CZ2003529A3 - Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy - Google Patents
Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003529A3 CZ2003529A3 CZ2003529A CZ2003529A CZ2003529A3 CZ 2003529 A3 CZ2003529 A3 CZ 2003529A3 CZ 2003529 A CZ2003529 A CZ 2003529A CZ 2003529 A CZ2003529 A CZ 2003529A CZ 2003529 A3 CZ2003529 A3 CZ 2003529A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- modafinil
- crystalline
- liquid
- mixture
- crystalline form
- Prior art date
Links
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 264
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 title claims abstract description 190
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 34
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 20
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 13
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- HCRQRIFRHGPWBH-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 HCRQRIFRHGPWBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- ZESNOWZYHYRSRY-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfonylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 ZESNOWZYHYRSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-1-ol Chemical compound CCC(C)CO QPRQEDXDYOZYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N modafinil acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 QARQPIWTMBRJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 claims description 3
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JFMZFATUMFWKEA-FQEVSTJZSA-N methyl 2-[(s)-benzhydrylsulfinyl]acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([S@@](=O)CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 JFMZFATUMFWKEA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract 1
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- -1 acetone Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethylbenzene Natural products CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTHFEDOFDBZPRX-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(SCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 HTHFEDOFDBZPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical compound CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[Ca] Chemical compound O.O.O.[Ca] ODYFGDACHPDINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEDPBMIBOQZRIS-UHFFFAOYSA-N [Na].S=S Chemical compound [Na].S=S NEDPBMIBOQZRIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- NWSHDADBXBHGOA-UHFFFAOYSA-N benzhydrylsulfinyl acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)OC(=O)C)C1=CC=CC=C1 NWSHDADBXBHGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- OAIYNRAQCIOEBD-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCCCOC(C)=O OAIYNRAQCIOEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VOAQDGKNFNLTHL-UHFFFAOYSA-L calcium phosphoric acid dihydroxide hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Ca+2].OP(O)(O)=O VOAQDGKNFNLTHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ATCZHQNGEUANLQ-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydrogen phosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca++].[Ca++].OP([O-])([O-])=O.OP([O-])([O-])=O ATCZHQNGEUANLQ-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N magnesiomagnesium Chemical compound [Mg][Mg] HZZOEADXZLYIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117960 vanillin Drugs 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/06—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/54—Organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Description
Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy.
ODKAZY NA PODOBNÉ ŽÁDOSTI
Tato žádost nárokuje výhodu U.S. prozatímních přihlášek č. 60/221,110 evidované 27.července 2000; č. 60/226,491 evidované 18. srpna 2000; č. 60/229,160 evidované 30. srpna 2000; č. 60/230,088 evidované 5. září 2000 a 60/593,332, evidované 2.ledna 2001, které jsou zde zahrnuty odkazem.
TECHNIKA VYNÁLEZU
Předkládaný vynález souvisí s postupem pro přípravu modafinilu, který je čistý bez nečistot a s novými krystalickými formami modafinilu a postupy jejich přípravy.
DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY (±) 2-[ (difenylmethyl}sulfinyl]acetamid vzorce 1, také známý jako modafinil, vykazuje účinky podporující nespavost u lidí a zvířat.
Psychotropní aktivita modafinilu byla ukázána v testech na živočiších takových, jako jsou popsány v U.S. Patentu č. 4,177,290 („patent '290) a v klinických studiích na lidských pacientech. Racemát modafinilu je povolen F.D.A. pro léčbu narkolepsie.
Patent '290 popisuje přípravy modafinilu. V příkladu 1 patentu '290 je modafinil připraven reakcí chloridu 2[ (difenylmethyl)thio]octové kyseliny s amoniakem, izolací amidového produktu a oxidací jeho sulfidové skupiny peroxidem vodíku v kyselině octové. Příklad la patentu '290 popisuje odlišný syntetický v průmyslovém měřítku, vzniku intermediátu, způsob pro přípravu modafinilu
Benzhydrol reaguje s thiomočovinou za který je poté hydrolyzován na 2[(difenylmethyl)thio]octovou kyselinu. Tato kyselina je poté oxidována in šitu peroxidem vodíku ve směsi obsahující kyselinu chloroctovou a vodu. Na výsledný sulfoxid se poté působí dimethylsulfátem, aby se dosáhlo methylace kyselé karboxylové skupiny. Výsledný ester je derivatizován amoniakem na modafinil.
Každý z těchto postupů využívá peroxid vodíku pro oxidaci sulfidové skupiny na sulfoxid. Drabowicz, J a kol Synthesis, 1990, 37-38 popisuje postup pro oxidaci stericky chráněných sulfidů na sulfoxidy. Postup využívá peroxidu vodíku jako oxidačního činidla, methanolu jako rozpouštědla a směsi kyseliny sírové a jednoho z několika rozvětvených alifatických Postup je dobře přizpůsoben pro alkoholů jako katalyzátoru, oxidaci stericky bráněných sulfidů, produkty nadměrné oxidace pomocí
Nebyly pozorovány žádné chromatografie reakčních směsí na tenké vrstvě. Použití této metodologie pro přípravu modafinilu nebylo v literatuře popsáno.
Sulfidy mohou být také oxidovány na sulfoxidy pomocí jiných oxidačních činidel, takových jako perjodistan sodný, tbutylchlornan, chlornan vápenatý, chlorit sodný, chlornan sodný, meta-chlorperbenzoová kyselina a perboristan sodný. March J. Advanced Organic Chemistry 1201-02 (4. vydání, 1992).
Objevili jsme, že postup Příkladu 1 patentu '290 má problém s nadměrnou oxidací sulfidu na sulfon 2.
o. o
U nh2
Srovnáním shora uvedených chemických struktur bude uznáno, že oddělení jednou vytvořeného sulfonu od modafinilu je obtížný úkol.
Pro získání čistého modafinilu, zbaveného sulfonu po jedné nebo více rekrystalizacích, bylo proto nutné vyvinout selektivní způsoby oxidace.
V postupu popsaném v Příkladu la, jsou získána značná množství intermediátu 2-[(difenylmethyl)sulfinyl]octové kyseliny 3 a 2-[(difenylmethyl)sulfinyl]acetátu 4, díky nekompletní přeměně výchozích materiálů v krocích (b) a (c) . Becue, T; Broquaire, M.J. Chromátography 1991, 557, 489-494. Tyto sloučeniny je také obtížní oddělit od modafinilu.
Kvůli objemu rozpouštědla použitého v postupech průmyslového měřítka a ekologickým problémům vzniklých zvýšením použití velkého množství organického rozpouštědla, je průmyslová příprava, která poskytuje v podstatě čistý modifinil a vyžaduje pouze jednu krystalizaci koncového produktu za získání čistého modifinilu bez příměsí nečistot v mezích detekce, silně zvýhodněná před alternativním postupem, který vyžaduje opakované rekrystalizace pro získání modifinilu srovnatelné čistoty. Ačkoliv je Příklad la patentu '290 popsán jako průmyslový postup, byly pro získání produktu, jako bílého krystalického prášku, použity dvě rekrystalizace. Složení tohoto prášku není publikováno.
Bylo by velmi žádoucí, aby existoval zlepšený postup, který poskytuje modafinil v podstatě bez sulfonu 2, takže by mohl být získán ve vysoké čistotě jednou krystalizaci. Kromě
toho by také bylo velmi žádoucí vyhnout se použití dimethylsulfátu, jedné z chemikálií v Příkladu la, neboť je silně toxický.
Zatímco se vyvíjí způsob účinné výroby modafinilu vysoké čistoty, my jsme objevili, že modafinil může být krystalizován do několika odlišných pevných stavů krystalických polymorfních forem. Krystalické formy sloučeniny jsou rozlišeny pomocí pozic atomových jader v jednotkové buňce ztuhlé sloučeniny. Rozdíly vytváří odlišné makroskopické vlastnosti, jako teplotní chování, propustnost výparu a rozpustnost, které mají praktické následky ve farmacii. Krystalické formy sloučeniny jsou nejsnadněji rozlišitelné pomocí rentgenové analýzi. Jeden krystal rentgenové krystalografie poskytuje data, která mohou být použita pro stanovení pozic jader, která mohou být úspěšně vizualizovaná počítačem nebo mechanickými modely, za poskytnutí trojrozměrného obrazu sloučeniny. Jestliže jeden krystal rentgenových studií poskytuje nesouhlasné strukturní informace, jsou finančně nákladné a někdy je velmi obtížné získat kvalitní data. Prášková rentgenová difrakční spektroskopie se častěji používá ve farmaceutickém průmyslu pro charakterizaci nových krystalických forem léků, než jednoduchá rentgenová analýza krystalu. Prášková rentgenová difrakční spektroskopie poskytuje otisk palce, který je jedinečný ke krystalické formě a je schopen ji odlišit od amorfní sloučeniny a od všech dalších krystalických forem sloučeniny.
Existuje celá řada technik, které mohou vytvořit různé krystalické formy sloučeniny. Příklady zahrnují krystalizaci, štěpení krystalu, sublimaci a úprava teplotou. V laboratorní přípravě v Příkladu 1 patentu '290 je modafinil nejprve precipitován přídavkem vody k reakční směsi obsahující modafinil, vodu a přebytek peroxidu vodíku. Modafinil je poté rekrystalizován z methanolu. V průmyslové přípravě příkladu la je modafinil získán jako bílý prášek poprvé krystalizací ze • φ směsi methanol a voda 1:4 a poté krystalizaci opět ze směsi methanol/voda 1:9. Při krystalizace z methanolu a ze směsi methanol/voda 1:9 vznikl modafinil v polymorfní Formě I.
Modafinil Formy I je charakterizován hodnotami reflexních úhlů
9,0, 10,2, 11,2, 12,9, 15,2, 15,8, 16,3, 17,7, 18,2, 19,3,
20,5, 21,6, 21,9, 23,2, 26,6±0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce („PXRD) (Obr.l).
U.S. patent č. 4,927,855 popisuje přípravu levotočivého enantiomerů modafinilu pomocí chirálního rozlišení 2[(difenylmethyl)sulfinyl]octové kyseliny s amethylbenzylaminem. Po znovuzískání a amidaci enantiomericky čisté kyseliny (-) , byl modafinil získán jako bílé krystaly krystalizaci z ethanolu.
Objevení nové krystalické formy farmaceuticky použitelné sloučeniny poskytuje příležitost pro zlepšení charakteristik chování farmaceutického výrobku. Toto rozšiřuje repertoár materiálů, které jsou výzkumníkovi dostupné pro navrhování, například forma farmaceutické dávky léku s profilem cílového uvolnění nebo jinými žádanými charakteristikami. Je zřetelně výhodné, když je tento repertoár rozšířen objevem nových krystalických forem užitečné sloučeniny. Nyní bylo objeveno pět nových krystalických forem modafinilu, které nejsou dostupné krystalizačními postupy, dříve popsanými v oboru.
STRUČNÝ POPIS OBRÁZKŮ
| Obr.l | představuj e | práškový | rentgenový | difrakční |
| modafinilu | Formy I. | |||
| Obr. 2 | představuj e | práškový | rentgenový | difrakční |
| modafinilu | Formy II. | |||
| Obr. 3 | představuj e | práškový | rentgenový | difrakční |
| modafinilu | Formy III. | |||
| Obr. 4 | představuj e | práškový | rentgenový | difrakční |
| modafinilu | Formy IV. |
obrazec obrazec obrazec obrazec
Obr.5 představuje práškový rentgenový difrakční obrazec modafinilu Formy V.
Obr.6 představuje práškový rentgenový difrakční obrazec modafinilu Formy VI.
OBSAH VYNALEZU
Předkládaný vynález poskytuje postup pro přípravu modafinilu, kterým může být izolován do vysoké čistoty jedinou krystalizací. Postup zahrnuje oxidaci 2[(difenylmethyl)thio]acetamidu pomocí H2O2 ve směsi minerální kyseliny, alkoholu nebo katalyzátoru přenosu fází a dle volby inertního kapalného organického media. Modafinil je precipitován z reakční směsi a poté vykrystalizován v 99,5% čistotě. Oxidační způsob vytváří modafinil v podstatě bez produktů sulfonu, vzniklých nadměrnou oxidací, a tento způsob umožňuje získání modafinilu bez příměsi sulfonu, v rámci omezení detekcí UV po dvou krystalizacích.
Předkládaný vynález dále poskytuje nové krystalické formy modafinilu Formy II-VI a postupy pro jejich přípravu. Jednotlivé nové formy jsou rozlišeny jedinečným práškovým rentgenovým obrazcem.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutické směsi obsahující nové modafinilové Formy II-IV a VI.
DETAILNÍ POPIS PŘEDNOSTNÍCH FOREM
V tomto popisu je modafinil se spojeným obsahem nečistot menším než 0,1% označován jako vysoce čistý modafinil. Čistota je měřena pomocí UV absorbance při λ=225 nm. Sloučeniny obsahující fenylové kruhy absorbují silně v této oblasti UV spektra. Modafinil a problematické nečistoty 2-4 mají každá dva fenylové UV chromofory. Modafinil, který obsahuje méně než 0,01% nečistoty, takové jako sulfon 2, je označován jako v podstatě bez příměsi této nečistoty a modafinil, který neobsahuje nečistotu v rámci limitu detekce analýzi čistoty ·*·* • · • · • ··· ·
nebo který obsahuje méně než 0,0001% nečistoty se označuje jako neobsahující tuto nečistotu.
Předkládaný vynález poskytuje zlepšenou syntetickou přípravu modafinilu, kterou může být modafinil izolován v >99,5% čistotě po jediné rekrystalizaci, výhodněji v £99,9% čistotě. V tomto zlepšeném postupu je 2[(difenylmethyl)thio]acetamid oxidován na modafinil. Modafinil je poté oddělen od látek použitých při oxidaci jako pevná látka a poté je izolován ve vysoké čistotě pomocí jediné rekrystalizace.
V kroku oxidace reaguje peroxid vodíku s 2[ (difenylmethyl)thio]acetamidem v přítomnosti minerální kyseliny a lineárního, rozvětveného nebo cyklického alkoholu nebo katalyzátoru pro přenos fáze, dle volby v inertním kapalném organickém médiu. Podmínky oxidace jsou diskutovány v Drabowicz, J a kol. Synthesis, 1990, 37-38. U.S. Patent č. 4,177,290 je zahrnut citací, protože obsahuje popis přípravy 2-[(difenylmethyl)thio]acetamidu.
Peroxid vodíku je výhodně použit jako 10-50% wt roztok ve vodě, výhodněji jako roztok 30-33% váhových ve vodě. Takové roztoky jsou komerčně dostupné (např. 1998-99 Aldrich Chemical Co. kat.č. 42,065-4; 42,066-2; 31,698-9; 21,676-3).
Příklady minerálních kyselin, které mohou být použity zahrnují H2SO4, HCIO4 a H3PO4.
Přednostní alkoholy jsou odvozeny od uhlovodanů se sedmi nebo méně uhlíkovými atomy a které jsou kromě hydroxylové skupiny nesubstituované. Rozvětvené alkoholy jsou nejpřednostnější. Isopropylalkohol, terč. butanol a 2-methyl1-butanol jsou příklady alkoholů, které mohou být použity. Vhodné katalyzátory pro přenos fáze zahrnují triethylbenzylammoniumchlorid (TEBA) a polyethylenglykol.
Inertní kapalné organické medium je ředidlo pro oxidační reakci, které může zvyšovat rychlost oxidace, ale nezabraňuje oxidaci sulfidové skupiny 2-[(difenylmethyl)thio]acetamidu na ···* nebo nezpůsobuje nadměrnou oxidaci sulfon. Přednostní inertní kapalná sulfoxidovou skupinu sulfidové skupiny na organické media jsou nerozvětvené alkoholy jako methanol, ethanol a ethylenglykol; ketony, takové jako aceton, které mohou obsahovat vodu; estery, takové jako ethylacetát a dimethylkarbonát; a jejich směsi.
V kroku oxidace je 2-[(difenylmethyl)thio]acetamid (sulfid) smíchán s přebytkem peroxidu vodíku, výhodně od přibližně 1,5 do přibližně 4 molárních ekvivalentů. Minerálních kyselin je potřeba použít pouze v katalytickém množství, výhodně od přibližně 0,02 do přibližně 0,2 molárních ekvivalentů vzhledem k sulfidu. Alkohol nebo katalyzátor pro přenos fáze jsou výhodně použity v množstvích od přibližně 2 do přibližně 4 ekvivalentů vzhledem k sulfidu, výhodněji přibližně 3 ekvivalenty. Je-li použito inertní kapalné organické medium je oxidační reakce výhodněji řízena při koncentraci sulfidu od přibližně 0,07 do přibližně 0,2 gramů sulfidu na mililitr inertního kapalného organického media.
Požadovaná činidla mohou být přidána v jakémkoliv požadovaném pořadí a reakční směs může být udržována při jakýchkoliv podmínkách, které [(difenylmethyl)thio]acetamidu na postup byl shledán praktický pro tvorbu modafinilu o dostatečně vysokém stupni čistoty přímo pomocí precipitace z reakční směsi, kterou může být modafinil získán v ^99,5% čistotě, přednostněji větší než v 99,9% čistotě, jedinou krystalizací. 2-[(difenylmethyl)thio]acetamid je resuspendován v inertním kapalném organickém médiu. Poté jsou přidány minerální kyselina a alkohol nebo katalyzátor pro přenos fáze při pokojové teplotě. Poté je přidán peroxid vodíku. Teplota reakční směsi je zvýšena na 30°C a reakční směs je míchána po několik hodin. Průběh reakce může být monitorován pomocí HPLC. Poté, co je dokončena oxidace, je reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu a přebytek peroxidu vodíku je rozložen, oxidaci 2Následuj ící způsobuj i modafinil.
4 • ·· ·
například pyrosiřicitanem sodným, thiosulfidem sodným, sulfidem sodným nebo síranem železnatým.
Poté, co je dokončena oxidace a je rozložen přebytek H2O2 je modafinil precipitován z reakční směsi. Precipitace může být urychlena přídavkem vody. Modafinil je poté z reakční směsi oddělen běžným způsobem, jako je filtrace nebo dekantace. Vhodně je poté modafinil promyt organickým rozpouštědlem a vodou.
Zlepšený postup pro přípravu modafinilu vytváří modafinil s nízkým obsahem 2-[ (difenylmethy1)sulfonyl]acetamidu 2, 2-[( difenylmethyl)sulphinyl]octové kyseliny 3 a methyl2[(difenylmethyl)sulphinyl]acetátu 4, které mohou být odstraněny jednou rekrystalizací. Modafinil, který precipituje z reakční směsi, by měl mít čistotu 98-99% nebo více a většinou obsahuje méně než 0,1 % sulfonu 2. Modafinil byl precipitován přímo z reakční směsi s méně než 0,01% kontaminací sulfonu 2. Složení směsi oxidační reakce může být kvantitativně monitorováno pomocí HPLC pro potvrzení, že reakce pokračuje čistě. Může být také použit způsob HPLC s reverzní fází s UV detekcí při λ=225 nm.
Ačkoliv je modafinil získán oxidací podle výše popsaného postupu, může být rekrystalizován o vysoké čistotě z řady rozpouštědel, jako nejlepší rekrystalizační rozpouštědla byly zjištěny methanol, ethanol, dimethylkarbonát, aceton a jejich směsi. Nejlepší složkové systémy rozpouštědel jsou ethanol/dimethylkarbonát, aceton/dimethylkarbonát, aceton/voda, aceton/ethylacetát, aceton/dimethylkarbonát /voda methanol/dimethylkarbonát.
Zvláště přednostní rekrystalizační rozpouštědlo je dimethylkarbonát
Modafinil, který je získán po krystalizaci 2 99,5% čistý, výhodněji 299,9% čistý a obsahuje méně než 0,02%, výhodněji méně než 0,01% sulfonu 2. Po krystalizaci z přednostních rekrystalizačních rozpouštědel může být modafinil získán bez příměsi sulfonu 2, tj . s ne více než 0,0002% nebo 0,0001% taková nepatrná množství detekce mnohých analytických • · ·♦ •
• ' ··* kontaminací. Bude oceněno, že nečistoty jsou v nebo za limitem technik.
Ve druhém aspektu poskytuje předkládaný vynález nový krystalický Modafinil Formy II-VI a postupy pro jejich přípravu.
Obecná technika, která vede k objevu nové krystalické •' formy sloučeniny může být dobře známa těm, orientovaným v oboru. Ve skutečnosti, toto je obvykle ten případ. Takové techniky zahrnují krystalizací, štěpení krystalu, sublimaci, tepelnou úpravu a úpravu pH. Ti, kdo jsou orientovaní v oboru, ocení, že při hledání nových polymorfních forem sloučeniny se očekává, že každá z těchto technik neuspěje při tvorbě nové krystalické formy sloučeniny. Hledání je empirické cvičení, které zahrnuje experimentování metodou zkoušky a omylu s různými technikami a podmínkami. Kvůli těmto důvodům není možné definovat všechny techniky a podmínky, které vytváří modafinilové krystalické Formy II-VI. Je však možné poskytnout způsoby, které úspěšně a selektivně vytváří modafinil v jedné z těchto žádaných forem.
Nové krystalické formy modafinilu byly charakterizovány práškovou rentgenovou difrakční spektroskopií, která vytváří otisk palce konkrétní krystalické formy. Měření hodnot 2Θ je většinou přesné na +0,2 stupňů.
Rentgenová difrakční data byla získána použitím práškového < rentgenového difraktometru Philips, Goniometer model 1050/70 při skenovací rychlosti 2° za minutu, s radiací CuKa λ = 1,5418Á. Vzorek byl jemně rozdrcen a rozprášen po křemenné misce s nulovým pozadím za získání tenké vrstvy.
Modafinil Formy I
Předkládaný vynález poskytuje postupy pro přípravu modafinilu Formy I.
«φ ···* «φ ···* > : / »· ♦··* b · · » · ···
Modafinil Formy I může být připraven krystalizací z acetonu, acetonitrilu, benzylalkoholu, dimethylformamidu, methanolu, methylethylketonu nebo 2-pyrrolidonu. Přednostní rekrystalizační rozpouštědla jsou methanol a aceton. Krystalizace může být urychlena ochlazením roztoku, přídavkem antisolventu nebo zaočkování roztoku krystalem modafinilu Formy I. Přednostními kombinacemi rozpouštědlo/ antirozpouštědlo jsou aceton/voda, DMF/voda, acetonitril/voda, ethanol/voda a methanol/ethylacetát.
Modafinil Formy I může být také připraven resuspendováním směsi modafinilu Formy I a II v ethylacetátu po dobu dostatečnou pro úplnou přeměnu. Je-li výchozí materiál Forma II, potom pro urychlení přeměny na Formu I může být místo ethylacetátu použito několik dalších organických kapalin. Konkrétně, Forma II modafinilu může být také přeměněna ve Formu I modafinilu, když je resuspendována v methyl terč. butyletheru (MTBE), vodě nebo isobutylacetátu. Je zejména výhodné použít tuto techniku pro přípravu Formy I jednoduchým suspendováním modafinilu (v jakékoliv jiné formě) s ethylacetátem, isobutylacetátem nebo vodou, dokud není přeměna úplná.
Formy V a VI se přemění na modafinil Formy I po mírném zahřátí na přibližně 80°C nebo výše. Formy V a VI mohou být přeměněny na Formu I bez toho, že by došlo k významnému rozkladu zahřátím na přibližně 100°C.
Modafinil Formy I může být z rozpouštědla oddělen běžně pomocí filtrování nebo dekantování a poté sušením. Forma I byla sušena při teplotě 100 °C bez přeměny na jinou krystalickou nebo amorfní formu a bez toho, že by došlo k nějakému významnému chemickému rozkladu.
Modafinil Formy II
Předkládaný vynález také poskytuje modafinil Formy II. Modafinil Formy II je charakterizován hodnotami reflexních • · · * • · « * úhlů 9,1, 10,3, 11,1, 11,9, 14,3, 15,2, 16,4, 17,5, 18,4,
20,5, 21,3, 24,6, 26,6±0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce (Obr.2). Silné reflexe 14,3, 17,5, 20,5 a 21,3 úhlů 20 jsou obzvláště charakteristické. Z nich nejcharakterističtější jsou reflexe 14,3, 17,5 a 21,3 úhlů 20.
Bylo prokázáno, že následující techniky jsou účinné pro výroby modafinilu v krystalické Formě II.
Modafinil Formy III se přemění na modafinil Formy II, když je resuspendován ve vodě. Resuspendování Formy III ve vodě tedy poskytuje způsob pro dosažení modafinilu Formy II.
Modafinil také krystalizuje selektivně ve Formě II z ethanolu, isopropanolu, n-butanolu, t-butanolu, methylisobutylketonu, ethylenglykolu, dioxolanu a dioxanu rozpuštěním modafinilu v rozpouštědle za zahřátí a ochlazením pro rekrystalizaci. Modafinil Formy II může být také připraven resuspendováním v dichlorethanu a rychlým ochlazením roztoku modafinilu ve směsi methanolu a vody.
Modafinil Formy III
Předkládaný vynález také poskytuje modafinil Formy III. Modafinil Formy III je charakterizován hodnotami reflexních úhlů 7,4, 9,0, 10,5, 12,3, 14,2, 14,7, 15,1, 16,4, 18,3, 20,0,
20,5, 21,1, 22,1, 24,5±0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce (Obr.3). Silné «· « ·
Modafinil Formy IV
Předkládaný vynález také poskytuje modafinil Formy IV. Modafinil Formy IV je charakterizován hodnotami reflexních Úhlů 6, 9, 10,4, 14,1, 17,2, 18,5, 20,3, 20,8, 21,6, 22,7, 25,0, 26, 5, 27,6, 28,5±0,2 2Θ., získanými z rentgenové práškové difrakce (Obr. 4). Silné reflexe 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7 úhlů 2Θ. jsou obzvláště charakteristické.
Modafinil krystalizuje z tetrahydrofuranu a dímethylsulfoxidu v krystalické Formě IV.
Modafinil Formy V
Předkládaný vynález také poskytuje modafinil Formy V. Forma V je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 7,4, 9,3, 10,5, 12,4, 14,7, 16,2, 18,2, 19, 9, 21,5, 22,0, 23, 6,
24,5, 25,2, 28,4, 29, 5, 31,810,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce (Obr.5). Silné reflexe 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0 úhlů 2Θ jsou obzvláště charakteristické.
Forma V je připravena krystalizací 2 dimethylkarbonátu a směsi dimethylkarbonátu a ethanolu, dimethylkarbonátu a vody a dimethylkarbonátu a acetonu.
Termogravimetrická analýza Formy V ukázala ztrátu hmoty o přibližně 12% počínaje od přibližně 100°C do 150°C. Toto LOD je ve shodě s Formou V, která představovala hemisolvát modafinilu s dimethylkarbonátem. TGA analýza byla provedena na Shimadzu DTG 60, se vzorkem přibližně 10 mg, který byl zahřát při rychlosti přibližně 10° C za min z přibližně teploty okolí na přibližně 300° C.
Modafinil Formy VI
Předkládaný vynález také poskytuje modafinil Formy VI. Forma VI je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 9,0,
..............
9,3, 10,2, 12,4, 14,2, 14,5, 15,3, 17,5, 18,1, 20,0, 20,5,
21,5, 22,0, 23,5, 24,5, 25, 0±0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce (Obr. 6). Reflexe 9,3, 18,1 a 20,5 úhlů 2Θ jsou obzvláště charakteristická pro svoji intenzitu.
Modafinil Formy VI může být připraven resuspendováním modafinilu Formy V ve vodě, ethanolu nebo směsi ethanol/voda po dobu dostatečnou k úplné přeměně. Výhodněji je modafinil Formy VI resuspendován ve vodě, ethanolu nebo směsi ethanol/voda při přibližně 28°C, s následným sušením za vakua při 55°C.
Amorfní Modafinil
Modafinil může být připraven v amorfním stavu krystalizaci ze směsí ortho, meta nebo para xylenu.
Na popisu technik, které se nejlépe hodí pro tvorbu odlišných krystalických Forem získanými z RTG práškové difrakce II-VI modafinilu v laboratoři a v průmyslovém uspořádání ocení ti, jenž jsou orientováni v oboru, že tyto formy mohou být dostupné jinými, již dostupnými způsoby.
Farmaceutické směsi obsahující modafinil Formy II-IV a VI
Modafinil Formy II-IV a VI může být použit v celé řadě farmaceutických směsí a dávek, které jsou používané pro zvýšení nespavosti u pacientů postižených narkolepsií.
Farmaceutické směsi předkládaného vynálezu obsahují modafinil Formy II-IV a VI, dle volby ve vzájemných směsích. Farmaceutické směsi předkládaného vynálezu mohou také obsahovat jiné modafinilové krystalické formy, amorfní modafinil anebo jiné aktivní složky ve směsi s jednou nebo více modafinilovými Formami II-IV a VI. Kromě aktivní(ch) složky(ek), mohou farmaceutické směsi předkládaného vynálezu obsahovat jednu nebo více excipientních látek. Excipientní látky jsou přidány ke směsi z celé řady důvodů.
Ředidla zvyšují objem pevné farmaceutické směsi a mohou dosáhnout toho, že farmaceutická dávkovači forma, obsahující směs, je snadněji zvládnutelná pro pacienta a ošetřovatele. Ředidla pro pevné farmaceutické směsi zahrnují například mikrokrystalíckou celulosu (např. Avicel®), mikrojemnou celulosu, laktosu, škrob, předželatinovaný škrob, uhličitan vápenatý, síran vápenatý, cukr, dextráty, dextrin, dextrosu, dihydrátdihydroxidbisfosforečnan vápenatý, trihydroxidfosforečnan vápenatý, kaolin, uhličitan horečnatý, oxid hořečnatý, maltodextrin, manitol, polymetakryláty, (např. Eudragit®), chlorid draselný, práškovou celulosu, chlorid sodný, sorbitol a mastek. Pevné farmaceutické směsi, které jsou stlačeny do dávkovači formy jako tablety, mohou zahrnovat excipietní látky, jejichž funkce zahrnují napomáhání navázání aktivní složky a dalších excipientních látek po stlačení. Vazebné látky pro pevné farmaceutické směsi zahrnují klovatina, alginát, karbomer (např. carbopol), karboxymethylcelulosu sodnou, dextrin, ethylcelulosu, gumu, hydrogenovaný rostlinný olej, hydroxypropylcelulosu (např. Klucel®), hydroxypropylmethylcelulosu (např. Methocel®), tekutou glukosu, křemičitan hořečnato-hlinitý, maltodextrin, methylcelulosu, polymetakryláty, povidon (např. Kollidon®, Plasdone®), předželatinovaný škrob, alginát sodný a škrob.
Rychlost rozštěpení kompaktní pevné farmaceutické směsi v pacientově žaludku může být zvýšena přídavkem dezintegračního činidla ke směsi. Dezintegrační činidla zahrnují kyselinu alginovou, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl karboxymethylcelulosy (např. Ac-Di-Sol®, Primellose®) , koloidní bezvodý oxid křemičitý, kroskarmelosa sodná, Kollidon®, Polyplasdone®) , guarová guma, hořečnato-hlinitý, methylcelulosu, celulosu, polakrilin draselný, práškovou želatina, guarovou hydroxyethylcelulosu, krospovidon (např.
křemičitan mikrokrystalíckou • · ♦ 4 celulosu, předželatinovaný škrob, alginát sodný, škrobový glykolát sodný (např. Explotab®) a škrob.
Mazadla mohou být přidány pro zlepšení vlastností toku nekompaktních pevných směsí a zlepšení přesnosti dávkování. Excipientní látky, které mohou působit jako mazadla zahrnují koloidní oxid křemičitý, trikřemičitan tetrahořečnatý, práškovou celulosu, škrob, mastek a trihydroxidfosforečnan vápenatý.
Je-li dávkovači forma, taková jako tableta, vyrobena stlačením práškové směsi, je směs podrobena vytlačení z razidla a matrice. Některé excipientní látky a aktivní přísady mají sklon přilnout k povrchům razidla a matrice, což způsobuje, že produkt má dolíčky a další povrchové nerovnosti. Pro snížení adheze a snadné odstranění produktu od matrice lubrikant.
vápenatý,
Lubrikanty zahrnují glycerylmonostearát, ricinový olej, minerální olej, sodný, může být ke směsi přidán stearát hořečnatý, stearát glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný hydrogenovaný rostlinný olej, polyethylenglykol, benzoát sodný, laurylsulfát stearylfumarát sodný, kyselinu stearovou, mastek a stearát zinečnatý.
Ochucovací přísady a prostředky pro zvýraznění chuti a vůně činí dávkovači formu pro pacienta přijatelnější. Běžné ochucovací přísady a prostředky pro zvýraznění chuti a vůně pro farmaceutické produkty, které mohou být zahrnuty ve směsi předkládaného vynálezu, zahrnují maltol, vanilin, ethylvanilin, mentol, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, ethylmaltol a kyselinu vinnou.
Směsi mohou být také barveny použitím jakékoliv farmaceuticky přijatelného barviva pro zlepšení jejich vzhledu anebo pro usnadnění identifikace produktu járo pacienta a zlepšení jednotkové dávkovači hladiny.
··* 9 • 9 · 9
A A A A A a
........
Výběr použitelných excipientních látek a jejich množství může být snadno stanoveno vědcem na základě jeho zkušeností a posouzení standardních postupů a citovaných prací v oboru.
Pevné směsi předkládaného vynálezu zahrnují prášky, granuláty, agregáty a kompaktní směsi. Dávky zahrnují dávky vhodné pro orální, bukální, rektální, parenterální (včetně subkutánní, intramuskulární a intravenózní), inhalační a oční podávání. Ačkoliv většina vhodných způsobů v jakémkoliv daném případě bude záviset na podstatě a vážnosti stavu, který je léčen, nejpřednostnější způsob předkládaného vynálezu je orální. Dávky mohou být vhodně předkládány v jednotkové dávkovači formě a připraveny jakýmikoliv způsoby, dobře známými ve farmaceutických oborech.
Dávkovači formy zahrnují pevné dávkovači formy jako tablety, prášky, kapsle, čípky, váčky, pilulky a pastilky, spolu s tekutými sirupy, suspenzemi a elixíry. Zvláště přednostní dávkovači forma předkládaného vynálezu je tableta.
Tablety, kapsle, pastilky a další jednotkové dávkovači formy výhodně obsahují modafinil v dávkovači hladině od přibližně 50 do přibližně 300 mg, výhodněji od přibližně 100 mg do přibližně 200 mg.
Popsáním vynálezu s odkazy k určitým přednostním formám, jsou poskytnuty následující příklady, za účelem objasnit, ale ne omezit, vynález.
PŘÍKLADY
PŘÍKLADY 1-8 (Příprava vysoce čistého modafinilu)
Příklad 1: V baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a michadlem byl rozpuštěn difenylmethylthio-2-acetamid (50 g) v methanolu (550 ml) . Byl přidán roztok (44 ml) obsahující 1,2 ml Η2ΞΟ4 rozpuštěné v 46,7 ml isopropanolu. Dále byl přidán 30% roztok H2O2 (45 ml), což způsobilo zvýšení teploty na 30°C. Teplota byla udržována na « · φ ·♦·
30°C po 3,5 hodiny. Reakční hmota byla ochlazena na 25 °C a naředéna 450 ml vody. Přebytek nezreagovaného H2O2 byl zneutralizován Na2S2O5 a bylo přidáno dalších 50 ml vody, modafinil byl oddělen pomocí filtrace a resuspendován v 210 ml vody. Po usušení bylo získáno 40,2 g modafinilu (výtěžek: 75,7%).
Příklad 2: V baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem byl resuspendován difenylmethylthio-2-acetamid (50 g) v dimethylkarbonátu (550 ml). Byl přidán roztok (44 ml) obsahující 1,2 ml H2SO4 rozpuštěné v 46,7 ml isopropanolu. Dále byl přidán 15% roztok H2O2 (85 ml), což způsobilo zvýšení teploty na 30°C. Teplota byla udržována na 30°C po 30 hodin. Reakční hmota byla ochlazena na 25°C a naředěna 450 ml vody. Přebytek nezreagovaného H2O2 byl zneutralizován Na2S2O5 a bylo přidáno dalších 50 ml vody. Modafinil byl oddělen pomocí filtrace a resuspendován v 210 ml vody. Po usušení bylo získáno 45,1 g modafinilu (výtěžek: 85%).
Příklad 3: V baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem byly 3 g modafinilu, připravené jako v Příkladu 1, resuspendovány v 32 ml acetonu, obsahujícím 5% vody. Směs byla zahřáta na teplotu refluxu (~58°C) pod dusíkovou atmosférou. Takto získaný roztok byl ochlazen na 42°C, kdy začíná krystalizace. Suspenze byla dále ochlazena na 25°C a filtrována. Po usušení bylo získáno 1,95 g vysoce čistého modafinilu v podstatě čistého bez příměsi sulfonu (výtěžek: 65%).
Příklad 4: V baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem byl 1 g modafinilu, připraveného jako v Příkladu 2, resuspendován v 10,5 ml ethanolu. Směs byla zahřáta na teplotu refluxu pod dusíkovou ♦ * ··· ·· ·«·* • * · · · ♦» 0 0 e • · ··· ·«·· 0 ···♦ · ·· ···* '(»* *00* atmosférou. Suspenze byla ochlazena na 25°C a filtrována. Po usušení bylo získáno 0,83 g vysoce čistého modafinilu (výtěžek: 83%).
Příklad 5: V baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem byl resuspendován difenylmethylthio-2-acetamid (50 g) v dimethylkarbonátu (550 ml). Byl přidán roztok (44 ml) obsahující 1,2 ml H2SO4 rozpuštěné v 46,7 ml isopropanolu. Dále bylo přidáno 49 ml 30% H2O2. Teplota se zvýšila na 30°C a byla udržována konstantní po 8 hodin. Reakční hmota byla ochlazena na 25°C a naředěna 450 ml vody. Přebytek nezreagovaného Η202 byl zneutralizován Na2S2O5 a bylo přidáno dalších 50 ml vody. Modafinil byl oddělen pomocí filtrace a resuspendován v 210 ml vody. Po usušení bylo získáno 45,1 g modafinilu (výtěžek: 85%).
Příklad 6: V baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem byly 3g modafinilu, připravené jako v Příkladu 5, resuspendovány ve směsi obsahující 100 ml acetonu a 20 ml dimethylkarbonátu. Směs byla zahřívána pod dusíkem na teplotu refluxu (~58°C). Takto získaný roztok byl ochlazen na 47°C, kdy začíná krystalizace. Suspenze byla dále ochlazena na 25°C a filtrována. Po usušení bylo získáno 2,52 g vysoce čistého modafinilu v podstatě čistého bez příměsi sulfonu (výtěžek: 84%).
Příklad 7: V baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem bylo 3,7g nesušeného modafinilu, získaného v Příkladu 6, resuspendováno ve směsi obsahující 123,5 ml acetonu a 24,7 ml dimethylkarbonátu. Směs byla zahřívána pod dusíkem na teplotu refluxu (~58°C). Získaný roztok byl ochlazen na 25°C a filtrován. Filtrační koláč byl usušen a znovu resuspendován ve směsi 94,5 ml acetonu a 19 ml dimethylkarbonátu a zahříván pod dusíkem na teplotu refluxu.
• « · * ·»·· • ·* ·
Takto získaný roztok byl ochlazen na 25°C a filtrován. Po usušení bylo získáno 2,32 g vysoce, čistého modafinilu bez příměsi sulfonu {výtěžek: 62,7%).
Příklad 8: V baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem byly 3g modafinilu, připravené jako v Příkladu 5, resuspendovány ve směsi obsahující 1 ml acetonu a 20 ml dimethylkarbonátu. Směs byla zahřívána pod dusíkem na teplotu refluxu (~58°C). Získaný roztok byl ochlazen na 25°C a filtrován. Vlhký filtrační koláč byl znovu resuspendován ve směsi 100 ml acetonu a 20 ml dimethylkarbonátu a zahříván pod dusíkem na teplotu refluxu. Takto získaný roztok byl ochlazen na 25°C a filtrován. Po usušení bylo získáno 2,1 g vysoce čistého modafinilu bez příměsi sulfonu (výtěžek: 70,5%).
PŘÍKLADY 9-13 (Přípravy modafinilu Formy I)
Příklad 9: Resuspendováním modafinilu Formy IV ve vodě.
Modafinil Formy IV (0,4 g) byl resuspendován v destilované vodě (50 ml) o pH přibližně 5,9. Suspenze byla míchána po 24 hodin při 37 °C a poté zfiltrována. Filtrát byl analyzován pomocí rentgenové práškové difrakce a byl stanoven jako modafinil Formy I.
Příklad 10: Zahřátím modafinilových forem V nebo VI. Malé alikvoty modafinilových Forem V a VI byly odděleně zahřívány po dobu 30 minut, v peci na přibližně 100°C. Modafinilové Formy V a VI byly následně analyzovány pomocí rentgenové práškové difrakce a obě byly stanoveny jako Forma I.
Příklad 11: Krystalizace z acetonitrilu. Modafinil (3 g) byl resuspendován v acetonitrilu (23 ml) v baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a
.........
míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu refluxu (~80°C). Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu přibližně 63°C, při které začíná krystalizace. Suspenze byla dále ochlazena na 25°C a poté zfiltrována. Po usušení byl získán krystalický modafinil (1,96 g) Formy I (65% výtěžek).
Příklad 12: Krystalizace z dimethylformamidu. Modafinil (3 g) byl resuspendován v dimethylformamidu (5,5 ml) v baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu refluxu (přibližně 60°C). Byl získán čirý roztok. K tomuto roztoku byla po kapkách přidávána voda (5 ml), což způsobilo precipitaci modafinilu. Precipitace byla dokončena ochlazením směsi na teplotu přibližně 25°C. Produkt byl oddělen filtrací. Po usušení byl získán krystalický modafinil (2,54 g) Formy I (84,7% výtěžek).
Příklad 13: Krystalizace z ethylacetátu. Modafinil (3 g) byl resuspendován v ethylacetátu (50 ml) v baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu refluxu (přibližně 77°C) a teplota byla udržována po přibližně 1 hodinu. Směs byla ochlazena na teplotu přibližně 25°C a poté zfiltrována. Po usušení byl získán krystalický modafinil (1,9 g) Formy I (63% výtěžek) .
PŘÍKLADY 14-15 (Příprava modafinilu Formy II
Příklad 14: Krystalizace z isopropanolu. Modafinil (3 g) byl resuspendován v isopropanolu (34 ml) v baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu refluxu (přibližně 85°C). Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu přibližně 58°C, při které začíná bodová krystalizace. Suspenze byla ochlazena φ φ 4 4 4 4 • · 4 4 44 • Φ « • 44 na 25°C a poté zfiltrována modafinil Formy II (2,32 g)
Po usušení byl získán krystalický (77,3% výtěžek) .
Příklad 15: Ze suspenze modafinilu Formy III ve vodě:
Modafinil Formy III (0,4 g) byl resuspendován v destilované vodě (50 ml), která měla pH přibližně 5,9. Suspenze byla míchána po 24 hodin při 37°C a poté zfiltrována. Filtrát byl analyzován pomocí rentgenové práškové difrakce a byl stanoven jako modafinil Formy II.
PŘÍKLAD 16 (Příprava modafinilu Formy III)
Příklad 16: Krystalizace z toluenu. Modafinil (3 g) byl resuspendován v toluenu (90 ml) v baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu refluxu (přibližně 110°C). Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu přibližně 35°C, při které začíná bodová krystalizace. Suspenze byla udržována 17 hodin při teplotě 25°C, ochlazena na přibližně 5°C a poté zfiltrována. Po usušení byl získán krystalický modafinil (0,6 g) Formy III (19,6% výtěžek).
PŘÍKLAD 17 (Příprava modafinilu Formy IV)
Příklad 17: Krystalizace z tetrahydrofuranu. Modafinil (3 g) byl resuspendován v tetrahydrofuran (90 ml) v baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, teploměrem a míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu refluxu (přibližně 63°C) . Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu přibližně 53°C, při které začíná bodová krystalizace. Suspenze byla ochlazena na přibližně 25°C a poté zfiltrována. Po usušení byl získán krystalický modafinil (2,4 g) Formy IV (80% výtěžek).
·· ·«·« • Φ ·1·* ·· ·«·« * φ • φφ»
Φ φ «φφφ ·
PŘÍKLAD 18 (Příprava modafinilu Formy V)
Příklad 18: Krystalizace z dimethylkarbonátu. Modafinil (3 g) byl resuspendován v dimethylkarbonátu (105 ml). Směs byla zahřívána na teplotu refluxu (přibližně 90°C) v baňce s se třemi hrdly opatřenou zpětným chladičem, míchadlem. Po přibližně dvou hodinách pod refluxem, byl výsledný roztok ochlazen na teplotu přibližně 79°C, při které začíná bodová krystalizace. Suspenze byla ochlazena na přibližně 25°C a poté zfiltrována získán krystalický modafinil (3 g) Formy V výtěžek).
kulatým dnem teploměrem a
Po usušení byl (přibližně 90%
PŘÍKLAD 19 (Příprava modafinilu Formy VI)
Přiklad 19: Ze suspenze Formy V v ethanolu. Modafinil (3,5 g) Formy V byl resuspendován v ethanolu (10 ml) v baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou sestupným chladičem, teploměrem a míchadlem. Směs byla míchána přibližně 4,5 hodiny při přibližně 25°C a poté zfiltrována. Po usušení byl získán krystalický modafinil (2,9 g) Formy VI (82% výtěžek).
PŘÍKLAD 20 (Příprava amorfního modafinilu)
Příklad 20: Krystalizace z xylenů. Modafinil (5 g) byl resuspendován v xylenu (150 ml) v baňce s kulatým dnem se třemi hrdly opatřenou sestupným chladičem, teploměrem a míchadlem. Směs byla zahřívána na teplotu 110°C, která byla udržována po přibližně 30 minut. Výsledný roztok byl ochlazen na přibližně teplotu 35°C, kdy začala bodová krystalizace. Suspenze byla udržována přibližně 17 hodin při 25°C, poté byla •· 4 ·· 4
----- VVWWV ochlazena na přibližně 5°C a poté filtrována. Po usušení byl získán amorfní modafinil· (1,83 g) (36,6% výtěžek).
Popsáním vynálezu s referencemi na určité přednostní formy, budou další formy zřejmé těm, jenž jsou orientováni v oboru, s ohledem na specifikaci a příklady. Je zamýšleno, že specifikace včetně příkladů, je pouze ukázková, v rámci a v duchu vynálezu, který je definován nároky, které následují.
