JP4972542B2 - チオ置換アリールメタンスルフィニル誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、化学組成物、その調製法、および組成物の使用に関する。特に本発明は、以下の式(A)：
Figure 0004972542
 により表される化合物の組成物、および疾患の治療（眠気の治療、覚醒の促進および／または改善、好ましくはナルコレプシー、睡眠時無呼吸、好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下、およびシフト勤務障害が引き起こす過度の眠気を有する患者の覚醒の改善；パーキンソン病；アルツハイマー病；脳虚血；卒中；摂食障害；注意欠陥障害（「ADD」）、注意欠陥多動性障害（「ADHD」）；うつ病；統合失調症；疲労、好ましくは癌または神経疾患（例えば多発性硬化症および慢性疲労症候群）が引き起こす疲労の治療；食欲刺激と体重増加、および認知機能不全の改善を含む）におけるその使用に関する。
本明細書に開示の化合物は、モダフィニル（modafinil）の生物学的および化学的類似体に関する。モダフィニル（C15H15NO2S）はまた、2-(ベンズヒドリルスルフィニル）アセトアミドもしくは2-[(ジフェニルメチル)スルフィニル]アセトアミドとして知られており、覚醒促進活性を有する合成アセトアミド誘導体であり、フランス特許第7805510号および米国特許第4,177,290号（「'290特許」）に記載されている。これは米国食品医薬品局により、ナルコレプシーが引き起こす過度の昼間の眠気の治療について認可されている。モダフィニルといくつかの誘導体の調製法は'290特許に記載されている。モダフィニルの左旋性異性体は追加のモダフィニル誘導体とともに米国特許第4,927,855号に記載されており、過眠症、うつ病、アルツハイマー病の治療に有用であることが報告されており、特に高齢者の痴呆症および記憶喪失の症状に対して活性を有することが報告されている。
モダフィニルはまた、パーキンソン病の治療（米国特許第5,180,745号）；虚血からの脳組織の保護（米国特許第5,391,576号）；尿失禁および大便失禁の治療（米国特許第5,401,776号）；および睡眠時無呼吸および中枢起源の障害の治療（米国特許第5,612,379号）に有用な物質として記載されている。さらにモダフィニルは、摂食障害の治療、またはヒト若しくは動物の体重増加の促進若しくは食欲の刺激（米国特許第6,455,588号）、または注意欠陥多動性障害（米国特許第6,346,548号）、または疲労、特に多発性硬化症が引き起こす疲労（米国特許第6,488,164号）の治療に使用されることができる。米国特許第4,066,686号は、種々のベンズヒドリルスルフィニル誘導体を中枢神経系の障害の治療に有用であるとして記載している。
いくつかの公表された特許出願は、モダフィニルの誘導体型、および種々の障害の治療におけるモダフィニル誘導体の使用を記載する。例えばPCT公報第WO99/25329号は、モダフィニルの種々の置換フェニル類似体を、薬物性の眠気、特に癌患者へのモルヒネの投与が引き起こす眠気を治療するのに有用であると記載している。米国特許第5,719,168号およびPCT公報第WO95/01171号は、摂食行動を変えるのに有用なモダフィニル誘導体を記載している。PCT公報第02/10125号は、モダフィニルのいくつかの誘導体をモダフィニルの種々の多型とともに記載している。
モダフィニル誘導体を記載するさらなる刊行物は、米国特許第6,492,396号、およびPCT公報第WO02/10125号を含む。
Terauchi, H.らは、ニコチンアミド誘導体がATPaseインヒビターとして有用であると記載した（Terauchi, H.ら、J. Med. Chem. 1997，40, 313-321）。特に、数個のN-アルキル置換2-(ベンズヒドリルスルフィニル)ニコチンアミドが記載されている。
米国特許第4,980,372号と同第4,935,240号は、ベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体を記載する。特にフェニル、およびスルフィドとカルボニルとの間に置換フェニルリンカー、および末端アミド位置に置換アリールを含有するモダフィニルのスルフィド誘導体が開示される。
末端フェニル基が結合基により束縛された他のモダフィニル誘導体が開示される。例えば米国特許第5,563,169号では、末端アミド位置に置換アリールを有するいくつかのキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体が報告されている。
他のキサンテニルおよびチアキサンテニル誘導体が、Annis, I；Barany, G. Pept. Proc. Am. Pept. Symp. 15th （大会、1997年）343-344、1999（ペプチド合成の試薬として有用なエルマン試薬（Ellman's Reagent）のキサンテニル誘導体の調製）；Han, Y.；Barany, G. J. Org. Chem. 1997, 62, 3841-3848 （ペプチド合成の試薬として有用な、S-キサンテニル保護システイン誘導体の調製）；およびEl-Sakka, I.A.ら、Arch. Pharm. (Weinheim), 1994, 327, 133-135 （チオグリコール酸のチアキサンテノール誘導体）に開示されている。
すなわち、有益な性質を有する化合物の新規クラスに対するニーズがある。本明細書において置換チオアセトアミド類と呼ぶ化合物群は、本明細書に開示の種々の疾患または障害を治療または予防するための物質として有用であることが発見された。
発明の要約
本発明はある態様において、以下の式(A)：
Figure 0004972542
 により表される種々の新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬として許容される塩に関し、ここで、構成メンバーは後述される。
本発明の他の目的は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供することであり、ここで組成物は、1つ以上の医薬として許容される賦形剤と、治療的有効量の1つ以上の本発明の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくはエステルを含む。
本発明の他の目的は、疾患または障害を治療または予防（眠気の治療、覚醒の促進および／または改善、好ましくはナルコレプシー、睡眠時無呼吸、好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下、およびシフト勤務障害が引き起こす過度の眠気を有する患者の覚醒の改善；パーキンソン病；アルツハイマー病；脳虚血；卒中；摂食障害；注意欠陥障害（「ADD」）、注意欠陥多動性障害（「ADHD」）；うつ病；統合失調症；疲労、好ましくは癌または神経疾患（例えば多発性硬化症および慢性疲労症候群）が引き起こす疲労の治療；食欲刺激と体重増加、および認知機能不全の改善を含む）する方法を提供することである。
これらの目的および他の目的、式(A)の化合物の特徴と利点は、以下の発明の開示の詳細な説明において開示される。
発明の詳細な説明
第1の実施態様において本発明は、以下の式(A)：
Figure 0004972542
 ｛式中、
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、C≡Cであり；
Yは、C1-C6アルキレン；または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり；ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
R1は、H、C6-C10アリール、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；ここで該アリール基は1〜3個のR20基で随時置換され；
R2とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され；
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R11は、H、C1-C6アルキル、好ましくはC3-C7アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで該アルキルとアリール基及び複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、およびS(O)yR22から独立に選択され；
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
各R25は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
mは0または1であり；
nは0または1であり；
qは0、1、または2であり；
yは0、1、または2である
（ただし、以下の化合物：ここで、
Yは、1〜3個のC1-C6アルキレン、および／またはNR23R24、および／またはNR21CO2R22で置換された、C2アルキレンであり；かつ
R1はC(=O)NR12R13であるか；
或いは
Yは、1〜3個の(C1-C6)アルキルで置換されたC2アルキレンであり；かつ
R1は、1〜3個のR20基で随時置換されたフェニルであるか；
或いは
Yは、CH2-Z-(CH2)n（ここでn＝0または1である）であり、Zは随時置換されたシクロプロピルまたはシクロブチルであり；かつ
R1は、Hまたは1〜3個のR20基で随時置換されたフェニルであるか；
或いは
YはCH2であり；かつ
R1は、1〜3個のR20基で随時置換されたフェニルであるか；
或いは
Arは、CF3、NR21C(=O)R22、NO2、またはCO2Hから選択される1〜3個の基で随時置換された5〜10員ヘテロアリール基またはフェニルであり；および／または
Xは、S(O)yであり；かつ
Y＝CH2またはCH2CH2であり；かつ
R1はHである、
上記化合物は除外され、
かつ、以下の化合物：
N-[2,6-ビス(1-メチルエチル)フェニル]-2-[[4-(2-ピリジニルメトキシ)フェニル]メチル]チオ]-アセトアミド；
テトラヒドロ-2-[[｛4-(フェニルチオ)フェニル]メチル｝チオ]アセチル]-2H-1,2-オキサジン；および
2-クロロ-1-[3-[(メチルスルホニル)メチル]-4-ニトロフェノキシ]-4-(トリフルオロメチル)-ベンゼン
は除外される）｝
により表される新規化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬として許容される塩を提供する。
第2の態様において本発明は、以下の式(I)：
Figure 0004972542
 ｛式中、
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、C≡Cであり；
Yは、C1-C6アルキレン；(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)n；C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり；ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
Z2は、O、NR10A、S(O)yであり；
R1は、H、C6-C10アリール、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；ここで該アリール基は1〜3個のR20基で随時置換され；
R2とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され；
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R11は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R12とR13は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され；
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
各R25は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
mは0または1であり；
nは0または1であり；
qは0、1、または2であり；
yは0、1、または2である｝
により表される化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬として許容される塩を提供する。
本発明の別の好適な態様において、以下の式(Ia)：
Figure 0004972542
 ｛式中、
Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6アルキル、フェニル、アリールアルキル、およびC(=O)R22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2であり；
Yは、C1-C6アルキレン；C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)n；またはC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり；ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；
Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり；
R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；
R2とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22から、それぞれ独立に選択され；
R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R11は、HおよびC1-C6アルキルから独立に選択され；ここで該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R12とR13は、HとC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで該アルキルとアリール基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、フェニル、ベンジル、=O、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され；
各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
各R23とR24は、H、およびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
各R25は独立に、カルボキシル基のヒドロキシル基が除去された後のアミノ酸の残基であり；
nは0または1であり；
yは0、1、または2である｝
により表される化合物、およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または医薬として許容される塩が提供される。
本発明のさらなる側面は、式(A)および式(I)と(Ia) [ここで、YはC1-C6アルキレン、C1-C4アルキレン-Z1-C1-C4アルキレン、またはC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり、ここで該アルキレン基は、1〜3個のC1-C6アルキル基で随時置換され；Z1は、CR21=CR21、C≡C、またはフェニルであり；Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり；R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、およびC(=O)NR12R13から選択される]の化合物を含む。他の側面において、Yは、C1-C6アルキレンまたはC1-C4アルキレン-Z1-C1-C4アルキレンである。他の側面において、YはC1-C6アルキレンである。さらなる側面において、R1はC(=O)NR12R13である。
本発明のある側面において、式(A)および式(I)と(Ia) （ここでArはフェニルである）の化合物が含まれる。他の側面は、Arがナフチルである化合物を含む。他の側面は、Arがチエニルである化合物を含む。他の側面は、Arがフリルである化合物を含む。
本発明のさらなる側面において、式(A)と式(I)および(Ia) （ここでArは先の実施態様の任意の値を有し、qは1である）の化合物が含まれる。
本発明の他の側面において、式(A)と式(I)および(Ia) （ここでXは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(=O)N(R21)、S(O)2NR22である）の化合物が含まれる。
本発明のさらなる側面において、式(A)および式(I)と(Ia) （ここでXは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(=O)N(R21)、S(O)2NR22であり、qは1である）の化合物が含まれる。
本発明の他の側面は、式(A)および式(I)と(Ia) （ここでArとXとqは、先の実施態様の任意の値を有し、YはC1-C6アルキレンである）の化合物、特別にはYがCH2またはCH2CH2であるもの、最も特別にはYがCH2であるものを含む。
本発明のさらなる側面は、式(A)および式(I)と(Ia) （ここでAr、Xおよびqは先の実施態様の任意の値を有し、Yは(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)nであり、ここでZ1はCR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンである）の化合物を含む。他の側面は、YがC1-C4アルキレン-Z1であるものを含む。他の側面は、YがZ1-C1-C4アルキレンである化合物を含む。さらなる側面は、YがC1-C4アルキレン-Z1-C1-C4アルキレンである化合物を含む。
本発明のさらなる側面は、式(A)および式(I)と(Ia) （ここでAr、X、Yおよびqは先の実施態様の任意の値を有し、Z1はCR21=CR21またはC≡Cである）の化合物を含む。他の側面は、Z1がC6-C10アリーレンまたはC3-C6シクロアルキレンである化合物、特にZ1がフェニルであるものを含む。他の側面は、Z1が5〜10員ヘテロアリーレンまたは3〜6員ヘテロシクロアルキレンである化合物を含む。
本発明のさらなる側面は、式(A)および式(I)と(Ia) （ここでAr、Xおよびqは先の実施態様の任意の値を有し、Yは(C1-C4アルキレン)m-Z2-(C1-C4アルキレン)nであり、ここでZ2はO、NR10A、またはS(O)yである）の化合物を含む。他の側面は、YがC1-C4アルキレン-Z2であり、R1がHではない化合物を含む。他の側面は、YがC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンである化合物を含む。さらなる側面は、Z2がOであるYの任意の上記実施態様を含む。さらなる側面は、Z2がNR10AであるYの任意の上記実施態様を含む。
本発明のさらなる側面は、式(A)および式(I)と(Ia) （ここでAr、Y、Z1およびZ2、およびqは先の実施態様の任意の値を有し、R1は以下の12項から選択される任意の値でもよい）の化合物を含む：
Figure 0004972542
本発明の他のさらなる側面は、式(A)および式(I)と(Ia) （ここでAr、Y、Z1およびZ2、およびqは前記実施態様の任意の値を有し、R1は上記12項から選択される値の組合せでもよい）の化合物を含む。上記12項は組合せて、本発明の化合物のさらなる好適な実施態様を規定してもよい。例えば1つのかかる組合せは、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13を含む。
他のかかる組合せは、NR12R13を含み、ここでR12とR13は、HとC1-C6アルキル；NR21C(=O)R14；C(=O)NR12R13；C(=NR11)NR12R13、およびNR21C(=O)NR12R13からそれぞれ独立に選択される。
第3のかかる組合せは、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、およびNR21S(O)2NR12R13を含む。
第4のかかる組合せは、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、およびC(=O)NR12R13を含む。
第5のかかる組合せは、NR21C(=O)R14およびC(=O)NR12R13を含む。
本発明のさらなる側面において、以下の式(Ib)：
Figure 0004972542
 ｛式中、
Ar、XおよびYは先の実施態様の任意の値を有する｝
により表される化合物が含まれる。
本発明のさらなる側面は、式(A)、および式(I)、(Ia)、(Ib)（ここで、Ar、X、Y、Z1、Z2、R1、およびqは、先の実施態様の任意の値を有し、R12とR13は、HおよびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択される）の化合物を含む。
本発明の他の側面は、式(A)、および式(I)、(Ia)、(Ib)（ここで、Ar、Y、Z1、Z2、R1、およびqは、先の実施態様の任意の値を有し、R12とR13は、これらが結合している窒素とともに3〜7員複素環を形成する）の化合物、特別には複素環がヘテロシクロアルキル基であるもの、さらに特別には複素環基がピロリジンまたはピペリジンであるものを含む。ある側面において、複素環は1つのR20で置換される。他の側面において複素環は置換されない。
本発明の他の側面は、式(A)、および式(I)、(Ia)、(Ib)（ここで、YはC1-C6アルキレンであり、および／またはR1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択される）の化合物を含む。
本発明の好適な実施態様において、ArはC6-C10アリール、さらに好ましくはフェニルまたはナフチルである。
本発明の別の好適な実施態様において、Arは5〜10員ヘテロアリール、特に5〜6員ヘテロアリール、例えばチエニルもしくはフリルである。
Arは、好ましくはハロゲン原子（F、Cl、Br、I）、OR22、またはフェニルから選択される1〜3個の基で随時置換される。
この意味において以下のAr置換基が特に好ましい。
好ましくは、ハロゲン原子はClおよびFである。
好ましくは、OR22はO(C1-C6)アルキル、例えばO-メチル、O-エチル、O-イソプロピルである。
好適な実施態様において、Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2である。
好ましくはXは、O、S(O)y、NH、OCH2、CH2O、CH2NH、NHCH2、C(=O)NH、NHC(=O)、S(O)2NH、NHS(O)2であり、さらに好ましくはO、S、SO、NH、OCH2、CH2NH、C(=O)NH、S(O)2NHである。
好適な実施態様において、Yは(C1-C6)アルキレン、好ましくは非置換(C1-C6)アルキレン、そしてさらに好ましくはCH2である。
好適な実施態様において、R1は、H、CO2R11、C(=O)NR12R13から選択され、さらに好ましくはC(=O)NR12R13である。
好ましくは各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、R12とR13はこれらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成する。
好適な実施態様においてR12とR13はこれらが結合している窒素とともに3〜7員複素環を形成し、さらに好ましくは5〜6員環複素環を形成する。
好ましくは複素環は、1つ以上の環原子、さらに好ましくは1つまたは2つが-N-で置換されたシクロアルキル基である。
好ましくは複素環は、ピロリジニル、ピペリジルおよびピペラジニルである。
複素環は、1〜3個のR20基で置換されるか、好ましくは、1〜3個のOH、C(=O)R22、CO2R22、C(=O)NR23R24から選択される置換基で随時置換されたC1-C6アルキルから独立に選択される。
C(=O)R22基を示すR20の例は、特にR22がC1-C6アルキル基、例えばアセチル（C(=O)CH3）またはエチルカルボニル（C(=O)CH2CH3）を示す基である。
CO2R22基を示すR20の例は、特にR22がHまたはC1-C6アルキル、例えばter-ブトキシカルボニル(Boc)(CO2(tBu))であるCO2R22である。
1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル基を示すR20の例は、特にヒドロキシエチルである。
別の好適な実施態様において、各R12とR13は、HまたはC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択される。
