KR900006556B1 - Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 일반식( I )의 2-구아니디노티아졸 유도체 및 그의 염을 제조하는 신규의 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a novel process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives of formula (I) and salts thereof.
(식중, Y는 식
이러한 화합물은 위 십이지장 궤양의 치료에 있어 우수한 약물로 증명된 파모티딘[화학명 : N-술파밀-3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피온아미딘]의 제조식 중요한 중간물질이다.These compounds are formulated with pamotidine (chemical name: N-sulfamil-3- (2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio) propionamidine), which has been proven to be an excellent drug in the treatment of gastric duodenal ulcers. It is an important intermediate.
본 발명에 의해 제조된 화합물은 문헌에 공지되어 있다. 연대기적으로, 처음에는 Y가 식(IIl)의 기를 의미하는 식( I )의 니트릴이 식
유럽 특허 명세서 제87,274호의 발명자에 의하면, Y가 식(II)의 기를 의미하는 식( I )의 이소티오우레아는, 식(V)의 화합물을 알코올내에서 티오우레아와 반응시켜 90% 이상의 수율로 수득되었다.According to the inventor of EP 87,274, the isothiourea of formula (I), wherein Y represents a group of formula (II), reacts the compound of formula (V) with thiourea in alcohol in a yield of 90% or more. Obtained.
(식중, X는 할로겐이다)(Where X is halogen)
그러나, 상기 방법의 단점은 출발 클로로메틸 화합물이 피부 및 점막을 자극하는 알레르기 유발 물질이라는 데에 있다.However, a disadvantage of this method is that the starting chloromethyl compound is an allergen that stimulates the skin and mucous membranes.
상기 방법에서 수득된 이소티오우레아를 냉각하에 함수 알코올 내에서 소듐 히드록시드의 존재하에 3-클로로프로피오니트릴과 반응 시켜서 89.8% 수율로 니트릴을 얻는다. 이 방법에는, 생성물을 용매 혼합물로부터 추출, 공비 건조 및 재결정을 이용하여 분리해야만 한다는 이유로 인해서, 많은 시간과 노력이 요구된다는 까다로운 점이 있다.The isothiourea obtained in this process is reacted with 3-chloropropionitrile in the presence of sodium hydroxide in a hydrous alcohol under cooling to give nitrile in 89.8% yield. This method is tricky because it requires a lot of time and effort because the product must be separated from the solvent mixture by extraction, azeotropic drying and recrystallization.
야마노우찌사의 연구원들이 유럽 특허 출원 제128,736호에 기재된 다른 방법을 개발하여 상기 방법의 단점을 제거하려고 노력하였다. 디클로로아세톤을 수일동안 0℃ 이하에서 아미디노티오우레아와 축합시켜, 식(VI)의 티아졸린을 96.4% 수율로 수득 하였다·Researchers from Yamanouchi Co., Ltd. have developed another method described in European Patent Application No. 128,736 to try to eliminate the disadvantages of the method. Dichloroacetone was condensed with amidinothiourea at below 0 ° C. for several days to give thiazoline of formula (VI) in 96.4% yield.
수득된 티아졸린을 알코올내에서 티오우레아와 함께 가열하여, Y가 식(II)의 기를 의미하는 식( I )의 화합물을 75.0% 수율(티오우레아에 대해 계산하면 83.8%)로 얻고, 차례로 이소프로판올과 올의 혼합물내에서 수성 알칼리의 존재하에 3-클로로 프로피오니트릴로 변형시켜서, Y가 식(III)의 기인 식( I )의 니트릴을 79.2% 수율로 얻었다. 따라서, Y가 식(II)의 기인 식( I )의 화합물의 총 수율은, Y가 식(III)의 기인 식( I )의 화합물에 대해 계산할 때는 72.3%이고, 아미디노티오우레아에 대해 계산할 때는 57.2%이다.The obtained thiazolin is heated with thiourea in alcohol to give the compound of formula (I) in which Y represents a group of formula (II) in 75.0% yield (83.8% when calculated for thiourea), in turn isopropanol It was transformed into 3-chloro propionitrile in the presence of an aqueous alkali in a mixture of phenols to give a nitrile of formula (I) in which Y is the group of formula (III) in 79.2% yield. Therefore, the total yield of the compound of formula (I) in which Y is a group of formula (II) is 72.3% when Y is calculated for the compound of formula (I) which is group of formula (III), and is calculated for amidinothiourea. 57.2%.
식(VI)의 티아졸린과 티오우레아의 반응은 또한 수성 매질내에서 수행된다. 원상태로(in situ) 수득된 화합물의 수용액을 이소프로판올로 희석한 다음 냉각하에 소듐 히드록시드의 존재하에 3-클로로프로피오니트릴로 변형 시켜서, Y가 식(III)의 기인 식( I )의 니트릴 화합물을 식(VI)의 티아졸린에 대해서 계산시 83.5% 수율로, 그리고 출발 디클로로아세톤과 아미디노티오우레아에 대해서 계산시 80.5% 수율로 각각 수득한다.The reaction of the thiazolin with thiourea of formula (VI) is also carried out in an aqueous medium. The aqueous solution of the compound obtained in situ is diluted with isopropanol and then transformed into 3-chloropropionitrile in the presence of sodium hydroxide under cooling, so that Y is the nitrile of formula (I) The compounds are obtained in 83.5% yield, calculated for the thiazolin of formula (VI) and 80.5% yield, calculated for the starting dichloroacetone and amidinothiourea, respectively.
상기 방법의 가장 중요한 단점은, 기술적인 공정이 까다롭고 길며, 고리화의 총 반응 기간에 있어 냉각을 요구하고 따라서 수득된 식(VI)의 티아졸린 화합물이 매우 불안정하다는 데에 있다.The most significant disadvantage of this process is that the technical process is demanding and long, requires cooling in the total reaction period of the cyclization and therefore the thiazolin compound of formula (VI) obtained is very unstable.
본 발명자들의 연구에 의하면, 본 티아졸린 유도체는 실온에서 매우 불안정하다.In our study, the present thiazolin derivatives are very unstable at room temperature.
X가 염소를 의미하는 중간물질인 식(V)의 피부-자극 클로로메틸 화합물은 최초로 벨기에 왕국 특허 명세서 제866,156호에 기재되어 있으며, 그에 의하면 디클로로아세톤을 실온에서 밤새 아세톤 용액내에서 교반하면서 아미디노티오우레아와 반응시킨다. 그러나, 알코올로부터의 재결정에 의해 순수한 클로로메될 화합물을 높은 수율로 얻을 수는 없다. 본 발명자들의 결과에 의하면, 상기 수율은 80% 보다 낮다. 다른 제조방법은 문헌에 공지되어 있지 않으며, 상기 방법과 같은 정도이거나 상기 방법을 변경한 것이다.The skin-stimulating chloromethyl compound of formula (V), wherein X is an intermediate meaning chlorine, is described for the first time in BEL Patent No. 866,156, whereby dichloroacetone is stirred in acetone solution overnight at room temperature with amidino React with thiourea. However, recrystallization from alcohol does not yield pure chloromeryl compounds in high yield. According to the results of the inventors, the yield is lower than 80%. Other methods of preparation are not known in the literature and are of the same or altered manner.
따라서, 본 발명의 목적은, 파모티딘의 중간물질인 일반식( I )의 화합물에 있어서, 불편한 성질을 갖는 다른 중간 생성물의 분리가 불필요하게 단일 포트내에서 일반식( I )의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.Accordingly, it is an object of the present invention to prepare compounds of general formula (I) in a single port without the need for separation of other intermediate products having uncomfortable properties in compounds of general formula (I) which are intermediates of pamotididine. To provide a way to do this.
본 발명에서는 S-알킬화가 디할로아세톤과 식(IV)의 아미디노티오우레아의 반응에 의해 수행되고,In the present invention, S-alkylation is carried out by reaction of dihaloacetone with amidinothiourea of formula (IV),
계속되는 고리화가 용매 매질내에서 요오드화물 촉매를 사용하여 선택적으로 얻어질 수 있어서, 그 결과 반응 혼합물로부터 결정형태로 일반식(V)의 할로메틸 화합물을 분리한다는 인지 사항을 기초로 한다. 물과 티오우레아를 가한 후, 상기 화합물을 목적 생성물들중 하나, 즉, Y가 식(II)의 기를 의미하는 식( I )의 화합물로 변형시켜서, 반응 혼합물로부터 순수 결정 형태로 분리할 수 있다.Subsequent cyclization can be obtained selectively using an iodide catalyst in the solvent medium, which results in the recognition that the halomethyl compound of general formula (V) is separated from the reaction mixture in crystalline form. After addition of water and thiourea, the compound can be transformed into one of the desired products, i.e., a compound of formula (I) in which Y represents a group of formula (II), to be separated from the reaction mixture in pure crystalline form. .
또한, 모든 다른 중간물질의 분리가, Y가 식(III)의 기를 의미하는 식( I )의 화합물의 제조시 제거될 수 있다는 것이 인지되었다. 따라서 물로 희석한 후, 아세톤을 제거하고 알코올, 아크릴로니트릴 및 소듐 히드록시드를 가하여, 원상태로 형성된 식(VII)의 메르캅탄 화합물을 알칼리성 매질내에서 용이하게 S-시아노에틸화 시킬 수도 있다.It has also been recognized that the separation of all other intermediates can be eliminated in the preparation of the compounds of formula (I) in which Y represents a group of formula (III). Thus, after dilution with water, the acetone may be removed and alcohol, acrylonitrile and sodium hydroxide may be added to facilitate the S-cyanoethylation of the originally formed mercaptan compound of formula (VII) in an alkaline medium. .
따라서 수득된 니트릴 생성물을 결정 형태로 반응 혼합물로부터 분리한다.The nitrile product thus obtained is separated from the reaction mixture in crystalline form.
새로우면서도 놀라운 요소가 또한 상기의 인지 사항속에 포함되어 있다. 즉, 그러한 선택성의 정도가 아세톤 매질내에서 요오드화물 촉매를 사용하여 S-알킬화에서 뿐만 아니라 고리화에 있어서도 얻어지리라는것을 예상할 수가 없다. 이러한 현상은, 디클로로아세톤과 아미디노티오우레아의 반응내에서 요오드화물 촉매없이, 그리고 이어 티오우레아와의 반응에 의해서, 수득된 수율이 촉매작용에 있어서의 차이점에도 불구하고 본 발명자들의 인지를 근거로 한 반응의 수율과 비교시 25 내지 35%가 더 낮았다는 사실로 잘 뒷받침된다.New and surprising elements are also included in the above perceptions. That is, it cannot be expected that such degree of selectivity will be obtained not only in the S-alkylation but also in the cyclization using the iodide catalyst in the acetone medium. This phenomenon is based on the cognition of the present inventors in spite of differences in catalysis in the yields obtained by the reaction of dichloroacetone with amidinothiourea without the iodide catalyst and then by the reaction with thiourea. This is well supported by the fact that 25 to 35% was lower compared to the yield of one reaction.
부가하는데 있어서, 요오드화물 촉매 작용의 선택성-증가 역할은 또한 문헌에서 이미 공지된 화합물인 식(IX)의 2-아미노-4-클로로메틸티아졸 히드로클로라이드의 경우에서 입증되었다.In addition, the selectivity-increasing role of iodide catalysis has also been demonstrated in the case of 2-amino-4-chloromethylthiazole hydrochloride of formula (IX) which is a compound already known in the literature.
티오우레아와 디클로로아세톤을 1 : 1 몰비로 반응시킴으로써, 식(IX)의 화합물이 58.5% 수율로 수득되고 티오우레아와의 그 다음 반응으로 식(X)의 화합물이 22.2% 수율로 수득된다[J.Am.Chem.Soc.68,2156(1946) ].By reacting thiourea with dichloroacetone in a 1: 1 molar ratio, the compound of formula (IX) is obtained in 58.5% yield, and the next reaction with thiourea yields the compound of formula (X) in 22.2% yield [J Am. Chem. Soc. 68 , 2156 (1946).
이러한 수율과는 대조적으로, 식(IX)의 화합물은 본 발명자들의 실험에서는 요오드화물 촉매를 사용하여 86%의 수율로 수득된다.In contrast to this yield, the compound of formula (IX) is obtained in 86% yield using the iodide catalyst in our experiments.
식(lV)의 화합물의 고리화에는 최소한 세가지 기본 단게가 포함되는 것으로 알려져 있다. 제일단계, 즉, S-알킬화가 요오드화물 촉매작용에 의해서만 촉진된다는 것을 예상할 수 있기 때문에, 선택성에 있어서의 증가 이의에 전체적인 티아졸 형성이 촉진된다는 것도 또한 놀라운 일이다.Cyclization of compounds of formula (lV) is known to include at least three basic steps. It is also surprising that overall thiazole formation is promoted due to the increase in selectivity, since it can be expected that the first step, namely S-alkylation, is promoted only by iodide catalysis.
따라서, 본 발명은, Y가 식(II) 또는 (III)의 기를 의미하는 일반식( I )의 2-구아니디노티아졸 유도체뿐 아니라 그의 염을 제조하는 신규의 방법에 관한 것으로, 이하로 구성된다.Accordingly, the present invention relates to a novel process for preparing not only 2-guanidinothiazole derivatives of general formula (I) wherein Y represents a group of the formula (II) or (III), It is composed.
a) 용매내에서, 바람직하게는 아세톤내에서 상기 용매에 가용성인 요오드화물 촉매, 바람직하게는 소듐요오다이드 존재하에서 식(IV)의 아미디노티오우레아와 1,3-디할로아세톤의 고리화에 이어, 분리없이, 상기 수득된 X가 할로겐을 나타내는 식(V)의 할로겐 유도체를 물의 존재하에 티오우레아와 반응시켜, Y가 식(II)의 기를 의미하는 식( I )의 화합물을 얻는다.a) cyclization of 1,3-dihaloacetone with amidinothiourea of formula (IV) in the presence of an iodide catalyst soluble in said solvent, preferably in acetone, preferably sodium iodide Subsequently, without separation, the halogen derivative of formula (V) in which X represents halogen is reacted with thiourea in the presence of water to obtain a compound of formula (I) wherein Y represents a group of formula (II).
b1) 용매내에서, 바람직하게는 아세톤 내에서 상기 용매에 가용성인 요오드화물 촉매, 바람직하게는 소듐요오다이드의 존재하에서 식(IV)의 아미디노티오우레아와 1,3-디할로아세톤의 고리화에 이어, 분리없이, 상기 수득된 X가 할로겐인 식(V)의 할로겐 유도체를 물의 존재하에 티오우레아와 반응시킨 다음 알칼리성 함수 알카놀 매질내에서 아크릴로니트릴로 S-시아노에틸화 시켜, Y가 식(III)의 기를 의미하는 식( I )의 화합물을 얻는다.b 1 ) of amidinothiourea of formula (IV) and 1,3-dihaloacetone in the presence of an iodide catalyst, preferably sodium iodide, soluble in said solvent in a solvent, preferably in acetone Following cyclization, without separation, the halogen derivative of formula (V) wherein X is halogen is reacted with thiourea in the presence of water and then S-cyanoethylated with acrylonitrile in alkaline hydrous alkanol medium. To obtain a compound of formula (I) wherein Y represents a group of formula (III).
b2) 출발물질로서, Y가 식(II)의 기를 의미하는 식( I )의 화합물을 알칼리성 함수 알카놀 매질내에서 아크릴로니트릴로 S-시아노에틸화시켜, Y가 식(IIl)의 기를 의미하는 식( l )의 화합물을 수득한다.b 2 ) As starting material, a compound of formula (I) wherein Y represents a group of formula (II) is subjected to S-cyanoethylation with acrylonitrile in an alkaline hydrous alkanol medium, where Y is represented by formula (IIl) Obtain a compound of formula (l) meaning a group.
본 발명의 방법에 관한 바람직한 구체예에 있어서, 요오드화물 촉매는 1 내지 10몰%의 양, 바람직하게는 4 내지 6몰%의 양내에서 사용된다.In a preferred embodiment of the process of the invention, the iodide catalyst is used in an amount of 1 to 10 mol%, preferably 4 to 6 mol%.
본 발명의 방법에 있어서, Y가 식(II)의 기를 의미하는 식( I )의 화합물이 20℃와60℃ 사이의 온도에서 형성되며 따라서 수득된 화합물은 11 내지 13의 pH값, 20℃와 50℃ 사이의 온도에서 S-시아노에틸화된다.In the process of the invention, the compound of formula (I) wherein Y represents a group of formula (II) is formed at a temperature between 20 ° C. and 60 ° C. and thus the obtained compound has a pH value of 11 to 13, S-cyanoethylated at temperatures between 50 ° C.
본 발명의 방법에 있어서, 식(IV)의 아미디노티오우레아는, 용매내에서 바람직하게는 또한 소듐 요오다이드를 함유하는 아세톤내에서, 적당한 디할로아세톤, 바람직하게는 디클로로아세톤에 소량씩 나누어 가한다. 물과 티오우레아를 형성된 결정 현탁액에 가하고 끓여 냉각 시킨 후, 수득된 Y가 식(II)의 기를 의미하는식( I )의 화합물을 여과하여 함수 아세톤으로 세척하고 건조시킨다.In the process of the invention, the amidinothiourea of formula (IV) is divided in small amounts into a suitable dihaloacetone, preferably dichloroacetone, preferably in acetone containing sodium iodide. Add. Water and thiourea were added to the formed crystal suspension, boiled and cooled, and then the compound of formula (I), in which the obtained Y represents a group of formula (II), was filtered, washed with hydrous acetone and dried.
니트릴, 즉 Y가 식(III)의 기인 식( I )의 화합물을 수득하는데에 목적이 있으면, 몰내에서 티오우레아와 함께 끓이는 도중, 물을 소량씩 나누어 부가해 주면서 동시에 반응 혼합물로부터 아세톤을 계속 증발 제거한다. 따라서 생성된 수용액을 냉각시키고, 알코올로 희석한 다음, 아크릴로니트릴 밋 소듐 히드록시드 수용액의 원하는 양을 가한다. 형성된 니트릴을 여과, 세척 건조시킨다.If the purpose is to obtain a compound of formula (I) wherein nitrile, i.e., Y is the origin of formula (III), during the boiling with thiourea in the mole, a small portion of water is added and the evaporation of acetone from the reaction mixture is continued. Remove The resulting aqueous solution is then cooled, diluted with alcohol, and then the desired amount of aqueous acrylonitrile mid sodium hydroxide solution is added. The nitrile formed is filtered, washed and dried.
본 발명의 방법의 장점을 이하와 같이 요약할 수가 있다.The advantages of the method of the present invention can be summarized as follows.
(a) 요오드화물 촉매 작용으로 인해서, 불안정한 중간물질의 분리뿐 아니라 0℃ 이하에서 수일동안 계속해서 고리화를 수행할 필요가 없다.(a) Due to the iodide catalysis, there is no need to carry out cyclization continuously for several days below 0 ° C as well as separation of unstable intermediates.
(b) 수득된 식(V)의 피부-자극 생성물을 또한 동일한 포트내에서 분리없이 변경시킬 수 있다.(b) The skin-stimulating product of formula (V) obtained can also be altered without separation in the same pot.
(c) 오염물질이 모액내에 남아있는 동안, 사용된 용매계는 식( I )의 화합물 및 그의 염을 순수한 상태로 분리해낸다.(c) While the contaminants remain in the mother liquor, the solvent system used separates the compounds of formula (I) and their salts in a pure state.
(d) 니트릴의 제조에 있어서, 문헌에 기재된 3-클로로 프로피오니트릴 대신 보다 손쉽게 이용할 수 있으며 값이 저렴한 아크릴로니트릴을 사용할 수가 있다.(d) In the preparation of nitriles, acrylonitrile that is more readily available and inexpensive may be used in place of the 3-chloro propionitrile described in the literature.
(e) 본 발명의 방법을 사용하여, Y가 식(III)의 기인 식( I )의 화합물을 또한 원상태로 형성된 Y가 식(II)의 기인 식( I )의 이소티오우레아 유도체로부터 제조할 수 있다.(e) Using the process of the present invention, compounds of formula (I) in which Y is a group of formula (III) can also be prepared from isothiourea derivatives of formula (I) Can be.
(f) 노력한 시간이 짧고 수율이 높기 때문에, 본 발명의 방법은 공업적으로 현실화 시키는데 있어서 매우 유용하다. 부피 이용 또한 매우 유리하다 : Y가 식(II)의 기인 식( I )의 화합물 240kg 또는 Y가 식(III)의 기인 식( I )의 화합물 100 내지 160kg을1㎥의 일 부피내에서 제조할 수가 있다.(f) Since the effort time is short and the yield is high, the method of the present invention is very useful for industrialization. Volume use is also very advantageous: 240 kg of the compound of formula (I) in which Y is of formula (II) or 100 to 160 kg of the compound of formula (I) in which Y is of formula (III) can be prepared within one volume of 1 m 3. There is a number.
본 발명의 방법을 이하의 비-제한 실시예를 들어서 상세히 설명한다.The method of the present invention is described in detail with the following non-limiting examples.
[실시예]EXAMPLE
[실시예 1]Example 1
Y가 식(II)의 기인, 일반식( I )의 화합물, 즉 S-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸) 이소티오우레아 디히드로클로라이드 모노히드레이트의 제조Y is a group of formula (II) to prepare a compound of formula (I), that is, S- (2-guanidinothiazol-4-ylmethyl) isothiourea dihydrochloride monohydrate
[실시예 1.1]Example 1.1
아미디노티오우레아 11.8g(0.1몰)을 아세톤 92ml내에 1,3-디클로로아세톤 12.7g(0.1몰) 및 소듐 요오다이드 0.75g(0.005몰)을 함유하는 교반 용액에 2시간동안 가한다. 다시 2시간동안 더 교반한 후, 물 9.2g을 가하고 단시간동안 끓이면 용액이 힝성된다. 상기 용액에, 티오우레아 7.6g(0.1몰)을 가하고 나서 혼합물을 1시간동안 끓인다. 유상의 반응 생성물을 함유하는 반응 혼합물을 교반하면서 냉각시킨다. 생성된 결정현탁액을 0℃로 냉각 시킨 후, 여과하여, 아세톤으로 2회 세척하고 건조시켜, 융점이 209∼213℃(분해)이며 전위차 적정으로 측정시 98%의 활성 성분 함량을 갖는 표제 생성물을 27 .86g(85%)의 수율로 얻는다.11.8 g (0.1 mol) of amidinothiourea is added to a stirred solution containing 12.7 g (0.1 mol) of 1,3-dichloroacetone and 0.75 g (0.005 mol) of sodium iodide in 92 ml of acetone for 2 hours. After another 2 hours of stirring, 9.2 g of water is added and the solution boils for a short time. To the solution, 7.6 g (0.1 mol) of thiourea is added and the mixture is boiled for 1 hour. The reaction mixture containing the oily reaction product is cooled with stirring. The resulting crystal suspension was cooled to 0 ° C., filtered, washed twice with acetone and dried to give the title product having a melting point of 209-213 ° C. (decomposition) and an active ingredient content of 98% as determined by potentiometric titration. Obtained in a yield of 27 .86 g (85%).
