SU1678205A3

SU1678205A3 - Способ получени 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиазола

Info

Publication number: SU1678205A3
Application number: SU874203655A
Authority: SU
Inventors: Бод Петер; Харшаньи Кальман; Агайне Чонгор Ева; Тришлер Ференц; Богш Эрик
Original assignee: Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1986-11-12
Filing date: 1987-11-12
Publication date: 1991-09-15
Also published as: AT389510B; DK587287A; CS268693B2; FI84912B; PT86113B; KR900006556B1; ATA277087A; DK169966B1; HU195959B; AR243874A1; CS810187A2; GR871696B; YU46086B; DK587287D0; CA1323032C; FI875003A0; NO874698D0; ES2005441A6; FI875003A; KR890008120A

Abstract

Изобретение относитс к гетероциклическим соединени м, в частности к получению 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиэзолз , вл ющегос полупродуктом при получении фамотидина - препарата дл лечени зе желудка и двенадцатиперстной кишки. Цель - повышение выхода целевою продукта, упрощение, интенсификаци и повышение безопасности процесса. Получение ведут циклизацией амидинотиомоче- вины с 1,3-дигалоидацетоном при нагревании до 40&deg;С в органическом растворителе или ацетоне, в котором растворим используемый катализатор - йодид щелочного металла (предпочтительно 4-6 мол.%). Процесс ведутт с последующим взаимодействием продукта циклизации с тиомочеви- ной при нагревании в присутствии воды и переводом образующегос в виде дигидро- галогенида целевого продукта в свободное основание. 1 з.п, ф-лы. 00 |С

Description

Изобретение относитс к способу получени 2-гуанидино-4-амидинотиометилти- азола, вл ющегос полупродуктом при получении 1 1-сульфамоил-3-(2-гуанидиноти- азол-4-илметилтио)пропионамидина - препарата дл лечени зв желудка и двенадцатиперстной кишки, известным как фамотидин,

Цель изобретени - повышение выхода целевого продукта, упрощение, интенсификаци и повышение безопасности процесса.

Согласно предлагаемому способу получени 2-гуанидино-4-амидинотиоме- тилтиазола циклизацией амидинотиомо- чевины с 1,3-дигалоидацетоном в

органическом растворителе с последующим взаимодействием продукта циклизации при нагревании в присутствии воды и переводом образующегос в виде дигидрогалоге- нида целевого продукта в свободное основание циклизацию амидинотио- мочевины с 1,3-дигалоидацетоном ведут в присутствии катализатора -- йодида щелочного металла, предпочтительно йодида натри , с использованием в качестве растворител алифатического Сз-Се-кетона или алифатического С2-С4- нитрила, в котором растворим катализатор , предпочтительно ацетона, при температуре от температуры окружающей среды до 40°С и образующеес в качеНЯЮЙ

ю о ел

|

со

стве продукта циклизации соединение формулы

HZN H2N

N.

ДТ4

S

нх

где X - галоген,

далее ввод т во взаимодействие непосредственно в реакциионной смеси, получаемой на стадии циклизации.

Получение моногидрата дигидрохлори- да 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиазо- ла-метил-изотиомочевины.

П р и м е р 1. 11,8 г (0,1 моль) амидино- тиомочевины добавл ют к перемешиваемому раствору, содержащему 12,7 г (0,1 моль) 1,3-дихлорацетона и 0,75 г (0,005 моль) йодида натри в 92 мл ацетона при 20-30°С в течение 2 ч. После перемешивани в течение дополнительных 2 ч добавл ют 9,2 г воды, и раствор образуетс после кип чени в течение короткого периода времени. К этому раствору добавл ют 7,6 г (0,1 моль) тиомочевины, после чего смесь кип т т в течение 1 ч. Реакционную смесь, содержащую маслообразный продукт реакции, оставл ют охлаждатьс при перемешивании. Образующуюс таким образом кристаллическую суспензию охлаждают при 0°С, затем фильтруют, промывают дважды ацетоном и высушивают, получа названный выше продукт реакции с т.пл. 209- 213°С(с разложением), выход 27,86 г (85%), содержание активной составной части 98% (определено путем потенциометрического титровани ).

П р и м е р 2. 35,4 г (0,3 моль) амидино- тиомочевины по част м добавл ют к перемешиваемому раствору, содержащему 38,1 г (0,3 моль) 1,3-дихлорацетона и 2,25 г (0,015 моль) йодида натри в 240 мл ацетона при в течение 1 ч. Полученную таким образом кристаллическую суспензию перемешивают при той же температуре в течение еще 1 ч и после добавлени 30 мл зоды и 24 г (0,315 моль) тиомочевины смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Смесь оставл ют охлаждатьс до комнатной температуры, кристаллический продукт реакции фильтруют и промывают дважды, использу по 40 мл 90%-ного ацетона, получают вышеназванный продукт реакции, т.пл. 210- 214°С (с разложением), выход 88,02 г (89,7%), содержание активной составной части 98,2% (определено с помощью потенциометрического титровани ).

ПримерЗ. 127,0 кг (500 моль) 1,3-дих- лорацетона в 50 вес.%-ном ацетоновом растворе закачивают в реактор объемом 1000л. После добавлени 257 кг ацетона и 3,75 кг (25 моль) йодида натри в реакционную смесь по част м добавл ют 60,5 кг амидино5 тиомочевины 97,6%-ной чистоты (500 моль) в течение 1,0-1,5 ч при перемешивании. Соответствующую внутреннюю температуру 30-40°С поддерживают протоком холодной промышленной воды в кожухе реактора. По10 еле перемешивани реакционной смеси в течение еще 1 ч добавл ют 50 л воды и 41,2 кг тиомочевины 97%-ной чистоты (525 моль) и смесь кип т т при перемешивании в течение 1 ч. Затем температуру реак15 ционной смеси медленно понижают до комнатной (в течение 2-3 ч), суспензию подвергают центрифугированию, продукт реакции промывают в центрифуге с помощью смеси ацетона и воды в соотношении 8:1 и

20 высушивают, получают вышеназванный продукт реакции, т.пл. 209-214°С (с разложением ), выход 148,3 кг (90,0%) содержание активной составной части 97,5%.

П р и м е р 4. 16,39 г (0,05 ммоль) дигид25 рохлоридмоногидрата по примерам 1-3 раствор ют в смеси 25 мл деионизирован- ной воды и 25 мл метанола, затем при перемешивании при 4-8°С в течение 5 мин добавл ют раствор 4,1 г (0,1 ммоль) гидро30 окиси натри в 25 мл деионизмрованной воды . После кристаллизации, разбавлени 50 мл воды и охлаждени отфильтровывают целевой продукт в виде свободного основани , промывают 40 мл холодной воды. Про35 дукт промывают 40 мл холодного изопропанола, затем сушат.

Продукт: 8,15 г (70%) основани , т.пл. 110-112°С. содержание биологически активного вещества 97-98% (определено по40 тенциометрическим анализом).

Пример 5. В раствор 12,7 г (0,1 моль) 1,3-дихлорацетона и 0,75 г (0,005 моль) йодида натри в 80 мл метилэтилкетона (бутано45 ла) добавл ют при перемешивании при 30-36°С в течение 70 мин 12,0 г (0,1 моль) амидинотиомочевины. После перемешивани в течение 1 ч при той же температуре в реакционную смесь добавл ют 10 мл воды и

50 8,0 г (0,105 моль) тиомочевины и перемешивают 30 мин при кипении. После добавки 16 мл изопропанола реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после охлаждени льдом фильтруют и промывают

55 смесью ацетона и воды (8:1). После сушки получают 27,5 г (90.0%) целевого соединени в виде дигидрохлорида.

Содержание биологически активного вещества 99%, т.пл. 209-214°С (разложение ).

П р и м е р 6. Работают, как в примере 5, с тем отличием, что примен ют ацетонит- рил вместо бутанона. Получают 26,54 г целевого соединени в виде дигидрохлорида с содержанием биологически активного ве- щества 98,3%, Выход 86%, т.пл. 210-214°С (разложение).

Claims

Формула изобретени 1. Способ получени 2-гуанидино-4- амидинотиометилтиазола формулы

H2NVNlTCH -5- H2

N с

Ь

циклизацией эмидинотиомочевины формулы

H2NS

с 1,3-дигалоидацетоном в органическом растворителе с последующим взаимодейст- вием продукта циклизации с тиомочевиной при нагревании в присутствии воды и переводом образующегос в виде дмгидрогалогенида целевого продукта в свободное основание , отличающийс тем, что, с целью повышени выхода целевого продукта, упрощени , интенсификации и повышени безопасности процесса, циклизацию ведут в присутствии катализатора - йодидэ щелочного металла, предпочтительно йодида натри , с использованием в качестве растворител алифатического Сз Сб-кетона или алифатического Сз-С -нитрила, в котором растворим катализатор, предпочтительно ацетона, при температуре от температуры окружающей среды до 40°С и образующеес в качестве продукта циклизации соединение формулы

N.

H2Nj,

-HX H2NS

где Х - галоген,

далее ввод т во взаимодействие непосредственно в реакционной смеси, получаемой на стадии циклизации.
2. Способ по п. 1.отличающийс тем, что йодид щелочного металла берут в количестве 4-6 мол.%.