C1-C6アルキル基を示すR12、R13の例は、特に1〜3個のR20基、特にOHまたはCNで随時置換された、メチル、エチル、t-ブチルである。
R12とR13がHまたはC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるC(=O)NR12R13の例は、特にC(=O)NH2またはC(=O)NMe2、C(=O)NH(CH2)2OH、C(=O)NHCMe3である。
本発明の好適な実施態様において、式(A)と式(I)：
Figure 0004972542
 ｛式中、
Ar、X、R2とR3、q、Y-R1は後述の表1で定義される｝
により表される化合物が提供される。
表1において用語「位置」は、中央のベンジル環上の-CH2-S(O)q-Y-R1基と比較してAr-X側鎖の位置を意味する。
さらに、Ar基および中央のコアフェニル基上の置換基の位置は以下のように番号付けされる：
Figure 0004972542
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第2の実施態様において本発明は、治療の必要な対象に、治療的有効量の式(A)および式(I)の化合物またはその医薬として許容される塩を投与することを含んでなる、疾患の治療法を提供する。好適な実施態様において本発明は、疾患または障害を治療または予防（眠気の治療、覚醒の促進および／または改善、好ましくはナルコレプシー、睡眠時無呼吸、好ましくは閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下、およびシフト勤務障害が引き起こす過度の眠気を有する患者の覚醒の改善；パーキンソン病；アルツハイマー病；脳虚血；卒中；摂食障害；注意欠陥障害（「ADD」）、注意欠陥多動性障害（「ADHD」）；うつ病；統合失調症；疲労、好ましくは癌または神経疾患（例えば多発性硬化症および慢性疲労症候群）が引き起こす疲労の治療；食欲刺激と体重増加、および認知機能不全の改善を含む）する方法を提供する。
第3の実施態様において本発明は、式(A)と式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで該組成物は、1つ以上の医薬として許容される賦形剤と治療的有効量の少なくとも1つの本発明の化合物、またはその医薬として許容される塩もしくはエステルを含む。
第4の態様において本発明は、疾患または障害の治療用の薬剤の製造のための、式(A)と式(I)の化合物または医薬として許容される塩の使用を提供する。
これらおよび他の目的、ベンジル−チオアルキル誘導体の特徴と利点は、本開示の以下の詳細な説明において開示される。
定義
本明細書に含まれる以下の用語と表現は以下のように定義される：
本明細書において用語「約」は、特定の値の±10％の値の範囲を意味する。例えば用語「約50mg」は、50の±10％、すなわち45〜55mgを含む。
本明細書において「x〜y」または「xからy」または「xからyまで」の値の範囲は、x、y、およびこの間の整数を含む。例えば用語「1〜6」または「1から6」または「1から6まで」は、整数1、2、3、4、5および6を含むものとする。好適な実施態様は、範囲内の各整数とともに、整数の任意の組合せを含む。例えば「1〜6」の好適な整数は、1、2、3、4、5、6、1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、2〜3、2〜4、2〜5、2〜6などを含むことができる。
本明細書において「安定な化合物」または「安定な構造」は、ある化合物が反応混合物からの有用な程度の純度までの単離に充分耐えること、および好ましくは有効な治療薬に製剤することができることを意味する。本発明は安定な化合物にのみ関する。
本明細書において用語「アルキル」は、1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどを意味する。アルキル含有基（例えば、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルアミノカルボニル基）のアルキル成分は、上記アルキルで定義したものと同じ意味を有する。好適な低級アルキル基は、1〜4個の炭素を含有する上記のアルキル基である。「C1-C4アルキル」のような記載は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
本明細書において用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素2重結合を有する2〜8個の炭素原子の直鎖または分岐した炭化水素鎖を意味する。「C2-C8アルケニル」という用語は、2〜8個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、2,4-ペンタジエニルなどがある。
本明細書において用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素3重結合を有する2〜8個の炭素原子の直鎖または分岐した炭化水素鎖を意味する。「C2-C8アルキニル」という記載は、2〜8個の炭素原子を含有するアルキニル基を意味する。例には、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、3,5-ヘキサジイニルなどがある。
本明細書において用語「アルキレン」は、1〜8個の炭素原子の置換または非置換の分岐鎖または直鎖の炭化水素を意味し、これは2つの水素原子の除去により形成される。「C1-C4アルキレン」という記載は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキレン基を意味する。例は、メチレン（-CH2-）、プロピリデン（CH3CH2CH=）、1,2-エタンジイル（-CH2CH2-）などを含む。
本明細書において用語「フェニレン」は、さらに水素原子が除去されたフェニル基、すなわち以下の構造：
Figure 0004972542
 を有する残基を意味する。
本明細書において用語「炭素環」、「炭素環式（carbocyclic）」または「炭素環式（carbocyclyl）」は、飽和、部分的に飽和または不飽和で、3〜10個の環炭素原子を含有する、置換または非置換の安定な単環式または二環式炭化水素環系を意味する。従って炭素環基は芳香族または非芳香族でもよく、本明細書で定義したシクロアルキルおよびアリール化合物を含む。炭素環基の環内炭素原子を連結する結合は、1重結合、2重結合、3重結合、または縮合芳香族成分の一部でもよい。
本明細書において用語「シクロアルキル」は、3〜10個の炭素原子を含有する飽和または部分的飽和された単環式もしくは二環式アルキル環系を意味する。「C5-C7シクロアルキル」という記載は、5〜7個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基を意味する。好適なシクロアルキル基は、5または6個の環炭素原子を含有するものを含む。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニル、およびアダマンタニルなどの基がある。
本明細書において用語「アリール」は、6〜12個の環炭素原子を有する置換または非置換の単環式または二環式炭化水素芳香環系を意味する。例にはフェニルおよびナフチルがある。好適なアリール基には、非置換のまたは置換されたフェニルおよびナフチル基がある。「アリール」の定義に含まれるのは縮合環系であり、例えば芳香環がシクロアルキル環に縮合した環系がある。かかる縮合環系の例には、例えばインダン、インデン、およびテトラヒドロナフタレンがある。
本明細書において用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、環部分が少なくとも1つのヘテロ原子（例えばO、N、またはS）を含む置換または非置換の炭素環基を意味する。窒素およびイオウヘテロ原子は随時酸化され、窒素は非芳香環において随時置換されてもよい。複素環は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むとされる。
本明細書において用語「ヘテロシクロアルキル」は、1つ以上の環炭素原子が少なくとも1つのヘテロ原子（例えば-O-、-N-、または-S-）により置換されたシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラザリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル、およびオキサジアジニルがある。
本明細書において用語「ヘテロアリール」は、1つ以上の環炭素原子が少なくとも1つのヘテロ原子（例えば-O-、-N-、または-S-）により置換された、5〜10個の環炭素原子を含有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、シノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびキノキサリニルがある。「ヘテロアリール」の定義に含まれるのは、例えば芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合した環系を含む縮合環系である。かかる縮合環系の例には、例えばフタルアミド、無水フタル酸、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメン、およびイソクロメンがある。
本明細書において用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。アラルキル基の例には、特に限定されないが、ベンジル、ブロモベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチルなどがある。
本明細書において用語「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基を含有する基を意味する。アミノ酸の例には、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸がある。α−アミノ酸は、一般式HOOC-CH(側鎖)-NH2を有する。ある実施態様において本発明の化合物の置換基は、そのカルボキシル基のヒドロキシル成分を除去した後のアミノ酸の残基、すなわち式-C(=O)CH(NH2)-(側鎖)の基を含む。アミノ酸はD、Lまたはラセミ構造でもよい。アミノ酸は、天然に存在する成分および天然に存在しない成分を含む。天然に存在するアミノ酸は、タンパク質中に存在する標準的な20個のα−アミノ酸、例えばグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミンなどを含む。天然に存在するアミノ酸はまた、非α−アミノ酸（例えば、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステインなど）、まれなアミノ酸（例えば、4-ヒドロキシルプロリン、5-ヒドロキシリジン、3-メチルヒスチジンなど）、および非タンパク質アミノ酸（例えば、シトルリン、オルニチン、カナバニンなど）がある。天然に存在しないアミノ酸は当該分野で周知であり、天然のアミノ酸の類似体を含む。Lehninger, A.L. 「生化学（Biochemistry）」、第2版：ワースパブリッシャーズ（Worth Publishers）、ニューヨーク、1975；71-77（その開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。天然に存在しないアミノ酸はまた、側鎖が合成誘導体で置換されたα−アミノ酸を含む。天然に存在するおよび天然に存在しないα−アミノ酸の代表的側鎖を以下の表2に示す。
Figure 0004972542
本明細書において用語「対象」は、本明細書に記載の1つ以上の疾患または症状に罹っているかまたは罹る可能性を有する、哺乳動物のような温血動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供を意味する。
本明細書において「治療的有効量」は、特定の障害の症状を予防または治療するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。かかる障害には、特に限定されないが、本明細書に記載の受容体の異常な活性が引き起こす病理学的及び神経学的障害を含み、ここで治療または予防は、受容体に本発明の化合物を接触させることにより、その活性を阻害、誘導、または増強することを含む。
本明細書において用語「医薬として許容される」は、正常な医学的判断の範囲内で、妥当な便益／リスク比につりあった過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題になる合併症のないヒトや動物の組織への接触に適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味する。
本明細書において用語「単位用量」は、患者に投与することができ、容易な取り扱い及びパッケージングが可能な単一の用量で、活性化合物自体を含む物理的および化学的に安定な単位用量として、または後述の医薬として許容される組成物として存在できる単位用量を意味する。
本発明の説明で使用されるすべての他の用語は、当該分野で周知の意味を有する。
別の側面において本発明は、上記化合物の医薬として許容される塩に関する。本明細書において「医薬として許容される塩」は、かかる化合物と非毒性の酸付加塩もしくは塩基付加塩との組合せから得られる本発明の化合物の塩を含む。
酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、コハク酸、および安息香酸、および関連する無機酸や有機酸を含む。
塩基付加塩には、無機塩基、例えばアンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などから得られる塩、ならびに塩基性有機アミン、例えば脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどから得られる塩を含む。本発明の塩を調製するのに有用なかかる塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどがある。
医薬として許容される塩以外に、他の塩が本発明に含まれる。これらは、化合物の精製、他の塩の調製、又は化合物若しくは中間体の同定と性状解析において中間体として機能する。
本発明の化合物の医薬として許容される塩はまた、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとの種々の溶媒和物として存在してもよい。かかる溶媒和の混合物を調製することもできる。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒、調製または結晶化の溶媒中に固有の溶媒、またはかかる溶媒に付随的な溶媒でもよい。かかる溶媒和物は本発明の範囲内である。
本発明はまた、本明細書に開示の化合物の医薬として許容されるプロドラッグを包含する。本明細書において「プロドラッグ」は、対象の体内の代謝過程により本発明の範囲内の式を有する活性物質に変換される任意の化合物を含む。プロドラッグは薬剤の多くの好ましい性質（例えば、溶解度、生物学的利用能、製造性など）を増強することが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグ型で送達されてもよい。適当なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための従来法は、例えば「プロドラッグ（Prodrugs）」、Sloane, K.B.編；マーセルデッカー（Marcel Dekker）；ニューヨーク、1992（参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載されている。
本発明の化合物は種々の立体異性体型で存在してもよいことは認識されている。従って本発明の化合物は、ジアステレオ異性体と鏡像異性体の両方を含む。この化合物は通常ラセミ体として調製され、そのまま便利に使用されることができるが、個々の鏡像異性体を単離し、または所望であれば従来法により合成してもよい。かかるラセミ体および個々の鏡像異性体およびこれらの混合物は本発明の一部を構成する。
かかる光学活性型を調製し単離する法は当該分野で公知である。具体的な立体異性体は、鏡像異性体的に純粋なまたは鏡像異性体的に濃縮された出発物質を使用して、立体特異的合成により調製することができる。出発物質または生成物の特定の立体異性体は、当該分野で公知の方法（例えば、ラセミ体の分離、通常の、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素的分離、またはこの目的に使用される試薬により形成される付加塩の分別再結晶化）により分離し回収することができる。具体的な立体異性体を分離し回収する有用な方法は、Eliel, E.L.；Wilen, S.H. 「有機化合物の立体化学（Streochemistry of Organic Compounds）」；ワイリー（Wiley）；ニューヨーク、1994、およびJacques, J.ら、「鏡像異性体、ラセミ体、および分離（Enatiomers, Racemates, and Resolutions）」；ワイリー（Wiley）；ニューヨーク、1981（それぞれ参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。
式Iの化合物上に存在する官能基は保護基を含有してもよいことが、さらに認識されている。例えば式Iの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基のような保護基で置換することができる。保護基自体は、例えばヒドロキシル基やカルボキシル基のような官能基に選択的に付加するかまたはそこから除去することができる化学官能基である。これらの基は化合物上に存在して、化合物が暴露される化学反応条件に対してかかる官能基を不活性にしている。種々の保護基の任意のものが本発明で使用される。好適な保護基には、ベンジルオキシカルボニル（Cbz；Z）基およびtert-ブチルオキシカルボニル（Boc）基がある。本発明の他の好適な保護基は、Greene, T.W.とWuts, P.G.M.、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第2版、ワイリーアンドサンズ（Wiley and Sons）、1991年に記載されている。
合成
本発明の化合物は、当業者に公知の多くの方法で調製することができ、特に限定されないが、以下に記載するもの、または有機合成の分野で当業者に公知の標準的方法を応用してこれらの方法を修飾することにより調製することができる。本発明に関連して開示されるすべての方法は、任意のスケール（ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、または商業的工業的スケール）で実施されると考えられる。
本発明の化合物は、1つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、光学活性型またはラセミ体型で単離してもよい。すなわち、特定の立体化学または異性体型が具体的に記載されていないなら、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオ異性体、ラセミ体型、およびすべての幾何異性体型が企図される。かかる光学活性型の調製法は当該分野で公知である。例えば立体異性体の混合物は、特に限定されないが、ラセミ体の分離、通常のクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、およびキラルクロマトグラフィー、選択的塩形成、再結晶化などにより、または活性出発物質からのキラル合成、または標的中心の計画的キラル合成により分離することができる。
容易に理解されるように、式Iの化合物上に存在する官能基は保護基を含有してもよい。例えば式Iの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンゾジオキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基のような保護基で置換することができる。保護基自体は、例えばヒドロキシル基やカルボキシル基のような官能基に選択的に付加するかまたはそこから除去することができる化学官能基である。これらの基は化合物上に存在して、化合物が暴露される化学反応条件に対してかかる官能基を不活性にしている。種々の保護基の任意のものが本発明で使用される。好適な保護基には、ベンゾジオキシカルボニル（Cbz；Z）基およびtert-ブチルオキシカルボニル（Boc）基がある。本発明の他の好適な保護基は、Greene, T.W.とWuts, P.G.M.、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、第2版、ワイリーアンドサンズ（Wiley and Sons）、1991年に記載されている。
本発明の表1に示した例を調製するための一般的経路は、スキームA、スキームB、スキームC、およびスキームDに示される。試薬および出発物質は市販されているか、または当業者により公知の方法を使用して容易に合成されることができる。合成スキームのすべての置換基は、特に明記しない場合は前記で定義したものである。
一般的構造(A)および／または(I)の化合物は、スキームAに従って調製される。
Figure 0004972542
工程1：一般的構造Cの化合物の合成：
一般式Aの適切な芳香族または複素環式芳香族アルコールまたはチオールは、一般式Bの適切なハロ−アリールもしくはハロ−ヘテロアリールアルデヒドまたは酸と、極性非プロトン性溶媒（例えばDMFなど）中で還流温度で反応されて、対応するアルデヒドまたは酸化合物C（ここでAr、X、R2およびR3は最終生成物で定義されるものであり、Wは酸またはアルデヒド基である）を与える。一般式Aの適切な芳香族または複素環式芳香族アルコールまたはチオールは、Arが最終生成物で定義されるものであり、かつXが酸素またはイオウ原子であるものである。一般式Bの適切なハロ−アリールもしくはハロ−ヘテロアリールアルデヒドまたは酸は、R2とR3が最終生成物で定義されるものであり、かつWが酸またはアルデヒド基であり、halがハロゲン原子（F、Cl、Br）であるものである。反応が完了すると、反応混合物は適切なクエンチング剤によりクエンチングされ、生成物である化合物Cは当業者により一般的に使用されている従来法により単離される。一般式Cの化合物も市販されている。
工程2：一般的構造Dの化合物の合成：
イソプロパノールなどのようなプロトン性極性溶媒に溶解した前記工程の適切な化合物Cを、金属水素化物のような適当な還元剤で処理する。例えば化合物Cは水素化ホウ素ナトリウム（または、例えばLiAlH4、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの他の標準的還元条件）で処理して、一般式Dの対応するアルコールを得る。出発物質が酸性官能基（WがCOOHである）を有する化合物Cの時、カルボキシ成分をクロロ蟻酸イソブチルなどの活性化剤でまたは当業者により一般的に使用される従来法により活性化後、還元反応を行う。
工程3：一般的構造Eの化合物の合成：
工程3で、化合物Dのアルコール成分を対応するチオウロニウム塩に変換する。
特別な実施態様では化合物Eは、化合物Dに適当な酸を反応させて生成される。ある側面において適当な酸は、臭化水素酸、塩酸または硫酸よりなる群から選択される。
例えば、48％ HBrと水の中のチオ尿素の適当量を加温（好ましくは60〜70℃）し、次に化合物Dを添加する。反応混合物を還流し、さらに反応が完了するまでの時間、攪拌を続ける。反応混合物を室温（ある場合には、氷浴が必要になる）まで冷却し、沈殿する固体を随時ろ過し、水で完全に洗浄して化合物Eを得る。時に固体の代わりに油状物が得られる：この場合、油状物はデカントして水で完全に洗浄され、直接工程4で使用される。
工程4：q＝0である一般的構造Iの化合物の合成：
一般的構造Eのチオウロニウム塩をまず対応するチオールに変換し、これはさらに、一般的構造LG-Y-R1（ここでYは最終生成物で定義されるものであり、LGは適当な脱離基である（例えばCl、Brのようなハロゲン原子））の適切な反応物により置換反応を行い、化合物I（ここでqは0である）を生成する。
工程4では、前の工程からの湿った固体（または残存する水を含む油状物）をさらに水に入れて、水性塩基（好ましくは水酸化ナトリウム溶液）で処理する。混合物を好ましくは70〜80℃まで加温するが、ある場合には、より高温が必要であり、水（ある場合には、アルコール性溶媒）中の適切な量のLG-Y-R1を加える。反応混合物を適切な時間還流し、冷却し、水に入れ、時々有機溶媒（好ましくはエーテル）で洗浄する。塩基性水層を無機酸溶液（例えば、HCl溶液）で酸性化する。次に水溶液（酸性）を数回有機溶媒（例えば、エーテルまたは酢酸エチル）中に抽出する。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4またはNa2SO4）し、濃縮して粗生成物を得て、これを次の工程で直接使用する。しかし、公知の精製法（例えば、再結晶化またはカラムクロマトグラフィー）を使用して精製を行い、純粋な化合物I（ここで、qは0であり、Ar、X、R1、Y1、R2およびR3は最終生成物で定義されるものである）を得ることができた。
さらに工程4では、化合物Iが酸（R1がCOOHである）である時、これは当業者により一般的に使用される従来法により、対応するアルキルエステルに変換することが適切である。
工程5：qが1または2である一般的構造Iの化合物の合成：
qが0である構造Iの化合物は、随時酸化されてqが1または2である構造Iの化合物を得る。qが1である化合物Iは、qが0である化合物Iを適切な溶媒中で適切な酸化剤と穏和な条件下で反応させて調製する。適切な酸化剤は、化合物I（ここでqは0である）のスルフィド基を酸化させるものである。対応する生成物を単離し、当業者に公知の方法で精製する。
例えば酢酸中の化合物I（ここでqは0である）の溶液に、酢酸中の適切な酸化剤（例えば、30重量％ H2O2、1当量）をゆっくり加える。低温で出発物質が消失（種々の分析法により証明される）するまで攪拌を続ける。反応混合物を濃縮する。所望の生成物（qが1である化合物I）を、必要であれば、公知の精製法（好ましくは、カラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化）を使用して精製する。ある場合には、氷酢酸溶媒中で50％ H2O2を使用して酸化を行う。
qが2である式Iの化合物は、式I（ここでqは0または1である）の適切な化合物から、酸性媒体中のH2O2（2当量より多い）のようなより強い反応条件下で、室温と溶媒の沸騰温度の間の温度（好ましくは40〜60℃）で所望の生成物を得るのに必要な時間、約2〜10時間、好ましくは約8時間加熱して得られる。
以下のスキーム（スキームB）は、R1がC(=O)NR12R13である一般的構造Iの化合物の合成に対応する。
Figure 0004972542
異なる工程1、2、3および4は、スキームAに記載されたとおりである。
さらに工程4では、得られる化合物Iが酸（RはHである）である時、これは当業者により一般的に使用される従来法により、対応するアルキルエステルに変換することが適切である。
次に2つの異なる合成経路を随時使用して、R1がC(=O)NR12R13である化合物Iを得る。
ルートA
工程5：qが0である一般式Iの化合物の合成
工程5では、一般式I（qは0である）の適切なカルボン酸またはエステルに一般的構造NHR12R13の適切なアミンを反応させて、一般式I（ここでqは0であり、Ar、X、R1、R2、R3、Y、R12、およびR13は最終生成物で定義されるものである）の対応するアミドに変換する。
化合物I（ここでqは0であり、R1はCOOMeである）を水酸化アンモニウム（例えば28％水溶液）またはアンモニアガスと反応させて、所望の化合物I（ここでqは0であり、R12とR13はHである）を得る。あるいは化合物I（ここでqは0であり、R1はCOOHである）に一般的構造NHR12R13の適切なアミン、カップリング試薬（例えばEDCIまたはDCCI）またはポリマー支持カップリング剤（N-シクロヘキシルカルボジイミド）、および随時塩化メチレンなどのような非プロトン性溶媒中のHOBTを反応させて、一般式I（ここでqは0である）のアミドを得る。適切なアミンは、最終生成物で定義されたR12とR13に関連するものである。ある場合には、適切なアミドがtert-ブチルオキシカルボニル（「Boc」）などの保護基を第2の窒素基の上に有する時、N-bocアミンは次の工程で脱保護される。脱保護は、室温で1,4-ジオキサン中の4N HClまたはCH2Cl2中のトリフルオロ酢酸などの酸処理により行われる。
工程6：qが1または2である一般的構造Iの化合物の合成
qが0である構造Iの化合物を随時酸化して、スキームA（工程5）で前記した方法に従って、qが1または2である構造Iの化合物を生成する。
ルートB
あるいは経路Bを使用して、R1がC(=O)NR12R13である化合物Iを適切に処理する。
工程5では方法は、qが0である適切な化合物Iを酸化して、工程6で上記した対応するスルホキシドまたはスルホンを生成して、これを次の工程で一般式NHR12R13の適切なアミンと反応させて、工程5で前記したように対応するアミド（qが1または2である化合物I）を得る。
スキームC、XがOまたはSとは異なる一般的構造Iの化合物を生成するための代替経路に対応する。
Figure 0004972542
工程1：一般的構造Jの化合物の合成：
最終生成物で定義されるような適当な位置でニトロ基で置換された一般式Hの適切な芳香族または複素環式芳香族ハロゲン化物に、適切なチオール置換アルキルカルボン酸または構造HS-Y-R1（ここでR1はHまたはアルキルであり、Yは最終化合物で定義されるものである）のエステルを、アセトンなどの非プロトン性溶媒中でかつ炭酸カリウムのような無機塩基とヨウ化カリウムのような触媒の存在下で反応させて、化合物Jを生成する。反応は還流温度で行われる。
工程2：一般的構造Mの化合物の合成：
ルートA
i) 酸化反応：一般式Lの化合物の合成
次に、適切な溶媒中の化合物Jに適切な酸化剤を反応させて、一般式J（ここでR1、R2およびR3およびYは最終生成物で定義されるものである）の適切な化合物を調製する。適切な酸化剤は、化合物Jのスルフィド基を酸化するものである。対応する生成物を単離し、当該分野で公知の方法により精製する。
例えば、酢酸中の化合物Jの溶液に、同じ溶媒中の適切な酸化剤（例えば、30重量％ H2O2、1当量）をゆっくり加える。出発物質が消失（種々の分析法により証明される）するまで攪拌を続ける。反応混合物を濃縮する。所望の生成物（qが1である化合物L）を、必要であれば公知の精製法（好ましくは、カラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化）を使用して精製する。ある場合には、氷酢酸溶媒中で50％ H2O2を使用して酸化を行う。
qが2である式Lの化合物は、酸性媒体中のH2O2（2当量より多い）のようなより強い反応条件下で、好ましくは室温と溶媒の沸騰温度の間の温度（好ましくは40〜60℃）で所望の生成物を得るのに十分な時間、通常約2〜10時間、好ましくは約8時間加熱して得られる。
ii) 接触水素化
一般式Mの適切なアミノ化合物は、式Lの適切なニトロ化合物から接触水素化により製造することができる。水素化反応は、水素雰囲気下の加圧下でパラジウム担持活性炭または酸化白金などの触媒を使用する触媒条件下で、メタノールなどのアルコール性溶媒中で行う。
ルートB
i) 一般式Kの化合物の合成
酸化反応を行う前に、R1がカルボン酸である化合物Jに構造NHR12R13の適切なアミンを反応させることが適切である。カップリング試薬（例えばEDCIまたはDCCI）またはポリマー支持カップリング剤（N-シクロヘキシルカルボジイミド）、および随時塩化メチレンなどのような非プロトン性溶媒中のHOBTを使用してアミド化反応を行って、一般式Kの所望のアミドを得る。
あるいは、R1がカルボン酸である化合物Jは、当業者により一般的に使用される従来法により、対応するアルキルエステルに変換される。次にエステルを一般的構造NHR12R13の適切なアミンと、例えば水素化トリメチルアルミニウムまたは水酸化アンモニウム（例えば28％水溶液）またはアンモニアガスの存在下で反応させて、所望の化合物Kを得る。
ii) 化合物Kの酸化と接触水素化
次に、ルートAについて前記した方法に従ってR1がアミドである化合物Kを酸化して、式Lの対応する化合物を生成して、これは次に、ルートAについて前記した方法に従って化合物M中で還元する。
ルートC
化合物Jのアミド化により調製された一般式K（ここでR1は適切なアミドC(=O)NHR13R13であり、R2とR3およびYは最終生成物で定義されるものである）の化合物を、ルートAについて前記した方法に従って化合物M'中で還元する。次にルートAについて前記した方法に従って、対応する化合物M（ここでqは1または2である）を生成する。
工程3：XがNH、C(R22)2NH、C(=O)NH、S(O)2NHである一般的構造Iの化合物の合成
一般式Iの化合物（ここでAr、X、q、R2、R3、Y、およびR1は最終生成物で定義されるものである）は、1工程法で標的X定義を得るための適当な実験条件下で調製される。
例えば、XがNHである式Iの化合物は、適切なアミンMをジクロロメタンなどのような非プロトン性溶媒中で適切なボロン酸とカップリングすることにより得られる。この反応は、2,6-ルチジン、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下でかつ酢酸銅(II)を使用する触媒条件下で行われる。適切なボロン酸は、最終生成物で定義されるArに関連するものである。
一般式I（ここでXはC(R22)2NHである）の化合物は、1工程法で適切なアミンMをDMF、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中の適当なアルキル化剤でアルキル化することにより調製される。適当なアルキル化剤は、最終生成物で定義されるArとR22に関連するものである。
Xがアミドである式Iの化合物は、適切なアミンMをジクロロメタンなどのような非プロトン性溶媒中の芳香族または複素環式芳香族ハロゲン化物でアロイル化することにより得られる。反応は、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。適切な芳香族または複素環式芳香族ハロゲン化物は、最終生成物で定義されるArに関連するものである。
XがS(O)2NHである一般式Iの化合物は、1工程法により適切なアミンMを非プロトン性溶媒中の適切な芳香族または複素環式芳香族塩化スルホニルでスルホン化することにより調製される。反応はピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。適当な芳香族または複素環式芳香族塩化スルホニルは、最終生成物で定義されるArに関連するものである。
一般的構造Iの化合物はまた、スキームDに従って生成された。
Figure 0004972542
スキームD、一般的構造Iの化合物の合成
工程1：一般的構造Oの化合物の合成
最終生成物で定義されるような適切な位置に2つの脱離基を有する一般式Nの適切なキシレンを、構造HS-Y-R1（ここでYとR1は最終生成物で定義されるものである）の適切なチオールと反応させて、一般式Oの化合物を生成する。反応はDMFなどの非プロトン性溶媒中で炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、室温でアルゴン雰囲気中で行われる。
工程2：qが0である一般的構造Iの化合物の合成：
次に化合物Oに適切なアリールまたはヘテロアリールアルコール、アミンまたはチオールを反応させて、一般式I（ここでqは1であり、Ar、X、R1、R2、およびR3は最終生成物で定義されるものである）の化合物を生成する。
さらに、R1がエステル官能基である時、化合物Iは溶媒還流温度でかつ無機塩基の存在下で、アミド化工程の前に加水分解される。
工程1と工程2は、中間体Oの単離無しで行われる（1ポット法）。
工程3：qが1または2である一般的構造Iの化合物の合成：
i) 酸化反応
次に、一般式I（ここでR1、R2、R3、X、qおよびYは最終生成物で定義されるものである）の適切な化合物は、適切な溶媒中の化合物Iに適切な酸化剤を反応させて調製される。適切な酸化剤は、化合物Iのスルフィド基を酸化するものである。対応する生成物を単離し、当該分野で周知の方法により精製する。
例えば、酢酸中の化合物Iの溶液に、同じ溶媒中の適切な酸化剤（例えば、30重量％ H2O2、1当量）をゆっくり加える。出発物質が消失（種々の分析法により証明される）するまで攪拌を続ける。反応混合物を濃縮する。所望の生成物（qが1である化合物I）を、必要であれば、公知の精製法（好ましくは、カラムクロマトグラフィーおよび／または結晶化）を使用して精製する。ある場合には、氷酢酸溶媒中で50％ H2O2を使用して酸化を行う。
qが2である式Iの化合物は、酸性媒体中のH2O2（2当量より多い）のようなより強い反応条件下で、室温と溶媒の沸騰温度の間の温度（好ましくは40〜60℃）で所望の生成物を得るのに十分な時間、通常約2〜10時間、好ましくは約8時間加熱して得られる。
ii) R1がC(=O)NHR12R13である一般式Iの化合物の合成
酸化反応を行う前に、化合物I（ここでqは0であり、R1はエステルまたは酸性官能基である）を、スキームBのルートAに既に記載したように構造NHR12R13の適切なアミンと反応させることが適切である。
次にR1がアミドである化合物Iを、上記方法に従って酸化させて、qが1または2である式Iの対応する化合物を生成する。
本発明の他の特徴は、例示的な実施態様の以下の説明の過程で明らかになるであろう。これらの例は本発明を例示するためであって、決してこれを限定するものではない。
I−スキームAとBに従って調製される化合物
以下の実施例1〜112はスキームAとBに従って合成された。
A−化合物Cの調製
化合物1
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
DMF（200ml）中のA（Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであるアルデヒド、39g、239mmol）の攪拌溶液に、パラフルオロベンズアルデヒド（化合物B；26ml；242mmol）および炭酸セシウム（80g；250mmol）を加えた。混合物を3時間還流し、室温まで冷却した。食塩水（800ml）で希釈後、生じた沈殿物をEt2O（4×250ml）で抽出した。有機層を食塩水（3×200ml）、水（2×300ml）で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣を冷Et2Oで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、42g（157mmol）の化合物1をオフホワイトの固体として得た。
収率＝66％
Rf＝0.94（95：5 塩化メチレン／メタノール）
化合物1について記載した方法に従って、以下の化合物を調製した。
化合物2
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、置換はオルト位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
試薬：化合物A（ここでArは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOである、39g、239mmol）およびオルトフルオロベンズアルデヒド（化合物B；26ml；242mmol）。
収率＝35％（22.3g、83mmolの化合物2）。
Rf＝0.73（溶離液：8：2 シクロヘキサン／酢酸エチル）。
化合物3
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、置換はパラ位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
試薬：化合物A（ここでArは4-クロロフェニルであり、XはSである、26.3g、182mmol）およびパラフルオロベンズアルデヒド（化合物B；20ml；242mmol）。
収率＝88％（40g、160mmolの化合物3を黄色の粉末として）。
Rf＝0.57（溶離液：8：2 シクロヘキサン／酢酸エチル）。
化合物4
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、置換はパラ位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
DMF（150ml）中のA（ここでAは4-クロロフェニルであり、XはOである、23.4g、182mmol）の攪拌溶液に、2-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド（化合物B；28.8g；182mmol）および炭酸セシウム（61g；187mmol）を加えた。混合物を4時間還流し、次に室温まで冷却した。食塩水（800ml）で希釈後、生じた沈殿物をEt2O（4×250ml）で抽出した。有機層を食塩水（3×200ml）、水（2×300ml）で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル 9／1）により精製して、化合物4（20.5g；77mmol）を得た。
収率＝42％
Rf＝0.75（9：1 シクロヘキサン／酢酸エチル）
化合物4a
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、置換はオルト位置であり、WはC(=O)Hである化合物C
DMF（150ml）中の4-クロロフェノール（Arは4-クロロフェニルであり、XはOである化合物A、20.3g、155mmol）の攪拌溶液に、4-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド（化合物B；25g；158mmol）および炭酸カリウム（30g；217mmol）を加えた。混合物を15時間攪拌した。食塩水（300ml）で希釈後、生じた沈殿物をEt2O（4×250ml）で抽出した。有機層を食塩水（3×200ml）、水（2×300ml）で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物4aを油状物として得た。
収率＝100％（41.4g；155mmol）
Rf＝0.61（8：2 シクロヘキサン／酢酸エチル）
B−化合物Dの調製
化合物5
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、置換はオルト位置である化合物D
イソプロパノール（120ml）中の化合物2（22.3g、83mmol）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（3.16g；83mmol）を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、水（350ml）を加えた。さらに3時間攪拌後、水層をEt2O（2×300ml）で抽出した。一緒にした有機層を水（3×300ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物5を橙色の油状物として得た。
収率＝95％（21.3g；79mmol）。
Rf＝0.35（溶離液：塩化メチレン）。
化合物5について記載した方法に従って、以下の化合物を調製した。
化合物6
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置である化合物D
試薬：化合物I（38g；142mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（5.37g；142mmol）
収率＝43％（16.6g；62mmol）。
Rf＝0.56（溶離液：95：5 塩化メチレン／メタノール）。
化合物7
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、置換はパラ位置である化合物D
試薬：化合物3（40g；161mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（6.09g；161mmol）。化合物7は黄色の粉末として生成した。
収率＝99％（40g；160mmol）。
Rf＝0.21（溶離液：塩化メチレン）。
化合物8
Arはフェニルであり、XはOであり、置換はオルト位置である化合物D
THF（100ml）中の化合物C（ここでArはフェニルであり、XはOであり、置換はオルト位置であり、WはC(=O)OHである；25g；117mmol）とN-メチルモルホリン（20ml；180mmol）の氷冷溶液にN2下で、クロロギ酸イソブチル（17ml；131mmol）を加えた。15分間攪拌後、水素化ホウ素ナトリウム（12.5g；330mmol）を加え、次に50mlの水を加えた。氷浴を除去し、一晩攪拌を続けた。冷却後、混合物を塩酸で酸性にし、Et2O（2×200ml）で抽出した。一緒にした有機層を水（2×200ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／シクロヘキサン（1/9））により精製して化合物8を無色の油状物として得た。
収率＝70％（16.4g；82mmol）。
Rf＝0.50（溶離液：7：3 シクロヘキサン／酢酸エチル）。
化合物8について記載した方法に従って以下の化合物を調製した。
化合物9
Arはフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置である化合物D。
試薬：化合物C（ここでArはフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置であり、WはC(=O)OHである；38g；142mmol）、クロロギ酸イソブチル（13.6ml；105mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（10g；264mmol）。
収率＝46％（8.6g；43mmol）。
Rf＝0.58（溶離液：1：1 酢酸エチル／シクロヘキサン）。
化合物10
化合物D（ここでArは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、置換はパラ位置である）
イソプロパノール（100ml）中の化合物4（20.5g、77mmol）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（2.9g；77mmol）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水（350ml）を加えた。さらに3時間攪拌後、溶媒をデカントして除去した。生じた残渣を水（400ml）とエーテル（400ml）の混合液中に取りこんだ。有機層を水（2×150ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン）により精製して、溶媒を蒸発後、化合物10を黄色の油状物として得た。
収率＝30％（6.3g；23mmol）。
Rf＝0.45（溶離液：塩化メチレン）。
化合物10a
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、置換はオルト位置である化合物D
イソプロパノール（250ml）中の化合物4a（41.4g、155mmol）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（6.8g；180mmol）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した後、水（1.5リットル）を加えた。さらに3時間攪拌後、生じた沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、化合物10aを白色の粉末として得た。
収率＝63％（26.2g；97mmol）。
Rf＝0.61（溶離液：98：2 塩化メチレン／メタノール）。
C−化合物Eの調製
化合物11
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置である化合物E
60℃のチオ尿素（6g；79mmol）、48％ HBr（34ml）および水（6ml）の攪拌混合液に、スキームAの工程1と2に従って調製された化合物D（Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、置換はパラ位置である；14.6g；62mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流し、冷却し、ろ過した。生じた残渣を水（3×30ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、主要な生成物として21gの化合物11を得た。これは精製することなく次の工程で使用した。
D−化合物Iの調製−スキームA
実施例1
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは０であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
60℃のチオ尿素（6g；79mmol）、48％ HBr（34ml）および水（6ml）の攪拌混合液に、化合物6（16.6g；62mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流し、次に室温まで冷却し、ろ過した。生じた残渣を水（3×30ml）で洗浄し、次にNaOH水溶液（32％、30ml）に注いだ。得られた水性混合液を攪拌し、70℃に加熱した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（16ml）中のクロロ酢酸（6.8g，72mmol）の溶液を滴下して加えた。次に混合液を1時間還流し、室温まで冷却し、水（150ml）で希釈し、4N塩酸でpH2の酸性にし、次にEt2O（250ml）中に抽出した。乾燥（MgSO4）した有機相を蒸発乾固して残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール（9/1））を行って、実施例1（13.2g；38.5mmol）を橙色の油状物として得た。