Claims (61)
- NÁROKYNárokujeme:1. Postup pro přípravu modafinilu, zahrnující kroky:a) oxidace 2-[(difenylmethyl)thio]acetamidu s H2O2 ve směsi minerální kyseliny s alkoholem nebo katalyzátorem přenosu fáze,b) precipitace pevné látky obsahující modafinil ze směsi ac) oddělení směsi od precipitované pevné látky.
- 2. Postup nároku 1 dále zahrnující izolaci modafinilu v čistotě vyšší než nebo rovné 99,5% z precipitované pevné látky jednou krystalizaci.
- 3. Postup nároku 2, kde je modafinil izolován v čistotě vyšší než nebo rovné 99,9% z precipitované pevné látky jednou rekrystalizací.
- 4. Postup nároku 1, kde modafinil je izolován ve farmaceuticky přijatelné čistotě.
5. Postup nároku 1, kde čistota modafinilu je měřena jako relativní plocha píku chromatog rámu získaného ultrafialovou detekcí použitím světla 0 nm. vlnové délce 225 6. Postup nároku 1, kde precipitované modafinil v čistotě vyšší než nebo rovné pevná 99 %. látka je 7 . Postup nároku 6, kde precipitované modafinil v čistotě vyšší než nebo rovné pevná 99,5 % . látka je • *·· - 8. Postup nároku 1, kde H202 je ke směsi přidán jako roztok 10-50 váhových procent ve vodě.
- 9. Postup nároku 1, kde minerální kyselina je vybrána ze skupiny sestávající z kyseliny sírové, kyseliny chloristé a kyseliny fosforečné.
- 10. Postup nároku 1, kde alkohol je vybrán ze skupiny sestávající z isopropanolu, terč. butanolu a 2-methyl-lbutanolu.
- 11. Postup nároku 1, kde směs dále zahrnuje inertní kapalné organické médium.
- 12. Postup nároku 11, kde inertní kapalné organické médium je vybrané ze skupiny sestávající z methanolu, ethanolu, ethylenglykolu, acetonu, dimethylkarbonátu a jejich směsí.
- 13. Postup nároku 11, kde oxidace zahrnuje resuspendování jednoho ekvivalentu 2-[(difenylmethyl)thio]acetamidu v inertním kapalném organickém médiu v množství od 0,07 do přibližně 0,13 gramů na mililitr, přídavek od přibližně 0,05 do přibližně 0,2 molárních ekvivalentů minerální kyseliny, od přibližně 2 do přibližně 4 ekvivalentů alkoholu a od přibližně 1,5 do přibližně 4 molárních ekvivalentů H2O2 ke kapalnému organickému médiu.
- 14. Postup nároku 13, kde oxidace dále zahrnuje zahřátí inertního kapalného organického média.
- 15. Modafinil připravený postupem nároku 2.
- 16. Modafinil obsahující méně než 0,02% 2[(difenylmethyl)sulfonyl]acetamidu.• ·
- 17. Modafinal nároku 16 v podstatě bez 2[(difenylmethyl)sulfonyl] acetamidu.
- 18. Modafinil nároku 17 bez 2-[(difenylmethyl)sulfonyl] acetamidu.
- 19. Modafinil obsahující méně než 0,02% 2[(difenylmethyl)sulfinyl] octové kyseliny.
- 20. Modafinil obsahující méně než 0,02% methyl 2[(difenylmethyl)sulfinyl]acetátu.
- 21. Postup purifikace modafinilu zahrnující:a) poskytnutí modafinilu,b) alespoň částečné rozpouštění modafinilu ve směsi acetonu a vody ac) precipitaci modafinilu ze směsi.
- 22. Postup nároku 21, kde poskytnutý modafinil obsahuje více než 0,5 molárních procent 2-[(difenylmethyl)sulfonyl] acetamidu a precipitovaný modafinil obsahuje 0,5 molárních procent nebo méně 2-[(difenylmethyl)sulfonyl] acetamidu.
- 23. Postup nároku 22, kde precipitovaný modafinil obsahuje 0,1 molárních procent nebo méně 2-[(difenylmethyl)sulfonyl] acetamidu.
- 24. Postup nároku 21, kde směs obsahuje aceton v množství 50 % nebo více.
- 25. Postup nároku 24, kde směs obsahuje aceton a vodu v poměru 95:5.• · « *
- 26. Postup pro přípravu modafinilu Formy I zahrnující kroky:a) rozpuštění modafinilu v kapalině vybrané ze skupiny zahrnující aceton, acetonitril, benzylalkohol, dimethylformamid, methanol, methylethylketon, pyrrolidon a jejich směsi,b) krystalizaci modafinilu z kapaliny ac) oddělení kapaliny za získání modafinilu Formy I.
- 27. Postup nároku 26, kde kapalina je methanol nebo aceton.
- 28. Postup pro přípravu modafinilu Formy I zahrnující kroky: a} resuspendování modafinilu v ethylacetátu po dobu, která je dostatečná pro jeho přeměnu v modafinil Formy I ab) oddělení ethylacetátu za získání modafinilu Formy I.
- 29. Postup pro přípravu modafinilu Formy I zahrnující kroky:a) resuspendování krystalické formy II modafinilu v kapalině vybrané ze skupiny zahrnující methyl-tbutylether, vodu, isobutylacetát a jejich směsi po dobu dostatečnou pro přeměnu modafinilu Formy II na modafinil Formy I, ab) oddělení kapaliny za získání modafinilu Formy I.
- 30. Postup pro přípravu modafinilu Formy I zahřátím Formy V modafinilu na teplotu přibližně 80°C nebo vyšší po dobu dostatečnou pro přeměnu modafinilu Formy V na modafinil Formy I.
- 31. Postup pro přípravu modafinilu Formy I zahřátím modafinilu Formy VI na teplotu přibližně 80°C nebo vyšší po dobu dostatečnou pro přeměnu modafinilu Formy V na modafinil Formy I.** «·*
- 32. Krystalická forma modafinilu, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 14,3, 17,5, 20,5 a 21,3 ± 0,229, získanými z rentgenové práškové difrakce.
- 33. Krystalický modafinil nároku 32, pojmenovaný modafinil Formy II.
- 34. Krystalická forma modafinilu nároku 32, kde hodnoty reflexních úhlů 14,3, 17,5, 20,5 a 21,3+0,2 2Θ zahrnují první sadu s reflexemi silné intenzity a kde krystalická forma je dále charakterizována hodnotami reflexních úhlů nižší intenzity 9,1, 10,3, 11,9, 15,2, 18,4, 24,6 a26,6+0,2 29.
- 35. Krystalická forma modafinilu nároku 32, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 9,1, 10,3,11,1, 11,9, 14,3, 15,2, 16,4, 17,5, 18,4, 20,5, 21,3,24,6, 26,6±0,2 29, získanými z rentgenové práškové difrakce.
- 36. Postup pro přípravu modafinilu nároku 32, zahrnující kroky:a) resuspendován! modafinilu Formy III ve vodě po dobu dostatečnou pro přeměnu modafinilu Formy III na modafinil nároku 32 ab) oddělení vody za získání modafinilu nároku 32.
- 37. Postup pro přípravu modafinilu nároku 32, zahrnující kroky:a) rozpuštění modafinilu v kapalině vybrané ze skupiny, sestávající z ethanolu, isopropanolu, n-butanolu, tbutanolu, methylisobutylketonu, ethylenglykolu, dioxolanu, dioxanu a jejich směsí,b) krystalizaci modafinilu z kapaliny a ·· *··c) oddělení kapaliny za získání modafinilu nároku 32.
- 38. Krystalická forma modafinilu, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 7,4, 10,5, 20,0 a 20,5±0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce.
- 39. Krystalický mo.dafinil nároku 38, nazvaný modafinil FormyIII.
- 40. Krystalická forma modafinilu nároku 38, kde hodnoty reflexních úhlů 7,4, 10,5, 20,0 a 20,5±0,2 2Θ zahrnují první sadu s reflexemi silné intenzity a kde krystalická forma je dále charakterizována hodnotami reflexních úhlů nižší intenzity 9,0, 12,3, 22,1 a 24,5±0,2 2Θ.
- 41. Krystalická forma modafinilu nároku 40, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 7,4, 9,0, 10,5,12,3, 14,2, 14,7, 15,1, 16,4, 18,3, 20,0, 20,5, 21,1,22,1, 24,5+0,2 2θ, získanými z rentgenové práškové difrakce.
- 42. Postup pro přípravu modafinilu nároku 38, zahrnující kroky:a) rozpuštění modafinilu v kapalině, vybrané ze skupiny sestávající z toluenu a směsí ethanolu a dimethylkarbonátu,b) krystalizaci modafinilu z kapaliny ac) oddělení kapaliny za získání modafinilu nároku 38.
- 43. Krystalická forma modafinilu, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7±0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce.• · · · · ♦
- 44. Krystalický modafinil 'nároku 43 nazvaný modafinil FormyIV.
- 45. Krystalická forma modafinilu nároku 43, kde hodnoty reflexních úhlů 6,9, 10,4, 17,2, 20,3 a 22,7±0,2 2Θ zahrnují první sadu s reflexemi silné intenzity a kde krystalická forma je dále charakterizována hodnotami reflexních úhlů nižší intenzity 14,1, 18,5, 20,8, 21,6 a25,0+0,2 20.
- 46. Krystalická forma modafinilu nároku 45, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 6,9, 10,4,14,1, 17,2, 18,5, 20,3, 20,8, 21,6, 22,7, 25,0, 26,5,27,6, 28,5+0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce.
- 47. Postup pro přípravu modafinilu nároku 43 zahrnující kroky:a) rozpuštění modafinilu v kapalině vybrané ze skupiny sestávající z tetrahydrofuranu a dimethylsulfoxidub) krystalizací modafinilu z kapaliny ac) oddělení kapaliny za získání modafinilu nároku 43.
- 48. Krystalický hemisolvát modafinilu a dimethylkarbonátu.
- 49. Krystalický hemisolvát modafinilu a dimethylkarbonátu nároku 48, který je charakterizován hodnotami reflexních úhlů 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0+0,2 20, získanými z rentgenové práškové difrakce.
- 50. Krystalický hemisolvát modafinilu a dimethylkarbonátu nároku 48, nazvaný modafinil Formy V.
- 51. Krystalická forma modafinilu nároku 49, kde hodnoty reflexních úhlů 9,3, 12,4, 18,2, 19,9 a 22,0+0,2 20 •9 «99999 99« zahrnují první sadu s reflexemi silné intenzity a kde krystalická forma je dále charakterizována hodnotami reflexních úhlů nižší intenzity 7,4, 24,7, 26,2, 21,5,23,6, 24,5 a 25,2+0,2 2Θ.
- 52. Krystalická forma modafinilu nároku 51, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 7,4, 9,3, 10,5,12,4, 14,7, 16, 2, 18,2, 19, 9, 21,5, 22,0, 23, 6, 24,5,25,2, 28,4, 29,5, 31,8+0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce.
- 53. Postup pro přípravu modafinilu nároku 48 zahrnující kroky:a) rozpuštění modafinilu v kapalině vybrané ze skupiny sestávající ze skupiny sestávající z methylkarbonátu, směsí ethanolu a dimethylkarbonátu, směsí vody a dimethylkarbonátu a směsí acetonu a dimethylkarbonátub) krystalizací modafinilu z kapaliny ac) oddělení kapaliny za získání modafinilu nároku 48.
54. Krystalická forma modafinilu, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 9,3, 18,2 a 20,5±0,2 2Θ, získanými z rentgenové práškové difrakce. 55. Krystalický modafinil nároku 54, nazvaný modafinil Formy VI. - 56. Krystalická forma modafinilu nároku 54, kde hodnoty reflexních úhlů 9,3, 18,2 a 20,5+0,2 2Θ zahrnují první sadu s reflexemi silné intenzity a kde krystalická forma je dále charakterizována hodnotami reflexních úhlů nižší intenzity 9,0, 10,2, 12,4, 15,3 a 20,0+0,2 2Θ.
- 57. Krystalická forma modafinilu nároku 56, která je charakterizována hodnotami reflexních úhlů 9,0, 9,3, 10,2, 9·· •9 ·«··9 · 999 »912,4, 14,2, 14,5, 15,3, 17,5, 18,1, 20,0, 20,5, 21,5,22,0, 23,5, 24,5, 25,0+0,2 20, získanými z rentgenové práškové difrakce.
- 58. Postup pro přípravu modafinilu nároku 54 zahrnující kroky:a) resuspendování modafinilu Formy V v kapalině, vybrané ze skupiny sestávající z vody, ethanolu a směsí ethanolu a vody po dobu dostatečnou pro přeměnu modafinilu Formy V na modafinil nároku 54 ab) oddělení kapaliny za získání modafinilu nároku 54.
- 59. Farmaceutická směs zahrnující modafinil nároku 32 a farmaceuticky přijatelnou excipientní látku.
- 60. Farmaceutická dávkovači forma zahrnující směs nároku 59.
- 61. Farmaceutická směs zahrnující modafinil nároku 38 a farmaceuticky přijatelnou excipientní látku.
- 62. Farmaceutická dávkovači forma zahrnující směs nároku 61.
- 63. Farmaceutická směs zahrnující modafinil nároku 43 a farmaceuticky přijatelnou excipientní látku.
- 64. Farmaceutická dávkovači forma zahrnující směs nároku 63.
- 65. Farmaceutická směs zahrnující modafinil nároku 54 a farmaceuticky přijatelnou excipientní látku.
- 66. Farmaceutická dávkovači forma zahrnující směs nároku 65
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22111000P | 2000-07-27 | 2000-07-27 | |
| US22649100P | 2000-08-18 | 2000-08-18 | |
| US22916000P | 2000-08-30 | 2000-08-30 | |
| US23008800P | 2000-09-05 | 2000-09-05 | |
| US25933201P | 2001-01-02 | 2001-01-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003529A3 true CZ2003529A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=27539819
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003529A CZ2003529A3 (cs) | 2000-07-27 | 2001-07-27 | Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6849120B2 (cs) |
| EP (3) | EP2168946A1 (cs) |
| JP (2) | JP4302977B2 (cs) |
| KR (8) | KR101019448B1 (cs) |
| CN (2) | CN101186590A (cs) |
| AT (1) | ATE453618T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001283008A1 (cs) |
| CA (3) | CA2416792C (cs) |
| CY (1) | CY1110234T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003529A3 (cs) |
| DE (3) | DE60126099T2 (cs) |
| DK (2) | DK1309547T3 (cs) |
| ES (2) | ES2277937T3 (cs) |
| HR (2) | HRP20030131B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0400927A3 (cs) |
| IL (2) | IL154122A0 (cs) |
| IS (1) | IS6699A (cs) |
| MX (1) | MXPA03000747A (cs) |
| NZ (1) | NZ524359A (cs) |
| PL (1) | PL206371B1 (cs) |
| PT (2) | PT1787980E (cs) |
| SK (1) | SK2242003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002010125A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200300672B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306618B6 (cs) * | 2000-10-11 | 2017-04-05 | Cephalon, Inc. | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002010125A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same |
| MXPA03003152A (es) | 2000-10-11 | 2005-07-29 | Cephalon Inc | Composiciones que contienen compuestos de modafinilo. |
| AU2003213719A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-09-16 | Regents Of The University Of Michigan | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
| ITMI20020991A1 (it) * | 2002-05-10 | 2003-11-10 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la sintesi del modafinil |
| US6875893B2 (en) | 2002-05-23 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Preparations of a sulfinyl acetamide |
| AU2003243699B2 (en) | 2002-06-21 | 2009-01-15 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| US20040048931A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| TW200413296A (en) * | 2002-08-09 | 2004-08-01 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US6992219B2 (en) * | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
| FR2849029B1 (fr) * | 2002-12-20 | 2005-03-18 | Lafon Labor | Procede de preparation et formes cristallines des enantiomeres optiques du modafinil. |
| CN1753867A (zh) | 2003-02-24 | 2006-03-29 | 马林克罗特公司 | 制备二苯甲基硫代乙酰胺的方法 |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| ES2330321T3 (es) | 2003-05-16 | 2009-12-09 | Cephalon France | Procedimiento de sintesis de modafinilo. |
| ITMI20031298A1 (it) * | 2003-06-26 | 2004-12-27 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i). |
| EP1670753A4 (en) * | 2003-09-04 | 2008-01-02 | Cephalon Inc | MODAFINIL COMPOSITIONS |
| US7368591B2 (en) * | 2003-09-19 | 2008-05-06 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| EP1516869A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-23 | Cephalon France | Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil by asymmetric oxidation |
| AU2005212229B2 (en) * | 2004-02-06 | 2011-06-09 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| CN1980888B (zh) * | 2004-02-06 | 2011-04-13 | 赛福伦公司 | 莫达芬尼组合物 |
| US20090018202A1 (en) | 2004-02-06 | 2009-01-15 | Cephalon, Inc. | Modafinil compositions |
| EP2292213A1 (en) * | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
| US7119214B2 (en) | 2004-04-13 | 2006-10-10 | Cephalon France | Thio-substituted tricyclic and bicyclic aromatic methanesulfinyl derivatives |
| US7297817B2 (en) | 2004-04-13 | 2007-11-20 | Cephalon France | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
| US7449481B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-11-11 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted biaryl-methanesulfinyl derivatives |
| EP1586560A1 (en) | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Cephalon, Inc. | Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives |
| US7314875B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-01-01 | Cephalon, Inc. | Tricyclic aromatic and bis-phenyl sulfinyl derivatives |
| US20060086667A1 (en) * | 2004-09-13 | 2006-04-27 | Cephalon, Inc., U.S. Corporation | Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides |
| BRPI0500520A (pt) * | 2005-02-16 | 2006-09-26 | Henry Jun Suzuki | uso de agentes flavorizantes aromáticos de alto ponto de fusão como agentes solubilizantes ou inibidores de cristalização em composições farmacêuticas |
| BRPI0501120A (pt) * | 2005-02-18 | 2006-10-03 | Henry Jun Suzuki | composições farmacêuticas orais e parenterais contendo altas concentrações de agentes solubilizantes aromáticos |
| CN100393699C (zh) * | 2005-03-10 | 2008-06-11 | 浙江工业大学 | 2-（二苯基甲基亚硫酰基）乙酰胺的合成方法 |
| CN101326159A (zh) * | 2005-12-09 | 2008-12-17 | 马林克罗特公司 | 制备莫达非尼及其类似物的方法 |
| EP1986994A2 (en) * | 2006-02-21 | 2008-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| KR20090031618A (ko) * | 2006-07-12 | 2009-03-26 | 엘란 코포레이션, 피엘씨 | 나노입자형 모다피닐 제제 |
| US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
| WO2008149141A2 (en) * | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Generics [Uk] Limited | Novel process |
| WO2009025791A2 (en) * | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Purification of armodafinil |
| FR2923482B1 (fr) * | 2007-11-09 | 2010-01-29 | Servier Lab | Nouvelle forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
| WO2009045488A2 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystalline forms of armodafinil and preparation thereof |
| US20100036164A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Srinivas Areveli | Preparation of armodafinil form i |
| US8551887B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-10-08 | Air Products And Chemicals, Inc. | Method for chemical mechanical planarization of a copper-containing substrate |
| CN102070498A (zh) * | 2011-01-12 | 2011-05-25 | 华东师范大学 | 一种亚砜的制备方法 |
