JP5142710B2 - 三環式芳香族およびビス−フェニルスルフィニル誘導体 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は化学的組成物、その調製法および組成物の使用に関する。特に本発明は、過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒（ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ）の促進および／または改善（好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸（好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下）および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善）、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、発作、摂食障害、注意欠陥障害（“ＡＤＤ”）、注意欠陥過活動性障害（“ＡＤＨＤ”）、鬱病、統合失調症、疲労（好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性、および慢性疲労症候群に伴う疲労）のような処置、食欲の刺激および体重増加および認知機能不全の改善における置換チオアセトアミドを含む組成物およびそれらの使用に関する。
発明の背景
本明細書に開示する化合物は、モダフィニルの生物学的および化学的類似体に関する。２−（ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミド、または２−［（ジフェニルメチル）スルフィニル］アセトアミド（覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体）としても知られているモダフィニルであるＣ１５Ｈ１５ＮＯ２Ｓは、特許文献１および特許文献２（’２９０号特許）に記載された。これは睡眠発作に伴う過剰な日中の眠気を処置するために米国食品医薬品局により使用が認められた。モダフィニルおよび数種の誘導体の調製法は’２９０号特許に記載されている。モダフィニルの左施性異性体はさらなるモダフィニル誘導体と一緒に特許文献３に記載され、そして睡眠過剰、鬱病、アルツハイマー病の処置に有用であり、そして特に老人の痴呆および記憶喪失の症状に対する活性を有すると報告されている。
モダフィニルはまた、パーキンソン病の処置に（特許文献４）；虚血からの脳組織の保護に（特許文献５）；尿および便失禁の処置に（特許文献６）；および睡眠時無呼吸および中枢起源の障害の処置に（特許文献７）有用な薬剤として記載された。さらにモダフィニルは摂食障害の処置に、または体重増加を促進し、またはヒトまたは動物の食欲を刺激するために（特許文献８）、および注意欠陥過活動性障害（特許文献９）、および疲労、特に多発性硬化症に伴う疲労（特許文献１０）の処置に使用することができる。特許文献１１は中枢神経系の障害を処置するための治療に有用となる種々のベンズヒドリルスルフィニル誘導体を記載する。
幾つかの公開された特許出願明細書は、モダフィニルの誘導体形および種々の障害の処置におけるモダフィニル誘導体の使用を記載する。例えばＰＣＴ出願である特許文献１２は、薬剤が誘導する眠気、特にガン患者に対するモルホリンの投与に伴う眠気を処置するために有用であるとして、モダフィニルの様々な置換フェニル類似体を記載する。特許文献１３はおよび特許文献１４は、摂食挙動を修飾するために有用なモダフィニル誘導体を記載する。特許文献１５はモダフィニルの種々の多形と一緒にモダフィニルの数種のモダフィニル誘導体を記載する。
モダフィニル誘導体を記載するさらなる公報には、特許文献１６および特許文献１５がある。
Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．は、ＡＴＰ−ａｓｅインヒビターとして有用なニコチンアミド誘導体を記載する（非特許文献１）。特に数個のＮ−アルキル置換２−（ベ
ンズヒドリルスルフィニル）ニコチンアミドが記載されている。
特許文献１７および特許文献１８は、ベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体を記載する。特にフェニルおよび置換フェニルリンカーをスルフィドおよびカルボニル間に含み、そして置換アリールを末端アミド位に含むモダフィニルのスルフィド誘導体が開示されている。
末端フェニル基が連結基により束縛されている他のモダフィニル誘導体が記載された。例えば特許文献１９は、末端アミド位に置換アリールを有する特定のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体を報告する。
別のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体が、Ａｎｎｉｓ，Ｉに非特許文献２（ペプチド合成における試薬として有用なエルマン試薬のキサンテニル誘導体の調製）；非特許文献３（ペプチド合成における試薬として有用なＳ−キサンテニル保護システイン誘導体の調製）；および非特許文献４（チオグリコール酸のチアキサンテノール誘導体）が開示されている。
このようにモダフィニルの有益な特性に類似する特性を有する新規クラスの化合物に対する必要性が存在する。本明細書で置換チオアセトアミドと呼ぶクラスの化合物は、本明細書に開示する種々の疾患または障害を処置または防止する薬剤として有用であることが見いだされた。
参考文献
仏国特許第７８０５５１０号明細書 米国特許第４，１７７，２９０号明細書 米国特許第４，９２７，８５５号明細書 米国特許第５，１８０，７４５号明細書 米国特許第５，３９１，５７６号明細書 米国特許第５，４０１，７７６号明細書 米国特許第５，６１２，３７９号明細書 米国特許第６，４５５，５８８号明細書 米国特許第６，３４６，５４８号明細書 米国特許第６，４８８，１６４号明細書 米国特許第４，０６６，６８６号明細書 国際公開第９９／２５３２９号パンフレット 米国特許第５，７１９，１６８号明細書 国際公開第９５／０１１７１号パンフレット 国際公開第０２／１０１２５号パンフレット 米国特許第６，４９２，３９６号明細書 米国特許第４，９８０，３７２号明細書 米国特許第４，９３５，２４０号明細書 米国特許第５，５６３，１６９号明細書 Ｔｅｒａｕｃｈｉ，Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０，３１３−３２１，１９９７ Ａｎｎｉｓ，Ｉ；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｐｅｐｔ．Ｓｙｍｐ．１５ｔｈ（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｄａｔｅ １９９７）３４３−３４４，１９９９ Ｈａｎ，Ｙ；Ｂａｒａｎｙ，Ｇ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６２，３８４１−３８４８，１９９７ Ｅｌ−Ｓａｋｋａ，Ｉ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（ワインハイム），３２７，１３３−１３５，１９９４
発明の要約
本発明は、１つの観点において過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒の促進および／または改善（好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸（好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下）および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善）、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、発作、摂食障害、注意欠陥障害（“ＡＤＤ”）、注意欠陥過活動性障害（“ＡＤＨＤ”）、鬱病、統合失調症、疲労（好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性および慢性疲労症候群に伴う疲労）の処置、食欲の刺激および体重増加および認知機能不全の改善に有用な新規化合物を対象とする。
これらの化合物は、構造：
Figure 0005142710
を有し、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩であり、ここで構成員は以下に定義する。
別の観点では、本発明は製薬学的に許容され得る担体および治療に有効な量の本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を対象とする。
さらに別の観点では、本発明は本明細書に開示する疾患または障害を防止または処置する方法を対象とする。
発明の詳細な説明
本発明の１つの観点では、本明細書に提供する用途に式（Ａ）：
Figure 0005142710
［式中、
環ＡおよびＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立して：
ａ）１〜３個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子に置き換え
られることができる６員の芳香族炭素環式環；および
ｂ）ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換えられることができるか；
ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子に置き換えられることができるか；あるいは
ｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または１個の硫黄および２個の窒素原子に置き換えられることができる；
いずれかの５員の芳香族炭素環式環；
から選択され、ここで該環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｘは存在しないか、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ１０、Ｃ２アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ２１）２ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ２１）＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
ＲはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、または３〜７員のヘテロシクロアルキルであるが、ただしＲ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、ＲはＨであることはできず；
ＹはＣ１−Ｃ９アルキレン−Ｒ１（ここで１もしくは２個の炭素原子は１もしくは２個のＯ、ＮＲ１０またはＳ（Ｏ）ｙ基に置き換えられることができるか、あるいは炭素原子はＣ６−Ｃ１０アリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは３〜６員のヘテロシクロアルキレン基に置き換えられることができる）、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−Ｒ１あるいはＣ２−Ｃ６アルキニレン−Ｒ１であり、ここで該アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは各々存在する際には、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで該アルキルは場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され、ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし
Ｒ＝Ｈ、そしてＹが（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならず；さらに
Ｙが（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルでなければならない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
本発明のさらなる観点では、式（Ｉ）：
Figure 0005142710
［式中、
環ＡおよびＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立して：
ａ）１〜３個の炭素原子が酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子に置き換えられることができる６員の芳香族炭素環式環；および
ｂ）ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換えられることができるか；
ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子に置き換えられることができるか；あるいは
ｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または１個の硫黄および２個の窒素原子に置き換えられることができる；
いずれかの５員の芳香族炭素環式環；
から選択され、ここで該環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｘは存在しないか、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ１０、Ｃ２アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ２１）２ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ２１）＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは：
ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２；
ｃ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１；
ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１；
ｅ）１もしくは２個のＯＲ２１基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ただしＹは（ＣＨ２）１−４ＯＲ２１であることはできず；および
ｆ）Ｘが結合であり、そしてｑが２である場合を除くＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２；
から選択され、ここで該アルキルおよびアルキレンは場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
ＺはＯ、ＮＲ１０Ａ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン、５〜１０員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは３〜６員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで該アルキルは場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され、ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリー
ルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１、２、３または４であり、
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし
１）Ｙが（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルでなければならない；
２）Ｙは
Figure 0005142710
ここでＪはＣ２−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ３アルキレン−ＣＯ−である、
であることができない；
３）Ｒ＝Ｈ、Ｙが（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１であり、そしてＲ１がＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない；
４）Ｘが存在しない場合、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ１１であることはできない；
５）Ｘが結合であり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択される］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
Ｘは存在しないか、または結合である場合、ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３であることはできない式（Ｉ）の化合物の他の態様。別の観点では、Ｘが存在しない場合、Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３であることはできない。さらなる観点では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４を含まない。さらなる観点では、Ｘが存在せず、ＲがＨであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｒ１２およびＲ１３はＯＲ２１またはＮＲ２３Ｒ２４で置換されたアルキルを含まず；そして別の観点ではＲ１２およびＲ１３は置換アルキルを含まない。
本発明のさらに別の態様では、式（ＩＩ）：
Figure 0005142710
［式中、
環ＡおよびＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立してフェニレン、ピリジレン、チエニレン、または１もしくは２個の炭素原子が窒素原子に置き換えられることができる５員の芳香族環から選択され、ここで該環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｘは存在しないか、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ１０、Ｃ２アルキレンまたはＣ２アルケニレンであり、ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｙは：
ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２；
ｃ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１またはＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ２−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１；
ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１；
ｅ）１もしくは２個のＯＲ２１基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、ただしＹは（ＣＨ２）１−４ＯＲ２１であることはできない；
ｆ）Ｘが結合であり、そしてｑが２である場合を除くＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２ＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２；
から選択され、ここで該アルキルおよびアルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｚ１はＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、フェニレン、５〜６員のヘテロアリーレン、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレンまたは５〜６員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで該フェニレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｚ２はＯ、ＮＲ１０Ａ、Ｓ（Ｏ）ｙであり；
Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは各々存在する際には、独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで該アルキルは場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよ
びＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここで該アルキルおよびアリール基およびヘテロシクロアルキル環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され、ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキルＣ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１、２、３または４であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし
１）Ｙが（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ１−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ２−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルでなければならない；
２）Ｙは
Figure 0005142710
ここでＪはＣ２−Ｃ４アルキレンまたはＣ１−Ｃ３アルキレン−ＣＯ−である、
であることができない；
３）Ｒ＝Ｈ、Ｙが（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１であり、そしてＲ１がＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない；