収率＝62％。
Rf＝0.47（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）。
上記方法に従って、以下の化合物を調製した。
実施例2
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
試薬：同じ方法に従った化合物5（21.3g；79mmol）およびクロロ酢酸（6.8g、72mmol）。
収率＝49％（16.8g；49mmol）。
Rf＝0.53（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）。
実施例3
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
試薬：化合物7（15.6g；62mmol）およびクロロ酢酸（4.16g、44mmol）。
収率＝82％（16.5g；オフホワイトの固体として得られた51mmolの化合物12）。
Rf＝0.44（溶離液：90：10 塩化メチレン／メタノール）。
実施例4
Arはフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
試薬：化合物9（8g、40mmol）およびクロロ酢酸（4.16g、44mmol）。
収率＝90％（9.9g；36mmol）。
Rf＝0.42（溶離液：90：10 塩化メチレン／メタノール）。
実施例5
Arはフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
試薬：化合物8（8g、40mmol）およびクロロ酢酸（4.16g、44mmol）。
収率＝64％（8.4g；31mmol）。
Rf＝0.49（溶離液：90：10 塩化メチレン／メタノール）。
実施例6
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、ｑは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
60℃のチオ尿素（2.2g；29mmol）、48％ HBr（12ml）および水（2ml）の攪拌混合液に、化合物10（6.3g；23.4mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を15分間還流し、次に室温まで冷却し、ろ過した。生じた残渣を水（3×30ml）で洗浄し、次にNaOH水溶液（32％、12ml）に注いだ。生じた水性混合液を攪拌し、70℃に加熱した後、クロロ酢酸ナトリウム溶液（3g、26mmol）を滴下して加えた。次に混合液を1時間還流し、室温まで冷却し、水（150ml）で希釈し、4N塩酸でpH2の酸性にし、次にEt2O（250ml）中に抽出した。乾燥（MgSO4）した有機相を蒸発乾固して、溶媒の蒸発後、実施例6（13.2g；38.5mmol）を黄色の油状物として得た。
収率＝69％（6.9g；20mmol）。
Rf＝0.36（溶離液：93：7 塩化メチレン／メタノール）。
実施例7
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、ｑは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH3である化合物I
0.6Nの水酸化ナトリウム水溶液（20ml）中の化合物11（7.3g；19.5mmol）の攪拌混合液に、硫酸ジメチル（2ml、18mmol）を加えた。次に反応混合物を2時間還流し、冷却し、1N 塩酸で酸性にした。沈殿物をエーテル（50ml）と酢酸エチル（50ml）の混合液で抽出した。有機層を水（2×100ml）で洗浄し、真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン）で精製して、主要な生成物（油状物）として2.2gの実施例7を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
実施例8
1-メタンスルフィニルメチル-4-(4-クロロフェノキシ)-ベンゼン
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH3である化合物I
酢酸（30ml）中の実施例7（2.2g；8.3mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（0.99ml；9.7mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合物を攪拌し、高真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 95/5）により精製して油状物を得て、これを塩化メチレン（100ml）に取りこんだ。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（2×50ml）、水（1×50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮して実施例8を白色の粉末として得た。
収率＝39％（0.9g；3.2mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.45 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (m, 4H), 4.2 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)。
MS：303（M＋Na）。
実施例9
ジ[4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニルメチル]スルホキシド
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2[4-(4-クロロ-フェノキシ)フェニル]である化合物I
実施例8を白色の粉末として調製中に、副産物として0.6gの実施例9を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.45 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.0 (m, 4H), 4.2 (d, 1H), 3.8 (d, 1H)。
MS：483（M＋H）。
実施例10
1-メタンスルフィニルメチル-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-ベンゼン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH3である化合物Iを、実施例8のスキームAに記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、適切な置換アリールアルコールを使用して調製した。
MS：337（M＋Na）。
実施例10a
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
60℃のチオ尿素（6g；79mmol）、48％ HBr（34ml）および水（6ml）の攪拌混合液に、化合物10a（17.4g；65mmol）を少しずつ加えた。反応混合物を1時間還流し、冷却し、ろ過した。生じた残渣を水（3×30ml）で洗浄し、次にNaOH水溶液（32％、30ml）に注いだ。得られた水性混合液を攪拌し、70℃に加熱した後、水（16ml）中のクロロ酢酸ナトリウム溶液（8.4g、72mmol）を滴下して加えた。次に混合液を1時間還流し、室温まで冷却し、水（150ml）で希釈し、4N塩酸でpH2の酸性にし、次にEt2O（250ml）中に抽出した。乾燥（MgSO4）した有機相を蒸発乾固して残渣を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール（9/1））により精製して、実施例10aを橙色の粉末として得た。
収率＝57％（12.6g；37mmol）。
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.0 (m, 3H), 6.75 (ブロード d, 1H), 6.65 (ブロード d, 2H), 6.5 (ブロード s, 1H), 3.4 (s, 2H), 2.8 (s, 1H)。
MS：341（M-1）。
E−化合物I（qは0である）の合成−スキームB、ルートA
実施例11
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン（50ml）中の実施例1（2.27g；6.6mmol）の冷却溶液に、N-アセチルピペラジン（0.94g；7.3mmol）とEDCI（1.4g；7.3mmol）を加えた。出発物質が検出されなくなるまで反応混合物を攪拌した。有機層を1N HCl、水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 98.5／1.5）により精製して実施例11を油状物として生成した。
収率＝76％（2.3g；5mmol）
Rf＝0.26（溶離液：96：4 塩化メチレン／メタノール）
以下の例は実施例11に記載した方法に従って調製された。
実施例12
Arはフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH(CH2)2OHである化合物I
試薬：実施例5（0.7g、2.6mmol）とエタノールアミン（0.18g；2.9mmol）
収率＝56％（0.46g；1.4mmol）
Rf＝0.5（溶離液：90：10 塩化メチレン／メタノール）
実施例13
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-Boc)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン（150ml）中の実施例1（8.8g；25.6mmol）の冷却溶液に、N-Bocピペラジン（4.8g；25.8mmol）、EDCI（4.9g；25.6mmol）およびHOBT（3.5g；26mmol）を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。有機層を1N 塩酸（2×100ml）、水（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。生じた残渣を冷Et2Oで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、実施例13を白色の固体として得た。
収率＝70％（9g；18mmol）
Rf＝0.13（溶離液：99：1 塩化メチレン／メタノール）
実施例14
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-N-ピペラジニルである化合物I
1,4-ジオキサン（20ml）中の実施例13（2g；3.9mmol）の溶液に、1,4-ジオキサン中の塩酸（4N 溶液；20ml）を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次にエーテル（200ml）を加えた。ろ過し、真空下で乾燥して粉末を得て、これを水（100ml）に溶解した。水層をNaOH（1N）で塩基性にし、生じた沈殿物をエーテル（150ml）で抽出した。乾燥（MgSO4）した有機層を蒸発乾固して、実施例14を油状物として得た。
収率＝87％（1.4g；3.4mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：9.5 (s, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.7 (ブロード, 4H), 3.4 (s, 2H), 3.15 (ブロード, 2H), 3.05 (ブロード, 2H)
実施例15
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
メタノール（50ml）中の実施例2（3g、8.7mmol）の冷溶液に、塩化チオニル（4.2ml；57mmol）を滴下して加えた。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下で除去した。油状残渣をメタノール（50ml）と28％ NH4OH（50ml）の混合液に取り込み、反応混合物を一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、水（200ml）を加えた。沈殿した固体をろ過し、水（4×50ml）で洗浄し、真空下で乾燥して、実施例15をオフホワイトの固体として生成した。
収率＝77％（2.3g；6.7mmol）
Rf＝0.38（溶離液：95：5 塩化メチレン／メタノール）
実施例16
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン（50ml）中の実施例3（2.14g；6.6mmol）の冷却溶液に、N-アセチルピペラジン（0.9g；7mmol）、EDCI（1.4g；7.3mmol）およびHOBT（1g；7.4mmol）を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。有機層を1N 塩酸（2×100ml）、水（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。生じた残渣をEt2Oで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、実施例16を白色の粉末として得た。
収率＝74％（2.15g；4.9mmol）
Rf＝0.27（溶離液：95：5 塩化メチレン／メタノール）
実施例17
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン（60ml）中の実施例6（3.18g；9.3mmol）の冷却溶液に、N-アセチルピペラジン（1.33g；10.4mmol）、EDCI（2g；10.4mmol）およびHOBT（1.41g；10.4mmol）を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。有機層を1N 塩酸で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 98/2）により精製して実施例17を油状物として得た。
収率＝75％（1.6g；3.5mmol）
Rf＝0.33（溶離液：95：5 塩化メチレン／メタノール）
実施例18
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは0であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
メタノール（100ml）中の実施例6（3.6g；10.5mmol）の冷却溶液に、塩化チオニル（2.2ml；30mmol）を滴下して加えた。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下で除去した。油状残渣をメタノール（75ml）と28％ NH4OH（75ml）の混合液に取り込み、反応混合物を一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、水（200ml）を加えた。沈殿した固体をろ過し、水（2×50ml）で洗浄し、カラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 98/2）により精製して実施例18を白色の固体として得た。
収率＝58％（2.07g；6.0mmol）
Rf＝0.52（溶離液：95：5 塩化メチレン／メタノール）
実施例18a
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
メタノール（100ml）中の実施例10a（6.3g；18.3mmol）の冷却溶液に、塩化チオニル（3.8ml；52mmol）を滴下して加えた。室温で1時間攪拌後、溶媒を真空下で除去した。油状残渣をメタノール（100ml）と28％ NH4OH（100ml）の混合液に取りこみ、反応混合物を一晩攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール （95/5））により精製して実施例18aを白色の粉末として得た。
収率＝56％（3.5g；10.2mmol）
Rf＝0.44（溶離液：95：5 塩化メチレン／メタノール）
F−化合物I（qは1または2である）の調製−スキームB、ルートA
実施例19
2-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-1-ピペラジン-1-イル-エタノン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-N-ピペラジニルである化合物I
酢酸（10ml）中の実施例14（1.4g；3.4mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（0.4ml；4mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を攪拌し、高真空下で濃縮した。残渣に水（100ml）を加えた。水溶液をNaOH（1N）で塩基性にし、沈殿物を酢酸エチル（150ml）で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固して油状物を得た。エタノール（30ml）を加え、溶液を攪拌した後、フマル酸（0.11g；0.95mmol）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、ろ過した。得られた固体を真空下で乾燥して実施例19を得た。
収率＝38％（0.63g；1.3mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (dd, 1H), 6.5 (s, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.5 (ブロード, 4H), 2.9 (ブロード, 4H)。
MS：427（M＋H）。
実施例19について記載した酸化法に従って、以下の化合物を調製した。
実施例20
2-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-アセトアミド
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
試薬：実施例15（2.3g；6.7mmol）と30重量％ 過酸化水素（0.7ml；6.9mmol）。
収率＝79％（1.9g；5.3mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.7 (ブロード s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.5 (ブロード d, 1H), 7.40 (ブロード t, 1H), 7.35 (ブロード s, 1H), 7.25 (ブロード s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.0 (ブロード, 2H), 4.30 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.55 (d, 1H)。
MS：358（M＋H）
実施例20a
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、(-)鏡像異性体であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
実施例20の2つの鏡像異性体をLC-Prepにより分離した。
HPLC分析はここに記載のように行った：
カラムキラルパックAS（Column Chiralpak AS）（10μm，250×4.6mm、D068）
移動相：メタノール／エタノール 1/1
流速 0.5ml／分
UV検出 220nm
保持時間：8.8分
旋光度 [αD]20＝-47。
実施例20b
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、(+)鏡像異性体であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
実施例20の2つの鏡像異性体をLC-Prepにより分離した。
HPLC分析はここに記載のように行った：
カラムキラルパックAS（Column Chiralpak AS）（10μm，250×4.6mm、D068）
移動相：メタノール／エタノール 1/1
流速 0.5ml／分
UV検出 220nm
保持時間：10.9分
旋光度 [αD]20＝＋43。
実施例21
N-(2-ヒドロキシ-エチル)-2-(2-フェノキシ-フェニルメタンスルフィニル)-アセトアミド
Arはフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH(CH2)2OHである化合物I
試薬：実施例12（0.46g；1.45mmol）と30重量％ 過酸化水素溶液（0.18ml；1.8mmol）。
収率＝62％（0.3g；0.9mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.25 (t, 1H), 7.45-7.25 (m, 4H), 7.2 (t, 2H), 7.0 (d, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.7 (t, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.4 (q, 2H), 3.2 (m, 2H)。
MS：356（M＋Na）
実施例22
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
試薬：実施例11（2.3g；5.1mmol）と30重量％ 過酸化水素溶液（0.6ml；5.9mmol）。
収率＝84％（2g；4.3mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.65 (d, 1H), 7.4 (d, 2H), 7.3 (ブロード s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (ブロード d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.6-3.35 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS：469（M＋H）
実施例23
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(4-クロロ-フェニルスルファニル)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは4-クロロフェニルであり、XはSであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
試薬：実施例16（1g；2.3mmol）、30重量％ 過酸化水素溶液（0.25ml；2.5mmol）。
収率＝61％（0.65g；1.4mmolの実施例23を粉末として）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.45 (ブロード d, 2H), 7.3 (m, 6H), 4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.5 (ブロード, 8H), 2 (s, 3H)。
MS：473（M＋Na）
実施例24
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(4-クロロ-ベンゼンスルフィニル)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは4-クロロフェニルであり、XはSOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
試薬：実施例16（1g；2.3mmol）、30重量％ 過酸化水素溶液（0.25ml；2.5mmol）。
収率＝19％（0.2g；0.43mmolの実施例24を粉末として）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.75 (ブロード d, 4H), 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.3 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4.0 (ブロード s, 2H), 3.4 (ブロード, 8H), 2.05 (s, 3H)。
MS：489（M＋Na）
実施例25
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[2-クロロ-4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
酢酸（20ml）中の実施例17（3.15g；6.9mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（0.82ml；8.1mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を攪拌し、次に高真空下で濃縮した。生じた残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（200ml）と酢酸エチル（200ml）の混合液に取りこんだ。有機層を水（1×100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して、化合物25を白色の粉末として得た。
収率＝83％（2.7g；5.8mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.5 (dd, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (dd, 2H), 6.8 (ブロード, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 4.2 (m, 2H), 3.5 (ブロード, 8H), 2 (s, 3H)。
MS：469（M＋H）。
実施例26
2-[2-クロロ-4-(4-クロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-アセトアミド
Arは4-クロロフェニルであり、R2は3-クロロであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
試薬：実施例18（2.07g；6.0mmol）と30重量％ 過酸化水素（0.7ml；6.9mmol）。
収率＝91％（1.95g；5.4mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.75 (ブロード s, 1H), 7.5 (ブロード d, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.15 (ブロード d, 2H), 6.8 (ブロード m, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (d, 1H)。
MS：380（M＋Na）。
実施例27
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルホニル]-エタノン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは2であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
酢酸（20ml）中の実施例22（0.85g；1.8mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（0.56ml；5.5mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を55℃で攪拌し、高真空下で濃縮した。生じた残渣を重炭酸ナトリウム水溶液（200ml）と酢酸エチル（200ml）の混合液に取りこんだ。有機層を水（1×100ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 95/5）で精製して、実施例27を白色の粉末として得た。
収率＝71％（0.62g；1.3mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.7 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.30 (ブロード s, 1H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (ブロード d, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.35 (ブロード d, 2H), 3.6-3.4 (ブロード m, 8H), 2 (s, 3H)。
MS：507（M＋Na）。
実施例27a
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
酢酸（30ml）中の実施例10a（3.5g；10.2mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（1.36ml；13.3mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を攪拌し、高真空下で濃縮した。残渣をジエチルオキシド中で粉砕し、生じた沈殿固体をろ過し、ジエチルオキシドで洗浄し、真空下で乾燥して、実施例27aを白色の粉末として得た。
収率＝93％（3.4g；9.5mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.7 (ブロード s, 1H), 7.45 (ブロード m, 3H), 7.3 (ブロード s, 1H), 7.25 (ブロード d, 1H), 7.1 (ブロード d, 2H), 6.9 (ブロード s, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.5 (d, 1H)。
MS：379.8（M＋Na）。
実施例27b
Arは4-クロロフェニルであり、XはOであり、R2は4'-クロロであり、R3はHであり、qは2であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
酢酸（5ml）中の実施例27a（0.07g；0.2mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（0.085ml；0.8mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を55℃で攪拌し、次に室温まで冷却した。生じた沈殿固体をろ過し、ジエチルオキシドで洗浄し、真空下で乾燥して、実施例27bを白色の粉末として得た。
収率＝65％（0.48g；0.13mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.8 (ブロード s, 1H), 7.5 (ブロード m, 4H), 7.25 (ブロード d, 1H), 7.1 (ブロード d, 2H), 6.8 (ブロード s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.1 (s, 2H)。
MS：396（M＋Na）。
G−化合物I（qは0、1、2である）の合成−スキームB−ルートB
実施例28
Arはフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
酢酸（30ml）中の実施例4（4g；14.6mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（1.9ml；18mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を攪拌し、高真空下で濃縮し、エーテルで粉砕して、実施例28をオフホワイトの固体として得た。
収率＝82％（3.5g；12mmol）
Rf＝0.15（溶離液：90：10 塩化メチレン／メタノール）
実施例29
N-イソプロピル-2-(4-フェノキシ-フェニルメタンスルフィニル)-アセトアミド
Arはフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2CONHCH(CH3)2である化合物I
塩化メチレン（25ml）中の実施例28（0.4g；1.4mmol）の冷却溶液に、イソプロピルアミン（0.095g；1.6mmol）、EDCI（0.31g；1.6mmol）およびHOBT（0.22g；1.6mmol）を加えた。出発物質が検出されなくなるまで、反応混合物を攪拌した。反応混合物に塩化メチレン（100ml）を加え、有機層を1N 塩酸（2×100ml）、水（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール (93/7)）により精製して実施例29を粉末として得た。
収率＝63％（0.35g；1mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：8.15 (d, 1H), 7.45 (ブロード t, 2H), 7.35 (ブロード d, 2H), 7.15 (ブロード t, 1H), 7.0 (ブロード t, 4H), 4.2 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 1.0 (d, 6H)。
MS：354（M＋Na）。
実施例30
[4-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-酢酸
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
酢酸（20ml）中の実施例1（0.94g；2.7mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（0.32ml；3.2mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を攪拌し、高真空下で濃縮し、エーテルで粉砕して、実施例30をオフホワイトの固体として得た。
収率＝57％（0.55g；1.53mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.7 (d, 1H), 7.4-7.3 (m, 3H), 7.35 (ブロード d, 2H), 7.1 (d, 2H), 7.0 (ブロード d, 1H), 4.2 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.6 (d, 1H)。
MS：381（M＋Na）。
実施例30a
[2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-酢酸
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
氷酢酸（60ml）中の実施例2（20.58g；60mmol）の溶液に、室温で35％の過酸化水素溶液（6.6ml）を加えた。出発物質が検出（TLC）されなくなるまで混合液を攪拌した。2時間攪拌後、スルホキシドが沈殿した；沈殿物をろ過し、水と酸化ジイソプロピルで連続して洗浄し、真空下で乾燥して実施例30a（白色の粉末；18.36g）を得た。
収率＝85％
Rf＝12.25分
1H-NMR（DMSO-d6）δ（ppm）：7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3-7.15 (m, 2H), 7.05-6.9 (m, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.65 (d, 1H)。
実施例30b
[2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルホニル]-酢酸
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは2であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
氷酢酸（5ml）中の実施例30a（1.79g、5mmol）の懸濁液に室温で、35％の過酸化水素溶液（1.5ml）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで、混合液を50℃で4時間加熱した。濃縮後、残渣を水中で粉砕して沈殿物を得て、これをろ過し、水とジイソプロピルエーテルで連続的に洗浄し、真空下で乾燥して実施例30b（白色の粉末；0.78g）を得た。
収率＝42％
Rt：13.5分
1H-NMR（DMSO-d6）δ（ppm）：7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 7.05-6.9 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.25 (s, 2H)
MS：373（M−H）；749（2M＋H）
実施例30c
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COO(1R,2S,5R)メンチルである化合物I
DMF（30ml）中の実施例2（5g；14.6mmol）の攪拌溶液に、TBTU（o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（7g；21.8mmol）、N-メチルモルホリン（2.45ml；22.2mmol）および(1R,2S,5R)(-)メントールを加えた。反応混合物を15時間攪拌し、次にそこに酢酸エチル（200ml）と食塩水（200ml）を加えた。生じた有機層から溶媒を留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（95／5））により精製して、実施例30cを黄色の油状物として得た。
収率＝60％（4.2g；8.7mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.7 (ブロード d, 1H), 7.45 (ブロード d, 1H), 7.30 (ブロード t, 1H), 7.2 (ブロード, 2H), 6.95 (ブロード m, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.8 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 1.8 (ブロード m, 2H), 1.7 (ブロード m, 2H), 1.45 (ブロード, 1H), 1.30 (ブロード t, 1H), 1.0 (ブロード, 1H), 0.85 (ブロード t, 8H), 0.70 (d, 3H)。
実施例30d
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I、鏡像異性体(-)
酢酸（25ml）中の実施例30c（2.09g；4.35mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（0.39ml；4.4mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を室温で攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル（8／2））により精製して2つのジアステレオ異性体の混合物を得て、これを分取LCにより分離した。HPLCはここに記載したように行った：
カラムAGP-キラル（5μm、150×4mm）
移動相：（酢酸アンモニウム水溶液 0.1M）／n-ブタノール：98.5/1.5
流速 0.8ml／分
UV検出 230nm
結果：ジアステレオ異性体1：保持時間8.1分、
ジアステレオ異性体2：保持時間9.7分。
メタノール（28ml）とテトラヒドロフラン（75ml）中のジアステレオ異性体2の溶液に、水酸化バリウム8水和物（0.25g；0.8mmol）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を室温で攪拌し、次に溶媒を留去した。ここに塩化メチレン（50ml）を加えた。有機層を水（1×50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。生じた残渣をエーテルで洗浄して白色の粉末を得た。水（17ml）とエタノール（5ml）中のこの粉末の混合液に、塩酸（3ml、0.5N）を加えた。混合液を室温で6時間攪拌した。生じた沈殿固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して実施例30dを白色の粉末として生成した。
収率＝20％（0.317g；0.89mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.7 (ブロード d, 1H), 7.45 (ブロード d, 1H), 7.30 (ブロード t, 1H), 7.25 (ブロード m, 2H), 7.0 (ブロード t, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.7 (s, 1H)。
旋光度[αD]20＝-49
鏡像異性体過剰＞98％。
実施例30e
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2COOHである化合物I、鏡像異性体（＋）
エタノール（5ml）と水（7.5ml）中のジアステレオ異性体1（実施例30dの合成中に単離された）の溶液に、水酸化ナトリウムを加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで混合液を室温で攪拌した。ここに塩酸（10ml、0.5N）と塩化メチレン（50ml）を加えた。有機層を水（1×50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。生じた残渣を酸化ジエチル中で粉砕し、沈殿固体をろ過し、酸化ジエチルで洗浄し、真空下で乾燥して実施例30eを白色の粉末として生成した。
収率＝16％（0.255g；0.71mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.7 (ブロード d, 1H), 7.45 (ブロード d, 1H), 7.30 (ブロード t, 1H), 7.25 (ブロード m, 2H), 7.0 (ブロード t, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.7 (s, 1H)。
旋光度[αD]20＝＋46
鏡像異性体過剰＞98％。
実施例30f
[2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルファニル]-N,N-ジメチル-アセトアミド
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは0であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CON(CH3)2である化合物I
塩化メチレン（60ml）中の実施例2（3.43g, 10mmol）の冷却（氷浴）溶液に、ジメチルアミン（0.495g, 1.25ml, 11mmol）、EDCI（2.1g, 11mmol）およびHOBT（1.48g, 11mmol）を連続的に加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次にこれを塩化メチレン（40ml）で希釈し、水（60ml）、重炭酸ナトリウム水溶液、水（60ml）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮すると、溶液は橙色の油状物を生じ、これをジイソプロピルエーテルで粉砕して、標題化合物である実施例30f（2.9g；ベージュ色の粉末）を得た。
収率＝78％
Rf（塩化メチレン／メタノール 9/1）＝0.65
Rt：15.86分。
実施例30g
[2-(3,4-ジクロロ-フェノキシ)-フェニルメタンスルフィニル]-N,N-ジメチル-アセトアミド
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはOであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、Y-R1はCH2CON(CH3)2である化合物I
氷酢酸（10ml）中の実施例30f（2.91g, 7.9mmol）の懸濁液に、室温で35％過酸化水素水溶液（0.87ml）を加えた。出発物質が検出（HPLC）されなくなるまで、混合液を3時間攪拌した。濃縮後、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕して固体を得て、これをろ過し、ジイソプロピルエーテル洗浄し、真空下で乾燥して実施例30g（ややベージュ色の粉末；0.78g）を得た。
収率＝86％。
Rt：12.32分。
1H-NMR（DMSO-d6）δ（ppm）：7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.25-7.2 (m, 2H), 7 (dd, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.75 (s, 3H)。
MS：408（M＋Na）。
化合物31〜112は、スキームBに記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、工程5または6で適切な置換アミン-NR12R13を使用して調製した。以下の表2に示すように、分析データは各化合物の分子式と質量スペクトル（M＋H）または（M＋Na）で提供される。
Figure 0004972542
Figure 0004972542
Figure 0004972542
Figure 0004972542
II−スキームCに従って調製される化合物
実施例113〜149はスキームCに従って合成された。
A−化合物Jの調製
化合物12
Y-R1はCH2COOCH3であり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物J
無水アセトン（200ml）中の臭化2-ニトロベンジル（43.2g；200mmol）の攪拌溶液に、チオグリコール酸メチル（19ml；212mmol）、ヨウ化カリウム（0.2g；1.2mmol）および炭酸カリウム（27.6g；200mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流し、次に溶媒を除去した。生じた残渣を水（500ml）とエーテル（500ml）の混合液中に取りこんだ。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して化合物12を橙色の油状物として得た。
収率：100％（48.2g；199.9mmol）
Rf＝0.55（溶離液：塩化メチレン）
化合物13
Y-R1はCH2COOHであり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物J
無水アセトン（100ml）中の臭化2-ニトロベンジル（25g；116mmol）の攪拌溶液に、チオグリコール酸（8.5ml；122mmol）、ヨウ化カリウム（0.09g；0.5mmol）と炭酸カリウム（17.5g；127mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流し、次に溶媒を除去した。生じた残渣を水中（500ml）に取りこみ、冷却した水性混合液を4N 塩酸でpH2に酸性化した。沈殿物を酢酸エチル（500ml）で抽出し、有機層を水（2×200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して油状物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール（9/1））で精製して、溶媒を留去後、化合物13を黄色の粉末として得た。
収率：76％（19.9g；88mmol）
Rf＝0.35（溶離液：9：1 塩化メチレン：メタノール）
化合物13a
Y-R1はCH2COOCH3であり、NO2はパラ位置であり、R2とR3はHである化合物J
無水アセトン（200ml）中の臭化4-ニトロベンジル（43.2g；200mmol）の攪拌溶液に、チオグリコール酸メチル（19ml；212mmol）、ヨウ化カリウム（0.2g；1.2mmol）および炭酸カリウム（27.6g；200mmol）を加えた。反応混合物を4時間還流し、次に溶媒を除去した。生じた残渣を水（500ml）とエーテル（500ml）の混合液中に取りこんだ。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮して化合物13aを橙色の油状物として得た。
収率：100％（48.2g；199.9mmol）
Rf＝0.95（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
B−化合物Kの調製
化合物14
Y-R1はCH2CONH2であり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物K
