PT1309547E - Modafinil cristalino e puro, e processo para a sua preparação - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "MODAFINIL CRISTALINO E PURO, E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de modafinil isento de impurezas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A (±) 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida de fórmula 1, também conhecida como modafinil, exerce um efeito promotor da insónia em humanos e animais.
1 A actividade psicotrópica do modafinil foi demonstrada em ensaios em animais, tais como os descritos na patente U.S. N° 4177290 ("a patente 290") e em ensaios clínicos em doentes humanos. O racemato de modafinil está aprovado pela F.D.A. para tratamento da narcolepsia. A patente 290 descreve preparações de modafinil. No Exemplo 1 da patente 290, o modafinil é preparado por reacção de cloreto do ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético com amónia, isolamento do produto amida e, depois, oxidação do seu grupo sulfureto com peróxido de hidrogénio em ácido acético. O Exemplo la da patente 290 descreve um método sintético diferente para uma preparação em 1 escala industrial de modafinil. Faz-se reagir benzidrole com tioureia para formar um intermediário que é, então, hidrolisado a ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético. 0 ácido é depois, oxidado in situ com peróxido de hidrogénio, numa mistura contendo ácido cloroacético e água. Trata-se, depois, o sulfóxido resultante com sulfato de dimetilo para metilar o grupo ácido carboxilico. 0 éster resultante é derivatizado com amónia a modafinil.
Cada um destes métodos utiliza peróxido de hidrogénio para oxidar um grupo sulfureto a um sulfóxido. Drabowicz, J. et al. Synthesis, 1990, 37-38 descrevem um processo para oxidação de sulfuretos impedidos estereoquimicamente a sulfóxidos. O processo utiliza peróxido de hidrogénio como agente oxidante, metanol como solvente e uma mistura de ácido sulfúrico e um de vários álcoois alifáticos ramificados como catalisador. O processo está bem adaptado para oxidação de sulfuretos estereoquimicamente impedidos. Não foram observados produtos de sobre-oxidação por cromatografia em camada fina das misturas reaccionais. A utilização desta metodologia para preparar modafinil não foi descrita na literatura.
Os sulfuretos também podem ser oxidados a sulfóxidos com outros agentes oxidantes, tais como periodato de sódio, hipoclorito de t-butilo, hipoclorito de cálcio, clorito de sódio, hipoclorito de sódio, ácido meta-cloroperbenzóico e perborato de sódio. March J. Advanced Organíc Chemistry 1201-02 (4a ed. 1992).
Verificou-se agora que o processo do Exemplo 1 da patente 290 sofre de um problema de sobre-oxidação do sulfureto a sulfona 2. 2
νη2 2
Por comparação das estruturas químicas apresentadas acima entender-se-á prontamente que a separação da sulfona, uma vez formada, do modafinil é uma tarefa difícil. Consequentemente, é necessário o desenvolvimento de métodos de oxidação selectiva de forma a obter modafinil isento de sulfona, após uma ou mais recristalizações.
No processo descrito no Exemplo la, obtém-se quantidades significativas dos intermediários ácido 2-[(difenilmetil)-sulfinil]acético 3 e 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4, devido à conversão incompleta dos materiais de partida nos Passos (b) e (c) . Becue, T.; Broquaire, M. J. Chromatography 1991, 557, 489-494. Estes compostos também são difíceis de separar do modafinil.
3 4
Devido ao volume de solvente utilizado pelos processos em escala industrial e às questões ambientais levantadas pela eliminação de grandes quantidades de solvente orgânico, uma preparação industrial que dê modafinil essencialmente isento de impurezas e requeira só uma cristalização do produto final, para 3 se obter modafinil isento de impurezas dentro do limite de detecção, é altamente vantajosa em relação a um processo alternativo que requer recristalizações repetidas para obter modafinil com pureza equivalente. Embora o Exemplo la da patente 290 esteja descrito como um processo industrial, foram utilizadas duas recristalizações para obter o produto como um pó cristalino branco. Não está descrita a composição do pó.
