NO167387B - Fremgangsmaate for fremstilling av 2-guanidinothiazolderivat. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 2-guanidinothiazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167387B NO167387B NO874698A NO874698A NO167387B NO 167387 B NO167387 B NO 167387B NO 874698 A NO874698 A NO 874698A NO 874698 A NO874698 A NO 874698A NO 167387 B NO167387 B NO 167387B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mol
- thiourea
- acetone
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidenethiourea Chemical compound NC(N)=NC(N)=S OKGXJRGLYVRVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000008327 2-guanidinothiazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloropropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Cl)Cl CSVFWMMPUJDVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 5
- -1 isothiourea compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroacetone Chemical compound ClCC(=O)CCl SUNMBRGCANLOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPCROVNHEMFQOD-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(diaminomethylideneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-n-sulfamoylpropanamide Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(=O)NS(N)(=O)=O)=CS1 BPCROVNHEMFQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropionitrile Chemical compound ClCCC#N GNHMRTZZNHZDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMAKJOWVEDTHOA-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,3-thiazol-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=NC(CCl)=CS1 NMAKJOWVEDTHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- XXFFVVWAHDVWFQ-UHFFFAOYSA-N O.Cl.Cl.N(C(=N)N)C=1SC=C(N1)CSC(N)=N Chemical compound O.Cl.Cl.N(C(=N)N)C=1SC=C(N1)CSC(N)=N XXFFVVWAHDVWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av 2-guanidinothiazolderivat av formel (I)
såvel som salter derav.
Dette derivat er et viktig mellomprodukt for fremstilling av famotidin (kjemisk N-sulfamyl-3-(2-guanidino-thiazol-4-ylmethylthio)propionamid som har vist seg å være et glimrende legemiddel ved behandling av mage- og tarmsår.
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen er kjent fra litteraturen.
Ifølge forfatterne av Europa-patentskrift 87 274 ble isothiourea av formel (I) erholdt i et utbytte over 90 % ved omsetning av en forbindelse av formel (III)
hvori X er halogen, med thiourea i alkohol.
En ulempe ved denne fremgangsmåte består imidlertid i at klormethylutgangsforbindelsen er et allergenisk middel som irriterer hud og slimhinner.
Isothioureaforbindelsen erholdt på den ovenfor angitte måte ble omsatt med 3-klorpropionitril i nærvær av natrium-hydroxyd i vandig alkohol under avkjøling, under dannelse av nitrilet i 89,8 % utbytte. Denne fremgangsmåte er besværlig idet den krever meget tid og arbeide ettersom produktet må isoleres under anvendelse av ekstraksjon, azeotropisk tørking og omkrystallisering fra en løsningsmiddelblanding.
Forskerne hos Yamanouchi Co. forsøkte å eliminere ulempene ved de ovenfor angitte metoder ved å utvikle en annen fremgangsmåte beskrevet i Europa-patentsøknad 128 736. Dikloraceton ble kondensert med amidinothiourea under 0° C i flere dager, under dannelse av thiazolinet av formel (iv)
i 96,4 % utbytte. Det således erholdte thiazolin ble oppvar-met med thiourea i alkohol, under dannelse av forbindelsen av formel (I) i 75,9 % utbytte (83,8 % som beregnet for thiourea).
Den mest betydningsfulle ulempe ved den ovenfor angitte metode synes å være at den teknologiske prosedyre er besværlig og langvarig, cykliseringen krever avkjøling i hele reaksjonsperioden og den således erholdte thiazolinforbindelse av formel (IV) er relativt ustabil. Ifølge foretatte under-søkelser er dette thiazolinderivat meget ustabilt ved romtemperatur.
Den hud-irriterende klormethyl-mellomproduktforbin-delse av formel (IV) hvori X betegner klor, ble for første gang beskrevet i belgisk patentskrift 866 156, ifølge hvilket dikloraceton ble omsatt med amidinothiourea ved omrøring i acetonløsning over natten ved romtemperatur. Imidlertid er utbyttet av den rene klormethylforbindelse erholdt ved omkrystallisering fra" alkohol ikke angitt. Ifølge egne bestemmelser er dette utbytte mindre enn 80 %. Andre fremstillingsmetoder er ikke kjent fra litteraturen, eller er ekvivalente eller varianter av den ovenfor angitte fremgangsmåte.
Et mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-bringe en fremgangsmåte hvori mellomproduktet av formel (I) for famotidin kan fremstilles i et enkelt kar, slik at isolering av de andre mellomprodukter som utviser uhensikts-messige egenskaper blir unødvendig.
Oppfinnelsen er basert på den erkjennelse at S-alkylering utført ved omsetning av et dihaloaceton med amidinothiourea av formel (II) og den etterfølgende cyklisering kan selektivt oppnås under anvendelse av en jodidkatalysator i et løsningsmiddel, som fører til separasjon av halomethylforbindelsen av generell formel (III) i krystallinsk form fra reaksjonsblandingen. Etter tilsetning av vann og thiourea kan denne forbindelse overføres til målproduktet, dvs. forbindelsen av formel (I), som ut-skilles i en ren krystallinsk tilstand fra reaksjonsblandingen.
Nye og overraskende trekk er også involvert i den ovenfor angitte erkjennelse. Det kunne ikke forventes at en slik grad av selektivitet ville kunne oppnås ved cykliseringen ved anvendelse av en jodidkatalysator i et aceton-medium. Dette understøttes av det faktum at uten en jodidkatalysator ved omsetningen av dikloraceton med amidinothiourea, etterfulgt av omsetning med thiourea, var de erholdte utbytter 25 til 30 % lavere sammenlignet med utbyttet ved reaksjonen basert på denne erkjennelse, selv om den eneste forskjell besto i katalysen.
Den selektivitets-økende rolle av jodidkatalysen ble i tillegg også bekreftet når det gjelder 2-amino-4-klormethyl-thiazol-hydroklorid av formel (v)
en forbindelse kjent fra litteraturen. Ved omsetning av thiourea med dikloraceton i et 1:1 molarforhold, ble forbindelsen av formel (V) erholdt i 58,5 % utbytte, og den etterfølgende reaksjon med thiourea resulterte i forbindelsen av formel (VI)
i et utbytte på 22,2 % (J.Am. Chem. Soc. 68. 2156 (1946). I motsetning til disse utbytter ble forbindelsen av formel (V) erholdt i et utbytte på 86 % under anvendelse av jodidkatalysen erholdt i foreliggende forsøk.
Det er også kjent at cykliseringen av forbindelsen av formel (II) innbefatter minst tre trinn. Da det kan forventes at det første trinn, dvs. S-alkyleringen bare akselereres av jodidkatalysen, er det også overraskende at i tillegg til økningen i selektiviteten, akselereres hele thiazoldannel-sen.
Foreliggende oppfinnelse angår således en ny fremgangsmåte for fremstilling av 2-guanidinothiazolderivat av formel (I), såvel som salter derav, kjennetegnet ved cyklisering av amidinothiourea av formel (II)
med et 1,3-dihaloaceton i et løsningsmiddel, fortrinnsvis i aceton, og i nærvær av en jodidkatalysator som er løselig i angitte løsningsmiddel, fortrinnsvis natriumjodid, og omsetning uten isolering av det således erholdte halogenderivat av formel (III)
hvori X betegner halogen, med thiourea i nærvær av vann.
Ifølge en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes jodidkatalysatoren i en mengde på fra 1 til 10 mol%, fortrinnsvis 4-6 mol%.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dannes forbindelsen av formel (I) ved en temperatur mellom 20 og 60 C.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilsettes amidinothioureaforbindelsen av formel (u) porsjonsvis til det egnede dihaloaceton, fortrinnsvis dikloraceton, i et løsnings-middel, fortrinnsvis i aceton også inneholdende natriumjodid. Vann og thiourea tilsettes til den således dannede krystallsuspensjon, og etter kokning og avkjøling filtreres den således erholdte forbindelse av formel (I), vaskes med vandig aceton og tørkes.
Fordelene med fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan oppsummeres som følger.
a) På grunn av jodidkatalysen vil utførelsen av en cyklisering som varer i flere dager under 0° C, såvel som isoleringen av de ustabile mellomprodukter bli unødvendig.
b) Det erholdte hud-irriterende produkt av formel (III) kan ytterligere overføres uten isolering i samme reaksjons-kar. c) Det anvendte løsningsmiddelsystem tilveiebringer separering av forbindelsene av formel (I) og deres salter i en ren tilstand,, mens forurensningene forblir i modervæsken.
d) På grunn av den beskjedne medgåtte arbeidstid og glimrende utbytter er fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen meget anvendbar for industriell utnyttelse. Volumutnyttelsen er også meget fordelaktig: 240 kg av forbindelsen av formel (I) kan fremstilles i et driftsvolum på lm<3>.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen illustreres i detalj i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av S-(2-guanidinothiazol-4-yl-methyl)-isothiourea-dihydroklorid-monohydrat [forbindelse av formel (I) hvori Y er gruppen av formel (II)].
Eksempel 1. 1
11,8 g (0,5 1 mol) amidinothiourea ble tilsatt til en omrørt løsning inneholdende 12,7 g (0,1 mol) 1,3-diklor-acetori og 0,75 g (0,005 mol) natriumjodid i 92 ml aceton i løpet av 2 timer. Etter omøring i ytterligere 2 timer ble 9,2 g vann tilsatt, og en løsning ble dannet etter kokning i kort tid. Til denne løsning ble tilsatt 7,6 g (0,1 mol) thiourea, hvorpå blandingen ble kokt i 1 time. Reaksjonsblandingen inneholdende det oljeaktige reaksjonsprodukt fikk avkjøles under omrøring. Den således dannede krystallsuspensjon ble avkjølt til 0° C og ble deretter filtrert, vasket to ganger med aceton og tørket under dannelse av tittelproduktet med smeltepunkt 209 - 213° C (under spaltning), i et utbytte på 27,86 g (85 %) med et innhold av aktiv bestanddel på 98 % som bestemt ved potensiometrisk titrering.
Eksempel 1. 2
35,4 g (0,3 mol) amidinothiourea ble porsjonsvis tilsatt til en omrørt løsning inneholdende 38,1 g (0,3 mol) 1,3-dikloraceton og 2,25 g (0,015 mol) natriumjodid i 240 ml aceton ved 30 til 36° C i løpet av 1 time. Den således erholdte kry-stallsuspens jon ble omrørt ved samme temperatur i ytterligere 1 time, og etter tilsetning av 30 ml vann og 24 g (0,315 mol) thiourea, ble blandingen kokt under tilbakeløpskjøling og under omrøring i 1 time. Blandingen fikk avkjøles til romtemperatur, det krystallinske produkt ble filtrert og vasket to ganger med 40 ml 90 % aceton hver gang, under dannelse av tittelproduktet med smeltepunkt 210 - 214° C (under spalting)
i et utbytte på 88,02 g (89,7 %) med et innhold av aktiv bestanddel på 98,2 % som bestemt ved potensiometrisk titrering.
Eksempel 1. 3
127,0 kg (500 mol) 1,3-dikloraceton i en 50 vekt% acetonisk løsning ble pumpet inn i en reaktor på 1000 liter. Etter tilsetning av 257 kg aceton og 3,75 kg (25 mol) natriumjodid ble 60,5 kg amidinothiourea med 97,6 % renhet (500 mol) porsjonsvis tilsatt til reaksjonsblandingen i løpet av 1,0 til 1,5 timer under omrøring. Den ønskede indre temperatur på 30 til 40° C ble opprettholdt ved strømning av kaldt vann i mantel. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i ytterligere 1 time ble 50 liter vann og 41,2 kg thiourea med 97 % renhet (525 mol) tilsatt, og blandingen ble kokt under omrøring i 1 time. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble deretter redu-sert til romtemperatur i løpet av 2 til 3 timer, suspensjonen ble sentrifugert, produktet ble vasket i sentrifugen med en 8:1 blanding av aceton og vann og ble tørket under dannelse av tittelproduktet med smeltepunkt 209 - 214° C (under spaltning) i et utbytte på 148,3 kg (90,0 %) med et innhold av aktiv bestanddel på 97,5 %.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-guanidinothiazolderivat av formel (I)
såvel som salter derav,
karakterisert ved cyklisering av amidinothiourea av formel (II)
med et 1,3-dihaloaceton i et løsningsmiddel, fortrinnsvis i aceton, og i nærvær av en jodidkatalysator som er løselig i angitte løsningsmiddel, fortrinnsvis natriumjodid, og omsetning uten isolering av det således erholdte halogenderivat av formel (III)
hvori X betegner halogen, med thiourea i nærvær av vann.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at jodidkatalysatoren anvendes i en mengde på fra 1 til 10 mol%, fortrinnsvis i en mengde på 4 til 6 mol%.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU864658A HU195959B (en) | 1986-11-12 | 1986-11-12 | Process for producing 2-guanidino-thiazole derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO874698D0 NO874698D0 (no) | 1987-11-11 |
| NO874698L NO874698L (no) | 1988-05-13 |
| NO167387B true NO167387B (no) | 1991-07-22 |
| NO167387C NO167387C (no) | 1991-10-30 |
Family
ID=10968597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO874698A NO167387C (no) | 1986-11-12 | 1987-11-11 | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-guanidinothiazolderivat. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR900006556B1 (no) |
| AR (1) | AR243874A1 (no) |
| AT (1) | AT389510B (no) |
| CA (1) | CA1323032C (no) |
| CS (1) | CS268693B2 (no) |
| DK (1) | DK169966B1 (no) |
| ES (1) | ES2005441A6 (no) |
| FI (1) | FI84912C (no) |
| GR (1) | GR871696B (no) |
| HU (1) | HU195959B (no) |
| NO (1) | NO167387C (no) |
| PT (1) | PT86113B (no) |
| SU (1) | SU1678205A3 (no) |
| YU (1) | YU46086B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5856500A (en) * | 1997-03-11 | 1999-01-05 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
| US5731442A (en) * | 1997-03-11 | 1998-03-24 | Albemarle Corporation | Synthesis of thiazole derivatives |
-
1986
- 1986-11-12 HU HU864658A patent/HU195959B/hu unknown
-
1987
- 1987-10-20 AT AT0277087A patent/AT389510B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-21 CA CA000549936A patent/CA1323032C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-11-04 GR GR871696A patent/GR871696B/el unknown
- 1987-11-10 AR AR87309242A patent/AR243874A1/es active
- 1987-11-10 DK DK587287A patent/DK169966B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-11-11 PT PT86113A patent/PT86113B/pt unknown
- 1987-11-11 NO NO874698A patent/NO167387C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 ES ES8703223A patent/ES2005441A6/es not_active Expired
- 1987-11-12 SU SU874203655A patent/SU1678205A3/ru active
- 1987-11-12 YU YU204987A patent/YU46086B/sh unknown
- 1987-11-12 FI FI875003A patent/FI84912C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-11-12 CS CS878101A patent/CS268693B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-11-19 KR KR1019870013045A patent/KR900006556B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO874698D0 (no) | 1987-11-11 |
| CS268693B2 (en) | 1990-04-11 |
| KR900006556B1 (ko) | 1990-09-13 |
| KR890008120A (ko) | 1989-07-08 |
| YU46086B (sh) | 1992-12-21 |
| GR871696B (en) | 1987-12-08 |
| AR243874A1 (es) | 1993-09-30 |
| FI875003A (fi) | 1988-06-13 |
| NO874698L (no) | 1988-05-13 |
| DK587287A (da) | 1988-05-13 |
| CA1323032C (en) | 1993-10-12 |
| ES2005441A6 (es) | 1989-03-01 |
| NO167387C (no) | 1991-10-30 |
| DK587287D0 (da) | 1987-11-10 |
| DK169966B1 (da) | 1995-04-18 |
| PT86113A (en) | 1987-12-01 |
| PT86113B (pt) | 1990-08-31 |
| YU204987A (en) | 1988-10-31 |
| AT389510B (de) | 1989-12-27 |
| FI875003A0 (fi) | 1987-11-12 |
| FI84912C (fi) | 1992-02-10 |
| HU195959B (en) | 1988-08-29 |
| CS810187A2 (en) | 1989-07-12 |
| SU1678205A3 (ru) | 1991-09-15 |
| FI84912B (fi) | 1991-10-31 |
| ATA277087A (de) | 1989-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4564706A (en) | Process for the preparation of propargyl amines | |
| NO167387B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-guanidinothiazolderivat. | |
| EP1118614B2 (en) | Process for the preparation of 5-carboxyphthalide | |
| JPS6471846A (en) | Manufacture of 1,6-di(n3-cyano-n1-guanidino) hexane | |
| US4808752A (en) | Process for the preparation of 2-aminophenyl thioethers | |
| EP0359438B1 (en) | Pyridazinone manufacture | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| IE62319B1 (en) | Process for preparing 2-guanidinothiazole derivatives | |
| JPH0153272B2 (no) | ||
| KR810001915B1 (ko) | 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법 | |
| US4156735A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US6069256A (en) | Process for the preparation of nizatidine | |
| US4537988A (en) | Process for the preparation of 2-(4-hydroxyphenyl)-3-methylbutyric acid | |
| EP0624585A1 (fr) | Procédé de préparation de 2-(4-(4-(4-chloro-1-pyrazolyl)butyl) 1-pipérazinyl)pyrimidine | |
| NO323827B1 (no) | Fremgangsmate til fremstilling av heterosykliske forbindelser | |
| US2387212A (en) | Preparation of 2-amino-thiazole | |
| SU289085A1 (ru) | Способ полученияn-aлkилokcamидoбehзoлcульфahилил-n'-«- | |
| RU2046797C1 (ru) | Способ получения s-этилмеркуртиосалициловой кислоты | |
| KR900004400B1 (ko) | 할로겐화된 카브아닐리드의 제조방법 | |
| US3536729A (en) | Process for the purification of 3-amino-5-methylisoxazole | |
| NO169650B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av ranitidin eller syreaddisjonssalter derav, samt kjemisk forbindelse til bruk som utgangsmateriale i fremgangsmaaten | |
| JPH01299245A (ja) | スクアリン酸の製造方法 | |
| SU239339A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛАМИНОЭФИРОВ 4-АМИНО--3,5,6-трихлорпиколиновой |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |