JP5142710B2 - 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は化学的組成物、その調製法および組成物の使用に関する。特に本発明は、過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒(wakefulness)の促進および/または改善(好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸(好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸/呼吸低下)および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善)、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、発作、摂食障害、注意欠陥障害(“ADD”)、注意欠陥過活動性障害(“ADHD”)、鬱病、統合失調症、疲労(好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性、および慢性疲労症候群に伴う疲労)のような処置、食欲の刺激および体重増加および認知機能不全の改善における置換チオアセトアミドを含む組成物およびそれらの使用に関する。
本明細書に開示する化合物は、モダフィニルの生物学的および化学的類似体に関する。2−(ベンズヒドリルスルフィニル)アセトアミド、または2−[(ジフェニルメチル)スルフィニル]アセトアミド(覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体)としても知られているモダフィニルであるC15H15NO2Sは、特許文献1および特許文献2(’290号特許)に記載された。これは睡眠発作に伴う過剰な日中の眠気を処置するために米国食品医薬品局により使用が認められた。モダフィニルおよび数種の誘導体の調製法は’290号特許に記載されている。モダフィニルの左施性異性体はさらなるモダフィニル誘導体と一緒に特許文献3に記載され、そして睡眠過剰、鬱病、アルツハイマー病の処置に有用であり、そして特に老人の痴呆および記憶喪失の症状に対する活性を有すると報告されている。
ンズヒドリルスルフィニル)ニコチンアミドが記載されている。
本発明は、1つの観点において過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒の促進および/または改善(好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸(好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸/呼吸低下)および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善)、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、発作、摂食障害、注意欠陥障害(“ADD”)、注意欠陥過活動性障害(“ADHD”)、鬱病、統合失調症、疲労(好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性および慢性疲労症候群に伴う疲労)の処置、食欲の刺激および体重増加および認知機能不全の改善に有用な新規化合物を対象とする。
本発明の1つの観点では、本明細書に提供する用途に式(A):
環AおよびBはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立して:
a)1〜3個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子に置き換え
られることができる6員の芳香族炭素環式環;および
b)i)1個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換えられることができるか;
ii)2個の炭素原子が硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または2個の窒素原子に置き換えられることができるか;あるいは
iii)3個の炭素原子が3個の窒素原子、1個の酸素および2個の窒素原子、または1個の硫黄および2個の窒素原子に置き換えられることができる;
いずれかの5員の芳香族炭素環式環;
から選択され、ここで該環は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Xは存在しないか、結合、O、S(O)y、NR10、C2アルキレン、C2−3アルケニレン、C(=O)、C(R21)2NR10、C(R21)=N、N=C(R21)、C(=O)N(R10)またはNR10C(=O)であり、ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は、場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
RはH、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、5〜6員のヘテロアリール、C3−C7シクロアルキル、または3〜7員のヘテロシクロアルキルであるが、ただしR1がC(=O)NR12R13であるならば、RはHであることはできず;
YはC1−C9アルキレン−R1(ここで1もしくは2個の炭素原子は1もしくは2個のO、NR10またはS(O)y基に置き換えられることができるか、あるいは炭素原子はC6−C10アリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、C3−C6シクロアルキレンまたは3〜6員のヘテロシクロアルキレン基に置き換えられることができる)、C2−C6アルケニレン−R1あるいはC2−C6アルキニレン−R1であり、ここで該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R1は、H、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、C(=NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13およびPO(OR21)2から選択され;
R10およびR10Aは各々存在する際には、独立して、H、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、C(=O)R15およびS(O)yR14から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R11は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、ここで該アルキルは場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してH、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R14は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキル、C6−C10アリールおよびアリールアルキルから選択され、ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R15は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキル、C6−C10アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R20は各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6スピロシクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C
(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22およびS(O)yR22から選択され;
R21は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R22は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択され;
R23およびR24は各々存在する際には、各々独立してH、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R25は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
qは0、1または2であり;
yは0、1または2であるが、ただし
R=H、そしてYが(C1−C6アルキレン)−C(=O)NR12R13であるならば、アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならず;さらに
Yが(C1−C4アルキレン)m−Z−(C1−C4アルキレン)n−C(=O)NR12R13であるならば、RはC1−C6アルキルでなければならない]
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
環AおよびBはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立して:
a)1〜3個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子に置き換えられることができる6員の芳香族炭素環式環;および
b)i)1個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換えられることができるか;
ii)2個の炭素原子が硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または2個の窒素原子に置き換えられることができるか;あるいは
iii)3個の炭素原子が3個の窒素原子、1個の酸素および2個の窒素原子、または1個の硫黄および2個の窒素原子に置き換えられることができる;
いずれかの5員の芳香族炭素環式環;
から選択され、ここで該環は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Xは存在しないか、結合、O、S(O)y、NR10、C2アルキレン、C2−3アルケニレン、C(=O)、C(R21)2NR10、C(R21)=N、N=C(R21)、C(=O)N(R10)またはNR10C(=O)であり、ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は、場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
RはHまたはC1−C6アルキルであり;
Yは:
a)C1−C6アルキレン−R1;
b)C1−C6アルキレン−R2;
c)(C1−C4アルキレン)m−Z−(C1−C4アルキレン)n−R1;
d)C1−C6アルキレン−O(CH2)pOR21;
e)1もしくは2個のOR21基で置換されたC1−C6アルキル、ただしYは(CH2)1−4OR21であることはできず;および
f)Xが結合であり、そしてqが2である場合を除くCH2CR21=C(R21)2;
から選択され、ここで該アルキルおよびアルキレンは場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
ZはO、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C=C(R21)2、C≡C、C6−C10アリーレン、5〜10員のヘテロアリーレン、C3−C6シクロアルキレンまたは3〜6員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、C(=NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13およびPO(OR21)2から選択され;
R2は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R10およびR10Aは各々存在する際には、独立してH、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、C(=O)R15およびS(O)yR14から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R11は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、ここで該アルキルは場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してH、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって、3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R14は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキル、C6−C10アリールおよびアリールアルキルから選択され、ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R15は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキル、C6−C10アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R20は各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6スピロシクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22およびS(O)yR22から選択され;
R21は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R22は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよびC6−C10アリー
ルから選択され;
R23およびR24は各々存在する際には、各々独立してH、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R25は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
pは1、2、3または4であり、
qは0、1または2であり;
yは0、1または2であるが、ただし
1)Yが(C1−C4アルキレン)m−Z−(C1−C4アルキレン)n−C(=O)NR12R13であるならば、RはC1−C6アルキルでなければならない;
2)Yは
であることができない;
3)R=H、Yが(C1−C6アルキレン)−R1であり、そしてR1がCO2R11、C(=O)NR12R13またはC(=NR11)NR12R13であるならば、C1−C6アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない;
4)Xが存在しない場合、YはC1−C6アルキル−NR12R13または−CH=CHCO2R11であることはできない;
5)Xが結合であり、そしてYがC1−C6アルキレン−NR12R13であるならば、R12およびR13は各々独立してH、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択される]
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
環AおよびBはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立してフェニレン、ピリジレン、チエニレン、または1もしくは2個の炭素原子が窒素原子に置き換えられることができる5員の芳香族環から選択され、ここで該環は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Xは存在しないか、結合、O、S(O)y、NR10、C2アルキレンまたはC2アルケニレンであり、ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は、場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
RはHまたはC1−C6アルキルであり;
Yは:
a)C1−C6アルキレン−R1;
b)C1−C6アルキレン−R2;