Seria altamente desejável dispor de um processo melhorado que produza modafinil essencialmente isento de sulfona 2 de modo a que possa ser obtido com pureza elevada numa única cristalização. Além disso, também seria altamente desejável evitar utilizar sulfato de dimetilo, um dos reagentes do Exemplo la, uma vez que é altamente tóxico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo para a preparação de modafinil, através do qual pode ser isolado com pureza elevada por meio de uma única cristalização. O processo inclui a oxidação de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida com H2O2 numa mistura de um ácido mineral, um álcool e, opcionalmente, um meio orgânico líquido inerte. O modafinil é precipitado da mistura reaccional e, depois, cristalizado com >99,5% de pureza. O método de oxidação produz modafinil essencialmente isento de produtos sulfona de sobre-oxidação que permite que o modafinil seja obtido isento de sulfona, dentro dos limites de detecção no UV após duas cristalizações.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Nesta descrição, o modafinil com um teor de impurezas 4 associadas inferior a 0,1% é referido como modafinil "altamente puro". A pureza é medida pela absorvência no UV a λ = 225 nm. Os compostos contendo anéis fenilo absorvem fortemente nesta região do espectro no U.V. O modafinil e as impurezas problemáticas 2-4 possuem ambos dois cromóforos fenilo no UV. O modafinil que contém menos de 0,01% de uma impureza como a sulfona 2 é referido como "essencialmente isento" dessa impureza e o modafinil que está isento de uma impureza dentro do limite de detecção da análise de pureza ou que contém menos do que 0,0001% da impureza é referido como estando "isento" dessa impureza. A presente invenção proporciona uma preparação sintética melhorada de modafinil, em que o modafinil pode ser isolado com b99,5% de pureza após uma só recristalização, de um modo preferido com uma pureza de h99,9%. Neste processo melhorado, 2-[ (difenilmetil)tio]acetamida é oxidada a modafinil. O modafinil é, então, separado como um sólido dos reagentes utilizados na oxidação e, em seguida, é isolado com pureza elevada por uma só recristalização.
No passo de oxidação, faz-se reagir peróxido de hidrogénio com 2-[(difenilmetil)tio]acetamida na presença de um ácido mineral e um álcool linear, ramificado ou cíclico, opcionalmente num meio orgânico líquido inerte. As condições de oxidação estão genericamente discutidas em Drabowicz, J. et al., Synthesis, 1990, 37-38. Patente U.S. N° 4177290. O peróxido de hidrogénio é de um modo preferido fornecido como uma solução a 10-50% em peso em água, de um modo mais preferido como uma solução a cerca de 30-33% em peso em água. Essas soluções estão disponíveis comercialmente (e.g. 1998-99 Aldrich Chemical Co. Cat. N° 42065-4; 42066-2; 31698-9; 21676-3). Ácidos minerais exemplificativos que podem ser utilizados 5 incluem H2SO4, HCIO4 e H3PO4.
Os álcoois preferidos são derivados de hidrocarbonetos com sete ou menos átomos de carbono e que estão não substituídos excepto quanto ao grupo hidroxilo. São muito preferidos os álcoois ramificados. 0 álcool isopropilico, terc-butanol e 2-metil-l-butanol são exemplificativos de álcoois que podem ser utilizados.
Um meio orgânico liquido inerte é um diluente da reacção de oxidação que pode diminuir a velocidade da oxidação mas não impede a oxidação do grupo sulfureto da 2-[(difenilmetil)tio]-acetamida a um grupo sulfóxido ou causa sobre-oxidação do grupo sulfureto a sulfona. Os meios orgânicos líquidos inertes preferidos são álcoois não ramificados, tais como metanol, etanol e etilenoglicol; cetonas, tal como acetona, que pode conter água; ésteres, tais como acetato de etilo e carbonato de dimetilo; e as suas misturas.