４）Ｘが存在しない場合、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨ＝
ＣＨＣＯ２Ｒ１１であることはできない；
５）Ｘが結合であり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリールから選択される］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
Ｘは存在しないか、または結合である場合、ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３であることはできない式（ＩＩ）の化合物の他の態様。別の観点では、Ｘが存在しない場合、Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３であることはできない。さらなる観点では、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４を含まない。さらなる観点では、Ｘは存在せず、ＲはＨであり、そしてＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｒ１２およびＲ１３はＯＲ２１またはＮＲ２３Ｒ２４で置換されたアルキルを含まず；そして別の観点ではＲ１２およびＲ１３は置換アルキルを含まない。
本発明のさらに別の態様では、式（ＩＩＩ）：
Figure 0005142710
［式中、
環ＡおよびＢはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、各々独立してフェニレン、ピリジレン、フリレン、チエニレン、または１〜３個の炭素原子が窒素原子に置き換えられることができる５員の芳香族環から選択され、ここで該環は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｘは存在しないか、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙまたはＮＲ１０であり、ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙは：
ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２；
ｃ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ１−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１またはＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ２−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１；
ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１；
ｅ）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；および
ｆ）ＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２またはＸが結合であり、そしてｑが２である場合を除くＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２
から選択され、ここで該アルキルおよびアルキレン基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｚ１はＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ＝Ｃ（Ｒ２１）２、Ｃ≡Ｃ、またはフェニレンであり、
ここで該フェニレン基は、場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｚ２はＯ、ＮＲ１０ＡまたはＳ（Ｏ）ｙであり；
Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２はピリジル、フリル、チエニルまたは１〜３個の窒素原子を含有する５員のヘテロアリール基であり、ここで該ヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１０Ａは各々存在する際には、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、ここで該アルキルは場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよびアリールアルキルから選択され、ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールから選択され、ここで該アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１、２、３または４であり；
ｑは０、１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし
１）Ｙが（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ１−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３またはＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ２−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルでなければならない；
２）Ｒ＝Ｈ、Ｙが（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１であり、そしてＲ１がＣＯ２Ｒ１１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基はスピロシク
ロアルキル基で置換されていなければならない；
３）Ｘが存在しない場合、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ１１であることはできない；
４）Ｘが結合であり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから選択される］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
Ｘは存在しないか、または結合である場合、ＹはＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３であることはできない式（ＩＩＩ）の化合物の他の態様。別の観点では、Ｘが存在しない場合、Ｒ１はＮＲ１２Ｒ１３であることはできない。さらなる観点では、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４を含まない。さらなる観点では、Ｘが存在せず、ＲがＨであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｒ１２およびＲ１３はＯＲ２１またはＮＲ２３Ｒ２４で置換されたアルキルを含まず；そして別の観点ではＲ１２およびＲ１３は置換アルキルを含まない。
本発明のさらなる態様では、式（ＩＶ）：
Figure 0005142710
［式中、
フェニレン環は各々独立して場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｘは存在しないか、または結合であり；
ＲはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙは：
ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２；
ｃ）Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１；
ｄ）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；および
ｅ）Ｘが結合であり、そしてｑが２である場合を除くＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２ＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２；
から選択され、ここで該アルキレン基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１はピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡおよびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２はフリル、チエニル、１〜２個の窒素原子を含有する５員のヘテロアリール基、またはトリアゾリルであり、ここで該Ｒ２基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよび５員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２０は各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１は各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２は各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｐは１、２、３または４であり；
ｑは１または２であり；
ｙは０、１または２であるが、ただし
１）Ｒ＝Ｈ、Ｙが（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１であり、そしてＲ１がＣＯ２Ｒ１１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならず；
２）Ｘが存在しない場合、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３であることはできず、ここでＮＲ１２Ｒ１３はピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである］の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
Ｘが存在しないか、または結合である場合、ＹはＣ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ１２Ｒ１３であることはできない式（ＩＶ）の化合物の他の態様、ここでＮＲ１２Ｒ１３はピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルである。別の観点では、Ｘが存在しない場合、Ｒ１はピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルまたはＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４であることはできない。さらなる観点では、Ｘが存在せず、ＲがＨであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｒ１２およびＲ１３はＯＲ２１またはＮＲ２３Ｒ２４で置換されたアルキルを含まず；そして別の観点ではＲ１２およびＲ１３は置換アルキルを含まない。
本発明のさらなる観点には、Ｙが：
ａ）Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ２；
ｃ）Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１；
ｄ）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；
ｅ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＸが結合であり、そしてｑが２である場合を除くＣＨ２Ｃ（＝Ｃ）ＣＨ３；
から選択され、ここで該アルキレン基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡおよびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２がフリル、チエニルまたはトリアゾロニルであり、ここで該Ｒ２基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１１が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＨおよび場合によりＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２ＡＮＲ１３Ａで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し；
Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａが各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１４が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルおよびチエニルから選択され；
Ｒ２０が各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４またはＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択され；
Ｒ２１が各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４が各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５は各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｐが１、２、３または４であり；
ｑが０、１または２である式（ＩＶ）の化合物を含む。
本発明のさらなる態様では、式（Ｖ）：
Figure 0005142710
［式中、
フェニレン環が各々独立して場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｘが結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ１０、Ｃ２アルキレンまたはＣ２アルケニレンであり，ここで該アルキレンおよびアルケニレン基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
ＲがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙが：
ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｘが結合であり、そしてｑが２である場合を除くＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２ＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２；
から選択され；
Ｒ１がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；
Ｒ１０が独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４およびＳ（Ｏ）ｙＲ１４から選択され、ここで該アルキルおよびアリール基は場合により１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１１が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し、ここで該アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１４が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２０が各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１が各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４が各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｙが０、１または２であるが，ただしＲ＝Ｈ、Ｙが（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形が提供される。
本発明のさらなる観点には、Ｘが結合であり、ＲがＣ１−Ｃ４アルキルであり、ＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（Ｖ）の化合物を含む。
別の観点には、Ｘが結合であり、ＲがＨであり、ＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１であり、そしてＲ１がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４またはＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される式（Ｖ）の化合物を含む。
さらなる観点には、Ｘが結合であり、そしてＹがＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２ＣＨ
２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２である式（Ｖ）の化合物を含む。
さらに別の観点では、ＹがＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ２Ｃ（＝Ｃ）ＣＨ３である式（Ｖ）の化合物が含まれる。
さらなる観点には、フェニレン環が各々独立して１〜３個のＲ２０基で置換されていてもよく；
ｑが１であり；
Ｘが結合であり；
Ｙが：
ａ）Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１；
ｂ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＸが結合であり、そしてｑが２である場合を除くＣＨ２Ｃ（＝Ｃ）ＣＨ３；
から選択され；
Ｒ１がピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３およびＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１から選択され；
Ｒ１１が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＨおよび場合によりＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２ＡＮＲ１３Ａで置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し；
Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａが各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１４が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２０が各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４またはＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択され；
Ｒ２１が各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４が各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基である式（Ｖ）の化合物が提供される。
さらに別の本発明の別の態様では、式（ＶＩ）：
Figure 0005142710
［式中、
Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよいフェニルであり；
ＲがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙが：
ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２；
ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１；
ｄ）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；
から選択され；
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡおよびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２がフリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、ここで該Ｒ２基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
Ｒ１１が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよび５員のヘテロアリールから選択され；
Ｒ２０が各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、５もしくは６員のヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２２およびＳ（Ｏ）ｙＲ２２から選択され；
Ｒ２１が各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ２２が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
Ｒ２３およびＲ２４が各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
ｐは１、２、３または４であり；
ｙは０、１または２であるが、ただしＲ＝Ｈ、Ｙが（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｒ１であり、そしてＲ１がＣＯ２Ｒ１１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない］
の化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩が提供される。
本発明のさらなる観点には、ＲがＣ１−Ｃ４アルキルであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（ＶＩ）の化合物を含む。別の観点では、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡまたはＰＯ（ＯＲ２１）２である。