[실시예 1.2]Example 1.2
아미디노티오우레아 35.4g(0.3몰)을 아세톤 240m1내에 1,3-디클로로아세톤 38.lg(0 3몰) 및 소듐 요오다이드 2.25g(0.015몰)을 함유하는 교반 용액에 30 내지 36℃에서 소량씩 나누어 1시간동안 부가한다. 수득된 결정 현탁액을 동일 온도에서 다시 1시간동안 더 교반하고, 물 30ml 및 티오우레아 24g(0.315몰)을 가한 후, 혼합물을 1시간동안 교반하면서 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 결정질 생성물을 여과하고 90% 아세톤 40ml로 각각 2회 세척하여,융점이 210∼214℃(분해)이며, 전위차 적정으로 즉정시 98.2%의 활성 성분 함량을 갖는 표제 화합물을 88.02g(89.7%)의 수율로 얻는다.35.4 g (0.3 mole) of amidinothiourea in a stirred solution containing 38.lg (0 3 mole) of 1,3-dichloroacetone and 2.25 g (0.015 mole) of sodium iodide in 240 m 1 at 30-36 ° C. Add in small portions and add for 1 hour. The obtained crystal suspension is further stirred for 1 hour at the same temperature, 30 ml of water and 24 g (0.315 mol) of thiourea are added, and the mixture is refluxed with stirring for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature, the crystalline product was filtered off and washed twice with 40 ml of 90% acetone to give the title compound having a melting point of 210-214 ° C. (decomposition) and an active ingredient content of 98.2% immediately after potentiometric titration. Obtained in a yield of 88.02 g (89.7%).
[실시예 1.3]Example 1.3
50중량% 아세톤 용액내의 1,3-디클로로아세톤 127.0kg(500몰)을 1000ℓ의 반응기에 주입한다. 아세톤 257kg 및 소듐 요오다이드 3.75kg(25몰)을 가한 후, 97.6% 순도의 아미디노티오우레아 60.5kg(500몰)을 교반하면서 반응 혼합물에 1.0 내지 1.5시간동안 소량씩 나누어 가한다. 쟈켓내에 냉각된 공업용수를 흘려보내줌으로써 원하는 내부 온도를 30 내지 40℃로 유지한다. 반응 혼합물을 1시간동안 더 교반한 후, 물 50ℓ 및 97% 순도의 티오우레아 41.2kg(525몰)을 가하고 혼합물을 교반하면서 1시간동안 끓인다. 그다음, 반응 혼합물의 온도를 2 내지 3시간내에 실온으로 완화하게 냉각시켜, 현탁액을 원심분리하고, 생성물을 원심분리기 내에서 아세톤과 물 8 : 1 혼합물로 세척건조시켜, 융점이 209∼214℃(분해)이며 97.5%의 활성 성분 함량을 갖는 표제 화합물을 148.3kg(90.0%)의 수율로 얻는다.127.0 kg (500 moles) of 1,3-dichloroacetone in 50% by weight acetone solution are injected into a 1000 liter reactor. After adding 257 kg of acetone and 3.75 kg (25 mol) of sodium iodide, 60.5 kg (500 mol) of 97.6% pure amidinothiourea are added to the reaction mixture in small portions for 1.0 to 1.5 hours. The desired internal temperature is maintained at 30 to 40 ° C. by flowing the cooled industrial water into the jacket. The reaction mixture is further stirred for 1 h, then 50 l of water and 41.2 kg (525 moles) of thiourea in 97% purity are added and the mixture is boiled for 1 h with stirring. Then, the temperature of the reaction mixture was cooled slowly to room temperature within 2 to 3 hours, the suspension was centrifuged, and the product was washed and dried with acetone and water 8: 1 mixture in a centrifuge, and the melting point was 209 to 214 캜 ( Degradation) and having an active ingredient content of 97.5% in a yield of 148.3 kg (90.0%).
[실시예 2]Example 2
Y가 식(III)의 기인 일반식( I )의 화합물, 즉 3-(2-구아니디노티아졸-4-일베틸티오)프로피오니트릴의 제조.Preparation of a compound of the general formula (I) wherein Y is a group of formula (III), ie 3- (2-guanidinothiazol-4-ylbetaylthio) propionitrile.