メタノール（50ml）中の化合物12（20g, 82.9mmol）の攪拌溶液に、28％ NH4OH（50ml）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、メタノールを蒸発させ、混合物に水（250ml）を加えた。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して化合物14を黄色の粉末として作成した。
収率：81％（15.1g；67mmol）
Rf＝0.28（溶離液：95：5 塩化メチレン／メタノール）
化合物15
Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルであり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物K
塩化メチレン（200ml）中の化合物13（12g, 53mmol）の冷却溶液に、N-アセチルピペラジン（7.3g；57mmol）、EDCI（10.9g；57mmol）およびHOBT（7.8g；58mmol）を加えた。出発物質が検出されなくなるまで反応混合物を攪拌した。有機層を1H 塩酸（2×100ml）、水（100ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、真空下で濃縮した。生じた残渣をEt2Oで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、化合物15をオフホワイトの固体として得た。
収率：92％（16.4g；49mmol）
Rf＝0.23（溶離液：97：3 塩化メチレン／メタノール）
化合物15a
Y-R1はCH2CONH2であり、NO2はパラ位置であり、R2とR3はHである化合物K
メタノール（250ml）中の化合物13a（48.2g. 200mmol）の攪拌溶液に、28％ NH4OH （250ml）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、メタノールを蒸発させ、混合物に水（700ml）を加えた。沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥して、化合物15aを橙色の粉末として生成した。
収率：78％（35.5g；157mmol）
Rf＝0.55（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
C−化合物Lの調製
化合物16
Y-R1はCH2CONH2であり、qは1であり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物L
酢酸（120ml）中の化合物14（8g；35.4mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（4.5ml；40mmol）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、高真空下で濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、化合物16を黄色の粉末として得た。
収率：90％（7.86g；32mmol）
Rf＝0.34（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
化合物17
Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルであり、qは1であり、NO2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物L
酢酸（60ml）中の化合物15（8.2g；24.3mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（2.8ml；28mmol）を加えた。反応混合物を2時間攪拌し、高真空下で濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール (9/1)）で精製して、化合物17を黄色の粉末として得た。
収率：74％（6.4g；18mmol）
Rf＝0.40（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
D−化合物M'の調製
化合物17a
Y-R1はCH2CONH2であり、qは0であり、NH2はパラ位置であり、R2とR3はHである化合物M
酢酸（60ml）と水（120ml）中の化合物15a（5.5g；24mmol）の攪拌溶液に、鉄（6.7g, 120mmol）を加えた。反応混合物を15分間還流した。セライトのパッド上でろ過して鉄を除去し、ろ液を蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール (9/1)）で精製して、化合物17aを灰色の粉末として得た。
収率：71％（3.36g；17mmol）
Rf＝0.46（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
E−化合物Mの調製
化合物18
Y-R1はCH2CONH2であり、qは1であり、NH2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物M
DMF（50ml）とメタノール（50ml）の混合液中の化合物16（7.86g, 32.5mmol）を10％Pd/C（1.6g）の存在下、オートクレーブ中で水素圧（50 PSI）下で12時間還元した。触媒をセライトのパッド上でろ過して除き、ろ液を蒸発させた。生じた残渣を酢酸エチルで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、化合物18をオフホワイトの固体として得た。
収率：80％（5.6g；26mmol）
Rf＝0.25（溶離液：5.6g；26mmol）。
化合物19
Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルであり、qは1であり、NH2はオルト位置であり、R2とR3はHである化合物M
メタノール（50ml）中の化合物17（2.1g, 5.9mmol）を10％ Pd/C（0.2g）の存在下、オートクレーブ中で水素圧（50 PSI）下で18時間還元した。触媒をセライトのパッド上でろ過して除き、ろ液を蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール (96/4)）で精製して、化合物19を白色の粉末として生成した。
収率：68％（1.3g；4mmol）
Rf＝0.29（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）。
化合物19a
Y-R1はCH2CONH2であり、qは1であり、NH2はパラ位置であり、R2とR3はHである化合物M
酢酸（15ml）中の化合物17a（1g；5.09mmol）の溶液に、30重量％の過酸化水素溶液（0.6ml；5.9mmol）を加えた。反応混合液を3時間攪拌し、次に混合液に酸化ジエチルを加えた。沈殿した固体をろ過し、酸化ジエチルで洗浄し、真空下で乾燥して、化合物19aを黄色の粉末として生成した。
収率：65％（0.7g；3.3mmol）
Rf＝0.20（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
F−化合物Iの調製
実施例113
N-(2-カルバモイルメタンスルフィニルメチル-フェニル)-4-クロロ-ベンズアミド
Arは4-クロロフェニルであり、XはCONHであり、qは１であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
塩化メチレン（50ml）中の化合物18（1g；4.7mmol）の攪拌溶液に、ピリジン（0.76ml；9.4mmol）と塩化4-クロロベンゾイル（0.6ml；4.7mmol）を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、ろ過した。得られた固体を水と塩化メチレンで洗浄し、真空下で乾燥して、実施例113を固体として得た。
収率：81％（1.32g；3.8mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.6 (s, 1H), 8.0 (ブロード d, 2H), 7.75 (ブロード, 2H), 7.6 (ブロード d, 2H), 7.4 (ブロード, 3H), 7.25 (ブロード, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.5 (d, 1H)。
MS：373（M＋Na）。
以下の例は実施例113について記載した方法に従って調製された。
実施例114
N-(2-カルバモイルメタンスルフィニルメチル-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド
Arは3,4-ジメトキシフェニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
試薬：化合物18（1g：4.7mmol）と塩化3,4-ジメトキシベンゾイル（0.94g；4.7mmol）。実施例114は固体である。
収率：49％（0.87g；2.3mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.5 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (ブロード, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (ブロード, 1H), 7.35 (ブロード, 3H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.3 (d, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.75 (d, 1H)。
MS：399（M＋Na）
実施例115
ナフタレン-2-カルボン酸（2-カルバモイルメタンスルフィニルメチル-フェニル)-アミド
Arは2-ナフチルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
試薬：化合物18（1g：4.7mmol）と塩化2-ナフトイル（0.92g；4.7mmol）。実施例115は固体である。
収率：58％（1g；2.7mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.1 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.30 (t, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 3.55 (d, 1H)。
MS：367（M＋H）。
実施例116
N-｛2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エタンスルフィニルメチル]-フェニル｝-4-クロロ-ベンズアミド
Arは4-クロロフェニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン（40ml）中の化合物19（1g；3.7mmol）の攪拌溶液に、ピリジン（0.76ml；9.4mmol）と塩化4-クロロベンゾイル（0.6ml；4.7mmol）を加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次に溶媒を除去した。生じた残渣を酢酸エチルで粉砕し、ろ過し、真空下で乾燥して、実施例116を粉末として得た。
収率：65％（0.92g；2mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.55 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (dd, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.2 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.45 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS：484（M＋Na）。
実施例117〜129は、実施例116について記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、工程4で適切な置換アミン-NR12R13と適切な塩化ベンゾイルとを使用して調製した。分析データは以下の表3に示すように各化合物の分子式と質量スペクトル（M＋H）または（M＋Na）で提供される。
Figure 0004972542
実施例130
N-｛2-[2-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-オキソ-エタンスルフィニルメチル]-フェニル｝-3,4-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはSO2NHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン（30ml）中の化合物19（1g；3.1mmol）の攪拌溶液中に、ピリジン（0.5ml；6.2mmol）と塩化3,4-ジクロロベンゼンスルホニル（0.48ml；3.1mmol）を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、次にそこに塩化メチレン（200ml）を加えた。生じた混合物を1N 塩酸溶液（1×150ml）で洗浄し、溶媒を留去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 9/1）で精製して、実施例130を白色の粉末として得た。
収率：91％（1.5g；2.8mmol）
Rf＝0.46（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.1 (s, 1H), 7.85 (ブロード d, 2H), 7.70 (ブロード d, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H), 7.00 (ブロード m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.20-4.00 (ブロード m, 3H), 3.60-3.40 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS：554（M＋Na）。
実施例131〜133は、実施例130について記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、工程4で適切な置換アミン-NR12R13と適切な塩化スルホニルとを使用して調製した。分析データは以下の表4に示すように各化合物の分子式と質量スペクトル（M＋H）または（M＋Na）で提供される。
Figure 0004972542
実施例134
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-[2-(4-メトキシ-フェニルアミノ)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは4-メトキシフェニルであり、XはNHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン（10ml）中の4-メトキシフェニルボロン酸（1g；6.6mmol）、ミリスチン酸（0.3g；1.3mmol）および無水酢酸銅(II)（0.12g；0.66mmol）の攪拌混合物に、塩化メチレン（10ml）と2.6-ルチジン（0.52ml；4.5mmol）中の化合物19（1.4g；4.3mmol）を加えた。反応混合物を2日間攪拌した。セライトのパッド上でろ過して触媒を除去し、ろ液を蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 96/4）で精製して、実施例134をベージュ色の粉末として得た。
収率：49％（0.9g；2.1mmol）
Rf＝0.49（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.70 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (ブロード d, 1H), 6.90 (ブロード d, 2H), 6.85-6.70 (m, 3H), 4.30 (ブロード dd, 1H), 4.20 (ブロード d, 1H), 4.05 (ブロード m, 2H), 3.50 (ブロード, 8H), 2.00 (s, 3H)。
MS：452（M＋Na）。
実施例135〜141は、実施例134について記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、工程4で適切な置換アミン-NR12R13と適切な置換ボロン酸とを使用して調製した。分析データは以下の表5に示すように各化合物の分子式と質量スペクトル（M＋H）または（M＋Na）で提供される。
Figure 0004972542
実施例142
チオフェン-2-カルボン酸｛2-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエタンスルフィニルメチル]‐フェニル｝-アミド
Arは2-チエニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
塩化メチレン（30ml）中の化合物19（1g；3.1mmol）の攪拌溶液に、ピリジン（0.5ml；6.2mmol）と塩化2-チオフェンカルボニル（0.46g；3.1mmol）を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、次にそこに塩化メチレン（100ml）を加えた。生じた反応混合物を1N 塩酸水溶液（2×100ml）で洗浄し、蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 9/1）で精製して、実施例142を白色の粉末として得た。
収率：86％（1.16g；2.7mmol）
Rf＝0.50（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.55 (s, 1H), 7.80 (ブロード d, 2H), 7.75 (ブロード d, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 2H), 4.45 (ブロード, 2H), 4.20-4.00 (ブロード m, 2H), 3.50-3.40 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS：456（M＋Na）。
実施例143は、実施例142について記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、工程4で適切な置換アミン-NR12R13と適切な塩化カルボニルとを使用して調製した。実施例143について分子式と質量スペクトル（M＋H）または（M＋Na）を表6に示す。
Figure 0004972542
実施例144
1-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-2-｛2-[(チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-フェニルメタンスルフィニル｝-エタノン
Arは2-チエニルであり、XはCH2NHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
1,2-ジクロロエタン（10ml）中の化合物19（0.65g；2mmol）の冷却溶液に、2-チオフェンカルボキサルデヒド（0.29g；2.6mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.57g；2.7mmol）および酢酸（0.15ml）を加えた。反応混合物を窒素下で3時間攪拌し、次にそこに酢酸エチル（100ml）を加えた。生じた反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（1×100ml）、水溶液（1×100ml）で洗浄し、溶媒を留去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 9/1）で精製して、実施例144を白色の粉末として生成した。
収率：71％（0.6g；1.4mmol）
Rf＝0.45（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.40 (ブロード d, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 6.85-6.95 (ブロード m, 1H), 6.7-6.6 (ブロード m, 2H), 6.30 (ブロード, 1H), 4.50 (ブロード d, 1H), 4.30 (ブロード d, 1H), 4.20-4.00 (ブロード m, 3H), 3.55-3.45 (ブロード, 8H), 2.00 (s, 3H)。
MS：442（M＋Na）。
実施例145は、実施例144について記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、工程4で適切な置換アミン-NR12R13と適切なアルデヒドとを使用して調製した。実施例145について分子式と質量スペクトル（M＋H）または（M＋Na）を以下の表7に示す。
Figure 0004972542
実施例146
1-(4-アセチル-ピペラジン-1-イル)-2-［2-(3,4-ジクロロ-ベンジル-アミノ)-フェニルメタンスルフィニル]-エタノン
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはCH2NHであり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CO-1-(4-アセチル)-ピペラジニルである化合物I
DMF（25ml）中の化合物19（1g；3.1mmol）の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.6ml；3.4mmol）と臭化3,4-ジクロロベンジル（0.74g；3.1mmol）を加えた。反応混合物を12時間攪拌し、次にそこに酢酸エチル（250ml）を加えた。生じた反応混合物を食塩水（2×200ml）で洗浄し、溶媒を留去した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール 9/1）で精製して、実施例146を白色の粉末として得た。
収率：51％（0.76g；1.6mmol）
Rf＝0.47（溶離液：9：1 塩化メチレン／メタノール）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：7.70 (ブロード s, 1H), 7.60 (ブロード d, 1H), (ブロード m, 1H), 7.4 (ブロード d, 1H), 7.10 (ブロード m, 2H), 6.6 (ブロード t, 1H), 6.5 (ブロード d, 1H), 6.3 (ブロード m, 1H), 4.4-4.3 (ブロード m, 3H), 4.2-4.0 (ブロード, 3H), 3.55-3.35 (ブロード, 8H), 2.0 (s, 3H)。
MS：504（M＋Na）。
実施例147〜149は、実施例146について記載したものと同じ多工程の一般的方法に従って、工程4で適切な置換アミン-NR12R13と適切なハロゲン化ベンジルとを使用して調製した。各実施例について分子式と質量スペクトル（M＋H）または（M＋Na）を表8に示す。
Figure 0004972542
実施例149a
Arは3,4-ジクロロフェニルであり、XはCONHであり、qは1であり、置換はパラ位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2CONH2である化合物I
塩化メチレン（30ml）中の化合物19a（0.7g；3.3mmol）の攪拌溶液に、ピリジン（0.53ml；6.6mmol）と塩化3,4-ジクロロベンゾイル（0.69；3.3mmol）を加えた。反応混合物を8日間攪拌し、ろ過した。生じた固体を水、酢酸エチル、およびエタノールで洗浄し、次に真空下で乾燥して、実施例149aを黄色の固体として得た。
収率：59％（0.75g；1.9mmol）
1H-NMR（DMSO-d6）δ：10.5 (s, 1H), 8.25 (ブロード s, 1H), 7.9 (ブロード d, 1H), 7.8 (ブロード d, 1H), 7.75 (ブロード d, 2H), 7.7 (ブロード s, 1H), 7.3 (ブロード m, 3H), 4.25 (d, 1H), 4.0 (d, 1H), 3.6 (d, 1H), 3.45 (d, 1H)。
MS：407（M＋Na）。
III−スキームDに従って調製された化合物
実施例150〜153はスキームDに従って合成された。
A−化合物Iの調製
実施例150
Arはフェニルであり、XはOCH2であり、qは0であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2COOMeである化合物I
DMF（無水、20ml）中のα,α'-ジブロモ-o-キシレン（7.15g, 27.1mmol）、グリコール酸メチル（2.87g, 27.1mmol）およびK2CO3（8.25g, 59mmol）を、アルゴン下、室温で4時間攪拌した。反応混合物にフェノール（2.54g, 27mmol）を加え、攪拌を一晩続けた。反応混合物をろ過し、残渣を酢酸エチルで数回洗浄した。一緒にしたろ液を0.5N NaOH、水（2回）および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濃縮して粗生成物を生成した。これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル 85/15）により精製して実施例150を粘性の油状物として生成した。
収率＝18％（1.48g；4.9mmol）
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.74-6.81 (一連のm, 9H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.31 (s, 2H)。
MS：m/e 325 （M＋Na）。
実施例151
Arはフェニルであり、XはOCH2であり、qは0であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2COOHである化合物I
実施例150（1.48g, 4.9mmol）、1N NaOH（25ml）およびメタノール（25ml）の混合物を4時間還流（混合物は均一になった）し、冷却し、濃縮し、水で希釈した。次にこれを濃塩酸で中和し、酢酸エチル中に抽出した（2回）。一緒にした有機層を水と食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して、実施例151を粘性の油状物として得て、これを次の工程で直接使用した。
収率＝88％（1.25g；4.34mmol）
1H-NMR（CDCl3）δ 7.82-6.80 (一連のm, 9H), 5.20 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.14 (s, 2H)。
実施例152
Arはフェニルであり、XはOCH2であり、qは0であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2COONH2である化合物I
DMF（15ml）中の実施例151（1.25g, 4.34mmol）、HOBtNH3錯体（1.45g, 9,53mmol）、TBTU （1.70g, 5.29mmol）の混合物を、室温で一晩攪拌した。次にこれをジクロロメタンで希釈し、水、2％クエン酸、水、2％ NaHCO3、水、および食塩水で連続的に洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して粗生成物を生成した。これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル 1/4）により精製して実施例152を得た。
収率＝67％（0.83g；2.89mmol）
1H-NMR（CDCl3）：δ 7.74-6.96 (一連のm, 9H), 6.52 (br s, 1H), 5.39 (br s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.14 (s, 2H)。
実施例153
2-(2-フェノキシメチル-フェニルメタンスルフィニル)-アセトアミド
Arはフェニルであり、XはOCH2であり、qは1であり、置換はオルト位置であり、R2とR3はHであり、Y-R1はCH2COONH2である化合物I
酢酸（10ml）中の実施例152（0.82g, 2.87mmol）の溶液に過酸化水素（水中50％、200μl）を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、重炭酸ナトリウム水溶液で（注意深く）中和し、酢酸エチル中に抽出した（2回）。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール 93/7）により精製して実施例153を生成した。
収率＝70％（0.61g；2.01mmol）
m.p.：153〜154℃
1H-NMR（DMSO-d6）δ 7.71 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-6.93 (一連のm, 9H), 5.21 (s, 2H), 4.39 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.55 (d, 1H)。
MS：326（M＋Na）。
生物学的データ
方法：ラットでの覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するのに使用される方法は、EdgarとSeidel、Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997に記載した方法に基づき、これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
動物の手術。
成体のオスのウィスターラット（275-320g、チャールズリバーラボラトリーズ（Charles River Laboratories）、ウィルミントン（Wilmington）、マサチューセッツ州）を麻酔（ネンブタール、45mg/kg、腹腔内）し、外科的に、慢性EEG（脳撮影図）およびEMG（筋電図）記録のためのインプラントを調製した。EEGインプラントは市販の構成要素（プラスティクスワン（Plastics One）、ローノーク（Roanoke）、バージニア州）から作成した。EEGシグナルは、ステンレス鋼のスクリュー電極から記録した：2つは前頭部（ブレグマから＋3.0mm AP、±2.0mm ML）、そして2つは後頭部（ブレグマから-4.0mm AP、±2.0mm ML）。2つのテフロン（登録商標）コーティングしたステンレス鋼ワイアを、EMG記録のために項部菱形筋の下に置いた。すべての電極リードをコネクター台座中に差し込み、台座は歯科アクリルの塗布により頭骨に取り付けた。術後に抗生物質を投与し、感染を防ぐために傷の端に抗生物質クリームを塗布した。手術と記録の間に少なくとも1週間が経過した。
記録環境。
術後、ラットを対にして隔離した部屋に入れた。食物と水を自由に与え、周囲温度は21℃で、湿度は55％であった。記録の少なくとも24時間前にこれらを上面がワイア格子になったナルゲン（Nalgene）容器（31×31×31cm）に入れ、記録の日は投与以外には部屋への出入りは禁止した。容器を、２つの棚を有するラック上に、棚あたり４つの容器で置いた。部屋の頭上の蛍光灯を24時間の明／暗サイクル（午前7時に点灯、午後7時に消灯）に設定した。容器内の光のレベルは、上の棚と下の棚でそれぞれ38ルクスと25ルクスであった。周囲の音を遮蔽するためにバックグラウンドの白色雑音（容器内で68db）を部屋に存在させた。
データ取得。
EEGシグナルとEMGシグナルをケーブルを介して交換器（プラスティクスワン（Plastics One））につなぎ、次にプリアンプ（モデル1700、エーエムシステムズ（A-M Systems）、カールスボーグ（Carlsborg）、ワシントン州）につないだ。EEGシグナルとEMGシグナルを増幅（それぞれ、10Kと1K）し、帯域フィルターはEEGについて0.3〜500Hzで、EMGについて10〜500Hzであった。これらのシグナルを、ラボビュー（Labview）5.1ソフトウェアで動くイセルス（ICELUS）睡眠研究ソフトウェア（M. Opp, U. Texas；Opp, Physiology and Behavior 63:67-74, 1998、およびImeri, ManciaとOpp, Neuroscience 92:745-749, 1999、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）とデータ取得ハードウェア（PCI-MIO-16E-4；ナショナルインストルメンツ（National Instruments）、オースチン、テキサス州）を使用して、128サンプル/秒でデジタル化した。投与の日に、午前11時に始めてデータを6〜10時間記録した。
薬剤投与と試験計画。
4〜8匹のラットの群で、化合物を1回または2回の異なる試験セッションで評価した。各動物は異なる化合物またはビヒクルで、最大10週間試験し、連続した試験の間は少なくとも7日間おいた。すべての実験にビヒクル群を含め、4回目の試験毎にビヒクルを各動物に投与した。試験化合物を無菌の0.25％メチルセルロース（pH＝6.2；アップジョン社（Upjohn Co.）、カラマズー（Kalamazoo）、ミシガン州）に30mg/mlで懸濁した。化合物は100mg/kgより多い用量で投与可能であり、データ分析の選択基準で活性であると予測されるが、特に明記しない場合は、化合物は100mg/kgの単回投与とした。投与は正午に、主にラットが睡眠中に行った。各ラットをその容器から取り出し、5ml/kgの容量で腹腔内注射し、戻した。投与にはラット当たり約30秒が必要であった。
睡眠／覚醒スコア。
睡眠及び覚醒活性をイセルス（ICELUS）ソフトウェアを使用して手動で測定した。このプログラムは、EEG周波数スペクトルとともに6秒のブロックでEEGとEMGデータを表示する。EEG周波数と振幅特性およびEMG活性の視覚的分析に従って、覚醒状態を覚醒、急速眼球運動（REM）、または徐波もしくは非REM睡眠（NREM）にスコア化した（OppとKrueger, 1994；Van Gelderら、1991；Edgarら、1991, 1997；Seidelら、1995, 参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる）。基本的に覚醒活性は、0.5〜6Hzの周波数帯域中に比較的低出力を有する比較的低振幅のEEG活性からなり、中〜高レベルのEMG活性を伴う。特定の覚醒状態（「シータ覚醒」）では、EEG出力は6〜9Hz（シータ）範囲に比較的集中しているが、大きなEMG活性が絶えず存在する。NREM睡眠は、0.5〜6Hzの低周波数帯域中の比較的大きな出力を有する比較的高振幅のEEG活性を特徴とし、EMG活性はほとんどまたは全く存在しない。REM睡眠は、覚醒シータと同様のシータ範囲（6〜9Hz）に集中した中振幅および一定振幅のEEGが特徴であるが、EMG活性は無い。
データ分析と統計。
2つの基本的な結果尺度を使用して、化合物が覚醒増強活性を示すかどうかを確認した。第1は、投与後の各30分間について覚醒して過ごした時間のパーセントである。第2は、投与後最初の3時間に覚醒で過ごした総時間である（3時間AUC；最大180分）。試験化合物の活性を確認するために、覚醒活性値を対応するビヒクル値と比較した。ビヒクル値は2つのタイプがあった。最初のタイプは、対応する実験内ビヒクルであり、すなわち試験化合物と同時に測定したビヒクル群の値である。第2の「参照」値は、試験化合物の評価と同じ期間に行った59の異なる実験中の234匹の動物から計算した3時間AUC値の平均からなる（平均±SD＝69.22±20.12；95％信頼限界＝65.63〜71.81）。薬剤対ビヒクル処置動物の覚醒時間について対応の無い両側t検定を行い、p≦0.05を有する化合物を有意に覚醒促進性であると見なした。試験化合物は、以下の3つの基準の1つを満たす場合は「活性」であると見なした。
(i) 試験化合物の3時間AUC値が、参照ビヒクル群（N＝234）の平均覚醒値より有意に大きかった（p≦0.05）。
(ii) 試験化合物の3時間AUC値が、同じ実験内のビヒクル群の対応する値より有意に大きかった（p≦0.05）。
(iii) 投与後0.5〜2時間の1つ以上の30分間覚醒時間値が、試験化合物において同じ実験内の対応するビヒクル群よりも有意に大きかった（p≦0.05）。
結果：
本発明の化合物は、覚醒促進活性の有用性を示したかまたは示すと予測される。
例えば参照ビヒクル群と試験化合物の3時間AUC値（平均±SEM）を、実施例22、40および113について表9に示す。これらの試験化合物は、腹腔内経路で100mg/kg用量で投与し、時間の関数としての時間のパーセントの経時変化は、投与の1時間前〜5時間後から推定した。
Figure 0004972542
対照群と比較すると、実施例22、40および113の化合物は、ビヒクル処置動物で観察されたものより有意に大きい覚醒を引き起こした（p＜0.05）。
文献
以下の文献は、本明細書に記載した方法を例示するかまたは補足する詳細を提供する程度に、参照することによりその全体が本明細書に具体的に組み込まれる。
Figure 0004972542
有用性
本発明は、治療の必要な対象に治療的有効量の式(I)の化合物を投与することを含んでなる、対象の疾患および状態の治療法を提供する。例えば本発明の化合物は、眠気の治療、覚醒の促進、パーキンソン病、脳虚血；卒中；睡眠時無呼吸、摂食障害、食欲刺激と体重増加、注意欠陥多動性障害（「ADHD」）の治療、脳皮質の機能低下が引き起こす障害（例えば、特に限定されないが、うつ病、統合失調症、疲労、特に神経疾患（例えば多発性硬化症）、慢性疲労症候群が引き起こす疲労）における機能の増強、および認知機能不全の改善を含む、疾患の治療において使用される。
投与量と製剤
本発明の化合物は、治療目的に、活性物質を対象の該物質の作用部位に接触させる任意の手段により投与することができる。この化合物は、医薬品と組合せて使用するのに利用できる任意の従来法により、個々の治療薬としてまたは他の治療薬（例えば、鎮痛剤、または抗うつ剤、例えば特に限定されないが、三環式抗うつ剤（「TCA」）、選択的セロトニン再取り込みインヒビター（「SSRI」）、セロトニンとノルアドレナリン再取り込みインヒビター（「SNRI」）、ドパミン再取り込みインヒビター（「DRI」）、ノルアドレナリン再取り込みインヒビター（「NRU」）、ドーパミン、セロトニン、およびノルアドレナリン再取り込みインヒビター（「DSNRI」）およびモノアミンオキシダーゼタイプAの可逆的インヒビター（RIMA）を含むモノアミンオキシダーゼインヒビター（「MAOI」）を含む他の治療薬）と組合せて投与される。本発明の化合物は好ましくは、疾患および障害の治療に治療的有効量で投与される。
治療的有効量は、当業者のような診断担当者が従来法を使用して容易に決定することができる。有効量は、多くの要因（活性物質の薬物動態、疾患または障害のタイプと進行程度、具体的な患者の年齢、体重および健康、剤型、投与法と頻度、ならびに副作用の最小化を伴う所望の効果を含む）により変動する。典型的には化合物は、より低い用量レベルで投与され、所望の効果が達成されるまで徐々に増加させる。
典型的投与量範囲は、1日当たり約0.01mg/kg体重〜約100mg/kg体重であり、好適な投与量は1日当たり約0.01mg/kg体重〜約10mg/kg体重である。成人の1日の典型的な投与量は、約1〜約1000mgの活性物質であり、特に約1〜約400mgであり、そして、25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800、および900mgの投与量、およびヒトの子どものための同等の投与量を含む。
化合物は1つ以上の単位投与剤型で投与され、1日当たり、1回の投与量または2回、3回、または4回の投与量で投与される。単位用量は約1〜約1000mgであり、特に約1〜約400mgであり、そして、25、50、85、100、150、170、200、255、250、255、340、400、425、500、600、700、750、800、および900mgの単位用量、およびヒトの子どものための同等の投与量である。特に単位用量は、1日当たり約1〜500mgが1〜4回投与され、好ましくは約10mg〜約300mgが1日2回投与される。有効用量を記載する別の方法では、経口単位用量は、対象において約0.05〜20μg/mlの血清レベル、好ましくは約1〜20μg/mlを達成するのに必要な量である。
本発明の化合物は、1つ以上の医薬として許容される賦形剤と混合して医薬組成物に調製されることができる。活性物質は組成物の約0.5〜95重量％で存在してもよい。賦形剤は、選択された投与経路、および例えば「レミントン：薬剤科学（Remington： The Science and Practice of Pharmacy）」、第20版、Gennaro, A.R.編；リッピンコットウィリアムズアンドウィルキンス（Lippincott Williams & Wilkins）：フィラデルフィア、ペンシルバニア州、2000に記載のような標準的薬剤的方法に基づいて選択される。
組成物は、経口的手段（錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤などを含む）、非経口的手段（静脈内、筋肉内、および皮下的手段を含む）、局所または経皮的手段（パッチ、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、液剤、懸濁剤、エアロゾル剤、および散剤などを含む）；経粘膜手段（鼻内、直腸内、膣内、舌下、および頬側的手段を含む）；眼科的または吸入手段による投与用に調製することができる。好ましくは組成物は、経口投与用、特に錠剤、カプセル剤、またはシロップ剤の形態；非経口投与用、特に液剤、懸濁剤または乳剤の形態；鼻内投与用、特に散剤、経鼻ドロップ、またはエアゾル剤の形態；或いは局所的使用用、例えばパッチ剤、クリーム剤、軟膏剤、およびローション剤の形態で調製される。
経口投与用に、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤などは以下の1つ以上を含むことができる：希釈剤または充填剤、例えばデンプンもしくはセルロース；結合剤、例えば微結晶セルロース、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプンもしくはセルロース誘導体；滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム；直打用滑沢剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばショ糖もしくはサッカリン；およびフレーバー剤、例えばハッカまたはサクランボ風味。カプセル剤は上記成分のいずれか含有することもでき、半固体または液体担体、例えばポリエチレングリコールを含有してもよい。固体の経口投与剤型は、糖、セラック、または腸溶性物質などのコーティングを有する。液体製剤は、水性もしくは油性の懸濁剤、液剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形態でもよく、または使用前で水や他の適当なビヒクルで復元するための乾燥製品でもよい。かかる液体製剤は、界面活性剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤やフレーバー剤、色素、および保存剤などの慣用の添加剤を含有してもよい。
組成物は非経口的に投与してもよい。注射用の製剤は、例えば滅菌水性溶液または懸濁液を含む。水性担体には、アルコールと水の混合物、緩衝化媒体などがある。非水性溶媒は、アルコールやグリコール、例えばエタノールおよびポリエチレングリコール；油、例えば植物油；脂肪酸と脂肪酸エステルなどを含む。他の成分も加えることもでき；例えばヒドロキシプロピルセルロース；等張物質、例えば塩化ナトリウム；流体および栄養補充物質；電解質補充物質；活性化合物の放出を制御する物質、例えばモノステアリン酸アルミニウム、および種々のコポリマー；抗細菌剤、例えばクロロブタノール、またはフェノール；緩衝剤；懸濁剤；増粘剤；などがある。非経口製剤は、アンプル、ディスポーザブルシリンジまたは多回投与バイアルに入れることができる。活性化合物の他の有用な非経口送達系の候補は、エチレン−酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、インプラント可能な輸注システム、およびリポソームを含む。
他の可能な投与法には、吸入用製剤があり、これは乾燥粉末、エアゾル剤、または滴下剤のような手段がある。これらは水性液剤であり、例えばポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、グリココール酸およびデオキシグリコール酸、または鼻内に投与するための点鼻剤の形態またはゲル剤としての投与用油性液剤がある。局所使用のための製剤は、軟膏剤、クリーム剤、またはゲル剤の形態である。典型的にはこれらの型は、担体、例えばペトロラクタム、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはこれらの組合せ、および乳化剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、またはゲル化剤（例えばトラガカント）がある。経皮投与に適した製剤は、個別のパッチ、例えばリザーバーまたはマイクロリザーバーシステム、接着性の拡散制御システム、またはマトリックス分散型のシステムがある。頬側投与用の製剤には、例えばロゼンジまたは薬用ドロップ（pastille）があり、フレーバー基剤、例えばショ糖またはアラビアゴム、および他の賦形剤（グリコグリコール酸など）がある。直腸投与に適した製剤は、好ましくは単位投与坐剤として、固体ベースの担体（例えば、ココアバター）とともに提供され、サリチル酸を含有してもよい。
本発明の組成物は、活性物質の放出を制御および／または遅延させるように製剤される。かかる制御、遅延、持続、または延長放出組成物は当該分野で周知であり、例えばリザーバーまたはマトリックス拡散製品、ならびに溶解系がある。いくつかの組成物は、例えば生体適合性、生体分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを賦形剤として含む。
本発明をかなり詳細に説明したが、当業者には、本発明の実施態様および好適な実施態様に多くの変更や修飾が可能であることが理解されるであろうが、かかる変更や修飾は本発明の精神を逸脱することなくなされる。従って、添付の特許請求の範囲は、すべての同等の変更態様を本発明の範囲として包含する。

Claims (43)

  1. 以下の式(A)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで
    C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
    Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、C≡Cであり；
    Yは、C1-C6アルキレン；または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり；ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
    Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；
    R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され；
    R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R11は、H、C3-C7アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで該アルキル基及び複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され；
    各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
    各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
    各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
    各R25は独立に、式：−(C＝O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の：
    Figure 0004972542
     から選ばれ；
    mは0または1であり；
    nは0または1であり；
    qは1であり；
    yは0、1、または2であり；
    Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にあり；
    ただし、化合物：ここで
    Yは、1〜3個のC1-C6アルキル、および／またはNR23R24、および／またはNR21CO2R22で置換された、C2アルキレンであり；かつ
    R1はC(=O)NR12R13である、は除外される｝
    により表される化合物、またはその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩。
  2. Yは、C1-C6アルキレン；(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)n；又はC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり；ここで該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
    Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
    Z2は、O、NR10A、またはS(O)yである、請求項1に記載の化合物。
  3. R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、およびNR21C(=O)NR12R13から選択される、請求項1に記載の化合物。
  4. R1はC(=O)NR12R13である、請求項3に記載の化合物。
  5. R12とR13は、HおよびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項3〜4のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し、ここで該複素環は1つのR20基で随時置換される、請求項3〜4のいずれか１項に記載の化合物。
  7. R1は、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、およびNR21S(O)2NR12R13から選択される、請求項1に記載の化合物。
  8. Xは、O、S(O)y、又はN(R10)である、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Xは、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、又はC(R22)2C(R22)2である、請求項1〜7のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Xは、OC(R22)2、C(R22)2NR21、C(=O)N(R21)、又はS(O)2NR22である、請求項9に記載の化合物。
  11. YはC1-C6アルキレンである、請求項1〜10のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Yは、CH2である、請求項11に記載の化合物。
  13. Yは、(C1-C4アルキレン)m-Z1-(C1-C4アルキレン)nである、請求項2〜10のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Z1は、C6-C10アリーレンまたはC3-C6シクロアルキレンである、請求項13に記載の化合物。
  15. Z1は、フェニレンである、請求項14に記載の化合物。
  16. Z1は、5〜10員ヘテロアリーレンまたは3〜6員ヘテロシクロアルキレンである、請求項13に記載の化合物。
  17. Z1は、CR21=CR21またはC≡Cである、請求項13に記載の化合物。
  18. Yは、C1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンである、請求項2〜10のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Z2はOである、請求項18に記載の化合物。
  20. 以下の構造：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
    C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、C1-C6アルキル、フェニル、アリールアルキル、およびC(=O)R22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
    Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22又はNR22S(O)2であり；
    Yは、C1-C6アルキレン；C1-C4アルキレン-Z1-(C1-C4アルキレン)n；またはC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり；ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
    Z1は、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；
    Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり；
    R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；
    R2とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22から、それぞれ独立に選択され；
    R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R11は、H、C3-C7アルキルから独立に選択され；ここで該アルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R12とR13は、HとC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、フェニル、ベンジル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され；
    各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
    各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
    各R23とR24は、H、およびC1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
    各R25は独立に、式：−(C＝O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の：
    Figure 0004972542
     から選ばれ；
    nは0または1であり；
    yは0、1、または2である｝
    を有する請求項1または2に記載の化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩。
  21. Yは、C1-C6アルキレン、C1-C4アルキレン-Z1-C1-C4アルキレン、またはC1-C4アルキレン-Z2-C1-C4アルキレンであり、ここで該アルキレン基は、1〜3個のC1-C6アルキル基で随時置換され；
    Z1は、CR21=CR21、C≡C、またはフェニルであり；
    Z2は、O、NR10A、またはS(O)yであり；
    Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、C(R22)2O、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22又はNR22S(O)2であり；そして
    R1は、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、およびC(=O)NR12R13から選択される、請求項20に記載の化合物。
  22. R1はC(=O)NR12R13である、請求項21に記載の化合物。
  23. Xは、O、S(O)y、又はNHである、請求項20に記載の化合物。
  24. Xは、OCH2、CH2O、CH2NH、NHCH2、C(=O)NH、NHC(=O)、S(O)2NH、又はNHS(O)2である、請求項20に記載の化合物。
  25. Xは、NH、OCH2、CH2NH、C(=O)NH、S(O)2NHである、請求項20に記載の化合物。
  26. R2とR3は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22からそれぞれ独立に選択される、請求項1〜25のいずれか１項に記載の化合物。
  27. YはC1-C6アルキレンである、請求項20〜26のいずれか１項に記載の化合物。
  28. YはCH2である、請求項27に記載の化合物。
  29. Yは、(C1-C4アルキレン)n-Z1-C1-C4アルキレンであり、かつ、Z1はフェニル、5〜6員ヘテロアリーレン、CR21=CR21、またはC≡Cである、請求項20〜26のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 以下の表：
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    Figure 0004972542
    に従って選択される、式（A）により表される化合物。
  31. ナルコレプシー、閉塞性睡眠時無呼吸またはシフト勤務障害が引き起こす眠気；注意欠陥障害；注意欠陥多動性障害；うつ病；および疲労よりなる群から選択される疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、以下の式(A)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
    C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
    Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、又はC≡Cであり；
    Yは、C1-C6アルキレン；または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり；ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
    Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；
    R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され；
    R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R11は、H、C 3 -C 7 アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され；
    各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
    各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
    各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
    各R25は独立に、式：−(C＝O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の：
    Figure 0004972542
     から選ばれ；
    mは0または1であり；
    nは0または1であり；
    qは1であり；
    yは0、1、または2であり；
    Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にある｝
    により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩を含む前記医薬組成物。
  32. ナルコレプシーが引き起こす眠気の治療のための請求項31に記載の医薬組成物。
  33. 覚醒を促進するための、睡眠に影響を与える疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、以下の式(A)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
    C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
    Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、又はC≡Cであり；
    Yは、C1-C6アルキレン；または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり；ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
    Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；
    R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され；
    R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R11は、H、C 3 -C 7 アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され；
    各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
    各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
    各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
    各R25は独立に、式：−(C＝O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の：
    Figure 0004972542
     から選ばれ；
    mは0または1であり；
    nは0または1であり；
    qは1であり；
    yは0、1、または2であり；
    Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にある｝
    により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩を含む前記医薬組成物。
  34. 注意欠陥障害；注意欠陥多動性障害；うつ病；および神経疾患または障害が引き起こす疲労から選択される神経疾患または障害の治療のための医薬組成物であって、以下の式(A)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
    C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
    Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、またはC≡Cであり；
    Yは、C1-C6アルキレン；または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり；ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
    Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；ここで、該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；
    R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され；
    R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R11は、H、C 3 -C 7 アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで、該アルキル基および複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで、該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され；
    各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
    各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
    各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
    各R25は独立に、式：−(C＝O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の：
    Figure 0004972542
     から選ばれ；
    mは0または1であり；
    nは0または1であり；
    qは1であり；
    yは0、1、または2であり；
    Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にある｝
    により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩を含む前記医薬組成物。
  35. 以下の式(A)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Arは、C6-C10アリールと5〜10員ヘテロアリールから独立に選択され、ここで、
    C6-C10アリールとヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から選択される1〜3個の基で随時置換され；
    Xは、O、S(O)y、N(R10)、OC(R22)2、(R22)2CO、C(R22)2NR21、NR21C(R22)2、C(=O)N(R21)、NR21C(=O)、S(O)2NR22、NR22S(O)2、C(R22)2C(R22)2、CR21=CR21、又はC≡Cであり；
    Yは、C1-C6アルキレン；または(C1-C4アルキレン)m-Z-(C1-C4アルキレン)nであり；ここで、該アルキレン基は1〜3個のR20基で随時置換され；
    Zは、O、NR10A、S(O)y、CR21=CR21、C≡C、C6-C10アリーレン、5〜10員ヘテロアリーレン、C3-C6シクロアルキレン、または3〜6員ヘテロシクロアルキレンであり；ここで該アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、およびヘテロシクロアルキレン基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    R1は、NR12R13、NR21C(=O)R14、C(=O)R14、CO2R11、OC(=O)R11、C(=O)NR12R13、C(=NR11)NR12R13、OC(=O)NR12R13、NR21S(O)2R11、NR21C(=O)NR12R13、およびNR21S(O)2NR12R13から選択され；
    R 2 とR3は、H、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、それぞれ独立に選択され；
    R10とR10Aは、H、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C(=O)R14、およびS(O)yR14からそれぞれ独立に選択され；ここで、該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R11は、H、C 3 -C 7 アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；ここで該アルキルとアリール基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R12とR13は、H、C1-C6アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、またはR12とR13は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；ここで、該アルキルおよび複素環は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R14は、C1-C6アルキル、C6-C10アリール、およびアリールアルキルから独立に選択され；ここで該アルキル、アリールおよびアリールアルキル基は、1〜3個のR20基で随時置換され；
    各R20は、F、Cl、Br、I、OR22、OR25、NR23R24、NHOH、NO2、CN、CF3、1〜3個のOHで随時置換されたC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5または6員ヘテロアリール、アリールアルキル、C(=O)R22、CO2R22、OC(=O)R22、C(=O)NR23R24、NR21C(=O)R22、NR21CO2R22、OC(=O)NR23R24、NR21C(=S)R22、およびS(O)yR22から、独立に選択され；
    各R21は、HとC1-C6アルキルから独立に選択され；
    各R22は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールから独立に選択され；
    各R23とR24は、H、C1-C6アルキル、およびC6-C10アリールからそれぞれ独立に選択されるか、またはR23とR24は、これらが結合している窒素とともに、3〜7員複素環を形成し；
    各R25は独立に、式：−(C＝O)CH(NH 2 )−(側鎖)のアミノ酸の残基であり、ここで、該側鎖は、以下の：
    Figure 0004972542
     から選ばれ；
    mは0または1であり；
    nは0または1であり；
    qは1であり；
    yは0、1、または2であり；
    Ar-Xは、−CH 2 −S(O) q −Y−R 1 に対してオルト又はパラ位にある｝
    により表される化合物、又はその立体異性体、立体異性体の混合物、或いはその医薬として許容される塩を、1つ以上の医薬として許容される賦形剤との混合物として含む、医薬組成物。
  36. 請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下の：
    i) チオウロニウム化合物(E)に構造LG-YR1の反応物を反応させて、式(I)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Ar、X、R2、R3、Y、R1は請求項1で定義されるものであり、qは0であり、LGは脱離基である｝により表される化合物を生成する工程；および場合により、
    ii) 生成した式(I)の化合物を単離する工程、
    を含む、前記方法。
  37. 工程i)が、以下の：
    a) 前記式(E)の化合物を対応するチオール化合物に変換し；そして
    b) 該得られたチオール化合物と前記反応物LG-Y-R1を反応させる、
    ことを含む、請求項36に記載の方法。
  38. 前記化合物(E)が、化合物(D)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Ar、X、R2、R3は請求項1で定義されるものである｝
    にチオ尿素と適切な酸HAを反応させることにより生成される、請求項36又は37に記載の方法。
  39. 前記化合物(D)が、化合物(C)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、
    Ar、X、R2、R3は請求項1で定義されるものであり、WはC(=O)HまたはCOOHである｝
    に適当な還元剤を反応させることにより生成される、請求項38に記載の方法。
  40. 化合物(C)は、化合物(A)に化合物(B)：
    Figure 0004972542
    を反応させることにより生成される、請求項39に記載の方法。
  41. 工程i)で形成される化合物は、以下の式(I)：
    Figure 0004972542
     ｛式中、qは0であり、R1はCOORであり、RはHまたは(C1-C6)アルキルである｝
    の化合物である、請求項36〜40のいずれか１項に記載の方法。
  42. 以下の：
    a1) 前記式(I)のカルボン酸またはエステルに、一般的構造NHR12R13、ここでR12とR13は請求項1で定義されるものである、の適切なアミンを反応させ；かつ場合により
    b1) 得られた式(I)、ここでR1はC(=O)NR12R13である、の化合物を単離する
    ことをさらに含む、請求項41に記載の方法。
  43. 以下の：
    a2) 前記式(I)、ここでqは0である、の化合物を酸化し；かつ場合により
    b2) 該得られた式(I)、ここでqは1または2である、の化合物を単離する
    ことをさらに含む、請求項41又は42に記載の方法。
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