c)(C1−C4アルキレン)m−Z−(C1−C4アルキレン)n−R1またはC1−C4アルキレン−Z2−C1−C4アルキレン−R1;
d)C1−C6アルキレン−O(CH2)pOR21;
e)1もしくは2個のOR21基で置換されたC1−C6アルキル、ただしYは(CH2)1−4OR21であることはできない;
f)Xが結合であり、そしてqが2である場合を除くCH2CR21=C(R21)2CH2CR21=C(R21)2;
から選択され、ここで該アルキルおよびアルキレン基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Z1はCR21=CR21、C=C(R21)2、C≡C、フェニレン、5〜6員のヘテロアリーレン、C3−C6シクロアルキレンまたは5〜6員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで該フェニレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Z2はO、NR10A、S(O)yであり;
R1はNR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、C(=NR11)NR12R13、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13、NR21S(O)2NR12R13およびPO(OR21)2から選択され;
R2は5〜6員のヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R10およびR10Aは各々存在する際には、独立してH、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、C(=O)R15およびS(O)yR14から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R11は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、ここで該アルキルは場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してH、C1−C6アルキルおよ
びC6−C10アリールから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R14は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキル、C6−C10アリールおよびアリールアルキルから選択され、ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R15は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキル、C6−C10アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R20は各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6スピロシクロアルキルC2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22およびS(O)yR22から選択され;
R21は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R22は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択され;
R23およびR24は各々存在する際には、各々独立してH、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって3〜7員のヘテロシクロアルキル環を形成し;
R25は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
pは1、2、3または4であり;
qは0、1または2であり;
yは0、1または2であるが、ただし
1)Yが(C1−C4アルキレン)m−Z1−(C1−C4アルキレン)n−C(=O)NR12R13またはC1−C4アルキレン−Z2−C1−C4アルキレン−C(=O)NR12R13であるならば、RはC1−C6アルキルでなければならない;
2)Yは
であることができない;
3)R=H、Yが(C1−C6アルキレン)−R1であり、そしてR1がCO2R11、C(=O)NR12R13またはC(=NR11)NR12R13であるならば、C1−C6アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない;
4)Xが存在しない場合、YはC1−C6アルキル−NR12R13または−CH=
CHCO2R11であることはできない;
5)Xが結合であり、そしてYがC1−C6アルキレン−NR12R13であるならば、R12およびR13は各々独立してH、C1−C6アルキルおよびC6−C10アリールから選択される]
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
環AおよびBはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立してフェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、または1〜3個の炭素原子が窒素原子に置き換えられることができる5員の芳香族環から選択され、ここで該環は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Xは存在しないか、結合、O、S(O)yまたはNR10であり、ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は、場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
RはHまたはC1−C4アルキルであり;
Yは:
a)C1−C6アルキレン−R1;
b)C1−C6アルキレン−R2;
c)(C1−C4アルキレン)m−Z1−(C1−C4アルキレン)n−R1またはC1−C4アルキレン−Z2−C1−C4アルキレン−R1;
d)C1−C6アルキレン−O(CH2)pOR21;
e)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2またはCH2CH(OH)CH3;および
f)CH2CR21=C(R21)2またはXが結合であり、そしてqが2である場合を除くCH2CR21=C(R21)2
から選択され、ここで該アルキルおよびアルキレン基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Z1はCR21=CR21、C=C(R21)2、C≡C、またはフェニレンであり、
ここで該フェニレン基は、場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Z2はO、NR10AまたはS(O)yであり;
R1はNR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、CO2R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12R13およびPO(OR21)2から選択され;
R2はピリジル、フリル、チエニルまたは1〜3個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R10およびR10Aは各々存在する際には、独立して、H、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、C(=O)R15およびS(O)yR14から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R11は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され、ここで該アルキルは場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R14は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキル、C6−C10アリールおよびアリールアルキルから選択され、ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R15は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキル、C6−C10アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R20は各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6スピロシクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22およびS(O)yR22から選択され;
R21は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R22は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよびフェニルから選択され;
R23およびR24は各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R25は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
mは0または1であり;
nは0または1であり;
pは1、2、3または4であり;
qは0、1または2であり;
yは0、1または2であるが、ただし
1)Yが(C1−C4アルキレン)m−Z1−(C1−C4アルキレン)n−C(=O)NR12R13またはC1−C4アルキレン−Z2−C1−C4アルキレン−C(=O)NR12R13であるならば、RはC1−C6アルキルでなければならない;
2)R=H、Yが(C1−C6アルキレン)−R1であり、そしてR1がCO2R11またはC(=O)NR12R13であるならば、C1−C6アルキレン基はスピロシク
ロアルキル基で置換されていなければならない;
3)Xが存在しない場合、YはC1−C6アルキル−NR12R13または−CH=CHCO2R11であることはできない;
4)Xが結合であり、そしてYがC1−C6アルキレン−NR12R13であるならば、R12およびR13は各々独立してHまたはC1−C6アルキルから選択される]
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
フェニレン環は各々独立して場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Xは存在しないか、または結合であり;
RはHまたはC1−C4アルキルであり;
Yは:
a)C1−C6アルキレン−R1;
b)C1−C6アルキレン−R2;
c)C1−C4アルキレン−O(CH2)pOR21;
d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2またはCH2CH(OH)CH3;および
e)Xが結合であり、そしてqが2である場合を除くCH2CR21=C(R21)2CH2CR21=C(R21)2;
から選択され、ここで該アルキレン基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
R1はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、CO2R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12AR13AおよびPO(OR21)2から選択され;
R2はフリル、チエニル、1〜2個の窒素原子を含有する5員のヘテロアリール基、またはトリアゾリルであり、ここで該R2基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
R11は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルであり;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
R12AおよびR13Aは各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R14は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルであり;
R15は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよび5員のヘテロアリールから選択され;
R20は各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6スピロシクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22およびS(O)yR22から選択され;
R21は各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R22は各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよびフェニルから選択され;
R23およびR24は各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R25は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
pは1、2、3または4であり;
qは1または2であり;
yは0、1または2であるが、ただし
1)R=H、Yが(C1−C6アルキレン)−R1であり、そしてR1がCO2R11またはC(=O)NR12R13であるならば、C1−C6アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならず;
2)Xが存在しない場合、YはC1−C6アルキル−NR12R13であることはできず、ここでNR12R13はピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである]の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
a)C1−C4アルキレン−R1;
b)C1−C4アルキレン−R2;
c)C1−C4アルキレン−O(CH2)pOR21;
d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2またはCH2CH(OH)CH3;
e)CH2CH=CH2またはXが結合であり、そしてqが2である場合を除くCH2C(=C)CH3;
から選択され、ここで該アルキレン基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
R1がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、NR21C(=O)R14、C(=O)R15、CO2R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、NR21S(O)2R11、S(O)2NR12AR13AおよびPO(OR21)2から選択され;
R2がフリル、チエニルまたはトリアゾロニルであり、ここで該R2基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
R11が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R12およびR13が各々存在する際には、各々独立してHおよび場合によりC(=O)NR12ANR13Aで置換されてもよいC1−C4アルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し;
R12AおよびR13Aが各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C4アルキルから選択され;
R14が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R15が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルおよびチエニルから選択され;
R20が各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、=O、C(=O)R22、CO2R21、C(=O)NR23R24またはNR21C(=O)R22から選択され;
R21が各々存在する際には、独立してHおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R23およびR24が各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C4アルキルから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R25は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
pが1、2、3または4であり;
qが0、1または2である式(IV)の化合物を含む。
フェニレン環が各々独立して場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
Xが結合、O、S(O)y、NR10、C2アルキレンまたはC2アルケニレンであり,ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
RがHまたはC1−C4アルキルであり;
Yが:
a)C1−C6アルキレン−R1;
b)Xが結合であり、そしてqが2である場合を除くCH2CR21=C(R21)2CH2CR21=C(R21)2;
から選択され;
R1がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13およびNR21S(O)2R11から選択され;
R10が独立してH、C1−C6アルキル、C6−C10アリール、C(=O)R14およびS(O)yR14から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により1〜3個のR20基で置換されていてもよく;
R11が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルであり;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
R14が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルであり;
R20が各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6スピロシクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22およびS(O)yR22から選択され;
R21が各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R22が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよびフェニルから選択され;
R23およびR24が各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R25が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
yが0、1または2であるが,ただしR=H、Yが(C1−C6アルキレン)−C(=O)NR12R13であるならば、C1−C6アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない]
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
2CR21=C(R21)2である式(V)の化合物を含む。
qが1であり;
Xが結合であり;
Yが:
a)C1−C4アルキレン−R1;
b)CH2CH=CH2またはXが結合であり、そしてqが2である場合を除くCH2C(=C)CH3;
から選択され;
R1がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13およびNR21S(O)2R11から選択され;
R11が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R12およびR13が各々存在する際には、各々独立してHおよび場合によりC(=O)NR12ANR13Aで置換されてもよいC1−C4アルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し;
R12AおよびR13Aが各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C4アルキルから選択され;
R14が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R20が各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、=O、C(=O)R22、CO2R21、C(=O)NR23R24またはNR21C(=O)R22から選択され;
R21が各々存在する際には、独立してHおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R23およびR24が各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C4アルキルから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R25が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である式(V)の化合物が提供される。
Ar1およびAr2が各々独立して場合により1〜3個のR20基で置換されてもよいフェニルであり;
RがHまたはC1−C4アルキルであり;
Yが:
a)C1−C6アルキレン−R1;
b)C1−C6アルキレン−R2;
c)C1−C6アルキレン−O(CH2)pOR21;
d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2またはCH2CH(OH)CH3;
から選択され;
R1がC(=O)R15、CO2R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13AおよびPO(OR21)2から選択され;
R2がフリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、ここで該R2基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
R11が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルであり;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R12AおよびR13Aは各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R14が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルであり;
R15が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよび5員のヘテロアリールから選択され;
R20が各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1−C6アルキル、C3−C6スピロシクロアルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、3〜7員のヘテロシクロアルキル、フェニル、5もしくは6員のヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R21、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22およびS(O)yR22から選択され;
R21が各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R22が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよびフェニルから選択され;
R23およびR24が各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R25が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
pは1、2、3または4であり;
yは0、1または2であるが、ただしR=H、Yが(C1−C6アルキレン)−R1であり、そしてR1がCO2R11またはC(=O)NR12R13であるならば、C1−C6アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない]
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩が提供される。
ルキルはスピロシクロアルキルで置換され、そしてR1がCO2R11またはC(=O)NR12R13である式(VI)の化合物を含む。
RがHまたはC1−C4アルキルであり;
Yが:
a)C1−C4アルキレン−R1;
b)C1−C4アルキレン−R2;
c)CH2CH2O(CH2)2OCH3;
d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2またはCH2CH(OH)CH3;
から選択され;
R1がC(=O)R15、CO2R11、C(=O)NR12R13、C(=O)NR21OR14、S(O)2NR12AR13AおよびPO(OR21)2から選択され;
R2がフリル、チエニルまたはトリアゾロニルであり;
R11が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R12AおよびR13Aは各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R14が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R15が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルおよびチエニルから選択され;
R20が各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C3−C6スピロシクロアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R21、C(=O)NR23R24およびNR21C(=O)R22から選択され;
R21が各々存在する際には、独立してHおよびC1−C4アルキルから選択され;
R22が各々存在する際には、独立してC1−C4アルキルであり;
R23およびR24が各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C4アルキルから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R25が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であるが、ただし
1)R=H、Yが(C1−C4アルキレン)−R1であり、R1がCO2R11また
はC(=O)NR12R13であるならば、アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない式(VI)の化合物を含む。
ることができ、そしてYが以下のように選択されることができる任意の前記式の化合物を含む。1つの観点では、YがC1−C6アルキレン−R2であり、特にR2がフリル、チエニルまたはトリアジニルであるか、または2−トリアゾロニルである化合物である。別の観点では、YがC1−C6アルキレン−O(CH2)pOR21であり、特にYがCH2CH2O(CH2)2OCH3である化合物である。さらなる観点では、Yが1もしくは2個のOR21基で置換されたC1−C6アルキルであり、ここで該アルキル基は場合によりさらに1〜3個のR20基で置換され、そして特にYはCH2C(OH)(CH3)2またはCH2C(CH3)2OHまたはCH2C(OH)2CF3またはCH2C(OH)(C≡CH)2またはCH2CH(OH)CH3である。さらなる観点では、YはCH2CR21=C(R21)2であり、そして特にYはCH2CH=CH2またはCH2C(=C)CH3である。
1.NR12R13、特にR12およびR13が各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるもの、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキル、特にピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成するもの。
2.NR21C(=O)R14。
3.C(=O)R15、特にR15がC1−C4アルキルまたはチエニルであるもの。
4.CO2R11、特にR11がC1−C4アルキルであるもの。
5.OC(=O)R11。
6.C(=O)NR12R13。
7.C(=O)NR21OR14。
8.C(=NR11)NR12R13。
9.NR21S(O)2R11。
10.S(O)2NR12R13。
11.NR21S(O)2NR12R13。
12.PO(OR21)2。
本明細書で使用する用語「約」は、特定する値の±10%からの値の範囲を指す。例え
ば「約50mg」という句には、50の±10%、すなわち45〜55mgを含む。
エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む。
本発明の化合物は、限定するわけではないが以下に記載するものを含め、当業者に周知な多数の方法で調製することができ、または有機合成の当業者に既知の標準技法を応用することによりこれらの修飾を介して調製することができる。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な技術により容易に合成される。合成スキームにおけるすべての置換基は、他に示さない限り、前に定義した通りである。本発明と関連して開示するすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業上の工業規模を含む任意の規模で実施されることを意図している。
化合物P4の合成は、化合物Pから開始することができる。すなわち化合物Pは、アルキルマグネシウムハライド(RMgX)試薬を用いた反応により、対応するヒドロキシル化合物P1に転換される。次いで化合物P1は、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下でチオール化合物(末端カルボアルコキシ基を含有する)と反応して、化合物P2を生成することができる。カルボン酸部分を介する化合物P2から化合物P3への転換は、LiOHを用いた塩基性加水分解、続いてアミド化反応により行うことができる。適切な試薬、例えば酸性媒質中の過酸化水素または有機溶媒中のm−クロロ過安息香酸による化合物P3の酸化で、化合物P4を生じる。
化合物A(5g、27.7ミリモル)の撹拌溶液(60mLの乾燥THF中)に、0℃でN2下にてMeMgBr(3M、ジエチルエーテル中、9.24mL)を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物をさらに1.5時間撹拌した。さらにMeMgBr(0.8ml)を反応混合物に加え、続いてさらに3時間撹拌した。反応は氷水で慎重にクエンチし、そして酢酸エチル(3×100mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して化合物B(4.76g)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.73(d,2H),7.53(dd,2H),7.36−7.28(m,4H),5.51(s,1H),1.57(s,3H)。
この化合物は、MeMgBrの代わりにEtMgBrを使用することを除き、化合物Bの合成について前に記載した類似の手順に従い調製した。このようにして5gの化合物Aから出発して、2.69gの化合物B1が得られた:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.73(d,2H),7.47(d,2H),7.36−7.27(m,4H),5.51(s,3H),2.02(q,2H),0.42(t,3H)。