[실시예 2.1]Example 2.1
10N 소듐 히드록시드 용액(40%) 20ml를 소량씩 나누어서 물 l00ml와 이소프로판올 40ml내에 S-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸)이소티오우레아 디히드로클로라이드 모노히드레이트(실시예 1.1, 1.2 또는 1.3에서 제조) 32.78g(순도.98%, 0.1몰) 및 아크릴로니트릴 8.0g(0.15몰)을 함유하는 용액에 가한다. 2시간동안 교반한 후, 물 30ml를 가하고 얼음으로 냉각시킨 후 침전된 생성물을 여과하여, 물, 이어서 이소프로판올로 세척하고 건조시켜, 융점이 127∼129℃이며 염산으로 전위차 측정시 99.0%의 활성 성분 함량을 갖는 표제 생성물을 22g(91%)의 수율로 얻는다.Dilute 20 ml of 10N sodium hydroxide solution (40%) in small portions to give S- (2-guanidinothiazol-4-ylmethyl) isothiourea dihydrochloride monohydrate in l00ml of water and 40ml of isopropanol (Example 1.1). To 1.2 or 1.3) and 32.78 g (purity. 98%, 0.1 mol) and 8.0 g (0.15 mol) of acrylonitrile. After stirring for 2 hours, 30 ml of water was added, cooled with ice, and the precipitated product was filtered off, washed with water, then isopropanol, and dried to have a melting point of 127 to 129 ° C and 99.0% of an active ingredient when measuring potential difference with hydrochloric acid. The title product with content is obtained in yield of 22 g (91%).
[실시예 2.2]Example 2.2
실시예 1.1에 의해 제조된 생성물 65.8g(0.20몰)을 아크릴로니트릴 16g(0.30몰), 물 80ml 및 알코올 60ml와 혼합한다. 10N 소듐 히드록시드 용액 43ml(0.43몰)을 가한 후, 혼합물을 2시간동안 교반하고, 15 내지 20℃에서 여과하여, 물, 이어서 알코올로 세척하고 건조시켜, 융점이 127∼128.5℃이며 적정 측정시 99.1%의 활성 성분 함량을 갖는 표제 생성물을 45.4g(94%)의 수율로 얻는다.65.8 g (0.20 mol) of the product prepared in Example 1.1 is mixed with 16 g (0.30 mol) of acrylonitrile, 80 ml of water and 60 ml of alcohol. After 43 ml (0.43 mol) of 10N sodium hydroxide solution was added, the mixture was stirred for 2 hours, filtered at 15-20 DEG C, washed with water, followed by alcohol and dried, and the melting point was 127-128.5 DEG C, titration measurement. The title product, with an active ingredient content of 99.1%, is obtained in a yield of 45.4 g (94%).
[실시예 2.3]Example 2.3
아세톤 240ml내의 1,3-디클로로아세톤 38.1g 및 소듐 요오다이드 2.25g의 용액을 실시예 1.2에 기재된대로 교반하면서 아미디노티오우레아 35.4g으로 처리한다. 물 120ml와 티오우레아 24g을 가한 후, 아세톤 220ml를 반응 혼합물로부터 증류시킨다. 냉각된 잔류물에, 에탄올 90ml, 아크릴로니트릴 24g 및 10N 소듐히드록시드 용액 63ml를 붓는다. 다시 2시간 동안 더 교반하여 20℃ 이하로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 침전물을 물, 이어서 알코올로 세척하고 건조시켜, 융점이 127∼128℃이며 98.9%의 활성 성분 함량을 갖는 표제 생성물을 62.lg(84.8%)의 수율로 얻는다.A solution of 38.1 g of 1,3-dichloroacetone and 2.25 g of sodium iodide in 240 ml of acetone is treated with 35.4 g of amidinothiourea with stirring as described in Example 1.2. After adding 120 ml of water and 24 g of thiourea, 220 ml of acetone are distilled from the reaction mixture. To the cooled residue, pour 90 ml of ethanol, 24 g of acrylonitrile and 63 ml of 10N sodium hydroxide solution. After further stirring for 2 hours and cooling to 20 ° C. or lower, the mixture is filtered and the precipitate is washed with water then alcohol and dried to give the title product having a melting point of 127-128 ° C. and an active ingredient content of 98.9%. Obtained in a yield of 62.lg (84.8%).
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