

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU