CS268693B2 - Method of 2-guanidinothiazole's derivative production - Google Patents

Description

Vynález so týká nového způsobu výroby derivátu 2-guanidinothiazolu vzorce I

a jeho soli· Tyto sloučeniny jsou důležitými meziprodukty pro přípravu famotidinu N-sulfamyl-3-(2-guanidinothiazol-4-ylmethylthio)propionamidin), u kterého bylo prokázáno· že je vynikajícím lékem v terapii žaludečních dvanáctníkových vředů· Sloučeniny připravené podle vynálezu Jsou známé z literatury·

Podle autorů evropského patentového spisu č. 87 274 byla získána isothiomočovina vzorce I ve výtéžku nad 90 % reakcí sloučeniny obecného vzorce V

(V) ve kterém X značí halogen, s thiomočovinou v alkoholu.

Nevýhoda tohoto postupu však spočívá v tom, že výchozí chlormethylová sloučenina Je alergenem, který dráždí kůži a sliznice·

Isothiomočovina, získané shora uvedeným způsobem se nechala reagovat s chlorpropionitrilem za přítomnosti hydroxidu sodného ve vodném alkoholu za současného chlazení, čímž ee získal nitril v 89,8%ním výtéžku· Tento postup Je velmi náročný na čaa a na práci, protože produkt musí být isolován za použití extrakce, azeotropického sušení a překrystalování ze směsi rozpouštědel·

Výzkumní pracovníci u Yamanouchi Co· se pokusili odstranit nedostatky shora uvedených metod a vyvinuli Jiný postup, který Je popsán v evropské patentové přihlášce č. 128 736· Dichloraceton se kondensoval několik dnů při teplotě pod О °C э amidinothiomočovinou na thiazolin vzorce VI

který byl zÍ9kán v 96,4%ním výtěžku· Takto připravený thiazolin se zahříval s thiomočovinou v alkoholu, čímž se získala sloučenina vzorce I v 75,C%nim výtěžku (83,8 % vypočteno pro thiomočovinujr. Tato sloučenina se přeměnila 3-chlorpropionitrilem v přítomnosti vodné alkélie ve 9mšai isopropanolu a vody ne nitril sloučeniny vzorce I v 79,2%nim výtěžku. Celkový výtěžek sloučeniny vzorce I činí tedy 72,3 % nitrilové sloučeniny vzorce I, což znamená 57,2 % vypočteno pro amidlnothiomočovinu.

Reakce thiazolinu vzorce VI s thiomočovinou byla také provedena ve vodném prostředí.

Vodný roztok sloučeniny získané insitu so zředil isopropanolem a pak se přeměnil 3-chlorpropionit rilem za přítomnosti hydroxidu sodného za současného chlazení na nitrilovou sloučeninu vzorce I, ve výtěžku 83,5 % vypočteno pro thiazolin vzorce VI a ve výtěžku 80,5 % vypočteno pro výchozí dichloraceton a amidinothiomočovinu.

Největší nevýhoda shora uvedené metody spočívá v tom, Že technologický postup je složitý a zdlouhavý* cyklizacs vyžaduje chlazení po celou dobu reakce a takto získaná thlazolinová sloučenina vzorce VI je zcela nestabilní. Зак bylo nánl zjištěno, je tento thiazolinový derivát velmi nestabilní pří teplotě místnosti.

Meziprodukt* dráždicí kůži, který* Je chlomethylová sloučenino obecného vzorce V* ve které* X značí chlor, byl poprvé popsán v belgické* patentové* spisu Č. 866 156, podle kterého se nechal reagovat dichloraceton o aeidinothiomočovinou za aíchání v acetonovém roztoku přes noc při teplotě místnosti. Výtěžek čisté chlor·©thýlové sloučeniny získané překrystalování* z alkoholu však nebyl uveden. Podle našich zjištění Jo tento výtěžek nižší než 80 %. 3iné metody přípravy než ekvivalentní nebo obdobné se shora uvedeným postupem nejsou v literatuře popsány·

Vynález ei tedy klade za úkol poskytnout postup, u kterého by bylo možno meziprodukty obecného vzorce X famotidinu připravit v Jediné nádobě, čímž by se izolace ostatních meziproduktů o nevhodných vlastnostech stala zbytečnou.

Vynález je založen na poznatku, že S-alkylace, provedená reakcí dihalogenacetonu e amidinothiomočovínou vzorce IV

a následující cyklizací, může být uskutečněna selektivně za použití Jodidového katalyzátoru v prostředí rozpouštědla. Čímž se oddělí halogenmethýlové sloučenina obecného vzorce V z reakční směsi v krystalické formě· Po přidáni vody a thlomočovlny se tato sloučenina může přeměnit na některý z výsledných produktů, tj. na sloučeninu vzorce I, která se oddělí z reakční směsi v čistém krystalickém stavu.

Ve shora uvedeném poznatku Jsou obsaženy též nové a překvapující prvky. Nedalo se totiž očekávat, že by bylo možno dosáhnout Jak při cyklizací, tak při S-alkylaci za použití Jodidového katalyzátoru v prostředí acetonu takového stupně selektivity. To Je řádně podloženo faktem, že při reakci dichloracetonu e amidinothiomočovinou, provedené bez Jodidového katalyzátoru, poníž následovala reakce a thiomočovinou, byly dosažené výtěžky o 25 až 35 % nižší než výtěžek reakce provedené na základě našeho poznatku, ačkoliv Jediný rozdíl spočíval v katalýze.

Úloha, jakou hraje jodidový katalyzátor při zvyšování selektivity, byla déle též ověřena v případě hydrochloridu 2-amino-4-chlormethylthiazolu vzorce IX

což je sloučenina známá z literatury. Reakcí thiomočoviny s dichloracetonem v molárním poměru 1 : 1 byla získána sloučenina vzorce IX v 58,5%ním výtěžku a následující reakcí e thiomočovinou byla připravena sloučenina vzorce X

(X)

HC1

CS 268693 82 ve výtěžku 22,2%ní® /□♦ A®. Che®. Soc. 68, 2156 (1946)/. Na rozdíl od těchto výtěžků byla sloučenina vzorce IX získána ve výtěžku 86%nín za použití jodidová katalýzy objevené při našich pokusech.

□e též známo, že cyklizace sloučeniny vzorce IV zahrnuje v sobě nejméně tři základní stupně. Protože je možno očekávat, že první stupeň, tj. S-alkylace, jo pouze urychlován jodidovou katalýzou, je překvapující, že kromě zvýšení selektivity ee dosáhne též urychlení celkové tvorby thiazolu.

Předmětem vynálezu je tedy nový způsob výroby derivátu 2-guanidinothiazolu vzorce

I

a jeho 901Í. Způsob spočívá v tom, že ee cyklizuje amidinothiomočovina vzorce IV

(IV)

1,3-dihalogenacetonem v rozpouštědle, в výhodou v acetonu, a za přítomnosti jodidového katalyzátoru rozpustného v tomto rozpouštědle, e výhodou za přítomnosti jodidu Bodného. Takto získaný halogenderivát vzorce V

НХ (V) ve kterém X značí halogen, ee bez předběžné izolace nechá reagovat e thiomočovinou za přítomnosti vody.

Podle výhodného provedení způsobu podle vynálezu se jodidový katalyzátor používá v množství 1 až 10 % mol·, s výhodou v množství 4 až 6 % mol.

Při způsobu podle vynálezu se sloučenina vzorce I tvoří při teplotě mezi 20 °C a °C. Amidinothiomočovina vzorce IV se přidává po Částech к vhodnému dihalogenacetonu, s výhodou dichloracetonu, v rozpouštědle, s výhodou v acetonu, který obsahuje též jodid sodný. К takto vytvořené suspenzi krystalů se přidá voda a thiomočovina a po vaření a ochlazeni se takto připravená sloučenina vzorce I odfiltruje, promyje vodným acetonem a vysuší.

Výhody způsobu podle vynálezu lze shrnout následovně.

a) Oíky jodidová katalýze se provedení cyklizace, trvající několik dnů, při teplotě pod 0 °C a izolace nestabilních meziproduktů stává zbytečnou.

b) Získaný produkt vzorce V, který působí dráždivě na kůži, může být dále transformován bez předchozí izolace v téže nádobě.

c) Použitá rozpouětědlová soustava zajišťuje oddělení sloučeniny vzorce I a jejich solí v Čistém stavu, zatímco nečistoty zůstávají v krystslyzačním louhu.

d) Vzhledem к nízké spotřebě pracovní doby a vynikajícím výtěžkům je způsob podle vynálezu velni dobře použitelný pro průnyslové využití. Spotřeba objemu je také výhodná: 240 kg sloučeniny vzorce I lze připravit v pracovním objemu 1 m\

Způsob podle vynálezu bude podrobněji objasněn v nésledujících příkladech, které však vynález nijak neomezují.

Přiklad 1

Přípravo monohydrátu dihydrochloridu S-(2-guanidinothiazol-4-yl-nethyl)isothiomočoviny

Přiklad 1Л

Za současného míchání se běhá· 2 hodin přidá к roztoku obeehujícímu 12,7 g (0,1 molu) 1,3-dichloracetonu a 0,75 g (0,005 aolu) jodidu sodného v 92 ml acetonu 11,8 g (0,1 olu) anidinothioaočovlny· Reakční emls ее míchá další 2 hodiny, přidá se 9,2 g vody a po krátkodobé· varu ее vytvoří roztok· К tomuto roztoku ее přidá 7,6 g (0,1 aolu) thiomočoviny, načež se směs zahřívá к varu po dobu jedná hodiny· Reakční směs obsahující olejoví tý produkt se za eoučaeného míchání nechá ochladit· Takto vytvořená krystalická suspenze se ochladí na O °C, odfiltruje se a promyje dvakrát acetonem e vysuší. Získá ее pro dukt o teplotě tání 209 až 213 °C (za rozkladu) ve výtěžku 27,86 g (85 %) o obsahu 98 % účinné složky, stanoveno potenciometríckou titrací.

Příklad 1.2

Ze eoučaeného mícháni se během jedné hodiny při 30 až 36 °C přidá к roztoku obsahujícímu 38,1 g (0,3 molu) 1,3-díchloracetonu a 2,25 g (0,015 molu) jodidu sodného v 240 ml acetonu po Částech 35,4 g (0,3 molu) amidinothiomočoviny. Takto získaná krystalická suspenze se míchá další jednu hodinu pří téže teplotě, načež se směs zahřívá pod zpětným chladičem po přidání 30 ml vody a 24 g (0,315 molu) thíomočovíny za soočasného míchání další hodinu. Směs se pak nechá ochladit na teplotu místností, krystalický produkt se odfiltruje a promyje dvakrát 40 ml 9O%ního acetonu. Získá es produkt o teplotě tání 210 až 214 °C (za rozkladu) ve výtěžku 83,02 g (89,7 %) o obsahu 98,2 % účinné složky, stanoveno potenciometríckou titrací.

Příklad 1.3

Oo reaktoru o objemu 1000 litrů se načerpá 127,0 kg (500 molů) 1,3-dichloracetonu v 50%ním hmot, acetonickém roztoku. Po přídavku 257 kg acetonu a 3,75 kg (25 molů) jodidu sodného ее к reakční směsi přidá po částech během 1,0 až 1,5 hodiny za současného míchání 60,5 kg amidínothiomočovíny o Čistotě 97,6 % (500 molů). Potřebná vnitřní teplota 30 až 40 °C es udržuje průtokem studené průmyslová vody pláštěm. Reakční směs se míchá další hodinu, načež se přidá 50 litrů vody a 41,2 kg thiomočoviny o čistotě 97 % (525 molů) a smě8 se zahřívá к varu Jednu hodinu za současného míchání. Pak se teplota reakční směsi pomalu eníží v průběhu 2 až 3 hodin na teplotu místnosti, suspenze se odstředí, produkt ее v odstředivce promyje směsi acetonu a vody v poměru 8:1a vysuší se. Získá se produkt o teplotě tání 209 až 214 °C (za rozkladu) ve výtěžku 148,3 kg (90,0%) o obsahu účinné složky 97,5 %.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby derivátu 2-guanidinothiazolu vzorce I

   H_?N (I) i i i r t a Jeho solí, vyznačující se tím, že ae cyklizuje amidinothiomočovina vzorce IV

   1,3-dihalogenacetonem v rozpouštědle, s výhodou v acetonu, a za přítomnosti jodidového katalyzátoru rozpustného v tomto rozpouštědle, s výhodou za přítomnosti jodidu sodného, a bez předběžné izolace takto získaný halogenderivát vzorce V (V) ve kterém X značí halogen, se nechá reagovat s thiomočovinou za přítomností vody.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující ee tím, v množství 1 až 10 % mol·, e výhodou 4 až 6% mol.

   že se jodidový katalyzátor použije