化合物B(1.5g、7.6ミリモル)、チオグリコール酸メチル(0.68mL、7.6ミリモル)およびトリフルオロ酢酸(0.58mL、7.6ミリモル)の混合物(15mLのCH2Cl2中)を室温で18時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてCH2Cl2に抽出した(3×50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(1×50mL)、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(ヘキサン:酢酸エチル::8:1)、1.8gの生成物を淡黄色の固体として得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.84−7.82(m,2H),7.57−7.55(m,2H),7.41−7.34(m,4H),3.21(s,3H),2.58(s,2H),1.71(s,3H)。
この化合物は、化合物Bの代わりに化合物B1を使用することを除き、化合物Cの合成について前に記載した類似の手順に従い調製した。このようにして2.68gの化合物B1から出発して、3.7gの生成物が得られた:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.84−7.82(m,2H),7.51−7.49(m,2H),7.41−7.34(m,4H),3.21(s,3H),2.58(s,2H),2.23(q,2H),0.35(t,3H)。
化合物C(0.5g、1.75ミリモル)の溶液(6mLのメタノール中)に、室温でLiOH・H2O(0.088g、2.1ミリモル)(2mLの水中)を加えた。反応混合物をこの温度で3時間撹拌し、次いで60℃で1時間撹拌した。次いでこれを濃縮し、水(20mL)で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し(2×15mL)、2N HClで酸性化し(pH〜2)、そして酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層をブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空化で濃縮して0.41gの生成物を得た:1H−NMR(CDCl3):δ9.30(bs,1H),7.70(d,2H),7.60(d,2H),7.30(m,4H),2.50(s,2H),1.80(s,3H)。
化合物I−1(化合物E、ここでNR1R2=NH2)の合成
化合物D(2.35g、8.6ミリモル)の還流溶液(18mLのベンゼン中)に、塩化チオニル(2.6mL、34.7ミリモル)を滴下した。反応混合物を1時間加熱し、真空下で濃縮し、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、そして室温にて28%NH4OH(10mL)で処理した。混合物を1時間激しく撹拌し、そして層が分離した。水性層をジクロロメタン(1×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して残渣を得、これをエーテルでトリチュレートして1.54gの生成物を得た:1H−NMR(CDCl3):δ7.70(d,2H),7.60(d,2H),7.30(m,4H),5.80(bs,1H),5.10(bs,1H),2.50(s,2H),1.80(s,3H)。
化合物I−2(化合物E、ここでNR1R2=NMe2)の合成
この化合物は、アミド化工程で28%NH4OHの代わりにジメチルアミンガスを使用する実施例I−1に記載した類似の手順に従い調製し、そして最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン::1:1)により精製した。このようにして2.3gの化合物Dから出発して、1.8gの生成物を得た:1H−NMR(CDCl3):δ7.70−7.60(m,4H),7.30(m,4H),2.70(s,3H),2.60(s,3H),2.50(s,2H),1.80(s,3H)。
化合物I−3(化合物E、ここでNR1R2=NH−(s)−CH(Me)CONH2)の合成
化合物D(2g、7.35ミリモル)の溶液(10mLのDMF中)に室温で順次、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TBTU”)(1.2当量)、そしてN−メチルモルホリン(“NMM”)(1mL)を加えた。混合物を10分間撹拌し、アラニン塩酸塩(1.37g、11ミリモル)およびNMM(2mL)の混合物(15mLのDMF中)で滴下処理し、そして一晩撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗固体を得、これをエーテルでトリチュレートして2.50gの生成物を得た:1H−NMR(DMSO−d6):δ760−7.10(m,8H),7.00(s,1H),6.80(s,1H),3.70(m,1H),2.30(m,2H),2.20(s,1H),1.50(s,3H),0.80(d,3H)。
化合物I−4(化合物E、ここでNR1R2=N−ピロリジニル)の合成
化合物C(1.76g、6.2ミリモル)、ピロリジン(2.58mL、31ミリモル)およびメタノール(10mL)の混合物を室温で65時間撹拌し、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル::1:1)により精製して1.32gの生成物を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.85−7.83(m,2H),7.62−7.60(m,2H),7.42−7.35(m,4H),3.00(t,2H),2.83(t,2H),2.54(s,2H),1.72(s,3H),1.69−1.59(m,4H)。
化合物I−5(化合物E1、ここでNR1R2=NH2)の合成
化合物C1(1.24g、4.2ミリモル)、メタノール(5mL)およびNH3ガスの混合物を、50℃で密閉管中に20時間維持し、室温に冷却し、NH3ガスを再供給し、そして50℃でさらに20時間維持した。次いで反応混合物を濃縮し、そしてエーテルでトリチュレートして0.94gの生成物を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.86−7.82(m,2H),7.65−7.52(2H),7.42−7.35(m,4H),7.12(br s,1H),6.83(br s,1H),2.48(s,2H),2.25(q,2H),0.35(t,3H)。
化合物I−6(化合物E1、ここでNR1R2=N−ピロリジニル)の合成
この化合物は、室温で行うアミド化工程で28%NH4OHの代わりにピロリジンを使用する前の実施例I−5に記載した類似の手順に従い調製し、そして最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン::1:1)により精製した。このようにして1.29gの化合物I−2から出発して、1.38gの生成物を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.86−7.83(m,2H),7.56−7.54(m,2H),7.41−7.35(m,4H),3.01(t,2H),2.84(t,2H),2.24(q,2H),2.50(m,2H),1.68−1.59(m,4H),0.37(t,3H)。
代表的化合物I−7(化合物F、ここでNR1R2=NH2)の合成
化合物I−1(1.18g、4.3ミリモル)(10mLの氷酢酸中)および50%水性H2O2(1.1当量)の混合物を室温で2時間撹拌し、さらに過酸化物(0.2当量)で処理し、そしてさらに1時間撹拌した。次いでこれを水(20mL)で希釈し、そして酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を2%水性重炭酸ナトリウム(2×10mL)、水(1×10mL)、そしてブライン(1×10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗固体を得、これをエーテルでトリチュレートして1.09gの生成物を得た:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.80(t,2H),7.50−7.30(m,7H),6.90(b,1H),2.10−1.90(q,2H),1.80(s,3H)。
化合物I−8(化合物F1、ここでNR1R2=NH2)の合成
実施例I−7に記載した手順と同じ手順に従い、化合物I−5を酸化して生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.00(m,2H),7.50(m,6H),7.40(d,1H),7.10(d,1H),2.50(m,2H),2.20(dd,2H),0.50(t,3H)。
化合物I−9(化合物F、ここでNR1R2=NMe2)の合成
実施例I−7に記載した手順と同じ手順に従い、化合物I−2を酸化して生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.20−7.50(一連のm,8H),2.80(s,3H),2.50(s,3H),2.60−2.30(2d,2H),2.10(s,3H)。
化合物I−10(化合物F、ここでNR1R2=NH−(s)−CH(Me)CONH2)の合成
化合物I−3は、実施例I−7に記載した手順と同じ手順に従い酸化して生成物(ジアステレオマーの混合物)を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.40−7.50(m,8H),7.40−6.80(2組のd,2H),4.00(m,1H),3.20(q,1H),2.50−2.30(m,2H),1.80(s,3H),1.10(m,3H)。
化合物I−11(化合物F、ここでNR1R2=N−ピロリジニル)の合成
化合物I−4は、実施例I−7に記載した手順と同じ手順に従い酸化して生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.00(m,2H),7.50(m,6H),3.10−2.70(一連のm,4H),2.20(dd,2H),1.90(s,3H),1.70(m,4H)。
化合物I−12(化合物F1、ここでNR1R2=N−ピロリジニル)の合成
化合物I−6は、実施例I−7に記載した手順と同じ手順に従い酸化して生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ8.00(m,2H),7.50(m,6H),3.10(m,2H),2.70(m,4H),2.20(dd,2H),1.70(m,4H),0.50(t,3H)。
化合物I−13の合成
スキームIの化合物Aの代わりに、ベンゾフェノンから出発して、生成物は前記実施例に記載したものと同じ多段階合成工程に従い調製した:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.50(b,1H),7.40−7.20(m,10H),7.10(b,1H),2.80(dd,2H),1.80(s,3H)。
種々の化合物の合成は、化合物P1から開始することができる。すなわち化合物P1は、酸性媒質、例えばHBr中のチオウレアを用いた反応により対応する化合物S1に転換される。化合物S1は塩基性加水分解工程で対応するチオール化合物T1に加水分解することができる。末端アミノ基を含む適切なアルキル化剤による化合物T1のその場でのアルキル化で化合物U1を得、これはさらに続く工程でアミノ位で誘導化することができる。適切な試薬、例えば酸性媒質中の過酸化水素またはm−クロロ過安息香酸による化合物U1の酸化により、化合物V1を得る。
化合物bbの合成は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第6,492,396号明細書に開示された。
化合物II−1の合成
化合物bb(2.13g、6.89ミリモル)の混合物(5mLの水中)に、70℃で4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(1.53g、8.2ミリモル)(5mLの水中)および10N NaOH(3mL)の混合物を加えた。反応混合物を110℃で1時間加熱し、冷却し、そしてエーテル(3×50mL)に抽出した。合わせた有機層を水(1×15mL)、ブライン(1×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;溶媒:酢酸エチル:ヘキサン::2:3)により精製して、1.48gの化合物II−1を得た:1H−NMR(CDCl3):δ7.70(m,4H),7.30(m,4H),4.90(s,1H),3.50(m,4H),2.20−1.90(m,8H)。
化合物II−2の合成
化合物II−1(1.45g、4.66ミリモル)の冷却(−15℃)溶液(15mLのジクロロメタン中)に、m−クロロ過安息香酸(77%、0.8g、4.66ミリモル)を数回で加えた。反応混合物を1時間撹拌し、2%水性重炭酸ナトリウム(50ml)でクエンチし、そしてジクロロメタン(100ml)で希釈した。分かれた有機層を2%水性重炭酸ナトリウム(2×20ml)、水(1×20ml)、そしてブライン(1×20ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル:酢酸エチル、続いてメタノール:ジクロロメタン::5:95)により精製して油を得、これをエーテルでトリチュレートして0.067gの化合物II−2を得た:1H−NMR(CDCl3):δ7.90−7.70(m,3H),7.60−7.30(m,5H),5.40(s,1H),3.6
0(m,3H),2.50(m,1H),2.30−2.20(m,5H),1.80−1.60(m,3H)。
化合物II−3の合成
この化合物は、末端モルホリニル基をピロリジニル基に代えることを除いて、実施例II−1およびII−2に記載されているものと同じ手順に従い調製した:1H−NMR(CDCl3):δ8.00−7.30(一連の m,8H),5.60(s,1H),3.20−2.40(一連の広いm,8H),1.40(広い,4H)。
化合物II−4の合成
この化合物は、末端モルホリニル基をピペリジニル基に代えることを除いて、実施例II−1およびII−2に記載されているものと同じ手順に従い調製した:1H−NMR(CDCl3):δ8.10−7.30(一連の m,8H),5.60(s,1H),3.20−2.40(一連の広いm,8H),1.70(広い,4H),1.60(広い,2H)。
化合物II−5の合成
この化合物は、反応物の1つとして2−クロロエチルアミン塩酸塩を4−(2−クロロエチル)モルホリン塩酸塩に代えて使用する実施例II−1に記載されているものと同じ手順に従い調製した。この物質を次の工程で直接使用した。
化合物II−6の合成
化合物II−5(0.73g、3.04ミリモル)およびトリエチルアミン(0.47ml、3.4ミリモル)の混合物(10mLのジクロロメタン中)に、メタンスルホニルクロライド(0.26mL、3.35ミリモル)を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で1時間撹拌し、2N HCl(20mL)で処理し、そしてジクロロメタン(2×25mL)に抽出した。合わせた有機層を水(1×10ml)、ブライン(1×10ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して0.97gの化合物II−6を得、これを即座に次の工程に利用した。
化合物II−7の合成
化合物II−6(0.97g、3.03ミリモル)の混合物(10mLの氷酢酸中)に、室温でH2O2(水中の50%、0.247mL)を加えた。混合物を0.5時間撹拌し、氷水で希釈し(100mL)、そしてさらに0.5時間撹拌した。分かれた固体を濾過し、そして水およびエーテルで順次、数回洗浄し、そして高真空下で乾燥させて0.56gの化合物II−7を得た:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.80(t,2H),7.60(d,1H),7.50(d,1H),7.30(m,2H),7.20(m,3H),5.50(s,1H),2.90(m,2H),2.60(s,3H),1.90(m,2H)。
化合物II−8の合成
この化合物は、アセトアミド基を末端に使用することを除き、実施例II−6およびII−7に記載されているものと同じ合成スキームに従い調製した;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.10−7.30(一連の m,8H),5.60(s,1H),3.
30(s,1H),3.20(m,2H),2.10(m,2H),1.80(s,3H)。
化合物V2の合成は、化合物T1から開始することができる。すなわち塩基の存在下での適切なアルキル化剤による化合物T1のアルキル化で化合物U2を生じ、これは適切な試薬、例えば酸性媒質中の過酸化水素またはm−クロロ過安息香酸による酸化で化合物V2を生成する。
化合物II−9(化合物eeここでR=−CH2CH=CH2)の合成
化合物bb(14.12g、44ミリモル)、10N NaOH(14.9mL)および水(109mL)の混合物を、70℃に0.5時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、酸性化(pH〜2)し、そして酢酸エチルに抽出した(3×100mL)。合わせた有機層を水(1×50mL)、そしてブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して9.45gの化合物ccを得、これはさらに精製せずに次の工程に直接使用した:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.89(d,2H),7.76(d,2H),7.43(m,4H),5.21(d,1H),3.55(d,1H)。
化合物II−10(化合物eeここでR=−CH2C(Me)=CH2)の合成
この化合物は2−メチルプロピレン基を末端に使用することを除き、実施例II−9と同じスキームに従い調製した:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.00−7.20(一連の m,8H),5.60(s,1H),4.90(s,1H),4.60(s,1H),2.60(dd,2H),1.50(s,3H)。
化合物II−11(化合物ddここでR=−CH2CHMe2)の合成
化合物cc(2g、10.1ミリモル)(16mLのメタノール中)およびナトリウムメトキシド(メタノール中の0.5M、20.2mL)の混合物を60℃で0.5時間加熱し、1−ヨード−2−メチルプロパン(6mL、50.5ミリモル)で処理し、さらに0.5時間加熱し、冷却し、そして氷水でクエンチした。次いでこれを酸性化(pH〜2)し、そして酢酸エチル(3×50mL)に抽出した。合わせた有機層を水(1×50mL)、そしてブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗物質を得た。この物質を石油エーテル中(20mL)で撹拌し、そして濾過した。濾液は濃縮で2.21gの化合物II−11を提供し、これを次の工程で直接使用した:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.86(d,2H),7.64(d,2H),7.42(m,4H),5.13(s,1H),1.90(d,2H),1.36(m,1H),0.74(s,3H),0.72(s,3H)。
化合物II−12(化合物eeここでR=−CH2CHMe2)の合成
化合物II−11(1g、3.9ミリモル)の冷却(氷浴)溶液(4mLの氷酢酸中)に、50%H2O2(0.27mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶媒勾配:ヘキサン:酢酸エチル::4:1〜酢酸エチル)により0.71gの化合物II−12を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.97(t,2H),7.73(d,1H),7.63(d,1H),7.52(m,2H),7.38(m,2H),5.60(s,1H),1.89(dd,1H),1.76(m,1H),1.66(dd,1H),0.78(d,3H),0.76(d,3H)。
化合物II−13(化合物ddここでR=C3H7)の合成
この化合物はアルキル化剤としてn−プロピルヨージドを使用したことを除き、化合物II−11の合成について前に記載したものと同じ手順に従い調製した。これを化合物II−14の合成に直ちに使用した。
化合物II−14(化合物eeここでR=C3H7)の合成
化合物II−13を使用して、この化合物は化合物II−12の合成について前に記載
したものと同じ手順に従い調製した:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.00−7.20(一連の m,8H),5.60(s,1H),1.90(2組の m,2H),1.50(m,2H),0.80(t,3H)。
化合物II−15(化合物eeここでR=CH3)の合成
この化合物はKice,J.L.,Lotey,H.J.Org.Chem.1988,53,3593(これは引用により全部、本明細書に編入する)に記載されていた。
化合物II−16の合成
この化合物はMizuno,H.Matsuda,M.,Ino,M.J.Org.Chem.1981,46,520(これは引用により全部、本明細書に編入した)に記載されていた。
化合物II−14(化合物eeここでR=CH2CN)の合成
この化合物はKice,J.L.,Lotey,H.J.Org.Chem.1988,53,3593(これは引用により全部、本明細書に編入した)に記載されていた。
化合物II−18の合成
化合物a(3.43g、19ミリモル)の冷却(−78℃)溶液(60mLの無水THF中)に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中の2.5M、9.1mL、23ミリモル)を加えた。反応混合物をさらに0.5時間撹拌し、ジメチルジスルフィド(2.54mL、29ミリモル)で0.5時間にわたり2回で処理し、そしてさらに0.5時間撹拌した。これを次いで氷水(50mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(2×50mL)に抽出した。合わせた有機層をブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒:ヘキサン)により精製して、3.33gの化合物II−18(黄色い固体)を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ7.85−7.82(m,2H),7.58−7.55(m,2H),7.40−7.35(m,4H),1.72(s,3H),1.32(s,3H)。この方法はJ.Med Chem 1986,29,1577(これは引用により全部、本明細書に編入する)に以前記載された手順から適合させた。
実施例II−19の合成
化合物II−18(3.32g、14.7ミリモル)の冷却(−78℃)溶液(50m
LのCH2Cl2中)に、ゆっくりとm−クロロ過安息香酸(70〜75%、3.96g)の溶液(30mLのCH2Cl2中)を加えた。反応混合物を2時間撹拌し、さらに0.8gのm−クロロ過安息香酸で処理し、そしてさらに2時間撹拌した。これを次いで飽和NaHCO3(50mL)でクエンチした。有機層を分離し、そして飽和NaHCO3(2×50mL)、そして水(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:4:1のヘキサン/酢酸エチル〜2:1のヘキサン/酢酸エチル)により精製して、3.06gの化合物II−19を得た:1H−NMR(DMSO−d6)δ8.00−7.95(m,2H),7.60−7.38(m,6H),1.91(s,3H),1.40(s,3H)。
/70℃;(ii)化合物35、還流2時間。工程2:水中50%H2O2/HOAc/RTまたはm−クロロ過安息香酸、ジクロロメタン、0℃。
化合物31c(米国特許第4,066,686号明細書)および35(El−Hewehi,Z.;Runge,F.J.Prakt.Chem.1962,16,297)は文献に記載され、そして両文献とも引用により全部、本明細書に編入する。
化合物III−1の合成
NaH(油中の60%、745mg、18.62ミリモル)の撹拌混合物(15mLの乾燥DMF中)に、室温およびアルゴン下で、化合物31c(3.33g、16.64ミリモル)の溶液(3mLの乾燥DMF中)を滴下した。混合物を室温で15分間撹拌した。次いで反応混合物を化合物35(2.2g、16.98ミリモル)で処理し、続いて70℃に4時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、高真空下で濃縮し、水で希釈し、そしてEtOAcに抽出した。合わせた有機層を順次、水そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc::3:2)により精製して、化合物III−1(3.9g)を得た:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.18−6.8(一連の m,11H),6.65(s,1H),5.25(s,1H),2.90(s,2H)。
化合物III−2の合成
化合物III−1(3.88g、13.24ミリモル)の溶液(25mLの酢酸中)に、過酸化水素(水中50%溶液、910μL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をEtOAc中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させて化合物III−2(1.08g)、融点:165〜166℃を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ7.54−7.35(一連のm,12H),5.52(s,1H),4.23(d,1H),3.93(d,1H).MS:331.91(M+Na)。
化合物III−3の合成
第1工程で化合物31cおよびクロロアセトンを使用して、化合物III−3を合成した;融点:81〜82℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.56−7.32(一連の m,10H),5.34(s,1H),3.66(dd,2H),2.13(s,3H).MS:294.99(M+Na)。
化合物III−4の合成
第1工程で化合物31cおよびジイソプロピルブロモメチルホスホネートを使用して、化合物III−4を合成した;融点:127〜128℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.53−7.34(一連の m,10H),5.42(s,1H),4.58(m,2H),2.94(m,2H).MS:394.79(M+H)。
化合物III−5の合成
第1工程で化合物31cおよび3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロ−プロパン−2−オンを使用して、化合物III−5を合成した;融点:121〜122℃;1H−NM
R(DMSO−d6):δ7.72−7.32(一連の m,12H),5.37(s,1H),3.02(d,1H),2.69(d,1H).MS:366.92(M+Na)。
化合物III−6の合成
第1工程で化合物31cおよび2−クロロエトキシトリメチルシランを使用して、化合物III−6を合成した;融点:134℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.64−7.30(一連の m,10H),5.24(s,1H),4.94(m,1H),3.69(m,2H),2.64−2.49(2組のm,2H).MS:260.98(M+H)。
化合物III−7の合成
第1工程で化合物31cおよびブロモエチルメチルエーテルを使用して、化合物III−7を合成した;融点:71〜72℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.52−7.31(一連の m,10H),5.21(s,1H),3.51(m,2H),3.31(s,3H),2.75−2.53(2m,2H).MS:274.95(M+H)。
化合物III−8の合成
第1工程で31a/b/cの代わりにフラン−2−イル−メタンチオール、およびブロモジフェニルメタンを使用して、化合物III−8を合成した;融点:102〜103℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.71−7.33(一連の m,11H),6.45(s,1H),6.44(d,1H),5.29(s,1H),3.97(d,1H),3.71(d,1H).MS:296.89(M+H)。
化合物III−9の合成
第1工程で化合物31cおよび3−クロロメチル−1,2,4−トリアゾリン−5−オンを使用して、化合物III−9を合成した;融点:>300℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ11.48(s,2H),7.65−7.34(一連の m,10H),5.42(s,1H),3.75(d,J=13.88Hz,1H),3.46(d,J=13.91Hz,1H).MS:313.93(M+H)。3−クロロメチル−1,2,4−トリアゾリン−5−オンは、Cowden,C.J.;Wilson R.D.;Bishop,B.C.Cottrell,I.F,;Davies,A.J.;Dolling,U−H.Tetrahedron Letters,2000,41,8661に記載された。この文献は引用により全部、本明細書に編入した。
化合物III−10の合成
第1工程でチエン−2−イル−メタンチオールおよびブロモジフェニルメタンを使用して、化合物III−10を合成した;融点:122〜124℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.67−7.34(一連の m,11H),7.03(m,1H),6.95(m,1H),5.26(ms,1H),4.17(d,1H),3.79(d,1H).MS:312.85(M+H)。
化合物III−11の合成
第1工程で化合物31bおよびクロロメタンスルホンアミドを使用して、化合物III−11を合成した;融点:92〜94℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.57−7.26(2組のm,10H),5.59(s,1H),4.27(d,1H),3.90(d,1H).MS:367.86(M+Na)。
化合物III−12の合成
第1工程で化合物31bおよびクロロアセトンを使用して、化合物III−12を調製した;融点:96〜97℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.56−7.52(m,10H),7.28−7.05(m,4H),5.40(s,1H),3.76(d,1H),3.61(d,1H),2.15(s,3H).MS:330.95(M+Na)。
化合物III−13の合成
第1工程で化合物31bおよび2−クロロエトキシトリメチルシランを使用して、化合物III−13を調製した;融点:91〜92℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.56−7.51(m,4H),7.27−7.21(m,4H),5.33(s,1H),4.97(t,1H),3.70(m,2H),7.67−2.60(m,1H),2.50−2.43(m,1H).MS:318.96(M+Na)。
化合物III−14の合成
第1工程で化合物31bおよび2−ブロモエチルメチルエーテルを使用して、化合物III−14を調製した;融点:83〜85℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.56−7.04(2m,8H),5.34(s,1H),3.61(m,2H),3.22(s,3H),2.76(m,1H),2.51(m,1H).MS:310.91(M+H)。
化合物III−15の合成
第1工程で化合物31bおよび1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシ)エタンを使用して、化合物III−15を調製した;融点:41〜42℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.56−7.22(2m,8H),5.37(s,1H),3.69(m,2H),3.50(m,2H),3.43(m,2H),3.31(s,3H),2.76(m,1H),2.50(m,1H).MS:376.93(M+Na)。
工程2用の試薬:水中50%H2O2/HOAc/室温
化合物37aの調製は、米国特許第4,006,686号明細書(これは引用により全部、本明細書に編入する)に記載された。
化合物IV−1の合成
化合物37a(7.45g、27.79ミリモル)、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.75g、32.93ミリモル)、TBTU(11.4g、35.5ミリモル)およびNMM(10mL)の混合物(20mLの乾燥DMF中)を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を除去し、そして混合物をEtOAcで希釈し、これを順次、水、2%クエン酸、水、2%NaHCO3、水そしてブラインで洗浄した。乾燥(MgSO4)、そして溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:3)により精製して、7.71gの化合物IV−1を得た:1H−NMR(DMSO−d6):δ11.1(s,1H),7.43−7.22(一連の m,10H),5.43(s,1H),3.55(s,3H),2.86(s,2H)。
化合物IV−2の合成
化合物IV−1(7.6g、26.48ミリモル)を、AcOH(25mL)中の過酸化水素(1当量)を用いて実施例III−2に記載されているように酸化して、化合物IV−2(5.98g)を得た;融点:140〜141℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ11.36(s,1H),7.52−7.32(一連の m,10H),5.38(s,1H),3.56(s,3H),3.36(d,1H),3.04(d,1H).MS:303.88(M+H)。
化合物IV−3の合成
工程1で化合物37aおよびO−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、化合物IV−3を調製した;融点:65℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ11.22(s,1H),7.50−7.34(一連の m,10H),5.38(s,1H),3.76(m,2H),3.31(d,1H),3.06(d,1H),1.11(m,3H).MS:317.92(M+H)。
化合物IV−4の合成
工程1で化合物37bおよびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、化合物IV−4を調製した;融点:103〜104℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ11.34(s,1H),7.56−7.51(m,4H),7.28−7.24(m,4H),5.45(s,1H),3.56(s,3H),3.40(d,J=13.53Hz,1H),2.99(d,J=13.55Hz,1H).MS:361.89(M+Na)。
化合物42bは、引用により全部、本明細書に包含する米国特許第4,006,686号明細書に記載されているように調製した。
化合物V−1の合成
化合物42bおよび2−チオフェニルマグネシウムブロミド(THF中の1M、3.2当量)を使用して化合物44aを生成し、次いでこれを酸化して化合物V−1を得た;融点:130〜131℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ8.09(d,1H),8.08(d,1H),7.84−7.24(一連の m,1H),5.51(s,1H),4.17(s,2H).MS:340.84(M+H)。
化合物V−2の合成
化合物42a(化合物III−3の調製からの中間体、6.4g、25ミリモル)の溶
液(60mLの無水THF中)を、0℃でメチルマグネシウムブロミドの溶液(THF中の1.4M;トルエン、22mL、30.8ミリモル)に滴下した。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水そしてブラインで順次洗浄し、乾燥させ(MgSO4)そして濃縮して、化合物43aを生じた。次いでこれをHOAc(25mL)に取り、そして前に記載したように過酸化水素(水中50%、1.7mL)で酸化して、4.31gの化合物V−2を得た;融点:121〜122℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.53−7.30(一連の m,10H),5.22(s,1H),4.86(s,1H),2.71(d,1H),2.44(d,1H),1.18(s,31H),1.13(s,3H).MS:288.96(M+H)。
化合物V−3の合成
工程1で化合物42bおよびアセチレンマグネシウムブロミド(THF中の0.5M、6当量)を使用して化合物V−3を生成した;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.54−7.31(一連の m,10H),6.99(s,1H),5.32(s,1H),3,69(2つのs,2H),3.15(d,1H),2.74(d,1H).MS:308.88(M+H)。
化合物V−4の合成
化合物42c(実施例III−12からの中間体)およびメチルマグネシウムブロミド(エーテル中の3M、1.1当量)を使用して化合物V−4(泡沫)を生成した;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.56−7.21(2m,8H),5.31(s,1H),4.87(s,1H),2.71(d,1H),2.39(d,1H),1.29(s,3H),1.14(s,3H).MS:324.95(M+H)。
化合物V−5の合成
化合物42c(4.85g、16.60ミリモル、実施例III−12からの中間体)の溶液(85mLのメタノールF中)に、水素化ホウ素ナトリウム(660mg、17.44ミリモル)を数回で加えた。次いで反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、氷水でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)させ、そして濃縮して化合物43d(油、4.62g)を生成し、これを酸化して化合物V−5(ジアステレオマーの混合物)を生成した;融点:96〜98℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.56−7.21(2つのm,8H),5.38(s,0.72H),5.28(s,0.28H),5.05(m,0.28H),4.98(m,0.72H),3.95(m,1H),2.50(m,2H),1.13(d,2.16H),1.09(d,0.84H).MS:310.92(M+H)。