| CN102746202B (zh) * | 2012-07-04 | 2013-12-18 | 广州市博兴化工科技有限公司 | 一种含有甲基亚砜结构的丙烯酸酯化合物及其制备方法和应用 |
| PE20160945A1 (es) | 2013-11-15 | 2016-09-26 | Akebia Therapeutics Inc | Formas solidas de acido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acetico, composiciones, y usos de las mismas |
| CN104045588A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-17 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一种2-(4,4’-二卤-二苯基甲基亚磺酰)乙酰胺的合成方法 |
| US9616068B2 (en) | 2014-10-27 | 2017-04-11 | Pohela LLC | Animal training using cognitive enhancement |
| KR102393940B1 (ko) | 2020-11-12 | 2022-05-09 | 주식회사 에스코넥 | 토션 타입 힌지 스프링 |
| KR102369295B1 (ko) | 2020-11-12 | 2022-03-02 | 주식회사 에스코넥 | 벤딩 타입 힌지 스프링 |
| KR102369302B1 (ko) | 2020-11-12 | 2022-03-02 | 주식회사 에스코넥 | 압축 타입 힌지 스프링 |
Family Cites Families (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4127722A (en) | 1975-10-02 | 1978-11-28 | Laboratoire L. Lafon | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
| GB1584462A (en) * | 1977-03-31 | 1981-02-11 | Lafon Labor | N-diaryl-malonamide and diarylmethyl-sulphinyl-acetamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2593809B1 (fr) * | 1986-01-31 | 1988-07-22 | Lafon Labor | Benzhydrylsulfinylacetamide, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2606015B1 (fr) | 1986-08-13 | 1989-05-19 | Lafon Labor | Derives du benzhydrylthiomethane, leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique |
| FR2611709B1 (fr) | 1987-02-26 | 1989-06-09 | Lafon Labor | 2-(benzhydrylsulfonyl)acetamide, son procede de preparation et son application en therapeutique |
| US5843347A (en) * | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
| FR2707637B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-06 | Lafon Labor | Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| FR2771004B1 (fr) * | 1997-11-19 | 2000-02-18 | Inst Curie | Utilisation de derives de benzhydryl sulfinyle pour la fabrication de medicaments ayant un effet eveillant dans des situations de troubles de la vigilance d'origine medicamenteuse |
| US6346548B1 (en) * | 1999-08-16 | 2002-02-12 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of attention deficit hyperactivity disorder and multiple sclerosis fatigue |
| US6455588B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-09-24 | Cephalon, Inc. | Compositions including modafinil for treatment of eating disorders and for appetite stimulation |
| CN1249932A (zh) * | 1999-09-29 | 2000-04-12 | 付俊昌 | 一种莫达芬尼及其光学对映体l及d异构体的新用途 |
| FR2804322B1 (fr) * | 2000-01-31 | 2002-04-19 | Lafon Labor | Utilisation du modafinil pour la fabrication d'un medicament destine a corriger les troubles de la vigilance associes aux myopathies |
| WO2002010125A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and pure modafinil, and process of preparing the same |
| US6919378B2 (en) | 2000-10-11 | 2005-07-19 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical solutions of modafinil compounds |
| IL143106A (en) * | 2001-05-13 | 2005-11-20 | Chemagis Ltd | Process for the preparation of diphenylmethylthioacetamide |
| DE60219005T2 (de) | 2001-05-25 | 2007-12-13 | Cephalon, Inc. | Modafinil umfassende feste pharmazeutische Formulierungen |
| ITMI20020991A1 (it) | 2002-05-10 | 2003-11-10 | Dinamite Dipharma S P A In For | Procedimento per la sintesi del modafinil |
| US7229644B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-06-12 | Cephalon, Inc. | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| US6875893B2 (en) * | 2002-05-23 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Preparations of a sulfinyl acetamide |
| MY137846A (en) | 2002-07-08 | 2009-03-31 | Ranbaxy Lab Ltd | Processes for the preparation of oral dosage formulations of modafinil |
| US20040048931A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| US6992219B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-01-31 | Cephalon France | Modafinil polymorphic forms |
| US20040116532A1 (en) | 2002-09-13 | 2004-06-17 | Craig Heacock | Pharmaceutical formulations of modafinil |
| CA2409429A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-04-17 | Bayer Inc. | Hydrogenated nitrile rubber composites with improved proccesability |
| IL153098A0 (en) * | 2002-11-26 | 2003-06-24 | Chemagis Ltd | Pharmaceutical compositions containing modafinil |
| WO2004075827A2 (en) | 2003-01-31 | 2004-09-10 | Alembic Limited | Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide |
| CN1753867A (zh) | 2003-02-24 | 2006-03-29 | 马林克罗特公司 | 制备二苯甲基硫代乙酰胺的方法 |
| CA2420180A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-08-28 | Bernard Charles Sherman | Tablets comprising modafinil |
| AR045423A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-10-26 | Cephalon Inc | Combinaciones de analiticos y antidepresivos |
| US20040229941A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-18 | Cephalon, Inc. | Analeptic and antidepressant combinations |
| AR045314A1 (es) * | 2003-05-13 | 2005-10-26 | Cephalon Inc | Composiciones farmaceuticas de analepticos y antidepresivos |
| US20040229943A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-18 | Cephalon Inc | Analeptic and drug combinations |
| ITMI20031298A1 (it) | 2003-06-26 | 2004-12-27 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di modafinil forma polimorfa(i). |
-
2001
- 2001-07-27 WO PCT/US2001/023689 patent/WO2002010125A1/en active Search and Examination
- 2001-07-27 CN CNA2007101264948A patent/CN101186590A/zh active Pending
- 2001-07-27 SK SK224-2003A patent/SK2242003A3/sk unknown
- 2001-07-27 PT PT07000780T patent/PT1787980E/pt unknown
- 2001-07-27 JP JP2002516257A patent/JP4302977B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 CA CA2416792A patent/CA2416792C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 IL IL15412201A patent/IL154122A0/xx unknown
- 2001-07-27 HU HU0400927A patent/HUP0400927A3/hu unknown
- 2001-07-27 KR KR1020097018672A patent/KR101019448B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 ES ES01961766T patent/ES2277937T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 KR KR1020037001061A patent/KR100729292B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 US US09/916,885 patent/US6849120B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 MX MXPA03000747A patent/MXPA03000747A/es active IP Right Grant
- 2001-07-27 CA CA2685310A patent/CA2685310C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 CA CA2634702A patent/CA2634702C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 KR KR1020107017690A patent/KR101081212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 AT AT07000780T patent/ATE453618T1/de active
- 2001-07-27 DK DK01961766T patent/DK1309547T3/da active
- 2001-07-27 DE DE60126099T patent/DE60126099T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 NZ NZ524359A patent/NZ524359A/en unknown
- 2001-07-27 EP EP09179990A patent/EP2168946A1/en not_active Withdrawn
- 2001-07-27 DE DE60140973T patent/DE60140973D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 DK DK07000780.2T patent/DK1787980T3/da active
- 2001-07-27 EP EP07000780A patent/EP1787980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 AU AU2001283008A patent/AU2001283008A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-27 ES ES07000780T patent/ES2337838T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 DE DE20122504U patent/DE20122504U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 KR KR1020067026810A patent/KR100729298B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 PL PL365613A patent/PL206371B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 KR KR1020067003797A patent/KR20060024028A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 KR KR1020077020660A patent/KR101098749B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 CN CNB01816210XA patent/CN100500651C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-27 CZ CZ2003529A patent/CZ2003529A3/cs unknown
- 2001-07-27 EP EP01961766A patent/EP1309547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 KR KR1020067017034A patent/KR20060097771A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-27 PT PT01961766T patent/PT1309547E/pt unknown
- 2001-07-27 KR KR1020097019167A patent/KR20090106661A/ko not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-24 IS IS6699A patent/IS6699A/is unknown
- 2003-01-24 ZA ZA200300672A patent/ZA200300672B/en unknown
- 2003-01-26 IL IL154122A patent/IL154122A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-21 HR HR20030131A patent/HRP20030131B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-23 US US10/947,228 patent/US8048222B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-23 US US10/947,227 patent/US7235691B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-07-09 JP JP2008179304A patent/JP4980309B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-07-28 HR HR20080373A patent/HRP20080373A2/xx not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-03-19 CY CY20101100255T patent/CY1110234T1/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ306618B6 (cs) * | 2000-10-11 | 2017-04-05 | Cephalon, Inc. | Kompozice obsahující sloučeniny modafinylu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003529A3 (cs) | Krystalický a čistý modafinil a postup jeho přípravy | |
| US6495721B1 (en) | Sertraline hydrochloride Form II and methods for the preparation thereof | |
| AU2003299349A1 (en) | Method for the production of crystalline forms and crystalline forms of optical enantiomers of modafinil | |
| CA2634133A1 (en) | An improved process for the preparation of armodafinil | |
| CA2930089C (en) | Fingolimod hydrochloride process | |
| JP3089373B2 (ja) | ２−メルカプト−フェノチアジンの製造方法 |