PT86113B - Processo para a preparacao de derivados de 2-guanidinotiazol - Google Patents
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Description
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 2-guanidinotiazol da fórmula geral (I)
(I) em que Y representa o grupo da fórmula (II) ou (III)
(II) (III) bem como dos seus sais, que se caracteriza pelo facto de
a) se ciclizar amidino-tio-ureia da fórmula (IV) ϊ
ΒΑΤ
λ’ 1.
h2n n s (IV) com uma 1,3-dih.alogeno-acetona no seio de um dissolvente, de preferência, acetona e na presença de um catalisador de iodeto solúvel no referido dissolvente, iodeto de sódio e se vado halogenado assim de preferência, isolamento, o deri(V) fazer reagir, sem obtido da fórmula
(V) em que X representa halogeneo, com tio-ureia, na de água, para se obter o composto da fórmula (i) significa o grupo de fórmula (II) presença em que Υ b-^) se ciclizar amidino-tio-ureia da fórmula (IV) com uma 1,3-dihalogeno-cetona no seio de um dissolvente, de preferência, acetona e to de solúvel no referido sódio, na presença de um catalisador de iodedissolvente, de preferência, iodeto fazer reagir então, fórmula (V) assim obtido, em que X é halogeneo, se da
-ureia na presença de água e então se S-ciano-etilar com acrilonitrilo num meio aquoso-alcanólico alcalino para se obter o composto da fórmula (I) em que Y representa o grupo da fórmula (III), sem isolamento, o derivado halogenado com tiob2) se S-ciano-etilar como substância de partida o composto da fórmula (I), em que Y significa um grupo da fórmula (II), com acrilonitrilo num meio aquoso-alcanólico alcalino para se obter o composto da fórmula (I), em que Y significa o grupo da fórmula (III).
Os compostos da presente invenção são produtos intermediários valiosos na preparação de produtos farmacêuticos com actividade anti-ulcerativa.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 2-guanidinotiazol da fórmula geral (i)
(I) em que
Y representa um grupo da fórmula (II)
(II) ou o grupo da fórmula (III)
-ch2-ch2-cn (III) e dos seus sais.
Estes compostos são intermediários importantes para a preparação da famotidina /quimicamente N-sulfamil-3-(2-guanidinotiazol-4-il-metiltio)propionamidina7 que tem provado ser uma droga importante na terapia das úlceras gástricas e duodenais.
Os compostos preparados de acordo com a presente invenção são conhecidos na literatura. Cronologicamente, o nitrilo da fórmula (I), em que Y representa o grupo da fórmula (III) foi primeiro preparado do aminonitrilo da fórmula
- 4 (VIII)
(VIII) por uma via longa de 4 fases, com um rendimento moderado, de acordo com a memória da Patente Americana K2. 4 283 408»
De acordo com os autores da Patente Europeia ET2.
274» a iso-tio-ureia da fórmula (I), em que Y significa um grupo da fórmula (li), foi obtida com um rendimento superior a 90$, fazendo reagir um composto da fórmula (V)
. HX (V) em que X é halogéneo, com tio-ureia em álcool.
Uma desvantagem deste processo, contudo, consiste no facto de o composto de clorometilo de partida ser um agente alergénico que irrita a pele e as membranas mucosas.
A iso-tio-ureia obtida pela forma acima foi feita reagir com 3-cloropropionitrilo, na presença de hidróxido de sódio, em álcool aquoso, sob arrefecimento, para dar o nitrilo, com um rendimento de 89,8$. Este processo é difícil, requerendo muito tempo e trabalho, uma vez que o produto tem de ser isolado usando extraccão, secagem azeotrópica e recristalização a partir de uma mistura de dissolvente.
Os pesquisadores da Yamanouchi Oo. tentaram eliminar as desvantagens dos métodos acima desenvolvendo um outro processo descrito no Pedido de Patente Europeia 1T2. 128 736.
ϊ
Condensou-se dicloroacetona com amidino-tio-ureia, abaixo de 0°C, durante vários dias, para se obter a tiazolina da fórmula (VI)
com um rendimento de 9β,4%· A tiazolina assim obtida foi aquecida com tio-ureia em álcool para dar o composto da fórmula (I), em que Y significa o grupo da fórmula (II), num rendimento de 75,0% (83,8% conforme calculado para a tio-ureia) que, por sua vez, foi transformada com 3-cloropropionitrilo, na presença de uma solução alcalina aquosa, numa mistura de isopropanol e água, para dar o nitrilo da fórmula (I), em que Y é um grupo da fórmula (III), num rendimento de 79,2%. Assim, o rendimento em geral do composto da fórmula (I), em que Y é o grupo de fórmula (II), atinge 72,3%, o do composto da fórmula (i), em que Y é o grupo da fórmula (III), para 57,2% conforme calculado para a amidino-tio-ureia.
A reacção da tiazolina da fórmula (VI) com tio-ureia foi também efectuada num meio aquoso. A solução aquosa do composto obtido in situ foi diluída com isopropanol e depois transformada com 3-cloropropionitrilo, na presença de hidróxido de sódio, sob arrefecimento, para se obter o composto de nitrilo da fórmula (i), em que Yé o grupo da fórmula (III), num rendimento de 83,5%, conforme calculado para a tiazolina da fórmula (VI) e num rendimento de 80,5%, respectivamente, conforme calculado para a dicloro-acetona e amidino-tio-ureia de partida.
A desvantagem mais importante do método acima apare
ce no facto de o processo tecnológico ser difícil e extenso, a ciclização requerer aquecimento durante todo o período reaccional e o composto de tiazolina assim obtido da fórmula (VI) ser bastante instável. De acordo com as nossas investigações, este derivado de tiazolina é muito instável à temperatura ambiente.
composto de clorometilo de fórmula (V) intermediário, que irrita a pele, em que Σ significa cloro, foi descrito pela primeira vez na memória da Patente Belga IP.
866 156, de acordo com o qual, se fez reagir dicloro-acetona com amidino-tio-ureia, agitando em solução de acetona, durante a noite, à temperatura ambiente. Contudo, não foi dado o rendimento do composto de clorometilo puro obtido por recristalização a partir de álcool. De acordo com as nossas determinações, este rendimento é inferior a 80%. Não são conhecidos na literatura outros métodos de preparação, ou são equivalentes do mesmo ou variantes do processo acima.
Assim, a finalidade da presente invenção consiste em proporcionar um processo em que os intermediários da fórmula geral (I) de famotidina podem ser preparados num único recipiente, pelo que se torna desnecessário o isolamento dos outros produtos intermediários que têm propriedades inconvenientes.
A presente invenção baseia-se no reconhecimento de que a S-alquilação efectuada, fazendo reagir uma. dihalogeno-acetona com amidino-tio-ureia da fórmula (IV)
M ira.
e a ciclização seguinte podem ser selectivamente atingidas usando um catalisador de iodeto, num meio dissolvente, para
resultar na separação do composto de halogenometilo da fórmula geral (V), numa forma cristalina, a partir da mistura reaccional. Depois de se adicionar água e tio-ureia, este composto pode ser transformado num dos produtos alvo, i.e. no composto de fórmula (I), em que Y significa o grupo da fórmula (II), que se separa num estado cristalino puro, da mistura reaccional.
Além disso, reconheceu-se que o isolamento de todos os outros intermediários pode ser eliminado na preparação do composto de fórmula (I), em que Y significa um grupo da fórmula (III). Assim, depois de se diluir com água, se remover a acetona e se adicionar álcool, acrilonitrilo e hidróxido de sódio, o composto de mercaptano formado in situ da fórmula (VII)
(VII) pode ser facilmente S-ciano-etilado em meio alcalino. 0 produto de nitrilo assim obtido separa-se da mistura reaccional, numa forma cristalina.
Estão também envolvidos no reconhecimento acima, elementos novos e surpreendentes. Nomeadamente, não podia esperar-se que um tal grau de selectividade fosse conseguido, tanto na ciclização como na S-alquilação, usando um catalisador de iodeto, num meio de acetona. Isto é apoiado pelo facto de que, sem um catalisador de iodeto na reacção de dicloro-acetona com amidino-tio-ureia, seguida da reacção com tio-ureia, os rendimentos obtidos foram em 25 a 35$ inferiores, em comparação com o rendimento da reacção baseada no nosso reconhecimento, embora a única diferença consistisse na ca- 8 -
talis e ·
Sm adição, a função de aumento da selectividade da catálise de iodeto foi também verificada no caso do cloridrato de 2-amino-4-clorometiltiazol da fórmula (IX)
. HC1 (IX) um composto conhecido da literatura. Fazendo reagir tio-ureia com dicloro-acetona, numa proporção molar de 1:1, o composto da fórmula (IX) foi obtido com um rendimento de 58,5$ e a reacção seguinte com tio-ureia resultou no composto da fórmula (X)
(X) num rendimento de 22,2$ Am. Chem. Soc. 68, 2156 (1946.2.7· Em contraste com estes rendimentos, o composto da fórmula (IX) foi obtido num rendimento de 86$ usando a catálise de iodeto reconhecida nas nossas experiências.
É também sabido que a ciclização do composto da fórmula (IV) envolve, pelo menos, três fases elementais.
Como pode ser esperado que a primeira fase, i.e. a S-alquilação é apenas acelerada pela catálise de iodeto, é também sur preendente que, em adição ao aumento da selectividade, toda a formação de tiazol é acelerada.
Assim, a presente invenção refere-se a um novo processo para a preparação de derivados de 2-guanidinotiazol, da fórmula geral (I), em que Y representa o grupo da fórmula
(II) ou (III), bem como dos seus sais, que consiste em:
(a) se ciclizar amidino-tio-ureia da fórmula (IV) com 1,3-dihalogeno-acetona, num dissolvente, de preferência, acetona e na presença de um catalisador de iodeto solúvel no referido dissolvente, de preferência, iodeto de sódio e se fazer reagir, sem isolamento, o derivado halogenado assim obtido da fórmula (V), em que X representa halogeneo, com tio-ureia, na presença de água, para dar o composto da fórmula (I), em que Ί significa o grupo da fórmula (II), b/ se ciclizar amidino-tio-ureia da fórmula (IV) com uma 1,3-dihalogeno-acetona, num dissolvente, de preferên cia, acetona, e na presença de um catalisador de iodeto, solúvel no referido dissolvente, de preferência iodeto de sódio, fazendo então reagir, sem isolamento, o derivado halogenado assim obtido da fórmula (V), em que X é halogeneo, com tio-ureia, na presença de água e depois se S-ciano-etilar com acrilonitrilo num meio aquoso-alcanólicoalcalino, para dar o composto da fórmula (I), em que Y representa o grupo de fórmula (III), b2) se S-ciano-etilar, como substância de partida, o composto da fórmula (I), em que Y significa um grupo da fórmula (II), com acrilonitrilo, num meio aquoso-alcanólico alcalino, para se obter o composto da fórmula (I), em que Y significa o grupo da fórmula (III).
De acordo com uma forma de realização preferida do processo da presente invenção, o catalisador de iodeto é usado numa quantidade de 1 a 10% em moles, de preferência, de 4 a 6% em moles.
No processo da presente invenção, o composto de fórmula (I), em que Y significa o grupo da fórmula (II), é formado a uma temperatura compreendida entre 20°0 e óO°C e o composto assim obtido é S-ciano-etilado a um valor de pH
de 11 a 13, a uma temperatura compreendida entre 20°C e 50°C.
No processo da presente invenção, a amidino-tio-ureia da fórmula (IV) e adicionada em porções à dihalogeno-acetona apropriada de preferência de dicloroacetona, num dissolvente, de preferência, acetona contendo também iodeto de sódio. Adicionam-se água e tio-ureia à suspensão cristalina assim formada e depois de se ferver e arrefecer, o composto assim obtido de fórmula (I), em que Y representa o grupo da fórmula (II), é filtrado, lavado com acetona aquosa e seco.
Quando a finalidade é obter o nitrilo, i.e. o composto da fórmula (i), em que Y representa o grupo da fórmula (III), então durante a ebulição com tio-ureia em água, destila-se continuamente acetona da mistura reaccional, simultaneamente com a adição em porções de água. A solução aquosa assim resultante é arrefecida, diluída com álcool e então adiciona-se a quantidade desejada de acrilonitrilo e da solução de hidróxido de sódio aquoso. 0 nitrilo assim formado é filtrado, lavado e seco.
As vantagens do processo da presente invenção poden ser sumarizadas da seguinte forma:
a) Devido à catálise de iodeto, torna-se desnecessária a realização da ciclização que demora vários dias abaixo de 0°C, bem como do isolamento dos intermediários instáveis.
b) 0 produto obtido que irrita a pele da fórmula (V) pode ainda ser transformado, sem isolamento, no mesmo recipiente.
c) 0 sistema de dissolvente usado proporciona a separação dos compostos da fórmula (l) e dos seus sais num. estado puro, enquanto que os contaminantes permanecem na água
mãe.
d) Para a preparação do nitrilo, pode ser usado o acrilonitrilo que esteja mais facilmente disponível e o mais barato em vez do 3-cloropropionitrilo descrito na literatura.
e) Usando o processo da presente invenção, o composto da fórmula (I), em que Y representa um grupo da fórmula (III), pode também ser preparado do derivado de iso-tio-ureia da fórmula (I), em que Y é um grupo da fórmula (II), formado in situ.
f) Devido ao baixo tempo de reacção e aos excelentes rendimentos o processo da presente invenção é extremamente útil para a realização industrial. A utilização de volume é também muito vantajosa: 240 kg do composto de fórmula (I), em que Y é um grupo da fórmula (II), ou 100 e
160 kg do mesmo, em que Y é um grupo da fórmula (III), podem ser preparados num volume reaccional de 1 m3.
processo da presente invenção é ilustrado, em pormenor, através dos Exemplos não limitativos seguintes.
Exemplo 1
Preparação de dicloridrato de S-(2-guanidinotiazol-4-il-metil)iso-tio-ureia monohidratado /composto da fórmula (I), em que Y é o grupo da fórmula (11/7
Exemplo 1.1
Adicionam-se 11,8 g (0,1 mole) de amidino-tio-ureia a uma solução agitada contendo 12,7 g (0,1 mole) de 1,3-dicloro-acetona e 0, 75 g (0,005 mole) de iodeto de sódio, em 92 ml de acetona, durante 2 horas. Depois de se agitar durante mais 2 horas, adicionam-se 9,2 g de água e forma-se
uma solução depois de ferver durante um pequeno período de tempo. -A esta solução, adicionam-se 7,6 g (0,1 mole) de tio-ureia, depois do que se ferve a mistura, durante uma hora. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional contendo o produto reaccional oleoso, enquanto se agita. Arrefece-se para 0°C a suspensão cristalina assim formada, então filtra-se, lava-se duas vezes com acetona e seca-se, para dar o produto do título; p.f.: 209-213°C (com decomp.) num rendimento de 27,86 g (85%), com um teor de ingrediente activo de 98%, conforme determinado por titração potenciométrica.
Exemplo 1.2
Adicionam-se, em porções, 35,4 g (0,3 moles) de amidino-tio-ureia, a uma solução agitada contendo 38,1 g (0,3 moles) de 1,3-dicloro-acetona e 2,25 g (0,015 moles) de iodeto de sódio, em 240 ml de acetona, a uma temperatura entre 30 e 3õ°C, durante uma hora. Agita-se a suspensão cris talina, assim obtida, à mesma temperatura, durante mais uma hora e, depois de se adicionarem 30 ml de água e 24 g (0,315 moles) de tio-ureia, leva-se a mistura a refluxo, enquanto se agita durante uma hora. Deixa-se arrefecer a mistura para a temperatura ambiente, filtra-se 0 produto cristalino e lava-se duas vezes com 40 ml de acetona a 90%, cada vez, para dar 0 produto do título; P.f.: 210-214°C (com decomp.) num rendimento de 88,02 g (89,7%), com um teor de ingrediente activo de 98,2%, conforme determinado por titração potenciométrica.
Exemplo 1.3
Bombeiam-se para dentro de um reactor de 1000 litros, 127,0 kg (500 moles) de 1,3-dicloro-acetona numa solução acetónica de 50% em peso. Depois de se adicionarem 257 kg de acetona e 3,75 kg (25 moles) de iodeto de sódio, adi
- 13 cionam-se, em porções, 60,5 kg de amidino-tio-ureia, com 97,6% de pureza (500 moles), à mistura reaccional, durante 1 a 1,5 horas, sob agitação. A temperatura interior desejada de 30 a 40°C é mantida fazendo correr água industrial fria na camisa. Depois de se agitar a mistura reaccional durante mais uma hora, adicionam-se 50 litros de água e 41»2 kg de tio-ureia de 97% de pureza (525 moles) e ferve-se a mistura sob agitação, durante uma hora. Então arrefece-se cuidadosamente a temperatura da mistura reaccional para a temperatura ambiente, num espaço de 2 a 3 horas, centrifuga-se a suspensão, lava-se o produto na centrífuga com uma mistura de 8:1 de acetona e água e seca-se para dar o produto do título, p.f.: 209-214°C (com decomp.), num rendimento de 148,3 kg (90,0%), com um teor de ingrediente acti vo de 97,5%.
Exemplo 2
Preparação de 3-(2-guanidinotiazol-4-il-metiltio)propionitrilo 2õ°mP0S^0 úa fórmula (I), em que Y é o grupo da fórmula (111).7Exemplo 2.1
Adicionam-se, em porções, 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio 10 N (de 40%), a uma solução contendo 32,78 g (0,1 mole de 98%) de dicloridrato de S-(2-guanidinotiazol-4-il-metil)iso-tio-ureia monohidratado (conforme preparado nos Exemplos 1.1, 1.2 ou 1.3) e 8,0 g (0,15 moles) de acrilonitrilo, em 100 ml de água e 40 ml de isopropanol. Depois de se agitar durante 2 horas, adicionam-se 30 ml de água e depois de se arrefecer com gelo, filtra-se o produto precipitado, lava-se com água, depois com isopropanol e seca-se para dar o produto do título, p.f.: 127-129°C, num rendimento de 22 g (91%)> com um teor de ingrediente activo de
99,0%, conforme determinado por titração potenciometrica com ácido clorídrico.
Exemplo 2.2
Misturam-se 65»8 g (0,20 moles) do produto preparado de acordo com o Exemplo 1.1, com 16 g (0,30 moles) de acrilonitrilo, 80 ml de água e 60 ml de álcool. Depois de se adicionarem 43 ml (0,43 moles) de uma solução de hidróxido de sódio 10 N, agita-se a mistura durante 2 horas, filtra-se entre 15 e 20°C, lava-se com água e depois com álcool e seca-se para dar o produto do título num rendimento de 45,4 g (94%); p.f.: 127-128,5°0, com um teor de ingrediente activo de 99,1%, conforme determinado por titração.
Exemplo 2.3
Trata-se uma solução de 38,1 g de 1,3-dicloro-acetona e 2,25 g de iodeto de sódio, em 240 ml de acetona, com 35,4 g de amidino-tio-ureia, sob agitação, conforme se descreveu no Exemplo 1.2. Depois de se adicionarem 120 ml de água e 24 g de tio-ureia, destilam-se 220 ml de acetona da mistura reaccional. Sobre o resíduo arrefecido, vazam-se 90 ml de etanol, 24 g de acrilonitrilo e 63 ml de uma solução de hidróxido de sódio 10 N. Depois de se agitar durante mais 2 horas e de se arrefecer para uma temperatura inferior a 20°C, filtra-se a mistura, lava-se o precipitado com água, depois com álcool e seca-se para dar o produto do título; p.f.: 127-128°0, num rendimento de 62,1 g (84,8%), com um teor de ingrediente activo de 98,9%.
Claims (3)
1§·. - Processo para a preparação de
2-guanidinotiazol da fórmula geral (I) derivados de (D em que I representa o grupo da fórmula (II) ou (III) (II)
-CH2-CH2C1T (III) e dos seus sais, caracterizado pelo facto de
a) se ciclizar amidino-tio-ureia da fórmula (IV) (IV) com uma 1,3-dihalogeno-cetona no_seio de um dissolvente, de preferência, acetona e na presença de um catalisador de iode to solúvel no referido dissolvente, de preferência, iodeto de sódio e se fazer reagir, sem isolamento, o derivado halogenado da fórmula (V) assim obtido em que X representa halogéneo, com tio-ureia na presença de água, para se obter o composto da fórmula (I), em que Y significa o grupo da fórmula (II), b^) se ciclizar amidino-tio-ureia da fórmula (IV) com uma 1,3-dihalogeno-acetona no seio de um dissolvente, de preferência, acetona e na presença de um catalisador de iodeto solúvel no referido dissolvente, de preferência, iode to de sódio, e então se fazer reagir, sem isolamento, o derivado halogenado assim obtido da fórmula (V), em que X é halogéneo, com tio-ureia na presença de água e depois se S-ciano-etilar com acrilonitrilo num meio aquoso-alcanólico alcalino para dar o composto da fórmula (i), em que Y representa o grupo da fórmula (III), b2) se S-ciano-etilar como substância de partida o composto da fórmula (I) em que Y significa um grupo da fór mula (II) com acrilonitrilo num meio aquoso-alcanólico alcalino para se obter o composto da fórmula (l), em que Y significa o grupo da fórmula (III).
2&. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ca racterizado pelo facto de se usar o catalisador de iodeto de sódio numa quantidade de 1 a 10% em moles, de preferência, numa quantidade de 4 a 6% em moles.
3§. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obter um composto da fórmula geral (I) em que Ί representa um grupo da fórmula (III) a uma temperatura compreendida entre 20°C e 50°C.
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