工程2用の試薬:化合物46について水素化リチウムアルミニウム(“LAH”(Et2O中の1M/THF/0℃、1.5時間;化合物47についてMeMgBr。
工程3用の試薬:m−クロロ過安息香酸(“m−CPBA”)、ジクロロメタン、0℃。
化合物31cの調製は、引用により全部、本明細書に包含した米国特許第4,066,686号明細書に記載された。
工程1:化合物31c(9.24g、46.2ミリモル)の溶液(3mLのDMF中)を、NaH(油中の60%、2.2g、55ミリモル)の撹拌混合物(15mLの乾燥DMF中、室温、アルゴン)にゆっくりと加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、化合物32(11.41g、61ミリモル)で処理し、そして70℃で4時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、高真空下で濃縮し、氷水でクエンチし、そしてEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、そしてブラインで順次洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして濃縮して化合物45(12.34g)を生成し、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
−7.22(3m,10H),5.86(t,1H),5.78(s,1H),3.70(m,2H)。
化合物VI−1の合成
実施例II−19に記載した手順に従い、化合物46(2.68g、9.57ミリモル)をm−CPBA(77%、2.36g、10.53ミリモル)を用いて酸化して、化合物VI−1(2.08g)を生成した;融点:77〜79℃、1H−NMR(DMSO−d6):δ7.58−7.32(2つのm,10H),6.05(m,1H),5.68(s,1H),3.99−3.70(2つのm,2H).MS:318.96(M+H)。
化合物VI−2の合成
工程2:化合物45(5.7g、17.7ミリモル)の溶液(40mLの乾燥THF中)を、メチルマグネシウムブロミド(トルエン中の1.4M,65mL、91ミリモル)の溶液にアルゴン下にて室温で滴下した。次いで反応混合物を6時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてEtOAcに抽出した。合わせた有機層を水、そしてブラインで順次洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1)により精製して、化合物47(766mg)を得、これを次の工程で使用した:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.55−7.26(一連の m,10H),5.6(s,1H),4.84(s,1H),1.19(2つの重複する s,6H),1.09(s,3H),0.9(s,3H)。
工程2用の試薬:1N NaOH/EtOH/還流
工程3用の試薬:HOBT・NH3/EDCI/DMF/室温
工程4用の試薬:水中50%のH2O2/HOAc/室温
化合物VII−1の合成
化合物31c(8.89g、44.45ミリモル)の溶液(20mLの乾燥DMF中)を、NaH(油中の60%、2.2g、55ミリモル)の撹拌混合物(40mLの乾燥DMF中、アルゴン下、室温)に滴下した。混合物を15分間撹拌し、化合物53(8mL、50.3ミリモル)で処理し、そして一晩撹拌した。過剰な溶媒を除去し、そして残渣を水でクエンチし、続いてEtOAcに抽出した。合わせた有機層を順次、水(2回)、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc:3:2)により精製して、化合物VII−1(油、6.68g)を生成した:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.44−7.20(m,10H),5.21(m,10H),5.21(s,1H),3.6(s,3H),2.7(m,1H),2.16(m,1H),1.98−1.15(一連の m,8H)。
化合物VII−2の合成
化合物VII−1(6.68g、19.64ミリモル)、NaOH(1N、100mL)およびEtOH(100mL)の混合物を3時間、還流下で維持した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、そしてエーテルで洗浄した。塩基性の水性層を濃HClで中和し、そしてEtOAcに抽出した。合わせた有機層を順次、水(2回)、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して化合物55を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
g、32.89ミリモル、続いて2時間後にさらに2.5g、16.44ミリモルの量)、EDCI(3.5g、18.3ミリモル、続いて3時間後にさらに1.75g、9.1ミリモルの量)の混合物(50mLのDMF中)を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、2%クエン酸、水、2%NaHCO3、水そしてブラインで順次洗浄し、そして乾燥(MgSO4)させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc::1:2)により精製して、化合物VII−2(2.42g)を得た:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.44−7.06(一連の m,10H),6.98(br s,2H),5.30(s,1H),3.03(m,1H),2.43(m,1H),1.83−1.11(一連の m,8H)。
化合物VII−3の合成
化合物VII−2(2.2g、6.76ミリモル)の溶液(10mLのAcOH中)に、過酸化水素(水中の50%溶液、470μL)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc)により精製して化合物VII−3(0.593g)を生成した:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.55−7.30(一連のm,11H),7.07(s,1H),5.14(s,1H),2.73(m,1H),2.63(m,1H),1.82−1.19(一連のm,8H).MS:342(M+Na)。
工程2用の試薬:水中50%のH2O2/HOAc/0℃から室温
化合物57の調製は、Seebach,D.;Teschner,M.Chem.Ber.1976,109,1601(これは引用により全部、本明細書に編入する)により記載された。
化合物VIII−1の合成
化合物57(2つのバッチにそれぞれ116mg、0.79ミリモルおよび304mg、2.08ミリモル)および化合物58(各々の場合で1当量)の混合物を100℃で1時間加熱し、そして室温に冷却して付加物を得、これを引き続きスキームVII、工程3に記載するようなアミド化に供し、化合物VIII−1(2つのバッチから0.346g)を生成した:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.49−7.27(一連の m,11H),7.04(s,1H),5.23(s,1H),2.02−1.35(3m,8H)。
化合物VIII−2の合成
実施例III−2に記載した手順に従い、化合物VIII−1(342mg、1.09ミリモル)を過酸化水素(5mLのAcOH中の75μL)により酸化して、化合物VIII−2(0.282g)を生成した;融点:129〜130℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.47−7.28(m,11H),7.15(s,1H),5.13(s,1H),1.93−1.26(3m,8H).MS:328(M+H)。
工程3用の試薬:水中50%のH2O2/HOAc/室温。
化合物IX−1の合成
化合物31a(2g、6.19ミリモル)、10N NaOH(3mL、30ミリモル)および水(3mL)の混合物をアルゴン下、70℃で15分間撹拌し、化合物57(1mL、6.17ミリモル)で処理し、続いて70℃で一晩加熱し、そして室温に冷却した。次いでこれをエーテルに抽出し、そして合わせた有機層を順次、水そしてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して化合物58a(1.46g)を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。すなわち化合物58a(1.45g、4.8ミリモル)、HOBT・NH3錯体(1.63g、10.72ミリモル)、TBTU(1.87g、5.8ミリモル)、およびNMM(2mL)の混合物(10mLの乾燥DMF中)を室温で一晩撹拌し、EtOAcで希釈し、そして水、2%クエン酸、水、2%NaHCO3、水そしてブラインで順次洗浄した。乾燥(MgSO4)させ、そして溶媒を蒸発させて、粗生成物を生成し、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc:3:7)により精製して、化合物IX−1(0.395g)を得た:1H−NMR(DMSO−d6):δ7.42−7.20(3m,10H),6.97(2つの重複する広いs,2H),5.37(s,1H),2.62(s,2H),0.97(m,2H),0.53(m,2H)。
化合物IX−2の合成
実施例III−2に記載した手順に従い、化合物IX−1(384mg、1.29ミリモル)を過酸化水素(3mLのAcOH中の90μL)により酸化して、化合物IX−2(0.342g)を生成した;融点:158〜159℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.5−7.3(m,10H),6.9(2つの広い重複する s,2H),5.23(s,1H),3.13(d,1H),2.31(d,1H),1.23−0.62(4m,4H).MS:336(M+Na)。
化合物IX−3の合成
工程1で化合物31bおよび化合物57を使用し、そして上記の手順に従い、化合物IX−3を生成した;融点:162℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.54−7.50(m,4H),7.26−7.21(m,4H),6.97(2つの重複する広いs,2H),5.32(s,1H),3.2(d,1H),2.19(d,1H),1.20−0.69(4m,4H).MS:350(M+H)。
工程2用の試薬:1N NaOH/MeOH/還流。
工程3用の試薬:HOBT・NH3/EDCI/DMF/室温。
工程4用の試薬:水中50%のH2O2/HOAc/室温。
化合物59の調製は、Hoffman,H.M.R.;Eggert,U.;Walenta,A.;Weineck,E.;Schomburg,D.;Wartchow,R.;Allen,F.H.J.Org,Chem.1989,54,6096(これは引用により全部、本明細書に編入する)に記載された。