別の観点にはＲがＨであり、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１であり、ここで該ア
ルキルはスピロシクロアルキルで置換され、そしてＲ１がＣＯ２Ｒ１１またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（ＶＩ）の化合物を含む。
さらなる観点には、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３である式（ＶＩ）の化合物を含む。
別の観点では、Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡおよびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択される式（ＶＩ）の化合物が含まれる。
さらなる観点には、ＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１である式（ＶＩ）の化合物を含む。
さらなる観点には、ＹがＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である式（ＶＩ）の化合物がある。
さらなる観点では、Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよいフェニルであり；
ＲがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙが：
ａ）Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１；
ｂ）Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ２；
ｃ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
ｄ）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；
から選択され；
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡおよびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
Ｒ２がフリル、チエニルまたはトリアゾロニルであり；
Ｒ１１が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１４が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１５が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルおよびチエニルから選択され；
Ｒ２０が各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ３−Ｃ６スピロシクロアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、ＣＯ２Ｒ２１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４およびＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２から選択され；
Ｒ２１が各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２３およびＲ２４が各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ２５が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であるが、ただし
１）Ｒ＝Ｈ、Ｙが（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｒ１であり、Ｒ１がＣＯ２Ｒ１１また
はＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３であるならば、アルキレン基はスピロシクロアルキル基で置換されていなければならない式（ＶＩ）の化合物を含む。
さらに別の観点には、ＲがＨであり；またはＲ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡおよびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；またはＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１である式（ＶＩ）の化合物である。
本発明のさらなる観点では、ｑが１または２である任意の前記式の化合物が含まれる。特定の観点では、ｑは０である。別の観点ではｑは１である。さらなる観点では、ｑは２である。
本発明の別の観点では、ｑが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＲが以下のように選択され得る任意の前記式の化合物が含まれる。１つの観点ではＲはＨである。別の観点ではＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。さらなる観点では、ＲはＣ１−Ｃ４アルキルであり、好ましくはメチルまたはエチル、そしてさらに好ましくはメチルである。
本発明の特定の態様には、ｑおよびＲが前記態様の任意の部分であることができ、そして環ＡおよびＢが以下のように選択され得る任意の前記式の化合物が含まれる。１つの観点では、環ＡおよびＢはフェニレンである。別の観点では、環ＡおよびＢは各々独立して：ａ）１〜３個の炭素原子が窒素原子により置き換えられることができる６員の芳香族炭素環式環、好ましくはピリジレン、ピラジニレンまたはピリミジニレン；およびｂ）ｉ）１個の炭素原子が酸素、窒素または硫黄原子に置き換えられることができるか；ｉｉ）２個の炭素原子が硫黄および窒素原子、酸素および窒素原子、または２個の窒素原子に置き換えられることができるか；あるいはｉｉｉ）３個の炭素原子が３個の窒素原子、１個の酸素および２個の窒素原子、または１個の硫黄および２個の窒素原子に置き換えられることができる、いずれかの５員の芳香族炭素環式環から選択される。さらなる観点では、環ＡおよびＢは各々独立してフェニレン、ピリジレン、チエニレン、または１もしくは２個の炭素原子が窒素原子に置き換えられることができる５員の芳香族環から選択される。さらなる観点では、環ＡおよびＢは各々独立して、フェニレン、ピリジレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピロリレン、ピラゾリレン、イミダゾリレン、フリレンおよびチエニレンから選択される。
本発明の別の観点では、ｑ、Ｒおよび環ＡおよびＢが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＸが以下のように選択されることができる任意の前記式の化合物が含まれる。１つの観点では、Ｘは存在せず、結合、Ｏ、Ｃ２アルキレンまたはＣ（＝Ｏ）である。さらなる観点では、Ｘは存在しないか、または結合である。さらなる観点では、Ｘが存在せず、そして好ましくはＡ−Ｂ−Ｘ部分がＰｈ２ＣＨである。さらなる観点では、Ｘが結合であり、そして好ましくは三環式Ａ−Ｂ−Ｘ部分がフルオレニルである。別の観点ではＸがＯ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ１０であり、そして好ましくはＯである。別の観点にはＣ２アルケニレンとしてのＸを含む。さらなる観点では、ＸはＣ２−３アルケニレン、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（Ｒ２１）２ＮＲ１０、Ｃ（Ｒ２１）＝Ｎ、Ｎ＝Ｃ（Ｒ２１）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）またはＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）である。
本発明の特定の観点では、ｑ、Ｒ、環ＡおよびＢ、ＸおよびＹが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１であり、特にＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１であるか、またはＹがＣＨ２−Ｒ１であるか、またはＹがＣＨ２ＣＨ２−Ｒ１である任意の前記式の化合物が含まれる。
本発明の別の観点には、ｑ、Ｒ、環ＡおよびＢ、およびＸが前記態様の任意の部分であ
ることができ、そしてＹが以下のように選択されることができる任意の前記式の化合物を含む。１つの観点では、ＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２であり、特にＲ２がフリル、チエニルまたはトリアジニルであるか、または２−トリアゾロニルである化合物である。別の観点では、ＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１であり、特にＹがＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である化合物である。さらなる観点では、Ｙが１もしくは２個のＯＲ２１基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで該アルキル基は場合によりさらに１〜３個のＲ２０基で置換され、そして特にＹはＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２またはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたはＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３またはＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。さらなる観点では、ＹはＣＨ２ＣＲ２１＝Ｃ（Ｒ２１）２であり、そして特にＹはＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ２Ｃ（＝Ｃ）ＣＨ３である。
本発明のさらなる観点には、ｑ、Ｒ、環ＡおよびＢ、ＸおよびＹが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＹが（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｍ−Ｚ１−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ｎ−Ｒ１であり、特にＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ１−Ｒ１であるか、またはＹがＺ１−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１であるか、またはＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ１−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１である化合物が含まれる。
本発明のさらなる観点には、ｑ、Ｒ、環ＡおよびＢ、ＸおよびＹが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＺ１が以下のように選択され得る任意の前記式の化合物を含む。１つの観点では、Ｚ１がＣＲ２１＝ＣＲ２１、Ｃ≡Ｃまたはフェニレンであるか、またはより詳細にはＺ１がＣＲ２１＝ＣＲ２１であるか、またはＺ１がフェニレンである。他の観点にはＺ１がＣＲ２１＝ＣＲ２１またはＣ≡Ｃである化合物を含む。他の観点には、Ｚ１がＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり、そして特にシクロペンチレンまたはシクロヘキシレンである化合物を含む。他の観点には、Ｚ１が５〜１０員のヘテロアリーレン、特に窒素、好ましくは１もしくは２個の窒素原子を含有する５〜６員のヘテロアリーレンである化合物を含む。さらなる観点には、Ｚ１が３〜６員のヘテロシクロアルキレンである化合物を含む。
本発明のさらなる観点には、ｑ、Ｒ、環ＡおよびＢ、ＸおよびＹが前記態様の任意の部分であることができ、そしてＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ２−Ｃ１−Ｃ４アルキレンであるか、またはＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｚ２であり、ここでＺ２がＯ、ＮＲ１０ＡまたはＳ（Ｏ）ｙ、特にＺ２がＯである化合物を含む。さらなる観点には、Ｚ２がＮＲ１０ＡであるＹの任意の上記態様を含む。
本発明のさらなる観点は、ｑ、Ｒ、環ＡおよびＢ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２が前記態様の任意の部分であることができ、そしてＲ１が以下に列挙する段落から選択される任意の部分であることができる化合物を含む：
１．ＮＲ１２Ｒ１３、特にＲ１２およびＲ１３が各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるもの、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキル、特にピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成するもの。
２．ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４。
３．Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、特にＲ１５がＣ１−Ｃ４アルキルまたはチエニルであるもの。
４．ＣＯ２Ｒ１１、特にＲ１１がＣ１−Ｃ４アルキルであるもの。
５．ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１。
６．Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３。
７．Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４。
８．Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３。
９．ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１。
１０．Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３。
１１．ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３。
１２．ＰＯ（ＯＲ２１）２。
本発明の他のさらなる観点には、ｑ、Ｒ、環ＡおよびＢ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１およびＺ２が前記態様の任意の部分であることができ、そしてＲ１が前に列挙した段落から選択される値の組み合わせであることができる任意の前記式の化合物を含む。前に列挙した段落を組み合わせて、任意の前記式の化合物のさらに好適な態様を定義することができる。例えば１つのそのような組み合わせには、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、ＣＯ２Ｒ１１、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２を含む。さらなる組み合わせにはＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝ＮＲ１１）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３またはＰＯ（ＯＲ２１）２を含む。
第３のそのような組み合わせには、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２を含む。
第４のそのような組み合わせには、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１またはＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３を含む。
第５のそのような組み合わせには、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２を含む。
第６のそのような組み合わせには、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡおよびＰＯ（ＯＲ２１）２を含む。
第７のそのような組み合わせには、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１ＯＲ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２ＡＲ１３ＡおよびＰＯ（ＯＲ２１）２を含む。
第８のそのような組み合わせには、ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１およびＳ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３を含む。
本発明のさらなる観点には、ｑ、Ｒ、環ＡおよびＢ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２およびＲ１が前記態様の任意の部分であることができ、そしてＲ１２およびＲ１３が独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成する任意の前記式の化合物を含む。別の観点では、Ｒ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって、１〜２個の窒素原子を含有する５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成するか、またはより好ましくはピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを形成する。特定の観点では、ヘテロシクロアルキル環は１個のＲ２０基で置換されることができ、そして別の観点ではヘテロシクロアルキル環は非置換である。
本明細書に含まれる以下の用語および表現は、以下のように定義する：
本明細書で使用する用語「約」は、特定する値の±１０％からの値の範囲を指す。例え
ば「約５０ｍｇ」という句には、５０の±１０％、すなわち４５〜５５ｍｇを含む。
本明細書で使用する、「ｘ〜ｙ」または「ｘからｙ（ｘ ｔｏ ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ ｔｈｒｏｕｇｈ ｙ）」の状態の値の範囲には、整数ｘ、ｙおよびその間の整数を含む。例えば句「１〜６」または「１から６」または「１から６」は、整数１、２、３、４、５および６を含むことを意図している。好適な態様には、各個別の整数範囲、ならびに整数の任意のサブコンビネーションを含む。例えば「１〜６」の好適な整数には、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６等を含むことができる。
本明細書で使用する「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離に耐える（ｓｕｒｖｉｖｅ）ために十分丈夫であり、そして好ましくは効力のある治療薬に配合することができる化合物を称する。本発明は安定な化合物のみを対象とする。
本明細書で使用する用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチル等のような１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を称する。アルコキシ、アルコキシカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル基のようなアルキル含有基のアルキル部分は、上記定義のアルキルと同じ意味を有する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素を含む上記定義のアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を称する。
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」の表記は、２〜８個の炭素原子を含むアルケニル基を称する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニル等を含む。
本明細書で使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖もしくは分枝炭化水素鎖を指す。「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」の表記は、２〜８個の炭素原子を含むアルキニル基を称する。例には、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニル等を含む。
本明細書で使用する用語「アルキレン」は、２個の水素原子の除去により形成される１〜８個の炭素原子の置換もしくは非置換の分枝もしくは直鎖炭化水素を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキレン」のような表記は、１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を称する。例には、メチレン（−ＣＨ２−）、プロピリデン（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２ＣＨ２−）等を含む。
本明細書で使用する用語「フェニレン」は、さらなる水素原子が除かれたフェニル基、すなわち：
Figure 0005142710
の構造を持つ部分を称する。
本明細書で使用する用語「炭素環」、「炭素環式」または「カルボシクリル」は、飽和、部分的に飽和もしくは不飽和であり、そして３〜１０個の環炭素原子を含む置換または非置換の安定な単環式または二環式炭化水素環系である。したがって炭素環式基は、芳香族または非芳香族であることができ、そして本明細書に定義するシクロアルキルおよびアリール化合物を含む。炭素環式基の環内炭素原子を連結する結合は、単、二重、三重または縮合芳香族部分の一部であることができる。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に飽和の単または二環式アルキル環系を指す。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」」のような表記は、５〜７個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す。好適なシクロアルキル基には、５もしく６個の環炭素原子を含有するものを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニルおよびアダマンタニルを含む。
本明細書で使用する用語「アリール」は、６〜１２個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換の単もしくは二環式炭化水素芳香族環系を指す。例にはフェニルおよびナフチルを含む。好適なアリール基には非置換または置換フェニルおよびナフチル基を含む。「アリール」の定義に含まれるのは、縮合環系であり、例えば芳香族環がシクロアルキル環に縮合した環系を含む。そのような縮合環系の例には、例えばインダン、インデンおよびテトラヒドロナフタレンを含む。
本明細書で使用する用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、環部分がＯ、ＮまたはＳのような少なくとも１個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換の炭素環式基を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されてもよく、そして窒素は場合により非芳香族環に置換されてもよい。複素環にはヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むものとする。
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、１もしくは複数の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のような少なくとも１つのヘテロ原子により置き換えられたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニルおよびオキサジアジニルを含む。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、１もしくは複数の環炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−のような少なくとも１つのヘテロ原子により置き換えられている５〜１０個の環炭素原子を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル（１，２，３トリアゾリル、１，２，４トリアゾリルおよび３−オキソ−１，２，４トリアゾリルを含む）、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびキノキサリニルを含む。「ヘテロアリール」の定義に含まれるのは、例えば芳香族がヘテロシクロアルキル環に縮合した環系を含む縮合環系である。そのような縮合環系の例には、例えばフタルアミド、無水フタル酸、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメンおよびイソクロメンを含む。
本明細書で使用する用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。アリールアルキル基の例には、限定するわけではないがベンジル、ブロモベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチル等を含む。
本明細書で使用する用語「スピロシクロアルキル」は、シクロアルキル基および炭素鎖または炭素環部分に共通の炭素原子により、炭素鎖または炭素環部分に結合したシアルキル基を指す。例えばＲ基（ここでＲ基は５個の炭素原子を含有するスピロシクロアルキルである）で置換されたＣ３アルキル基は：
Figure 0005142710
を指す。
本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する基を指す。アミノ酸の態様には、α−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸がある。α−アミノ酸は一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。特定の態様では、本発明の化合物の置換基には、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基を含む；すなわち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）−（側鎖）の基。アミノ酸はそれらのＤ、Ｌまたはラセミ立体配置であることができる。アミノ酸には天然に存在する、および天然には存在しない部分を含む。天然に存在するアミノ酸にはグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミン等のような、タンパク質に見いだされる標準の２０種のα−アミノ酸を含む。天然に存在するアミノ酸は非α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステイン等のような）、希少なアミノ酸（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリシン、３−メチルヒスチジン等のような）、および非タンパク質アミノ酸（シトルリン、オルニチン、カナバニン等のような）を含むこともできる。天然には存在しないアミノ酸は当該技術分野では周知であり、そして天然アミノ酸の類似体を含む。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．生化学（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２版；ワース（Ｗｏｒｔｈ）出版社：ニューヨーク、１９７５；７１−７７（この開示は引用により本明細書に編入する）を参照にされたい。天然には存在しないアミノ酸は側鎖が合成誘導体に置き換えられているα−アミノ酸を含む。天然に存在する、および天然には存在しないα−アミノ酸の代表的側鎖を、以下の表Ａに示す。
Figure 0005142710
本明細書で使用する用語「個体」は、本明細書に記載する１もしくは複数の疾患および状態に罹患した、または罹患する恐れがある哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供のような温血動物を指す。
本明細書で使用する「治療に有効な量」は、特定の障害の症状を防止または処置するために効果的な本発明の化合物の量を指す。そのような疾患には限定するわけではないが、本明細書に記載する異常な活性に関連する病理学的および神経学的障害を含み、ここで処置または防止は、受容体を本発明の化合物と接触させることによりその活性を阻害すること、誘導すること、または強化することを含んでなる。
本明細書で使用する用語「製薬学的に許容され得る」とは、医学的判断という範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答または他の問題のある合併症なしに、合理的に釣り合った利益／危険率でヒトおよび動物の組織と接触するために適切な化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。
本明細書で使用する用語「単位用量」とは、患者に投与することができ、そして容易に取り扱え、そして包装することができる単回用量を指し、活性化合物のみを含んでなるか、またはこれから記載する製薬学的に許容され得る組成物として、物理的および化学的に安定な単位用量として存在する。
本発明の記載に使用する他のすべての用語は、当該技術分野で周知であるそれらの意味を有する。
別の観点では本発明は上記化合物の製薬学的に許容され得る塩を対象とする。本明細書で使用する「製薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物と非毒性の酸または塩基付加塩との組み合わせから誘導化されるそのような化合物の塩を含む。
酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸のような無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、蓚酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、コハク酸および安息香酸のような有機酸、ならびに関連する無機酸および有機酸を含む。
塩基付加塩には、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等のような無機塩基から誘導化されるもの、ならびに脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミン等のような塩基性有機アミンから誘導化される塩を含む。本発明の塩を調製するために有用なそのような塩基は、このように水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン等を含む。
製薬学的に許容され得る塩に加えて、他の塩も本発明に含まれる。それらは化合物の精製に、他の塩の調製に、あるいは化合物または中間体の同定および特性決定に中間体として役立つことができる。
本発明の化合物の製薬学的に許容され得る塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル等とのような種々の溶媒和物として存在することができる。そのような溶媒和物の混合物も調製することができる。そのような溶媒和物の供給源は、調製または結晶化の溶媒に本質的な、またはそのような溶媒に二次的な結晶化の溶媒に由来することができる。そのような溶媒和物は本発明の範囲内である。
また本発明は、本明細書に開示する化合物の製薬学的に許容され得るプロドラッグも包含する。本明細書で使用する「プロドラッグ」は、個体の体内での代謝過程により本発明の範囲の式を有する活性剤に転換される任意の化合物を含むことを意図する。プロドラッグは薬剤の数々の所望する品質（例えば溶解性、生物学的利用性、製造等）を強化することが知られているので、本発明の化合物をプロドラッグ形で送達することができる。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する通例の手順は、例えばプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ），Ｓｌｏａｎｅ，Ｋ．Ｂ．，編集；マルセルデッカー（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ）；ニューヨーク、１９９２（引用により全部、本明細書に記載する）に記載されている。
本発明の化合物は、種々の立体異性体形で存在することができると認識されている。そのように本発明の化合物は、ジアステレオマーまたはエナンチオマーのようなすべての立体異性体を含む。化合物は通常、ラセミ体として調製され、そして都合良くそのまま使用することができるが、個々の立体異性体を所望により通常の技術で単離または合成することができる。そのような立体異性体は本発明に含まれ、それらにはラセミ体および個々の
エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの混合物を含む。
当該技術分野では、そのような光学的に活性な形態をどのように調製し、そして単離するかよく知られている。特異的な立体異性体は、エナンチオマー的に純粋またはエナンチオマーが濃縮された出発材料を使用して立体特異的合成により調製することができる。出発材料または生成物のいずれかの特異的な立体異性体は、ラセミ体の分割、順相、逆相およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素的分割、またはその目的に使用された試薬により形成された付加塩の分別再晶出のような当該技術分野で既知の技術により分割および回収することができる。特異的な立体異性体の分割および回収に有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）；ウィリー：ニューヨーク、１９９４、およびＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ，ｅｔ．ａｌ．エナンチオマー、ラセミ体および分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）；ウィリー：ニューヨーク、１９８１（各々、引用により本明細書に編入する）に記載されている。
さらに本発明の化合物上に存在する官能基は、保護基を含むことができると認識されている。例えば本発明の化合物のアミノ酸側鎖の置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基のような保護基で置換され得る。保護基はそれ自体、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のような官能性を選択的に加え、そして除去することができる化学的官能基として知られている。これらの基は化合物が曝される化学的反応条件に対しててそのような官能基を不活性にするために、化学的化合物中に存在する。本発明に任意の種々の保護基を使用することができる。ラクタムを保護するために好適な保護基には、ｔ−ブチルジメチルシリル（“ＴＢＤＭＳ”）のようなシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（“ＤＭＢ”）、アシル、ベンジル（“Ｂｎ”）、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好適な基には、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（“ＣＢＺ”）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（“Ｂｏｃ”）およびメトキシメチルがある。当業者に使用されている多くの他の標準的保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第２版、ウィリー＆サンズ、１９９１に見いだすことができる。
合成および実施例
本発明の化合物は、限定するわけではないが以下に記載するものを含め、当業者に周知な多数の方法で調製することができ、または有機合成の当業者に既知の標準技法を応用することによりこれらの修飾を介して調製することができる。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な技術により容易に合成される。合成スキームにおけるすべての置換基は、他に示さない限り、前に定義した通りである。本発明と関連して開示するすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商業上の工業規模を含む任意の規模で実施されることを意図している。
本明細書に開示する用途に有用な本発明により包含される化合物の具体例には、以下の表に説明するものを含む。この一覧は、代表例のみを意味し、本発明の範囲をどのようにも限定するものではない。
Figure 0005142710
Figure 0005142710
Figure 0005142710
本発明の化合物は、以下に示すような種々の合成プロトコールに従い生成することができる。
Figure 0005142710
化合物Ｐ２、Ｐ３およびＰ４に関する一般合成手順：
化合物Ｐ４の合成は、化合物Ｐから開始することができる。すなわち化合物Ｐは、アルキルマグネシウムハライド（ＲＭｇＸ）試薬を用いた反応により、対応するヒドロキシル化合物Ｐ１に転換される。次いで化合物Ｐ１は、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸の存在下でチオール化合物（末端カルボアルコキシ基を含有する）と反応して、化合物Ｐ２を生成することができる。カルボン酸部分を介する化合物Ｐ２から化合物Ｐ３への転換は、ＬｉＯＨを用いた塩基性加水分解、続いてアミド化反応により行うことができる。適切な試薬、例えば酸性媒質中の過酸化水素または有機溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸による化合物Ｐ３の酸化で、化合物Ｐ４を生じる。
Figure 0005142710
化合物Ｂの調製
化合物Ａ（５ｇ、２７．７ミリモル）の撹拌溶液（６０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）に、０℃でＮ２下にてＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、ジエチルエーテル中、９．２４ｍＬ）を加えた。冷却浴を取り外し、そして混合物をさらに１．５時間撹拌した。さらにＭｅＭｇＢｒ（０．８ｍｌ）を反応混合物に加え、続いてさらに３時間撹拌した。反応は氷水で慎重にクエンチし、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して化合物Ｂ（４．７６ｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ）。
化合物Ｂ１の調製
この化合物は、ＭｅＭｇＢｒの代わりにＥｔＭｇＢｒを使用することを除き、化合物Ｂの合成について前に記載した類似の手順に従い調製した。このようにして５ｇの化合物Ａから出発して、２．６９ｇの化合物Ｂ１が得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．５１（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｑ，２Ｈ），０．４２（ｔ，３Ｈ）。
化合物Ｃの調製
化合物Ｂ（１．５ｇ、７．６ミリモル）、チオグリコール酸メチル（０．６８ｍＬ、７．６ミリモル）およびトリフルオロ酢酸（０．５８ｍＬ、７．６ミリモル）の混合物（１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を室温で１８時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２に抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘキサン：酢酸エチル：：８：１）、１．８ｇの生成物を淡黄色の固体として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）。
化合物Ｃ１の調製
この化合物は、化合物Ｂの代わりに化合物Ｂ１を使用することを除き、化合物Ｃの合成について前に記載した類似の手順に従い調製した。このようにして２．６８ｇの化合物Ｂ１から出発して、３．７ｇの生成物が得られた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８４−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｑ，２Ｈ），０．３５（ｔ，３Ｈ）。
化合物Ｄの調製
化合物Ｃ（０．５ｇ、１．７５ミリモル）の溶液（６ｍＬのメタノール中）に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８８ｇ、２．１ミリモル）（２ｍＬの水中）を加えた。反応混合物をこの温度で３時間撹拌し、次いで６０℃で１時間撹拌した。次いでこれを濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し（２×１５ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ〜２）、そして酢酸エチルで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空化で濃縮して０．４１ｇの生成物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−１
化合物Ｉ−１（化合物Ｅ、ここでＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物Ｄ（２．３５ｇ、８．６ミリモル）の還流溶液（１８ｍＬのベンゼン中）に、塩化チオニル（２．６ｍＬ、３４．７ミリモル）を滴下した。反応混合物を１時間加熱し、真空下で濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、そして室温にて２８％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。混合物を１時間激しく撹拌し、そして層が分離した。水性層をジクロロメタン（１×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して残渣を得、これをエーテルでトリチュレートして１．５４ｇの生成物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），５．８０（ｂｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−２
化合物Ｉ−２（化合物Ｅ、ここでＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
この化合物は、アミド化工程で２８％ＮＨ４ＯＨの代わりにジメチルアミンガスを使用する実施例Ｉ−１に記載した類似の手順に従い調製し、そして最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：：１：１）により精製した。このようにして２．３ｇの化合物Ｄから出発して、１．８ｇの生成物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−３
化合物Ｉ−３（化合物Ｅ、ここでＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ−（ｓ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ２）の合成
化合物Ｄ（２ｇ、７．３５ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中）に室温で順次、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（“ＴＢＴＵ”）（１．２当量）、そしてＮ−メチルモルホリン（“ＮＭＭ”）（１ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、アラニン塩酸塩（１．３７ｇ、１１ミリモル）およびＮＭＭ（２ｍＬ）の混合物（１５ｍＬのＤＭＦ中）で滴下処理し、そして一晩撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗固体を得、これをエーテルでトリチュレートして２．５０ｇの生成物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７６０−７．１０（ｍ，８Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｄ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−４
