CS268693B2 - Method of 2-guanidinothiazole's derivative production - Google Patents
Method of 2-guanidinothiazole's derivative production Download PDFInfo
- Publication number
- CS268693B2 CS268693B2 CS878101A CS810187A CS268693B2 CS 268693 B2 CS268693 B2 CS 268693B2 CS 878101 A CS878101 A CS 878101A CS 810187 A CS810187 A CS 810187A CS 268693 B2 CS268693 B2 CS 268693B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- thiourea
- cyclisation
- compound
- iodide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
Abstract
Description
Vynález so týká nového způsobu výroby derivátu 2-guanidinothiazolu vzorce IThe invention relates to a novel process for the preparation of a 2-guanidinothiazole derivative of the formula I
a jeho soli· Tyto sloučeniny jsou důležitými meziprodukty pro přípravu famotidinu N-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin), u kterého bylo prokázáno· že je vynikajícím lékem v terapii žaludečních dvanáctníkových vředů· Sloučeniny připravené podle vynálezu Jsou známé z literatury·and its salts · These compounds are important intermediates for the preparation of famotidine N-sulfamyl-3- (2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio) propionamidine) which has been shown to be an excellent drug in the treatment of gastric duodenal ulcers · Compounds prepared according to the invention known from literature ·
Podle autorů evropského patentového spisu č. 87 274 byla získána isothiomočovina vzorce I ve výtéžku nad 90 % reakcí sloučeniny obecného vzorce VAccording to the authors of European Patent Specification No. 87,274, the isothiourea of formula I was obtained in a yield of over 90% by reaction of a compound of formula V
(V) ve kterém X značí halogen, s thiomočovinou v alkoholu.(V) wherein X is halogen, with thiourea in alcohol.
Nevýhoda tohoto postupu však spočívá v tom, že výchozí chlormethylová sloučenina Je alergenem, který dráždí kůži a sliznice·The disadvantage of this procedure, however, is that the starting chloromethyl compound is an allergen that irritates the skin and mucous membranes.
Isothiomočovina, získané shora uvedeným způsobem se nechala reagovat s chlorpropionitrilem za přítomnosti hydroxidu sodného ve vodném alkoholu za současného chlazení, čímž ee získal nitril v 89,8%ním výtéžku· Tento postup Je velmi náročný na čaa a na práci, protože produkt musí být isolován za použití extrakce, azeotropického sušení a překrystalování ze směsi rozpouštědel·The isothiourea obtained above was reacted with chloropropionitrile in the presence of sodium hydroxide in aqueous alcohol with cooling to give the nitrile in 89.8% yield. This process is very time consuming and labor intensive as the product must be isolated using extraction, azeotropic drying and recrystallization from a solvent mixture ·
Výzkumní pracovníci u Yamanouchi Co· se pokusili odstranit nedostatky shora uvedených metod a vyvinuli Jiný postup, který Je popsán v evropské patentové přihlášce č. 128 736· Dichloraceton se kondensoval několik dnů při teplotě pod О °C э amidinothiomočovinou na thiazolin vzorce VIResearchers at Yamanouchi Co · have tried to overcome the shortcomings of the above methods and have developed a different process, which is described in European Patent Application No. 128,736 · Dichloroacetone was condensed for several days at a temperature below 0 ° C am amidinothiourea to thiazoline of formula VI
který byl zÍ9kán v 96,4%ním výtěžku· Takto připravený thiazolin se zahříval s thiomočovinou v alkoholu, čímž se získala sloučenina vzorce I v 75,C%nim výtěžku (83,8 % vypočteno pro thiomočovinujr. Tato sloučenina se přeměnila 3-chlorpropionitrilem v přítomnosti vodné alkélie ve 9mšai isopropanolu a vody ne nitril sloučeniny vzorce I v 79,2%nim výtěžku. Celkový výtěžek sloučeniny vzorce I činí tedy 72,3 % nitrilové sloučeniny vzorce I, což znamená 57,2 % vypočteno pro amidlnothiomočovinu.The thiazoline thus prepared was heated with thiourea in alcohol to give the compound of formula I in 75% yield (83.8% calculated for thiourea. This compound was converted with 3-chloropropionitrile). in the presence of aqueous alkali in 9mA isopropanol and water, the nitrile of the compound of formula I in 79.2% yield, thus the total yield of the compound of formula I is 72.3% of the nitrile compound of formula I, which is 57.2%.
Reakce thiazolinu vzorce VI s thiomočovinou byla také provedena ve vodném prostředí.The reaction of the thiazoline of formula VI with thiourea was also carried out in an aqueous medium.
Vodný roztok sloučeniny získané insitu so zředil isopropanolem a pak se přeměnil 3-chlorpropionit rilem za přítomnosti hydroxidu sodného za současného chlazení na nitrilovou sloučeninu vzorce I, ve výtěžku 83,5 % vypočteno pro thiazolin vzorce VI a ve výtěžku 80,5 % vypočteno pro výchozí dichloraceton a amidinothiomočovinu.The aqueous solution of the compound obtained was diluted with isopropanol and then converted with 3-chloropropionitrile in the presence of sodium hydroxide while cooling to the nitrile compound of formula I, in 83.5% calculated for thiazoline of formula VI and 80.5% calculated for starting material. dichloroacetone and amidinothiourea.
Největší nevýhoda shora uvedené metody spočívá v tom, Že technologický postup je složitý a zdlouhavý* cyklizacs vyžaduje chlazení po celou dobu reakce a takto získaná thlazolinová sloučenina vzorce VI je zcela nestabilní. Зак bylo nánl zjištěno, je tento thiazolinový derivát velmi nestabilní pří teplotě místnosti.The greatest disadvantage of the above method is that the process is complex and lengthy cyclization requires cooling throughout the reaction and the thus obtained thlazoline compound of formula VI is completely unstable. It has now been found that this thiazoline derivative is very unstable at room temperature.
Meziprodukt* dráždicí kůži, který* Je chlomethylová sloučenino obecného vzorce V* ve které* X značí chlor, byl poprvé popsán v belgické* patentové* spisu Č. 866 156, podle kterého se nechal reagovat dichloraceton o aeidinothiomočovinou za aíchání v acetonovém roztoku přes noc při teplotě místnosti. Výtěžek čisté chlor·©thýlové sloučeniny získané překrystalování* z alkoholu však nebyl uveden. Podle našich zjištění Jo tento výtěžek nižší než 80 %. 3iné metody přípravy než ekvivalentní nebo obdobné se shora uvedeným postupem nejsou v literatuře popsány·The skin irritant intermediate * is a chloromethyl compound of the formula V * in which * X is chlorine was first described in Belgian * 866 * 156 according to which dichloroacetone was reacted with aeidinothiourea with stirring in acetone solution overnight at room temperature. However, the yield of pure chloro-stearyl compound obtained by recrystallization * from alcohol was not reported. According to our findings, this yield is less than 80%. Methods for preparation other than equivalent or similar to the above procedure are not described in the literature.
Vynález ei tedy klade za úkol poskytnout postup, u kterého by bylo možno meziprodukty obecného vzorce X famotidinu připravit v Jediné nádobě, čímž by se izolace ostatních meziproduktů o nevhodných vlastnostech stala zbytečnou.It is an object of the present invention to provide a process in which the intermediates of formula (X) famotidine can be prepared in a single container, thereby rendering the isolation of other intermediates of unsuitable properties unnecessary.
Vynález je založen na poznatku, že S-alkylace, provedená reakcí dihalogenacetonu e amidinothiomočovínou vzorce IVThe invention is based on the finding that the S-alkylation carried out by the reaction of dihaloacetone with an amidinothiourea of formula IV
a následující cyklizací, může být uskutečněna selektivně za použití Jodidového katalyzátoru v prostředí rozpouštědla. Čímž se oddělí halogenmethýlové sloučenina obecného vzorce V z reakční směsi v krystalické formě· Po přidáni vody a thlomočovlny se tato sloučenina může přeměnit na některý z výsledných produktů, tj. na sloučeninu vzorce I, která se oddělí z reakční směsi v čistém krystalickém stavu.and subsequent cyclization, may be performed selectively using an iodide catalyst in a solvent environment. Thus, after the addition of water and thiourea, this compound can be converted to one of the resulting products, i.e. the compound of formula I, which is separated from the reaction mixture in a pure crystalline state.
Ve shora uvedeném poznatku Jsou obsaženy též nové a překvapující prvky. Nedalo se totiž očekávat, že by bylo možno dosáhnout Jak při cyklizací, tak při S-alkylaci za použití Jodidového katalyzátoru v prostředí acetonu takového stupně selektivity. To Je řádně podloženo faktem, že při reakci dichloracetonu e amidinothiomočovinou, provedené bez Jodidového katalyzátoru, poníž následovala reakce a thiomočovinou, byly dosažené výtěžky o 25 až 35 % nižší než výtěžek reakce provedené na základě našeho poznatku, ačkoliv Jediný rozdíl spočíval v katalýze.New and surprising elements are also included in the above finding. Indeed, it was not expected that such a degree of selectivity could be achieved in both cyclization and S-alkylation using an iodide catalyst in acetone. This is duly substantiated by the fact that in the reaction of dichloroacetone with an amidinothiourea carried out without the iodide catalyst, followed by reaction and thiourea, the yields obtained were 25 to 35% lower than the yield of the reaction based on our knowledge, although the only difference was catalysis.
Úloha, jakou hraje jodidový katalyzátor při zvyšování selektivity, byla déle též ověřena v případě hydrochloridu 2-amino-4-chlormethylthiazolu vzorce IXThe role of the iodide catalyst in enhancing selectivity has also been proven in the case of 2-amino-4-chloromethylthiazole hydrochloride of formula IX
což je sloučenina známá z literatury. Reakcí thiomočoviny s dichloracetonem v molárním poměru 1 : 1 byla získána sloučenina vzorce IX v 58,5%ním výtěžku a následující reakcí e thiomočovinou byla připravena sloučenina vzorce Xa compound known from the literature. Reaction of the thiourea with dichloroacetone in a 1: 1 molar ratio gave the compound of formula IX in 58.5% yield and the following reaction with the thiourea gave the compound of formula X
(X)(X)
HC1HCl
CS 268693 82 ve výtěžku 22,2%ní® /□♦ A®. Che®. Soc. 68, 2156 (1946)/. Na rozdíl od těchto výtěžků byla sloučenina vzorce IX získána ve výtěžku 86%nín za použití jodidová katalýzy objevené při našich pokusech.CS 268693 82 in 22.2% yield of ní / □ ♦ A.. Che®. Soc. 68, 2156 (1946)]. In contrast to these yields, the compound of formula IX was obtained in a yield of 86% of nines using the iodide catalysis found in our experiments.
□e též známo, že cyklizace sloučeniny vzorce IV zahrnuje v sobě nejméně tři základní stupně. Protože je možno očekávat, že první stupeň, tj. S-alkylace, jo pouze urychlován jodidovou katalýzou, je překvapující, že kromě zvýšení selektivity ee dosáhne též urychlení celkové tvorby thiazolu.It is also known that the cyclization of a compound of formula IV comprises at least three basic steps. Since it can be expected that the first step, i.e. S-alkylation, is only accelerated by iodide catalysis, it is surprising that, in addition to increasing the selectivity of ee, it also achieves an acceleration of the overall thiazole formation.
Předmětem vynálezu je tedy nový způsob výroby derivátu 2-guanidinothiazolu vzorceThe invention therefore provides a novel process for the preparation of a 2-guanidinothiazole derivative of the formula
IAND
a jeho 901Í. Způsob spočívá v tom, že ee cyklizuje amidinothiomočovina vzorce IVand its 901I. The method consists in ee cyclizing the amidinothiourea of formula IV
(IV)(IV)
1,3-dihalogenacetonem v rozpouštědle, в výhodou v acetonu, a za přítomnosti jodidového katalyzátoru rozpustného v tomto rozpouštědle, e výhodou za přítomnosti jodidu Bodného. Takto získaný halogenderivát vzorce V1,3-dihaloacetone in a solvent, preferably acetone, and in the presence of an iodide catalyst soluble in the solvent, preferably in the presence of Bodium iodide. The halogenated derivative of the formula V thus obtained
НХ (V) ve kterém X značí halogen, ee bez předběžné izolace nechá reagovat e thiomočovinou za přítomnosti vody.НХ (V) in which X is halogen, ee is reacted with thiourea in the presence of water without prior isolation.
Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se jodidový katalyzátor používá v množství 1 až 10 % mol·, s výhodou v množství 4 až 6 % mol.According to a preferred embodiment of the process according to the invention, the iodide catalyst is used in an amount of 1 to 10 mol%, preferably in an amount of 4 to 6 mol%.
Při způsobu podle vynálezu se sloučenina vzorce I tvoří při teplotě mezi 20 °C a °C. Amidinothiomočovina vzorce IV se přidává po Částech к vhodnému dihalogenacetonu, s výhodou dichloracetonu, v rozpouštědle, s výhodou v acetonu, který obsahuje též jodid sodný. К takto vytvořené suspenzi krystalů se přidá voda a thiomočovina a po vaření a ochlazeni se takto připravená sloučenina vzorce I odfiltruje, promyje vodným acetonem a vysuší.In the process of the invention, the compound of formula I is formed at a temperature between 20 ° C and ° C. The amidinothiourea of formula IV is added in portions to a suitable dihaloacetone, preferably dichloroacetone, in a solvent, preferably acetone, which also contains sodium iodide. Water and thiourea are added to the crystals thus formed, and after cooking and cooling, the compound of formula I thus prepared is filtered off, washed with aqueous acetone and dried.
Výhody způsobu podle vynálezu lze shrnout následovně.The advantages of the process according to the invention can be summarized as follows.
a) Oíky jodidová katalýze se provedení cyklizace, trvající několik dnů, při teplotě pod 0 °C a izolace nestabilních meziproduktů stává zbytečnou.a) Oxygen iodide catalysis becomes unnecessary for cycling for several days at temperatures below 0 ° C and isolation of unstable intermediates.
b) Získaný produkt vzorce V, který působí dráždivě na kůži, může být dále transformován bez předchozí izolace v téže nádobě.b) The obtained product of formula V, which acts as an irritant to the skin, can be further transformed without prior isolation in the same vessel.
c) Použitá rozpouětědlová soustava zajišťuje oddělení sloučeniny vzorce I a jejich solí v Čistém stavu, zatímco nečistoty zůstávají v krystslyzačním louhu.c) The solvent system used ensures the separation of the compound of formula I and their salts in the pure state, while the impurities remain in the crystallization liquor.
d) Vzhledem к nízké spotřebě pracovní doby a vynikajícím výtěžkům je způsob podle vynálezu velni dobře použitelný pro průnyslové využití. Spotřeba objemu je také výhodná: 240 kg sloučeniny vzorce I lze připravit v pracovním objemu 1 m\d) Due to the low consumption of working time and excellent yields, the process according to the invention is very well applicable for industrial applications. Volume consumption is also advantageous: 240 kg of the compound of formula I can be prepared in a working volume of 1 m < 3 >
Způsob podle vynálezu bude podrobněji objasněn v nésledujících příkladech, které však vynález nijak neomezují.The process according to the invention will be explained in more detail in the following non-limiting examples.