No passo de oxidação, faz-se contactar 2-[(difenilmetil)tio]acetamida ("o sulfureto") com um excesso de peróxido de hidrogénio, de um modo preferido desde cerca de 1,5 a cerca de 4 equivalentes molares. 0 ácido mineral só precisa de ser utilizado em quantidade catalítica, de um modo preferido desde 0,02 a 0,2 equivalentes molares em relação ao sulfureto. O álcool é de um modo preferido utilizado numa quantidade desde 2 até 4 equivalentes em relação ao sulfureto, de um modo mais preferido 3 equivalentes. Quando se utiliza um meio orgânico líquido inerte, a reacção de oxidação é de um modo preferido, realizada com uma concentração de sulfureto desde 0,07 a 0,2 gramas de sulfureto por mililitro de meio orgânico líquido inerte.
Os reagentes necessários podem ser adicionados por qualquer 6 ordem desejada e a mistura reaccional pode ser mantida em quaisquer condições que causem oxidação da 2-[(difenilmetil)tio]acetamida a modafinil. Verificou-se na prática, que o processo seguinte produz modafinil num estado de pureza suficientemente elevado directamente por precipitação a partir da mistura reaccional, esse modafinil pode em seguida ser obtido com pureza >99,5%, de um modo mais preferido com uma pureza superior a 99,9%, por uma só recristalização. A 2-[(difenilmetil)tio]acetamida é suspensa no meio orgânico liquido inerte. 0 ácido mineral e o álcool são, então, adicionados à temperatura ambiente. Adiciona-se, depois, o peróxido de hidrogénio. A temperatura da mistura reaccional é aumentada para cerca de 30 °C e é agitada durante várias horas. A evolução da reacção pode ser monitorizada por HPLC. Depois de completada a oxidação, a mistura reaccional é arrefecida à temperatura ambiente e o excesso de peróxido de hidrogénio é decomposto com, por exemplo, metabissulfito de sódio, tiossulfureto de sódio, sulfureto de sódio ou sulfato ferroso.
Depois de a oxidação estar completa e de ter sido decomposto qualquer excesso de H2O2, o modafinil é precipitado da mistura reaccional. A precipitação pode ser acelerada por adição de água. O modafinil é então separado da mistura reaccional por meios convencionais tais como filtração ou decantação. O modafinil é então de um modo preferido lavado com um solvente orgânico e água. O processo melhorado para a preparação de modafinil produz modafinil com um baixo teor de 2-[(difenilmetil)sulfonil]-acetamida 2, ácido 2-[(difenilmetil) sulfinil]acético 3 e 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4, que podem ser removidos por uma única recristalização. O modafinil que precipita da mistura reaccional deve ser 98-99% puro ou mais e tipicamente, conterá menos de 0,1% de sulfona 2. A partir da 7 mistura reaccional foi precipitado directamente modafinil com menos de 0,01% de contaminação com sulfona 2. A composição da mistura da reacção de oxidação pode ser monitorizada quantitativamente por HPLC, para confirmar que a reacção está a decorrer com limpeza. Pode ser utilizado um método de HPLC em fase reversa com detecção no UV a λ=225 nm.
Embora o modafinil obtido por oxidação de acordo com o processo descrito acima possa ser recristalizado de uma variedade de solventes com alta pureza, verificou-se que os melhores solventes de recristalização são metanol, etanol, carbonato de dimetilo, acetona e as suas misturas. Os melhores sistemas de solvente multicomponente são etanol/carbonato de dimetilo, acetona/carbonato de dimetilo, acetona/água, acetona/acetato de etilo, acetona/carbonato de dimetilo/água e metanol/carbonato de dimetilo. Um solvente de recristalização especialmente preferido é carbonato de dimetilo. O modafinil que é obtido após cristalização é >99,5% puro, de um modo mais preferido >99,9% puro e contém menos de 0,02%, de um modo mais preferido menos de 0,01% da sulfona 2. Após cristalização de solventes de recristalização preferidos, pode ser obtido modafinil isento de sulfona 2, i. e. com não mais de 0,0002% ou 0,0001% de contaminação. Entender-se-á que essas quantidades diminutas de impureza estão no ou para além dos limites de detecção de muitas técnicas analíticas.
EXEMPLOS EXEMPLOS 1-8 (Preparações de modafinil altamente puro)
Exemplo 1: Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador, suspendeu-se difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) em metanol (550 mL). Adicionou-se uma solução (44 mL) contendo 1,2 mL de H2SO4 dissolvidos em 46,7 mL de isopropanol. Adicionou-se uma solução a 30% de H2O2 (45 mL) , fazendo com que a temperatura subisse para 30 °C. A temperatura foi mantida a 30 °C durante 3,5 h. A massa reaccional foi arrefecida a 25 °C e diluída com 450 mL de água. O excesso de H2O2 que não reagiu foi neutralizado com Na2S205 e adicionou-se mais 50 mL de água. O modafinil foi separado por filtração e ressuspenso com 210 mL de água. Após secagem, obteve-se 40,2 g de modafinil (rendimento: 75,7%).
Exemplo 2: Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador, suspendeu-se difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) em carbonato de dimetilo (550 mL) . Adicionou-se uma solução (44 mL) contendo 1,2 mL de H2SO4 dissolvidos em 46,7 mL de isopropanol. Adicionou-se uma solução a 15% de H2O2 (85 mL) , fazendo com que a temperatura subisse para 30 °C. A temperatura foi mantida a 30 °C durante 30 h. A massa reaccional foi arrefecida a 25 °C e diluída com 450 mL de água. O excesso de H2O2 que não reagiu foi neutralizado com Na2S205 e adicionou-se mais 50 mL de água. O modafinil foi separado por filtração e ressuspenso com 210 mL de água. Após secagem, obteve-se 45,1 g de modafinil (rendimento de 85%). 9
Exemplo 3: Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador, suspendeu-se 3 g de modafinil preparado como no Exemplo 1 em 32 mL de acetona contendo 5% de água. A mistura foi aquecida a refluxo (~58 °C) sob atmosfera de azoto. A solução assim obtida foi arrefecida a 42 °C, temperatura à qual começa a cristalização. A suspensão foi adicionalmente arrefecida a 25 °C e filtrada. Após secagem, obteve-se 1,95 g de modafinil altamente purificado essencialmente isento de sulfona (rendimento: 65%).
Exemplo 4: Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador, suspendeu-se 1 g de modafinil, preparado como no Exemplo 2, em 10,5 mL de etanol. A mistura foi aquecida a refluxo sob azoto. A suspensão foi arrefecida a 25 °C e filtrada. Após secagem, obteve-se 0,83 g de modafinil altamente purificado (rendimento: 83%) .
Exemplo 5: Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador, suspendeu-se difenilmetiltio-2-acetamida (50 g) em carbonato de dimetilo (550 mL) . Adicionou-se uma solução (44 mL) contendo 1,2 mL de H2SO4 dissolvidos em 46,7 mL de isopropanol. Adicionou-se mais 49 mL de H2O2 a 30%. A temperatura aumentou para 30 °C e foi mantida constante durante 8 h. A massa reaccional foi arrefecida a 25 °C e diluída com 450 mL de água. O excesso de H2O2 que não reagiu foi neutralizado com Na2S2C>5 e adicionou-se mais 50 mL de água. O modafinil foi separado por filtração e ressuspenso com 210 mL de água. Após secagem, obteve-se 45,1 g de modafinil (rendimento de 85%) . 10
Exemplo 6: Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador, suspendeu-se 3 g de modafinil, preparado como no Exemplo 5, numa mistura contendo 100 mL de acetona e 20 mL de carbonato de dimetilo. Sob azoto, a mistura foi aquecida a refluxo (~58 °C). A solução assim obtida foi arrefecida a 47 °C, temperatura à qual se inicia a cristalização. A suspensão foi adicionalmente arrefecida a 25 °C e filtrada. Após secagem, obteve-se 2,52 g de modafinil altamente purificado essencialmente isento de sulfona (rendimento: 84%).
Exemplo 7: Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador, suspendeu-se 3,7 g de modafinil não seco, obtido no Exemplo 6 numa mistura contendo 123,5 mL de acetona e 24,7 mL de carbonato de dimetilo. Sob azoto, a mistura foi aquecida a refluxo (~58 °C) . A solução obtida foi arrefecida a 25 °C e filtrada. O bolo de filtração foi seco e novamente suspenso numa mistura de 94,5 mL de acetona e 19 mL de carbonato de dimetilo e aquecida a refluxo sob azoto. A solução assim obtida foi arrefecida a 25 °C e filtrada. Após secagem, obteve-se 2,32 g de modafinil altamente purificado isento de sulfona (rendimento: 62,7%).
Exemplo 8: Num balão de fundo redondo com três tubuladuras equipado com condensador de refluxo, termómetro e agitador, suspendeu-se 3 g de modafinil, preparado como no Exemplo 5, numa mistura contendo 1 mL de acetona e 20 mL de carbonato de dimetilo. Sob azoto, a mistura foi aquecida a refluxo (~58 °C). A solução obtida foi arrefecida a 25 °C e filtrada. O bolo de filtração húmido foi novamente suspenso numa mistura de 100 mL de acetona e 20 mL de carbonato de dimetilo e foi aquecida a refluxo sob azoto. A solução assim obtida foi arrefecida a 25 °C e 11 filtrada. Após secagem, obteve-se 2,1 g de modafinil altamente purificado isento de sulfona (rendimento: 70,5%).
Lisboa, 1 de Março de 2007 12

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de modafinil compreendendo: a) oxidação de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida com H202 numa mistura de um ácido mineral com um álcool, b) precipitação da mistura de um sólido contendo modafinil, e c) separação do sólido precipitado da mistura.
  2. 2. Processo da reivindicação 1 em que se adiciona H202 à mistura como uma solução a 10-50 por cento em peso em água.
  3. 3. Processo da reivindicação 1 ou reivindicação 2 em que o ácido mineral é seleccionado do grupo consistindo em ácido sulfúrico, ácido perclórico e ácido fosfórico.
  4. 4. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que o álcool é seleccionado do grupo consistindo em isopropanol, terc-butanol e 2-metil-l-butanol.
  5. 5. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que a mistura inclui ainda um meio orgânico líquido inerte.
  6. 6. Processo da reivindicação 5 em que o meio orgânico liquido inerte é seleccionado do grupo consistindo em metanol, etanol, etilenoglicol, acetona, carbonato de dimetilo e as suas misturas.
  7. 7. Processo da reivindicação 6 em que o meio orgânico liquido inerte é carbonato de dimetilo. 1
  8. 8. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 7 em que a oxidação compreende suspender um equivalente de 2-[(difenilmetil)tio]acetamida num meio orgânico liquido inerte numa quantidade de 0,07 a 0,13 gramas por mililitro, adição desde 0,05 a 0,2 equivalentes molares do ácido mineral, desde 2 a 4 equivalentes do álcool e desde 1,5 a 4 equivalentes molares de H202, ao meio orgânico liquido.
  9. 9. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em que a oxidação compreende ainda aquecimento do meio orgânico liquido inerte.
  10. 10. Processo de qualquer uma das reivindicações 1 a 9 em que a pureza do modafinil é medida pela área relativa de picos num cromatograma obtido por detecção no ultravioleta, utilizando radiação com comprimento de onda de 225 nm. Lisboa, 1 de Março de 2007 2
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