化合物Ｉ−４（化合物Ｅ、ここでＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
化合物Ｃ（１．７６ｇ、６．２ミリモル）、ピロリジン（２．５８ｍＬ、３１ミリモル）およびメタノール（１０ｍＬ）の混合物を室温で６５時間撹拌し、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：：１：１）により精製して１．３２ｇの生成物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，４Ｈ）。
実施例Ｉ−５
化合物Ｉ−５（化合物Ｅ１、ここでＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物Ｃ１（１．２４ｇ、４．２ミリモル）、メタノール（５ｍＬ）およびＮＨ３ガスの混合物を、５０℃で密閉管中に２０時間維持し、室温に冷却し、ＮＨ３ガスを再供給し、そして５０℃でさらに２０時間維持した。次いで反応混合物を濃縮し、そしてエーテルでトリチュレートして０．９４ｇの生成物を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．５２（２Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｑ，２Ｈ），０．３５（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−６
化合物Ｉ−６（化合物Ｅ１、ここでＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
この化合物は、室温で行うアミド化工程で２８％ＮＨ４ＯＨの代わりにピロリジンを使用する前の実施例Ｉ−５に記載した類似の手順に従い調製し、そして最終生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：：１：１）により精製した。このようにして１．２９ｇの化合物Ｉ−２から出発して、１．３８ｇの生成物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｑ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．３７（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−７
代表的化合物Ｉ−７（化合物Ｆ、ここでＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
化合物Ｉ−１（１．１８ｇ、４．３ミリモル）（１０ｍＬの氷酢酸中）および５０％水性Ｈ２Ｏ２（１．１当量）の混合物を室温で２時間撹拌し、さらに過酸化物（０．２当量）で処理し、そしてさらに１時間撹拌した。次いでこれを水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２％水性重炭酸ナトリウム（２×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、そしてブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗固体を得、これをエーテルでトリチュレートして１．０９ｇの生成物を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｔ，２Ｈ），７．５０−７．３０（ｍ，７Ｈ），６．９０（ｂ，１Ｈ），２．１０−１．９０（ｑ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−８
化合物Ｉ−８（化合物Ｆ１、ここでＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ２）の合成
実施例Ｉ−７に記載した手順と同じ手順に従い、化合物Ｉ−５を酸化して生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄ，２Ｈ），０．５０（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−９
化合物Ｉ−９（化合物Ｆ、ここでＮＲ１Ｒ２＝ＮＭｅ２）の合成
実施例Ｉ−７に記載した手順と同じ手順に従い、化合物Ｉ−２を酸化して生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０−７．５０（一連のｍ，８Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．３０（２ｄ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
化合物Ｉ−１０
化合物Ｉ−１０（化合物Ｆ、ここでＮＲ１Ｒ２＝ＮＨ−（ｓ）−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＯＮＨ２）の合成
化合物Ｉ−３は、実施例Ｉ−７に記載した手順と同じ手順に従い酸化して生成物（ジアステレオマーの混合物）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０−７．５０（ｍ，８Ｈ），７．４０−６．８０（２組のｄ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｑ，１Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ）。
化合物Ｉ−１１
化合物Ｉ−１１（化合物Ｆ、ここでＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
化合物Ｉ−４は、実施例Ｉ−７に記載した手順と同じ手順に従い酸化して生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），３．１０−２．７０（一連のｍ，４Ｈ），２．２０（ｄｄ，２Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）。
化合物Ｉ−１２
化合物Ｉ−１２（化合物Ｆ１、ここでＮＲ１Ｒ２＝Ｎ−ピロリジニル）の合成
化合物Ｉ−６は、実施例Ｉ−７に記載した手順と同じ手順に従い酸化して生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｄｄ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），０．５０（ｔ，３Ｈ）。
実施例Ｉ−１３
化合物Ｉ−１３の合成
スキームＩの化合物Ａの代わりに、ベンゾフェノンから出発して、生成物は前記実施例に記載したものと同じ多段階合成工程に従い調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５０（ｂ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．１０（ｂ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0005142710
一般スキームＢにおける化合物に関する一般合成手順
種々の化合物の合成は、化合物Ｐ１から開始することができる。すなわち化合物Ｐ１は、酸性媒質、例えばＨＢｒ中のチオウレアを用いた反応により対応する化合物Ｓ１に転換される。化合物Ｓ１は塩基性加水分解工程で対応するチオール化合物Ｔ１に加水分解することができる。末端アミノ基を含む適切なアルキル化剤による化合物Ｔ１のその場でのアルキル化で化合物Ｕ１を得、これはさらに続く工程でアミノ位で誘導化することができる。適切な試薬、例えば酸性媒質中の過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸による化合物Ｕ１の酸化により、化合物Ｖ１を得る。
Figure 0005142710
化合物ｂｂの調製
化合物ｂｂの合成は、引用により全部、本明細書に編入する米国特許第６，４９２，３９６号明細書に開示された。
実施例ＩＩ−１
化合物ＩＩ−１の合成
化合物ｂｂ（２．１３ｇ、６．８９ミリモル）の混合物（５ｍＬの水中）に、７０℃で４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１．５３ｇ、８．２ミリモル）（５ｍＬの水中）および１０Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を１１０℃で１時間加熱し、冷却し、そしてエーテル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）、ブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；溶媒：酢酸エチル：ヘキサン：：２：３）により精製して、１．４８ｇの化合物ＩＩ−１を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７０（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，８Ｈ）。
実施例ＩＩ−２
化合物ＩＩ−２の合成
化合物ＩＩ−１（１．４５ｇ、４．６６ミリモル）の冷却（−１５℃）溶液（１５ｍＬのジクロロメタン中）に、ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、０．８ｇ、４．６６ミリモル）を数回で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２％水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）でクエンチし、そしてジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。分かれた有機層を２％水性重炭酸ナトリウム（２×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）、そしてブライン（１×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：酢酸エチル、続いてメタノール：ジクロロメタン：：５：９５）により精製して油を得、これをエーテルでトリチュレートして０．０６７ｇの化合物ＩＩ−２を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．６
０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，５Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）。
実施例ＩＩ−３
化合物ＩＩ−３の合成
この化合物は、末端モルホリニル基をピロリジニル基に代えることを除いて、実施例ＩＩ−１およびＩＩ−２に記載されているものと同じ手順に従い調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００−７．３０（一連の ｍ，８Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．４０（一連の広いｍ，８Ｈ），１．４０（広い，４Ｈ）。
実施例ＩＩ−４
化合物ＩＩ−４の合成
この化合物は、末端モルホリニル基をピペリジニル基に代えることを除いて、実施例ＩＩ−１およびＩＩ−２に記載されているものと同じ手順に従い調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１０−７．３０（一連の ｍ，８Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．４０（一連の広いｍ，８Ｈ），１．７０（広い，４Ｈ），１．６０（広い，２Ｈ）。
実施例ＩＩ−５
化合物ＩＩ−５の合成
この化合物は、反応物の１つとして２−クロロエチルアミン塩酸塩を４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩に代えて使用する実施例ＩＩ−１に記載されているものと同じ手順に従い調製した。この物質を次の工程で直接使用した。
実施例ＩＩ−６
化合物ＩＩ−６の合成
化合物ＩＩ−５（０．７３ｇ、３．０４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．４７ｍｌ、３．４ミリモル）の混合物（１０ｍＬのジクロロメタン中）に、メタンスルホニルクロライド（０．２６ｍＬ、３．３５ミリモル）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、そしてジクロロメタン（２×２５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（１×１０ｍｌ）、ブライン（１×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して０．９７ｇの化合物ＩＩ−６を得、これを即座に次の工程に利用した。
実施例ＩＩ−７
化合物ＩＩ−７の合成
化合物ＩＩ−６（０．９７ｇ、３．０３ミリモル）の混合物（１０ｍＬの氷酢酸中）に、室温でＨ２Ｏ２（水中の５０％、０．２４７ｍＬ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、氷水で希釈し（１００ｍＬ）、そしてさらに０．５時間撹拌した。分かれた固体を濾過し、そして水およびエーテルで順次、数回洗浄し、そして高真空下で乾燥させて０．５６ｇの化合物ＩＩ−７を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８０（ｔ，２Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例ＩＩ−８
化合物ＩＩ−８の合成
この化合物は、アセトアミド基を末端に使用することを除き、実施例ＩＩ−６およびＩＩ−７に記載されているものと同じ合成スキームに従い調製した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０−７．３０（一連の ｍ，８Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），３．
３０（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｓ，３Ｈ）。
Figure 0005142710
一般スキームＣにおける化合物に関する一般的合成手順
化合物Ｖ２の合成は、化合物Ｔ１から開始することができる。すなわち塩基の存在下での適切なアルキル化剤による化合物Ｔ１のアルキル化で化合物Ｕ２を生じ、これは適切な試薬、例えば酸性媒質中の過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸による酸化で化合物Ｖ２を生成する。
Figure 0005142710
実施例ＩＩ−９
化合物ＩＩ−９（化合物ｅｅここでＲ＝−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）の合成
化合物ｂｂ（１４．１２ｇ、４４ミリモル）、１０Ｎ ＮａＯＨ（１４．９ｍＬ）および水（１０９ｍＬ）の混合物を、７０℃に０．５時間加熱し、冷却し、氷水で希釈し、酸性化（ｐＨ〜２）し、そして酢酸エチルに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、そしてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して９．４５ｇの化合物ｃｃを得、これはさらに精製せずに次の工程に直接使用した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８９（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｄ，１Ｈ）。
すなわち化合物ｃｃ（２ｇ、１０．１ミリモル）（１６ｍＬのメタノール中）およびナトリウムメトキシド（メタノール中の０．５Ｍ、２０．２ｍＬ）の混合物を６０℃で０．５時間加熱し、ヨウ化アリル（４．６６ｍＬ、５０．５ミリモル）で処理し、さらに０．５時間加熱を続行し、冷却し、そして氷水でクエンチした。次いでこれを酸性化（ｐＨ〜２）し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、そしてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗物質を得た。この物質を石油エーテル中（２０ｍＬ）で撹拌し、そして濾過した。濾液は濃縮で１．９７ｇの化合物ｄｄ（Ｒ＝−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）を提供し、これを５０％Ｈ２Ｏ２により酸化して、前記実施例Ｉ−１０に記載の手順に従い化合物ＩＩ−９を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．２０（一連の ｍ，８Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ）。
実施例ＩＩ−１０
化合物ＩＩ−１０（化合物ｅｅここでＲ＝−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ２）の合成
この化合物は２−メチルプロピレン基を末端に使用することを除き、実施例ＩＩ−９と同じスキームに従い調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．２０（一連の ｍ，８Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），２．６０（ｄｄ，２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ）。
実施例ＩＩ−１１
化合物ＩＩ−１１（化合物ｄｄここでＲ＝−ＣＨ２ＣＨＭｅ２）の合成
化合物ｃｃ（２ｇ、１０．１ミリモル）（１６ｍＬのメタノール中）およびナトリウムメトキシド（メタノール中の０．５Ｍ、２０．２ｍＬ）の混合物を６０℃で０．５時間加熱し、１−ヨード−２−メチルプロパン（６ｍＬ、５０．５ミリモル）で処理し、さらに０．５時間加熱し、冷却し、そして氷水でクエンチした。次いでこれを酸性化（ｐＨ〜２）し、そして酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を水（１×５０ｍＬ）、そしてブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗物質を得た。この物質を石油エーテル中（２０ｍＬ）で撹拌し、そして濾過した。濾液は濃縮で２．２１ｇの化合物ＩＩ−１１を提供し、これを次の工程で直接使用した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），１．３６（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ）。
実施例ＩＩ−１２
化合物ＩＩ−１２（化合物ｅｅここでＲ＝−ＣＨ２ＣＨＭｅ２）の合成
化合物ＩＩ−１１（１ｇ、３．９ミリモル）の冷却（氷浴）溶液（４ｍＬの氷酢酸中）に、５０％Ｈ２Ｏ２（０．２７ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、溶媒勾配：ヘキサン：酢酸エチル：：４：１〜酢酸エチル）により０．７１ｇの化合物ＩＩ−１２を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９７（ｔ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄｄ，１Ｈ），０．７８（ｄ，３Ｈ），０．７６（ｄ，３Ｈ）。
実施例ＩＩ−１３
化合物ＩＩ−１３（化合物ｄｄここでＲ＝Ｃ３Ｈ７）の合成
この化合物はアルキル化剤としてｎ−プロピルヨージドを使用したことを除き、化合物ＩＩ−１１の合成について前に記載したものと同じ手順に従い調製した。これを化合物ＩＩ−１４の合成に直ちに使用した。
実施例ＩＩ−１４
化合物ＩＩ−１４（化合物ｅｅここでＲ＝Ｃ３Ｈ７）の合成
化合物ＩＩ−１３を使用して、この化合物は化合物ＩＩ−１２の合成について前に記載
したものと同じ手順に従い調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．２０（一連の ｍ，８Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），１．９０（２組の ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
実施例ＩＩ−１５
化合物ＩＩ−１５（化合物ｅｅここでＲ＝ＣＨ３）の合成
この化合物はＫｉｃｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｌｏｔｅｙ，Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３５９３（これは引用により全部、本明細書に編入する）に記載されていた。
実施例ＩＩ−１６
化合物ＩＩ−１６の合成
この化合物はＭｉｚｕｎｏ，Ｈ．Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍ．，Ｉｎｏ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８１，４６，５２０（これは引用により全部、本明細書に編入した）に記載されていた。
実施例ＩＩ−１７
化合物ＩＩ−１４（化合物ｅｅここでＲ＝ＣＨ２ＣＮ）の合成
この化合物はＫｉｃｅ，Ｊ．Ｌ．，Ｌｏｔｅｙ，Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，３５９３（これは引用により全部、本明細書に編入した）に記載されていた。
Figure 0005142710
実施例ＩＩ−１８
化合物ＩＩ−１８の合成
化合物ａ（３．４３ｇ、１９ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液（６０ｍＬの無水ＴＨＦ中）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ、９．１ｍＬ、２３ミリモル）を加えた。反応混合物をさらに０．５時間撹拌し、ジメチルジスルフィド（２．５４ｍＬ、２９ミリモル）で０．５時間にわたり２回で処理し、そしてさらに０．５時間撹拌した。これを次いで氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン）により精製して、３．３３ｇの化合物ＩＩ−１８（黄色い固体）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，４Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。この方法はＪ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８６，２９，１５７７（これは引用により全部、本明細書に編入する）に以前記載された手順から適合させた。
実施例ＩＩ−１９
実施例ＩＩ−１９の合成
化合物ＩＩ−１８（３．３２ｇ、１４．７ミリモル）の冷却（−７８℃）溶液（５０ｍ
ＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、ゆっくりとｍ−クロロ過安息香酸（７０〜７５％、３．９６ｇ）の溶液（３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、さらに０．８ｇのｍ−クロロ過安息香酸で処理し、そしてさらに２時間撹拌した。これを次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、そして水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：４：１のヘキサン／酢酸エチル〜２：１のヘキサン／酢酸エチル）により精製して、３．０６ｇの化合物ＩＩ−１９を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．３８（ｍ，６Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）。
本発明により包含されるさらなる化合物には、以下の表に説明するものを含む。この一覧は代表となるものを意味するだけであり、本発明の範囲をどのようにも限定するものではない。試薬および出発材料は市販されているか、または当業者に周知な技術により容易に合成される。合成スキーム中のすべての置換基は、他に示さない限り前に定義した通りである。
Figure 0005142710
Figure 0005142710
Figure 0005142710
工程１、化合物３１ａおよび３１ｂのための試薬：（ｉ）１０Ｎ ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ
／７０℃；（ｉｉ）化合物３５、還流２時間。工程２：水中５０％Ｈ２Ｏ２／ＨＯＡｃ／ＲＴまたはｍ−クロロ過安息香酸、ジクロロメタン、０℃。
工程１、化合物３１ｃのための試薬；ＮａＨ／ＤＭＦ／化合物３５／室温〜７０℃
化合物３１および３５の調製
化合物３１ｃ（米国特許第４，０６６，６８６号明細書）および３５（Ｅｌ−Ｈｅｗｅｈｉ，Ｚ．；Ｒｕｎｇｅ，Ｆ．Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９６２，１６，２９７）は文献に記載され、そして両文献とも引用により全部、本明細書に編入する。
実施例ＩＩＩ−１
化合物ＩＩＩ−１の合成
ＮａＨ（油中の６０％、７４５ｍｇ、１８．６２ミリモル）の撹拌混合物（１５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）に、室温およびアルゴン下で、化合物３１ｃ（３．３３ｇ、１６．６４ミリモル）の溶液（３ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）を滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで反応混合物を化合物３５（２．２ｇ、１６．９８ミリモル）で処理し、続いて７０℃に４時間加熱した。次いでこれを室温に冷却し、高真空下で濃縮し、水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を順次、水そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：：３：２）により精製して、化合物ＩＩＩ−１（３．９ｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．１８−６．８（一連の ｍ，１１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ）。
実施例ＩＩＩ−２
化合物ＩＩＩ−２の合成
化合物ＩＩＩ−１（３．８８ｇ、１３．２４ミリモル）の溶液（２５ｍＬの酢酸中）に、過酸化水素（水中５０％溶液、９１０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして粗生成物をＥｔＯＡｃ中で撹拌し、濾過し、そして乾燥させて化合物ＩＩＩ−２（１．０８ｇ）、融点：１６５〜１６６℃を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．３５（一連のｍ，１２Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３３１．９１（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＩＩＩ−３
化合物ＩＩＩ−３の合成
第１工程で化合物３１ｃおよびクロロアセトンを使用して、化合物ＩＩＩ−３を合成した；融点：８１〜８２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６−７．３２（一連の ｍ，１０Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｄｄ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：２９４．９９（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＩＩＩ−４
化合物ＩＩＩ−４の合成
第１工程で化合物３１ｃおよびジイソプロピルブロモメチルホスホネートを使用して、化合物ＩＩＩ−４を合成した；融点：１２７〜１２８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３−７．３４（一連の ｍ，１０Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：３９４．７９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＩＩＩ−５
化合物ＩＩＩ−５の合成
第１工程で化合物３１ｃおよび３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オンを使用して、化合物ＩＩＩ−５を合成した；融点：１２１〜１２２℃；１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７２−７．３２（一連の ｍ，１２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｄ，１Ｈ），２．６９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３６６．９２（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＩＩＩ−６
化合物ＩＩＩ−６の合成
第１工程で化合物３１ｃおよび２−クロロエトキシトリメチルシランを使用して、化合物ＩＩＩ−６を合成した；融点：１３４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４−７．３０（一連の ｍ，１０Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．４９（２組のｍ，２Ｈ）．ＭＳ：２６０．９８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＩＩＩ−７
化合物ＩＩＩ−７の合成
第１工程で化合物３１ｃおよびブロモエチルメチルエーテルを使用して、化合物ＩＩＩ−７を合成した；融点：７１〜７２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２−７．３１（一連の ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５３（２ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：２７４．９５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＩＩＩ−８
化合物ＩＩＩ−８の合成
第１工程で３１ａ／ｂ／ｃの代わりにフラン−２−イル−メタンチオール、およびブロモジフェニルメタンを使用して、化合物ＩＩＩ−８を合成した；融点：１０２〜１０３℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７１−７．３３（一連の ｍ，１１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：２９６．８９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＩＩＩ−９
化合物ＩＩＩ−９の合成
第１工程で化合物３１ｃおよび３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンを使用して、化合物ＩＩＩ−９を合成した；融点：＞３００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．３４（一連の ｍ，１０Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１３．９１Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：３１３．９３（Ｍ＋Ｈ）。３−クロロメチル−１，２，４−トリアゾリン−５−オンは、Ｃｏｗｄｅｎ，Ｃ．Ｊ．；Ｗｉｌｓｏｎ Ｒ．Ｄ．；Ｂｉｓｈｏｐ，Ｂ．Ｃ．Ｃｏｔｔｒｅｌｌ，Ｉ．Ｆ，；Ｄａｖｉｅｓ，Ａ．Ｊ．；Ｄｏｌｌｉｎｇ，Ｕ−Ｈ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０００，４１，８６６１に記載された。この文献は引用により全部、本明細書に編入した。
実施例ＩＩＩ−１０
化合物ＩＩＩ−１０の合成
第１工程でチエン−２−イル−メタンチオールおよびブロモジフェニルメタンを使用して、化合物ＩＩＩ−１０を合成した；融点：１２２〜１２４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６７−７．３４（一連の ｍ，１１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｍｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３１２．８５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＩＩＩ−１１
化合物ＩＩＩ−１１の合成
第１工程で化合物３１ｂおよびクロロメタンスルホンアミドを使用して、化合物ＩＩＩ−１１を合成した；融点：９２〜９４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５７−７．２６（２組のｍ，１０Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３６７．８６（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＩＩＩ−１２
化合物ＩＩＩ−１２の合成
第１工程で化合物３１ｂおよびクロロアセトンを使用して、化合物ＩＩＩ−１２を調製した；融点：９６〜９７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６−７．５２（ｍ，１０Ｈ），７．２８−７．０５（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，１Ｈ），３．６１（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３３０．９５（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＩＩＩ−１３
化合物ＩＩＩ−１３の合成
第１工程で化合物３１ｂおよび２−クロロエトキシトリメチルシランを使用して、化合物ＩＩＩ−１３を調製した；融点：９１〜９２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，４Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：３１８．９６（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＩＩＩ−１４
化合物ＩＩＩ−１４の合成
第１工程で化合物３１ｂおよび２−ブロモエチルメチルエーテルを使用して、化合物ＩＩＩ−１４を調製した；融点：８３〜８５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６−７．０４（２ｍ，８Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：３１０．９１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＩＩＩ−１５
化合物ＩＩＩ−１５の合成
第１工程で化合物３１ｂおよび１−ブロモ−２−（２−メトキシエトキシ）エタンを使用して、化合物ＩＩＩ−１５を調製した；融点：４１〜４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６−７．２２（２ｍ，８Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ：３７６．９３（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 0005142710
工程１用の試薬：ＴＢＴＵ／ＤＭＦ／室温またはＨＯＢＴ・ＮＨ３／ＥＤＣＩ
工程２用の試薬：水中５０％Ｈ２Ｏ２／ＨＯＡｃ／室温
化合物３７ａの調製
化合物３７ａの調製は、米国特許第４，００６，６８６号明細書（これは引用により全部、本明細書に編入する）に記載された。
実施例ＩＶ−１
化合物ＩＶ−１の合成
化合物３７ａ（７．４５ｇ、２７．７９ミリモル）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７５ｇ、３２．９３ミリモル）、ＴＢＴＵ（１１．４ｇ、３５．５ミリモル）およびＮＭＭ（１０ｍＬ）の混合物（２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）を、室温で一晩撹拌した。過剰な溶媒を除去し、そして混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、これを順次、水、２％クエン酸、水、２％ＮａＨＣＯ３、水そしてブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ２：３）により精製して、７．７１ｇの化合物ＩＶ−１を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．１（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．２２（一連の ｍ，１０Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ）。
実施例ＩＶ−２
化合物ＩＶ−２の合成
化合物ＩＶ−１（７．６ｇ、２６．４８ミリモル）を、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中の過酸化水素（１当量）を用いて実施例ＩＩＩ−２に記載されているように酸化して、化合物ＩＶ−２（５．９８ｇ）を得た；融点：１４０〜１４１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３６（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３２（一連の ｍ，１０Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ），３．０４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３０３．８８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＩＶ−３
化合物ＩＶ−３の合成
工程１で化合物３７ａおよびＯ−エチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、化合物ＩＶ−３を調製した；融点：６５℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３４（一連の ｍ，１０Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ），３．０６（ｄ，１Ｈ），１．１１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ：３１７．９２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＩＶ−４
化合物ＩＶ−４の合成
工程１で化合物３７ｂおよびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、化合物ＩＶ−４を調製した；融点：１０３〜１０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，４Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１３．５３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ：３６１．８９（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 0005142710
工程１用の試薬：ＲＭｇＢｒまたはＮａＢＨ４（１．１〜６当量）／ＴＨＦ／０℃〜還流工程２用の試薬：水中５０％のＨ２Ｏ２／ＨＯＡｃ／室温
化合物４２ｂの調製
化合物４２ｂは、引用により全部、本明細書に包含する米国特許第４，００６，６８６号明細書に記載されているように調製した。
実施例Ｖ−１
化合物Ｖ−１の合成
化合物４２ｂおよび２−チオフェニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の１Ｍ、３．２当量）を使用して化合物４４ａを生成し、次いでこれを酸化して化合物Ｖ−１を得た；融点：１３０〜１３１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．８４−７．２４（一連の ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ：３４０．８４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ｖ−２
化合物Ｖ−２の合成
化合物４２ａ（化合物ＩＩＩ−３の調製からの中間体、６．４ｇ、２５ミリモル）の溶
液（６０ｍＬの無水ＴＨＦ中）を、０℃でメチルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中の１．４Ｍ；トルエン、２２ｍＬ、３０．８ミリモル）に滴下した。反応混合物を０℃でさらに１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水そしてブラインで順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）そして濃縮して、化合物４３ａを生じた。次いでこれをＨＯＡｃ（２５ｍＬ）に取り、そして前に記載したように過酸化水素（水中５０％、１．７ｍＬ）で酸化して、４．３１ｇの化合物Ｖ−２を得た；融点：１２１〜１２２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５３−７．３０（一連の ｍ，１０Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．４４（ｄ，１Ｈ），１．１８（ｓ，３１Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：２８８．９６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ｖ−３
化合物Ｖ−３の合成
工程１で化合物４２ｂおよびアセチレンマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５Ｍ、６当量）を使用して化合物Ｖ−３を生成した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．３１（一連の ｍ，１０Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３，６９（２つのｓ，２Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），２．７４（ｄ，１Ｈ）．ＭＳ：３０８．８８（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ｖ−４
化合物Ｖ−４の合成
化合物４２ｃ（実施例ＩＩＩ−１２からの中間体）およびメチルマグネシウムブロミド（エーテル中の３Ｍ、１．１当量）を使用して化合物Ｖ−４（泡沫）を生成した；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６−７．２１（２ｍ，８Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ），２．３９（ｄ，１Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３２４．９５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例Ｖ−５
化合物Ｖ−５の合成
化合物４２ｃ（４．８５ｇ、１６．６０ミリモル、実施例ＩＩＩ−１２からの中間体）の溶液（８５ｍＬのメタノールＦ中）に、水素化ホウ素ナトリウム（６６０ｍｇ、１７．４４ミリモル）を数回で加えた。次いで反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、氷水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、そして濃縮して化合物４３ｄ（油、４．６２ｇ）を生成し、これを酸化して化合物Ｖ−５（ジアステレオマーの混合物）を生成した；融点：９６〜９８℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６−７．２１（２つのｍ，８Ｈ），５．３８（ｓ，０．７２Ｈ），５．２８（ｓ，０．２８Ｈ），５．０５（ｍ，０．２８Ｈ），４．９８（ｍ，０．７２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｄ，２．１６Ｈ），１．０９（ｄ，０．８４Ｈ）．ＭＳ：３１０．９２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005142710