化合物31c(3.66g、18.3ミリモル)、化合物59(6.3g、24.23ミリモル)、無水K2CO3(7.5g、54.34ミリモル)の混合物(50mLの無水トルエン中)を室温で96時間撹拌し、次いで80℃で3時間撹拌した。n−Bu4NHSO4(450mg)を反応混合物に加え、そして80℃でさらに72時間撹拌した。次いで更なる量のK2CO3(3g)、Bu4NHSO4(150mg)およびトルエン(20mL)を反応混合物に加え、そして加熱(80℃)をさらに96時間続行した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そして残渣をジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、粗生成物60(5.17g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物60(5.15g、17.28ミリモル)、NaOH(1N、100mL)、メタノール(100mL)の混合物を還流下で4時間維持し、室温に冷却し、そして濃縮して過剰なメタノールを除去した。塩基性の層を濃HClで酸性化し、そしてEtOAcに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して化合物61(4.45g)を生成し、これをさらに直接次の工程に使用した。
化合物X−1の合成
化合物62(2.34g、8.26ミリモル)を過酸化水素(12mLのAcOH中の570μL)により酸化して、化合物X−1(1.81g)を生成した;融点:148〜149℃;1H−NMR(DMSO−d6):δ7.5−7.31(m,11H),7.25(s,1H),5.51(s,1H),1.0(m,2H),0.63(m,2H).MS:322(M+Na)。
本発明は、処置が必要な個体に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、該個体の疾患および状態を処置する方法を提供する。例えば本発明の化合物は、過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒の促進および/または改善(好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸(好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸/呼吸低下)および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善)、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、
発作、摂食障害、注意欠陥障害(“ADD”)、注意欠陥過活動性障害(“ADHD”)、鬱病、統合失調症、疲労(好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性に伴う疲労および慢性疲労症候群)のような処置、食欲の刺激および体重増加、および認知機能不全の改善に有用となり得る。
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために使用した方法は、Edgar and Seidel,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,283:757−769,1997に記載されているものに基づき、そしてこれは全部、引用に本明細書に編入する。
睡眠/覚醒の採点。睡眠および覚醒活性は、ICELUSソフトウェアを使用したマニュアルの採点が含まれる手順を使用し、続いてマイクロソフト(Microsoft)のExcel(マイクロソフト社、レドモンド、ワシントン州)により書かれた自動採点プログラムの適用により決定した。ICELUSプログラムは、EEG周波数スペクトル(FFT)の振幅と一緒に6秒のブロックでEEGおよびEMGデータを表示する。目覚めている状態(arousal state)は、EEG周波数および振幅特性およびEMG活性の分析に従い、覚醒、急速眼球運動(REM)または徐波またはノン−REM睡眠と評価した(引用により全部、本明細書に編入するOpp and Krueger,1994;Van Gelder,et al.,1991;Edger,et al.,1991,1997;Seidel,et al.,1995)。本質的に覚醒活性は、中程度から高いレベルのEMG活性を伴い、0.5〜6Hzの周波数幅に比較的低い力(power)を持つ比較的低い振幅のEEG活性からなる。特定の覚醒状態では(“シータ−覚醒(theta−waking)”)、EEG力は比較的6〜9Hz(シータ)の範囲に集中するが、有意なEMG活性が常に存在する。NREM睡眠は、EMG活性がほとんど無いか、または無い0.5〜6Hzの低い周波数幅に、比較的大きな力を持つ比較的高い振幅のEEG活性を特徴とする。REM睡眠は、覚醒シータに類似するシータ(6〜9Hz)範囲に集中した中程度および一定の振幅を特徴とするが、EMG活性は無い。
2つの基本的な結果の測定を使用して、化合物が覚醒強化活性を表すかどうかを確認した。第1は投与後各30分の間に、起きて過ごした時間の割合であった(0〜100%)。第2は投与後、最初の6回の30分の間に、起きて過ごした時間(分)の和であった(3時間AUG;最大180分)。
(i)試験化合物に関する3時間のAUC値が、参照賦形剤群(N=234)に関する平均覚醒値よりも有意に大きかった(p<0.05)。
(ii)試験化合物に関する3時間のAUC値が、実験内賦形剤群に関して対応する値よりも有意に大きかった(p<0.05)。
(iii)試験化合物群において、投与から0.5〜2時間後の1もしくは複数の半時間覚醒時間値が、実験内賦形剤群に比べて有意に大きかった(p<0.05)。
本発明の化合物は、覚醒促進活性が示されたか、またはそれに関する用途を示すと期待される。
治療目的には、本発明の化合物は、活性な作用物質と個体内での作用物質の作用部位との接触が生じる任意の手段により投与することができる。化合物は、個々の治療薬として、あるいは例えば鎮痛薬のような他の治療薬と組み合わせて、または限定するわけではないが三環式の抗鬱剤(“TCA”)、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(“SSRI”)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(“SNSRI”)、ドーパミン再取り込み阻害剤(“DRI”)、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤(“NRU”)、ドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤(“DSNRI”)、およびモノアミンオキシダーゼA型(PIMA)の可逆的阻害剤を含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤(“MAOI”)を含む抗鬱剤と組み合わせたいずれかの薬剤と一緒に使用するために利用できる通例の手段により投与することができる。本発明の化合物は好ましくは本明細書に記載する疾患および障害を処置するために、治療に有効な量で投与される。
容易に決定することができる。有効量は、活性剤の薬物動態学、疾患または障害の種類および進行の程度、特定患者の年齢、体重および健康状態、活性剤の配合およびその投与様式および頻度、ならびに副作用が最少の所望の効果を含め多くの因子に依存して変動するだろう。典型的には化合物は低用量レベルで投与され、所望の効果が達成されるまで次第に増加される。
Claims (8)
- 式(VI):
Ar1およびAr2が各々独立して場合により1〜3個のR20基で置換されてもよいフェニルであり;
RがHまたはC1−C4アルキルであり;
Yが:
a)C1−C6アルキレン−R1;
b)C1−C6アルキレン−R2;
c)C1−C6アルキレン−O(CH2)pOR21;および
d)CH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2またはCH2CH(OH)CH3;
から選択され;
R1がC(=O)R15、S(O)2NR12R13およびPO(OR21)2から選択され;
R2がフリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、ここで該R2基は場合によりR20基で置換されていてもよく;
R12およびR13は各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR12およびR13はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R14が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルであり;
R15が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよび5員のヘテロアリールから選択され;
R20が各々存在する際には、独立してF、Cl、Br、I、OR21、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、=O、C(=O)R22、およびCO2R21から選択され;
R21が各々存在する際には、独立してHおよびC1−C6アルキルから選択され;
R22が各々存在する際には、独立してC1−C6アルキルおよびフェニルから選択され;
R23およびR24が各々存在する際には、各々独立してHおよびC1−C6アルキルから選択されるか、あるいはR23およびR24はそれらが結合している窒素と一緒になって5〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
R25が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり;
pは1、2、3または4である;]
の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形。 - YがC1−C6アルキレン−O(CH2)pOR21である請求項1に記載の化合物。
- YがCH2C(OH)(CH3)2、CH2C(CH3)2OH、CH2C(OH)2
CF3、CH2C(OH)(C≡CH)2またはCH2CH(OH)CH3である請求項1に記載の化合物。 - RがHである請求項1に記載の化合物。
- YがC1−C4アルキレン−R1である請求項1に記載の化合物。
- 睡眠発作を伴う過剰な眠気、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害;パーキンソン病;アルツハイマー病;注意欠陥障害;注意欠陥過活動性障害;鬱病;または疲労を治療するために使用される、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、その立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩形態。
- 睡眠発作を伴う過剰な眠気、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害を治療するために使用される請求項7に記載の化合物、またはその立体異性体、その立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩形態。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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