Přiklad 1Example 1
Přípravo monohydrátu dihydrochloridu S-(2-guanidinothiazol-4-yl-nethyl)isothiomočovinyRight S- (2-guanidinothiazol-4-yl-methyl) -isothiourea dihydrochloride monohydrate
Přiklad 1ЛExample 1Л
Za současného míchání se běhá· 2 hodin přidá к roztoku obeehujícímu 12,7 g (0,1 molu) 1,3-dichloracetonu a 0,75 g (0,005 aolu) jodidu sodného v 92 ml acetonu 11,8 g (0,1 olu) anidinothioaočovlny· Reakční emls ее míchá další 2 hodiny, přidá se 9,2 g vody a po krátkodobé· varu ее vytvoří roztok· К tomuto roztoku ее přidá 7,6 g (0,1 aolu) thiomočoviny, načež se směs zahřívá к varu po dobu jedná hodiny· Reakční směs obsahující olejoví tý produkt se za eoučaeného míchání nechá ochladit· Takto vytvořená krystalická suspenze se ochladí na O °C, odfiltruje se a promyje dvakrát acetonem e vysuší. Získá ее pro dukt o teplotě tání 209 až 213 °C (za rozkladu) ve výtěžku 27,86 g (85 %) o obsahu 98 % účinné složky, stanoveno potenciometríckou titrací.While stirring, the solution containing 12.7 g (0.1 mol) of 1,3-dichloroacetone and 0.75 g (0.005 aol) of sodium iodide in 92 ml of acetone is added to 11.8 g (0.1 mol) of water for 2 hours. olu) anidinothioaceans · The reaction mixture is stirred for a further 2 hours, 9.2 g of water are added and after a short period of boiling ее forms a solution · 7.6 g (0.1 aol) of thiourea are added to this solution ее then the mixture is heated to The reaction mixture containing the oily product is allowed to cool with stirring. The crystalline suspension thus formed is cooled to 0 ° C, filtered off and washed twice with acetone and dried. 209 DEG-213 DEG C. (dec.) In a yield of 27.86 g (85%), containing 98% of active ingredient, as determined by potentiometric titration.
Příklad 1.2Example 1.2
Ze eoučaeného mícháni se během jedné hodiny při 30 až 36 °C přidá к roztoku obsahujícímu 38,1 g (0,3 molu) 1,3-díchloracetonu a 2,25 g (0,015 molu) jodidu sodného v 240 ml acetonu po Částech 35,4 g (0,3 molu) amidinothiomočoviny. Takto získaná krystalická suspenze se míchá další jednu hodinu pří téže teplotě, načež se směs zahřívá pod zpětným chladičem po přidání 30 ml vody a 24 g (0,315 molu) thíomočovíny za soočasného míchání další hodinu. Směs se pak nechá ochladit na teplotu místností, krystalický produkt se odfiltruje a promyje dvakrát 40 ml 9O%ního acetonu. Získá es produkt o teplotě tání 210 až 214 °C (za rozkladu) ve výtěžku 83,02 g (89,7 %) o obsahu 98,2 % účinné složky, stanoveno potenciometríckou titrací.From stirred stirring, a solution containing 38.1 g (0.3 mol) of 1,3-dichloroacetone and 2.25 g (0.015 mol) of sodium iodide in 240 ml of acetone in portions of 35 is added over one hour at 30 to 36 ° C. 4 g (0.3 mol) of amidinothiourea. The crystalline suspension thus obtained was stirred for an additional hour at the same temperature, after which the mixture was heated to reflux after the addition of 30 ml of water and 24 g (0.315 mol) of thiourea with stirring for a further hour. The mixture is then allowed to cool to room temperature, the crystalline product is filtered off and washed twice with 40 ml of 90% acetone. M.p. 210 DEG-214 DEG C. (dec.) In a yield of 83.02 g (89.7%) containing 98.2% of active ingredient as determined by potentiometric titration.
Příklad 1.3Example 1.3
Oo reaktoru o objemu 1000 litrů se načerpá 127,0 kg (500 molů) 1,3-dichloracetonu v 50%ním hmot, acetonickém roztoku. Po přídavku 257 kg acetonu a 3,75 kg (25 molů) jodidu sodného ее к reakční směsi přidá po částech během 1,0 až 1,5 hodiny za současného míchání 60,5 kg amidínothiomočovíny o Čistotě 97,6 % (500 molů). Potřebná vnitřní teplota 30 až 40 °C es udržuje průtokem studené průmyslová vody pláštěm. Reakční směs se míchá další hodinu, načež se přidá 50 litrů vody a 41,2 kg thiomočoviny o čistotě 97 % (525 molů) a smě8 se zahřívá к varu Jednu hodinu za současného míchání. Pak se teplota reakční směsi pomalu eníží v průběhu 2 až 3 hodin na teplotu místnosti, suspenze se odstředí, produkt ее v odstředivce promyje směsi acetonu a vody v poměru 8:1a vysuší se. Získá se produkt o teplotě tání 209 až 214 °C (za rozkladu) ve výtěžku 148,3 kg (90,0%) o obsahu účinné složky 97,5 %.127.0 kg (500 moles) of 1,3-dichloroacetone are pumped into a 1000 L reactor in 50 wt% acetonic solution. After addition of 257 kg of acetone and 3.75 kg (25 moles) of sodium iodide, the reaction mixture is added portionwise over a period of 1.0 to 1.5 hours while stirring, 60.5 kg of amidothiourea having a purity of 97.6% (500 moles). . The required internal temperature of 30 to 40 ° C is maintained by the jacket through the cold industrial water flow. The reaction mixture is stirred for an additional hour, then 50 liters of water and 41.2 kg of thiourea of 97% purity (525 moles) are added and the mixture is heated to boiling for one hour with stirring. The temperature of the reaction mixture is slowly cooled to room temperature over 2 to 3 hours, the suspension is centrifuged, the product is washed in a centrifuge with 8: 1 acetone / water and dried. 209 DEG-214 DEG C. (dec.) In a yield of 148.3 kg (90.0%) with an active ingredient content of 97.5%.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864658A HU195959B (en) | 1986-11-12 | 1986-11-12 | Process for producing 2-guanidino-thiazole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS810187A2 CS810187A2 (en) | 1989-07-12 |
| CS268693B2 true CS268693B2 (en) | 1990-04-11 |
Family
ID=10968597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS878101A CS268693B2 (en) | 1986-11-12 | 1987-11-12 | Method of 2-guanidinothiazole's derivative production |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900006556B1 (en) |
| AR (1) | AR243874A1 (en) |
| AT (1) | AT389510B (en) |
| CA (1) | CA1323032C (en) |
| CS (1) | CS268693B2 (en) |
| DK (1) | DK169966B1 (en) |
| ES (1) | ES2005441A6 (en) |
| FI (1) | FI84912C (en) |
| GR (1) | GR871696B (en) |
| HU (1) | HU195959B (en) |
| NO (1) | NO167387C (en) |
| PT (1) | PT86113B (en) |
| SU (1) | SU1678205A3 (en) |
| YU (1) | YU46086B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
-
1986
- 1986-11-12 HU HU864658A patent/HU195959B/en unknown
-
1987
- 1987-10-20 AT AT0277087A patent/AT389510B/en not_active IP Right Cessation
- 1987-10-21 CA CA000549936A patent/CA1323032C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-04 GR GR871696A patent/GR871696B/en unknown
- 1987-11-10 DK DK587287A patent/DK169966B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-10 AR AR87309242A patent/AR243874A1/en active
- 1987-11-11 NO NO874698A patent/NO167387C/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-11 PT PT86113A patent/PT86113B/en unknown
- 1987-11-12 ES ES8703223A patent/ES2005441A6/en not_active Expired
- 1987-11-12 FI FI875003A patent/FI84912C/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 SU SU874203655A patent/SU1678205A3/en active
- 1987-11-12 YU YU204987A patent/YU46086B/en unknown
- 1987-11-12 CS CS878101A patent/CS268693B2/en not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 KR KR1019870013045A patent/KR900006556B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86113A (en) | 1987-12-01 |
| ES2005441A6 (en) | 1989-03-01 |
| AR243874A1 (en) | 1993-09-30 |
| NO874698D0 (en) | 1987-11-11 |
| NO167387B (en) | 1991-07-22 |
| NO874698L (en) | 1988-05-13 |
| YU204987A (en) | 1988-10-31 |
| PT86113B (en) | 1990-08-31 |
| DK587287A (en) | 1988-05-13 |
| FI875003A (en) | 1988-06-13 |
| SU1678205A3 (en) | 1991-09-15 |
| AT389510B (en) | 1989-12-27 |
| GR871696B (en) | 1987-12-08 |
| ATA277087A (en) | 1989-05-15 |
| FI875003A0 (en) | 1987-11-12 |
| DK587287D0 (en) | 1987-11-10 |
| FI84912C (en) | 1992-02-10 |
| DK169966B1 (en) | 1995-04-18 |
| YU46086B (en) | 1992-12-21 |
| CA1323032C (en) | 1993-10-12 |
| NO167387C (en) | 1991-10-30 |
| FI84912B (en) | 1991-10-31 |
| KR890008120A (en) | 1989-07-08 |
| HU195959B (en) | 1988-08-29 |
| CS810187A2 (en) | 1989-07-12 |
| KR900006556B1 (en) | 1990-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| JPH0560457B2 (en) | ||
| CS268693B2 (en) | Method of 2-guanidinothiazole's derivative production | |
| US4659837A (en) | Method for the preparation of 1,3-disubstituted 4,5-cis-dicarboxy-2-imidazolidones | |
| FI91255B (en) | Process for the preparation of isothiazolones | |
| EP1202979B1 (en) | Process for the preparation of thiazole derivatives | |
| EP0624585B1 (en) | Process for the preparation of 2-(4-(4-(4-chloro-1-pyrazolyl)butyl)1-piperazinyl)pyrimidine | |
| JPH0536438B2 (en) | ||
| KR910006645B1 (en) | Method of producing 1,2,3-trithiane compounds | |
| JPH0153272B2 (en) | ||
| US4165322A (en) | Alkylation of aniline with a lactone in the presence of water | |
| JPH0616635A (en) | Production of 2-chloro-5-alkylaminomethylpyridines | |
| US4665172A (en) | Process for producing heterocyclic compound having nitromethylene group as the side chain group | |
| KR870000278B1 (en) | Process for the preparation of 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrobromide | |
| IE62319B1 (en) | Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives | |
| GB2169600A (en) | Process for preparing a basic thioether and the salt thereof | |
| CZ304804B6 (en) | Process for preparing thiazole derivative | |
| US4585863A (en) | Process for the manufacture of 2-isopropyl-4-methyl-6-hydroxypyrimidine | |
| US20030114667A1 (en) | Method for producing heterocyclic compounds | |
| NO174047B (en) | PROCEDURE FOR PREPARING 2-CARBOXYPYRAZINE-4-OXYDE DERIVATIVES | |
| US4942243A (en) | Process for preparing N"-[4-[[(2-cyanoethyl)thio]methyl]-2-thiazolyl]guanidine | |
| GB1570912A (en) | Aromatic sulphonamido derivatives and process for their manufacture | |
| CA2201130C (en) | Process for the preparation of 3,3,5-trichloroglutarimide | |
| KR810001915B1 (en) | Process for preparing amino alkyl furan deriatives | |
| KR100427160B1 (en) | Method of reducing the amount of by-products in carbendazim by adding diazotization agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20071112 |