工程１用の試薬：ＮａＨ／ＤＭＦ／エチルブロモジフルオロアセテート（化合物３２）／室温から７０℃、４時間。
工程２用の試薬：化合物４６について水素化リチウムアルミニウム（“ＬＡＨ”（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ／ＴＨＦ／０℃、１．５時間；化合物４７についてＭｅＭｇＢｒ。
工程３用の試薬：ｍ−クロロ過安息香酸（“ｍ−ＣＰＢＡ”）、ジクロロメタン、０℃。
化合物３１ｃの調製
化合物３１ｃの調製は、引用により全部、本明細書に包含した米国特許第４，０６６，６８６号明細書に記載された。
化合物４６の合成
工程１：化合物３１ｃ（９．２４ｇ、４６．２ミリモル）の溶液（３ｍＬのＤＭＦ中）を、ＮａＨ（油中の６０％、２．２ｇ、５５ミリモル）の撹拌混合物（１５ｍＬの乾燥ＤＭＦ中、室温、アルゴン）にゆっくりと加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、化合物３２（１１．４１ｇ、６１ミリモル）で処理し、そして７０℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、高真空下で濃縮し、氷水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水、そしてブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして濃縮して化合物４５（１２．３４ｇ）を生成し、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程２：すなわち水素化リチウムアルミニウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）を、化合物４５（６．０８ｇ、１８．８８ミリモル）の溶液（５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、０℃、アルゴン下）にゆっくりと加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌し、順次（慎重に）ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、そして１０％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）で処理した。次いで混合物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水（２回）、そしてブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４：１）、化合物４６（シロップ、２．８７ｇ）を生成した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７
−７．２２（３ｍ，１０Ｈ），５．８６（ｔ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例ＶＩ−１
化合物ＶＩ−１の合成
実施例ＩＩ−１９に記載した手順に従い、化合物４６（２．６８ｇ、９．５７ミリモル）をｍ−ＣＰＢＡ（７７％、２．３６ｇ、１０．５３ミリモル）を用いて酸化して、化合物ＶＩ−１（２．０８ｇ）を生成した；融点：７７〜７９℃、１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５８−７．３２（２つのｍ，１０Ｈ），６．０５（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．７０（２つのｍ，２Ｈ）．ＭＳ：３１８．９６（Ｍ＋Ｈ）。
実施例ＶＩ−２
化合物ＶＩ−２の合成
工程２：化合物４５（５．７ｇ、１７．７ミリモル）の溶液（４０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中）を、メチルマグネシウムブロミド（トルエン中の１．４Ｍ，６５ｍＬ、９１ミリモル）の溶液にアルゴン下にて室温で滴下した。次いで反応混合物を６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を水、そしてブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、化合物４７（７６６ｍｇ）を得、これを次の工程で使用した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５−７．２６（一連の ｍ，１０Ｈ），５．６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），１．１９（２つの重複する ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９（ｓ，３Ｈ）。
工程３：すなわち実施例ＩＩＩ−２に記載した手順に従い、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、０．６２５ｇ、２．７８ミリモル）を用いた化合物４７（０．７６ｇ、２．５３ミリモル）の酸化により、化合物ＶＩ−２（０．２９１ｇ）を生成した；融点：１０３〜１０４℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５−７．２４（２つのｍ，１０Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ：３１６．９５（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005142710
工程１用の試薬：ＮａＨ／ＤＭＦ／室温
工程２用の試薬：１Ｎ ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／還流
工程３用の試薬：ＨＯＢＴ・ＮＨ３／ＥＤＣＩ／ＤＭＦ／室温
工程４用の試薬：水中５０％のＨ２Ｏ２／ＨＯＡｃ／室温
実施例ＶＩＩ−１
化合物ＶＩＩ−１の合成
化合物３１ｃ（８．８９ｇ、４４．４５ミリモル）の溶液（２０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）を、ＮａＨ（油中の６０％、２．２ｇ、５５ミリモル）の撹拌混合物（４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中、アルゴン下、室温）に滴下した。混合物を１５分間撹拌し、化合物５３（８ｍＬ、５０．３ミリモル）で処理し、そして一晩撹拌した。過剰な溶媒を除去し、そして残渣を水でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を順次、水（２回）、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：３：２）により精製して、化合物ＶＩＩ−１（油、６．６８ｇ）を生成した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．２０（ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｍ，１０Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．１５（一連の ｍ，８Ｈ）。
実施例ＶＩＩ−２
化合物ＶＩＩ−２の合成
化合物ＶＩＩ−１（６．６８ｇ、１９．６４ミリモル）、ＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物を３時間、還流下で維持した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、そしてエーテルで洗浄した。塩基性の水性層を濃ＨＣｌで中和し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層を順次、水（２回）、そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して化合物５５を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
すなわち化合物５５（４．９６ｇ、１５．２１ミリモル）、ＨＯＢＴ・ＮＨ３錯体（５
ｇ、３２．８９ミリモル、続いて２時間後にさらに２．５ｇ、１６．４４ミリモルの量）、ＥＤＣＩ（３．５ｇ、１８．３ミリモル、続いて３時間後にさらに１．７５ｇ、９．１ミリモルの量）の混合物（５０ｍＬのＤＭＦ中）を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水、２％クエン酸、水、２％ＮａＨＣＯ３、水そしてブラインで順次洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：：１：２）により精製して、化合物ＶＩＩ−２（２．４２ｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４−７．０６（一連の ｍ，１０Ｈ），６．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．１１（一連の ｍ，８Ｈ）。
実施例ＶＩＩ−３
化合物ＶＩＩ−３の合成
化合物ＶＩＩ−２（２．２ｇ、６．７６ミリモル）の溶液（１０ｍＬのＡｃＯＨ中）に、過酸化水素（水中の５０％溶液、４７０μＬ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ）により精製して化合物ＶＩＩ−３（０．５９３ｇ）を生成した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５５−７．３０（一連のｍ，１１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．１９（一連のｍ，８Ｈ）．ＭＳ：３４２（Ｍ＋Ｎａ）。
Figure 0005142710
工程１用の試薬：ａ）１００℃；ｂ）：ＨＯＢＴ・ＮＨ３／ＴＢＴＵ／ＤＭＦ／室温
工程２用の試薬：水中５０％のＨ２Ｏ２／ＨＯＡｃ／０℃から室温
化合物５７の調製
化合物５７の調製は、Ｓｅｅｂａｃｈ，Ｄ．；Ｔｅｓｃｈｎｅｒ，Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７６，１０９，１６０１（これは引用により全部、本明細書に編入する）により記載された。
実施例ＶＩＩＩ−１
化合物ＶＩＩＩ−１の合成
化合物５７（２つのバッチにそれぞれ１１６ｍｇ、０．７９ミリモルおよび３０４ｍｇ、２．０８ミリモル）および化合物５８（各々の場合で１当量）の混合物を１００℃で１時間加熱し、そして室温に冷却して付加物を得、これを引き続きスキームＶＩＩ、工程３に記載するようなアミド化に供し、化合物ＶＩＩＩ−１（２つのバッチから０．３４６ｇ）を生成した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４９−７．２７（一連の ｍ，１１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．３５（３ｍ，８Ｈ）。
実施例ＶＩＩＩ−２
化合物ＶＩＩＩ−２の合成
実施例ＩＩＩ−２に記載した手順に従い、化合物ＶＩＩＩ−１（３４２ｍｇ、１．０９ミリモル）を過酸化水素（５ｍＬのＡｃＯＨ中の７５μＬ）により酸化して、化合物ＶＩＩＩ−２（０．２８２ｇ）を生成した；融点：１２９〜１３０℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４７−７．２８（ｍ，１１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．２６（３ｍ，８Ｈ）．ＭＳ：３２８（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005142710
工程１用の試薬：ａ）１０Ｎ ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ／７０℃；ｂ）化合物５７、７０℃、一晩。工程２用の試薬：ＨＯＢＴ・ＮＨ３／ＴＢＴＵ／ＮＭＭ／ＤＭＦ／室温。
工程３用の試薬：水中５０％のＨ２Ｏ２／ＨＯＡｃ／室温。
実施例ＩＸ−１
化合物ＩＸ−１の合成
化合物３１ａ（２ｇ、６．１９ミリモル）、１０Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ、３０ミリモル）および水（３ｍＬ）の混合物をアルゴン下、７０℃で１５分間撹拌し、化合物５７（１ｍＬ、６．１７ミリモル）で処理し、続いて７０℃で一晩加熱し、そして室温に冷却した。次いでこれをエーテルに抽出し、そして合わせた有機層を順次、水そしてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して化合物５８ａ（１．４６ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。すなわち化合物５８ａ（１．４５ｇ、４．８ミリモル）、ＨＯＢＴ・ＮＨ３錯体（１．６３ｇ、１０．７２ミリモル）、ＴＢＴＵ（１．８７ｇ、５．８ミリモル）、およびＮＭＭ（２ｍＬ）の混合物（１０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中）を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、２％クエン酸、水、２％ＮａＨＣＯ３、水そしてブラインで順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、そして溶媒を蒸発させて、粗生成物を生成し、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：３：７）により精製して、化合物ＩＸ−１（０．３９５ｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２−７．２０（３ｍ，１０Ｈ），６．９７（２つの重複する広いｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ），０．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例ＩＸ−２
化合物ＩＸ−２の合成
実施例ＩＩＩ−２に記載した手順に従い、化合物ＩＸ−１（３８４ｍｇ、１．２９ミリモル）を過酸化水素（３ｍＬのＡｃＯＨ中の９０μＬ）により酸化して、化合物ＩＸ−２（０．３４２ｇ）を生成した；融点：１５８〜１５９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５−７．３（ｍ，１０Ｈ），６．９（２つの広い重複する ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｄ，１Ｈ），２．３１（ｄ，１Ｈ），１．２３−０．６２（４ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＩＸ−３
化合物ＩＸ−３の合成
工程１で化合物３１ｂおよび化合物５７を使用し、そして上記の手順に従い、化合物ＩＸ−３を生成した；融点：１６２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９７（２つの重複する広いｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．１９（ｄ，１Ｈ），１．２０−０．６９（４ｍ，４Ｈ）．ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 0005142710
工程１用の試薬：ａ）Ｋ２ＣＯ３／トルエン／室温から８０℃。ｂ）Ｋ２ＣＯ３／Ｂｕ４ＮＨＳＯ４／トルエン／８０℃。
工程２用の試薬：１Ｎ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／還流。
工程３用の試薬：ＨＯＢＴ・ＮＨ３／ＥＤＣＩ／ＤＭＦ／室温。
工程４用の試薬：水中５０％のＨ２Ｏ２／ＨＯＡｃ／室温。
化合物５９の調製
化合物５９の調製は、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．Ｍ．Ｒ．；Ｅｇｇｅｒｔ，Ｕ．；Ｗａｌｅｎｔａ，Ａ．；Ｗｅｉｎｅｃｋ，Ｅ．；Ｓｃｈｏｍｂｕｒｇ，Ｄ．；Ｗａｒｔｃｈｏｗ，Ｒ．；Ａｌｌｅｎ，Ｆ．Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，６０９６（これは引用により全部、本明細書に編入する）に記載された。
化合物６０の調製
化合物３１ｃ（３．６６ｇ、１８．３ミリモル）、化合物５９（６．３ｇ、２４．２３ミリモル）、無水Ｋ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４．３４ミリモル）の混合物（５０ｍＬの無水トルエン中）を室温で９６時間撹拌し、次いで８０℃で３時間撹拌した。ｎ−Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（４５０ｍｇ）を反応混合物に加え、そして８０℃でさらに７２時間撹拌した。次いで更なる量のＫ２ＣＯ３（３ｇ）、Ｂｕ４ＮＨＳＯ４（１５０ｍｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして加熱（８０℃）をさらに９６時間続行した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、そして残渣をジエチルエーテルで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、粗生成物６０（５．１７ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
化合物６２の調製
化合物６０（５．１５ｇ、１７．２８ミリモル）、ＮａＯＨ（１Ｎ、１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）の混合物を還流下で４時間維持し、室温に冷却し、そして濃縮して過剰なメタノールを除去した。塩基性の層を濃ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して化合物６１（４．４５ｇ）を生成し、これをさらに直接次の工程に使用した。
すなわち化合物６１（４．４３ｇ、１５．６５ミリモル）、ＨＯＢＴ・ＮＨ３錯体（５．３ｇ、３４．８６ミリモル）、ＥＤＣＩ（３．５ｇ、１８．３ミリモル）、ＤＭＡＰ（３８０ｍｇ）の混合物（３０ｍＬのＤＭＦ中）を室温で一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そして水、２％クエン酸、水、２％ＮａＨＣＯ３、水そしてブラインで順次洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１）により精製して、生成物（２．３８ｇ）を生じた：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４５−７．２１（３ｍ，１２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，２Ｈ）。
実施例Ｘ−１
化合物Ｘ−１の合成
化合物６２（２．３４ｇ、８．２６ミリモル）を過酸化水素（１２ｍＬのＡｃＯＨ中の５７０μＬ）により酸化して、化合物Ｘ−１（１．８１ｇ）を生成した；融点：１４８〜１４９℃；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５−７．３１（ｍ，１１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），１．０（ｍ，２Ｈ），０．６３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ：３２２（Ｍ＋Ｎａ）。
用途
本発明は、処置が必要な個体に治療に有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、該個体の疾患および状態を処置する方法を提供する。例えば本発明の化合物は、過剰な眠気のような疾患の処置、覚醒の促進および／または改善（好ましくは睡眠発作、睡眠時無呼吸（好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下）および交替勤務障害に伴う過剰な眠気の患者における覚醒の改善）、パーキンソン病、アルツハイマー病、大脳虚血、
発作、摂食障害、注意欠陥障害（“ＡＤＤ”）、注意欠陥過活動性障害（“ＡＤＨＤ”）、鬱病、統合失調症、疲労（好ましくはガンまたは多発性硬化症のような神経学的変性に伴う疲労および慢性疲労症候群）のような処置、食欲の刺激および体重増加、および認知機能不全の改善に有用となり得る。
方法：ラットを対象とした覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために使用した方法は、Ｅｄｇａｒ ａｎｄ Ｓｅｉｄｅｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３：７５７−７６９，１９９７に記載されているものに基づき、そしてこれは全部、引用に本明細書に編入する。
動物手術。オス成体のＷｉｓｔｅｒラット（マサチューセッツ州、ウィルミントンのチャールズリバーラボラトリー（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）からの２７５〜３２０ｇ）に、麻酔をかけ（Ｎｅｍｂｕｔａｌ、４５ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ．）、そして持続的（ｃｈｒｏｎｉｃ）ＥＥＧ（脳造影）およびＥＭＧ（筋電図）記録用のインプラントを用いて外科的な準備をした。ＥＥＧインプラントは市販されている部品から作成した（プラスティック ワン（Ｐｌａｓｔｉｃ Ｏｎｅ）、ロアノーク、バージニア州）。ＥＥＧシグナルはステンレス鋼製のネジ型電極から記録した：２つの前頭（ブレグマから＋３．０ｍｍ ＡＰ、±２．０ｍｍ ＭＬ）、および２つの後頭（ブレグマから−４．０ｍｍ、±２．０ｍｍ ＭＬ）。２つのテフロンコーティングしたステンレス鋼製のワイヤを、ＥＭＧ記録用に靭帯の小菱形筋（ｕｎｃｈａｌ ｔｒａｐｅｚｏｉｄ ｍｕｓｃｌｅ）下に配置した。すべての電極リードはコネクターペデスタルに挿入し、そしてペデスタルを歯科用のアクリル酸を適用することにより頭蓋骨に固定した。手術後に抗生物質を投与し、そして抗生物質クリームを感染を防ぐために傷の縁に適用した。手術と記録との間の期間は、少なくとも１週間を費やした。
記録環境。手術後に、ラットは対で隔離部屋に収容された。食料および水を自由に与え、周囲温度は２１℃であり、そして湿度は５５％であった。記録の少なくとも２４時間前に、それらを針金格子のフタが付いたＮａｌｇｅｎｅ容器（３１×３１×３１ｃｍ）に入れ、そして部屋への侵入は投与以外、記録している日中に入ることを禁じた。容器は棚あたり４つの容器で、２つの棚があるラックに置いた。蛍光の頭頂光は、２４時間の明／暗サイクルに設定した（７ＡＭに入れ、７ＰＭに切った）。容器の内側の光のレベルは、上および下の棚でそれぞれ３８および２５ｌｕｘであった。バックグラウンドの白色騒音（容器内側で６８ｄｂ）は、周辺の音を遮断するために室内に存在した。
データの獲得。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルは、ケーブルを介して整流子（ｃｏｍｍｕｔａｔｏｒ）（プラスチック ワン）につながれ、次いで前置増幅器（モデル１７００、Ａ．Ｍシステムズ（Ｓｙｓｔｅｍｓ）、カールスバーグ、ワシントン州）につながれた。ＥＥＧおよびＥＭＧシグナルは増幅され（それぞれ１０Ｋおよび１Ｋ）、そして帯域（ｂａｎｄ）はフィルターを通した（ＥＥＧについては０．３から５００Ｈｚの間、そしてＥＭＧについては１０から５００Ｈｚの間）。これらのシグナルは、Ｌａｂｖｉｅｗ ５．１ソフトウェアおよびデータ獲得ハードウェア（ＰＣＩ−ＭＩＯ−１６Ｅ−４：ナショナル インスツルメント（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、オースチン、テキサス州）下で行うＩＣＥＬＵＳ睡眠調査ソフトウェアを使用して、秒あたり１２８サンプルでデジタル化した（Ｍ．Ｏｐｐ，Ｕ．Ｔｅｘａｓ；Ｏｐｐ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ６３：６７−７４，１９９８、およびＩｍｅｒｉ，Ｍａｎｃｉａ，ａｎｄ Ｏｐｐ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ９２：７４５−７４９，１９９９を参照にされたい（これらは引用により全部、本明細書に編入する））。投与の日に、データは１１ＡＭに開始して６〜１０時間、記録した。
薬剤投与および実験計画。化合物は、１もしくは２回の別個の試験期間にわたり行った、４〜８匹のラット群について評価した。各動物は種々の化合物または賦形剤を用いて、最高１０週間試験され、連続する試験の間には少なくとも７日間をおいた。賦形剤群をすべての実験に含め、そして各動物は賦形剤を４回目の試験毎に受けた。試験化合物は滅菌された０．２５％メチルセルロース（ｐＨ６．２；アップジョン（Ｕｐｊｏｈｎ）社、カラマズー、ミシガン州）中に３０ｍｇ／ｍＬで懸濁された。特に記載しない限り、化合物は１００ｍｇ／ｋｇの単回用量で投与された。投与は正午に行い、この間、ラットは主に寝ていた。各ラットはその容器から取り出され、５ｍｋ／Ｋｇで腹腔内注射され、そして戻された。投与にはラットあたり約３０秒を要した。
睡眠／覚醒の採点。睡眠および覚醒活性は、ＩＣＥＬＵＳソフトウェアを使用したマニュアルの採点が含まれる手順を使用し、続いてマイクロソフト（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）のＥｘｃｅｌ（マイクロソフト社、レドモンド、ワシントン州）により書かれた自動採点プログラムの適用により決定した。ＩＣＥＬＵＳプログラムは、ＥＥＧ周波数スペクトル（ＦＦＴ）の振幅と一緒に６秒のブロックでＥＥＧおよびＥＭＧデータを表示する。目覚めている状態（ａｒｏｕｓａｌ ｓｔａｔｅ）は、ＥＥＧ周波数および振幅特性およびＥＭＧ活性の分析に従い、覚醒、急速眼球運動（ＲＥＭ）または徐波またはノン−ＲＥＭ睡眠と評価した（引用により全部、本明細書に編入するＯｐｐ ａｎｄ Ｋｒｕｅｇｅｒ，１９９４；Ｖａｎ Ｇｅｌｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９１；Ｅｄｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．，１９９１，１９９７；Ｓｅｉｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．，１９９５）。本質的に覚醒活性は、中程度から高いレベルのＥＭＧ活性を伴い、０．５〜６Ｈｚの周波数幅に比較的低い力（ｐｏｗｅｒ）を持つ比較的低い振幅のＥＥＧ活性からなる。特定の覚醒状態では（“シータ−覚醒（ｔｈｅｔａ−ｗａｋｉｎｇ）”）、ＥＥＧ力は比較的６〜９Ｈｚ（シータ）の範囲に集中するが、有意なＥＭＧ活性が常に存在する。ＮＲＥＭ睡眠は、ＥＭＧ活性がほとんど無いか、または無い０．５〜６Ｈｚの低い周波数幅に、比較的大きな力を持つ比較的高い振幅のＥＥＧ活性を特徴とする。ＲＥＭ睡眠は、覚醒シータに類似するシータ（６〜９Ｈｚ）範囲に集中した中程度および一定の振幅を特徴とするが、ＥＭＧ活性は無い。
睡眠／覚醒段階の採点に対する生データを転換するために、通常は活性の最初の１時間（投与前）をマニュアルで睡眠、覚醒またはＲＥＭ状態に採点する。続いて活性は、６秒の期間単位についてＦＦＴ振幅、シータ幅活性およびＥＭＧ活性を考慮するコンピューターアルゴリズムを使用して評価する。対話式の手法を使用して、コンピューターアルゴリズムにより採点された最初の時間のデータが、マニュアルの値に出来る限り近付いて合うまで、３種のパラメーター閾値を調整する。次いでこれらのパラメーター値を使用して、残る活性を採点する。次にデータを各６秒単位毎に、「覚醒」（覚醒＋覚醒シータ活性）または「睡眠」（ＲＥＭ＋ノン−ＲＥＭ）に変換する。次に覚醒して過ごした時間を、投与の特定時刻（およそ昼の１２：００）に対して、各５および３０分間隔について算出する。
データ獲得および統計。
２つの基本的な結果の測定を使用して、化合物が覚醒強化活性を表すかどうかを確認した。第１は投与後各３０分の間に、起きて過ごした時間の割合であった（０〜１００％）。第２は投与後、最初の６回の３０分の間に、起きて過ごした時間（分）の和であった（３時間ＡＵＧ；最大１８０分）。
試験化合物の活性を確認する目的で、覚醒活性値を対応する賦形剤値に対して比較した。賦形剤値は２種類であった。第１の種類は対応する実験内賦形剤であり、すなわち試験化合物と同時に行った賦形剤群に由来する値であった。第２の参照賦形剤値も比較のために使用し、これは試験化合物の評価として、同じ期間中に行った５９の別個の実験における２３４匹の動物から算出された平均３時間のＡＵＣ値からなった（平均±ＳＤ＝６９．２２±２０．１２；９５％の信頼限界＝６６．６３−７１．８１）。両側アンペアードｔ検定を、薬剤 対 賦形剤処置動物の覚醒時間値について行い、そしてｐ＜０．０５の化合物を有意な覚醒促進と見なした。試験化合物は、１もしくは複数の以下の３つの基準に合えば、覚醒促進剤と考えた。
（ｉ）試験化合物に関する３時間のＡＵＣ値が、参照賦形剤群（Ｎ＝２３４）に関する平均覚醒値よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
（ｉｉ）試験化合物に関する３時間のＡＵＣ値が、実験内賦形剤群に関して対応する値よりも有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
（ｉｉｉ）試験化合物群において、投与から０．５〜２時間後の１もしくは複数の半時間覚醒時間値が、実験内賦形剤群に比べて有意に大きかった（ｐ＜０．０５）。
結果。
本発明の化合物は、覚醒促進活性が示されたか、またはそれに関する用途を示すと期待される。
参考文献。以下の参考文献は（ある程度、本明細書に説明することを補足する例示的手順または他の詳細を提供する）、引用により全部、本明細書に編入する。
Figure 0005142710
投薬用量および製剤
治療目的には、本発明の化合物は、活性な作用物質と個体内での作用物質の作用部位との接触が生じる任意の手段により投与することができる。化合物は、個々の治療薬として、あるいは例えば鎮痛薬のような他の治療薬と組み合わせて、または限定するわけではないが三環式の抗鬱剤（“ＴＣＡ”）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（“ＳＳＲＩ”）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＳＮＳＲＩ”）、ドーパミン再取り込み阻害剤（“ＤＲＩ”）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＮＲＵ”）、ドーパミン、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤（“ＤＳＮＲＩ”）、およびモノアミンオキシダーゼＡ型（ＰＩＭＡ）の可逆的阻害剤を含むモノアミンオキシダーゼ阻害剤（“ＭＡＯＩ”）を含む抗鬱剤と組み合わせたいずれかの薬剤と一緒に使用するために利用できる通例の手段により投与することができる。本発明の化合物は好ましくは本明細書に記載する疾患および障害を処置するために、治療に有効な量で投与される。
治療に有効な量は、当業者のような担当医師により、通常の技術を使用することにより
容易に決定することができる。有効量は、活性剤の薬物動態学、疾患または障害の種類および進行の程度、特定患者の年齢、体重および健康状態、活性剤の配合およびその投与様式および頻度、ならびに副作用が最少の所望の効果を含め多くの因子に依存して変動するだろう。典型的には化合物は低用量レベルで投与され、所望の効果が達成されるまで次第に増加される。
典型的な用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好適な用量は１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒト成人に関して典型的な毎日の用量は、約１〜約１０００ｍｇの活性剤、特に約１〜約４００ｍｇ、そして２５、５０、８５、１００、１５０、１７０、２００、２５５、２５０、２５５、３４０、４００、４２５、５００、６００、７００、７５０、８００および９００ｍｇ用量を含み、そしてヒトの小児には均等な用量を含む。
化合物は１もしくは複数の単位剤形で投与することができ、そしてそれらは単回の毎日の用量で、または１日に２、３もしくは４回の用量で投与され得る。単位用量は、約１〜約１０００ｍｇ、特に約１〜約４００ｍｇの範囲であり、そして２５、５０、８５、１００、１５０、１７０、２００、２５０、２５５、３４０、４００、４２５、５００、６００、７００、７５０、８００および９００ｍｇの単位用量、およびヒト幼児用に均等な単位用量を含む。特に単位投薬範囲は、１日に１〜４回、約１〜約５００ｍｇの範囲で投与され、好ましくは１日に２回、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲で投与される。有効用量を記載する別の方法では、経口の単位用量は個体において約０．０５〜２０μｇ／ｍｌの血清レベル、そして好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌを達成するために必要な量である。
本発明の化合物は、１もしくは複数の製薬学的に許容され得る賦形剤と混合することにより製薬学的組成物に配合することができる。活性剤は組成物の約０．５〜９５重量％で存在することができる。賦形剤は選択した投与経路、および例えばレミングトン：製薬の科学および実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｅｍａｃｙ）、第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．、編集：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ；フィラデルフィア、ペンシルバニア州、２０００に記載されているような標準的な製薬学的プラクティスに基づき選択される。
組成物は錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等を含む経口的手段；静脈内、筋肉内および皮下手段を含む非経口的手段；貼布、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゲル、溶液、懸濁液、エーロゾルおよび粉末等を含む局所または経皮的手段；鼻、直腸、膣、舌下および頬内手段を含む経粘膜手段；眼内または吸引手段により投与するために調製することができる。好ましくは組成物は経口投与用、特に錠剤、カプセルもしくはシロップの状態で；非経口投与用、特に液体溶液、懸濁液もしくは乳液の状態で；鼻内投与用、特に粉末、点鼻もしくはエーロゾル状態で；あるいは貼布、クリーム、軟膏およびローションのような局所投与用に調製される。
経口投与用に、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチ等は以下の１もしくは複数を含むことができる：澱粉またはセルロースのような希釈剤または充填剤；微結晶セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンのような結合剤；澱粉またはセルロース誘導体のような崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；コロイド状二酸化シリコンのような造粒促進剤；シュクロースまたはサッカリンのような甘味料；およびペパーミントまたはチェリー香料のような風味剤を含むことができる。カプセルは任意の上に列挙した成分を含むことができ、そしてまた半固体もしくはポリエチレングリコールのような液体担体を含むこともできる。固体の経口剤形は、糖、シェラックまたは腸溶性作用物質のコーティングを有することができる。液体調製物は水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシル等であることができ、あるいは使用前に水または他の適切な賦形剤で再構成するための乾燥生成物として提供されることができる。そのような液体調製物は、表面活性剤、沈殿防止剤、乳化剤、希釈剤、甘味料および風味剤、色素および保存剤のような通例の添加剤を含むことができる。
また組成物は、非経口的に投与してもよい。注射に許容できる製薬学的形態には、例えば滅菌水溶液または懸濁液を含む。水性担体には、アルコールおよび水、緩衝化媒質等の混合物を含む。非水性溶媒には、エタノールおよびポリエチレングリコールのようなアルコールおよびグリコール；植物油のような油；脂肪酸および脂肪酸エステル等を含む。加えることができる他の成分には、ヒドロキシプロピルセルロースのような表面活性剤；塩化ナトリウムのような張性調整剤；流体および栄養補充物質；電解質補充物質；モノステアリン酸アルミニウムおよび種々のコポリマーのような活性化合物の放出を制御する作用物質；クロロブタノールまたはフェノールのような抗菌剤；緩衝液；沈殿防止剤；増粘剤等を含む。非経口調製物は、アンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに包含され得る。活性化合物用の他の潜在的に有用な非経口送達系には、エチレン−ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入系およびリポソームがある。
他の可能な投与様式には吸入用製剤があり、これは乾燥粉末、エーロゾルまたは液滴のような手段を含む。それらは例えばポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココーレイトおよびデオキシコーレイトを含有する水溶液、または点鼻状態で投与するための油性溶液、または鼻内に適用するゲルであることができる。局所的に使用するための製剤は、軟膏、クリームまたはゲルの状態である。典型的にはこれらの形態には、ペトロラタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコールまたは他の組み合わせのような担体、およびラウリル硫酸ナトリウムのような乳化剤、またはトラガカントのようなゲル化剤を含む。経皮的投与に適する製剤は、不連続貼布として、リザーバーもしくはミクロリザーバー系として、接着拡散−制御系またはマトリックス分散−型の系として提供することができる。頬内投与用の製剤には、例えばロゼンジまたは香錠を含み、そしてシュクロースまたはアカシアのような芳香基剤、およびグリココーレートのような他の賦形剤も含むことができる。直腸投与に適当な製剤は、好ましくはカカオ脂のような固体基材の担体を含む単位用量坐薬として提供され、そしてサリチレートを含むことができる。
本発明の組成物は活性な作用物質（１もしくは複数）の放出を制御および／または遅延するために配合することができる。そのような放出制御、遅延、徐放性、または長期（ｅｘｔｅｎｄｅｄ）放出組成物は当該技術分野では周知であり、そして例えばリザーバーまたはマトリックス拡散製品、ならびに溶解系を含むことができる。組成物の中には例えば生物適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコライドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを賦形剤として使用することができるものもある。
当業者は、上記の教示に照らして本発明の多数の修飾および変更が可能であると考えるだろう。したがって特許請求の範囲内で、本発明は本明細書に具体的に記載したもの以外を実施することができ、そして本発明の範囲にはそのようなすべての変更を包含するものとする。

Claims (8)

  1. 式（ＶＩ）：
    Figure 0005142710
    ［式中、
    Ａｒ１およびＡｒ２が各々独立して場合により１〜３個のＲ２０基で置換されてもよいフェニルであり；
    ＲがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｙが：
    ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ１；
    ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｒ２；
    ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１；および
    ｄ）ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３；
    から選択され；
    Ｒ１がＣ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３およびＰＯ（ＯＲ２１）２から選択され；
    Ｒ２がフリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、ここで該Ｒ２基は場合によりＲ２０基で置換されていてもよく；
    Ｒ１２およびＲ１３は各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ１４が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１５が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよび５員のヘテロアリールから選択され；
    Ｒ２０が各々存在する際には、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ２１、ＯＲ２５、ＮＲ２３Ｒ２４、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、およびＣＯ２Ｒ２１から選択され；
    Ｒ２１が各々存在する際には、独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
    Ｒ２２が各々存在する際には、独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択され；
    Ｒ２３およびＲ２４が各々存在する際には、各々独立してＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、あるいはＲ２３およびＲ２４はそれらが結合している窒素と一緒になって５〜６員のヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ２５が各々存在する際には、独立してカルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
    ｐは１、２、３または４である；］
    の構造を有する化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物または製薬学的に許容され得る塩形。
  2. ＹがＣ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＲ２１である請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）２
    ＣＦ３、ＣＨ２Ｃ（ＯＨ）（Ｃ≡ＣＨ）２またはＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である請求項１に記載の化合物。
  4. ＲがＨである請求項１に記載の化合物。
  5. ＹがＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｒ１である請求項１に記載の化合物。
  6. 以下の表から選択される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、その立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩形態。
    Figure 0005142710
    Figure 0005142710
  7. 睡眠発作を伴う過剰な眠気、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害；パーキンソン病；アルツハイマー病；注意欠陥障害；注意欠陥過活動性障害；鬱病；または疲労を治療するために使用される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体、その立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩形態。
  8. 睡眠発作を伴う過剰な眠気、閉塞性睡眠時無呼吸または交替勤務障害を治療するために使用される請求項７に記載の化合物、またはその立体異性体、その立体異性体の混合物、またはその薬学的に許容される塩形態。
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