KR810001915B1

KR810001915B1 - 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR810001915B1
Application number: KR1019800003660A
Authority: KR
Inventors: 윤원영
Original assignee: 일동제약 주식회사; 윤원영
Priority date: 1980-09-17
Filing date: 1980-09-17
Publication date: 1981-11-27

Abstract

내용 없음.

Description

아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법

본 발명은 구조식(I)로 표시되는 푸란 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식(I)화합물은 공지의 화합물로서 이 화합물을 제조하기 위한 종래의 방법들은 벨기에 특허 857,388, 프랑스특허 2,360,587, 2,384,753, 2,384,765, 독일특허 2,734,070, 일본공개특허 53-18,557, 네덜란드특허 7,708,601 그리고 미국특허 4,128,658에 발표되어 있다.

이들 공지의 제조방법들은 다음의 구조식(Ⅱ)화합물 또는 구조식(Ⅲ) 화합물들을 출발물질로 하여

X : 할로겐, -SH

구조식(Ⅳ)로 표시되는 2-[[[5-(디메틸 아미노) 메틸 2-푸라닐] 메틸] 티오]-에탄아민을 중간 물질로 하는 방법으로서

구조식(Ⅳ) 화합물을 반응계에서 단리한 후 다음 반응도식과 같은 과정을 거쳐 제조하였다.

이들 공지의 제조방법들은 구조식(Ⅱ)화합물을 출발물질로하여 중간물질인 구조식(Ⅳ) 화합물을 제조할때 티오 에틸 프탈이미드 또는 브로모에틸 푸탈이미드와 같은 고가인 화합물을 사용하며 반응조건 역시 고온에서 장시간 (110°씨, 2일)을 요하므로 비경제적이며 불편하다.

또한 구조식(Ⅲ)화합물을 출발물질로하여 구조식(I)화합물을 제조하는 경우 5-7일간이나 반응시키는등 반응이 순조롭지 못하며 수율 역시 낮았다. 즉 상기의 제조방법들은 고온 축합반응 및장시간의 반응으로서 분해율이 높고 반응공정이 다단계 반응으로서 최종 생성물질의 수율이 낮아 대량생산에 문제가 있었다.

본 발명은 종래의 이러한 결점을 개선한 방법으로 종전과 같이 브로모에틸 프탈이미드 또는 티오에틸프탈이미드와 같은 고가인 시약을 사용하지 않고 또한 구조식(Ⅳ)의 중간체를 거치지 않고 저렴하고 쉽게 얻을 수 있는 푸르푸릴알콜을 출발물질로 사용하여 구조식(Ⅷ) 화합물을 만들어서 구조식(Ⅸ)의 아지리딘 화합물과 고온 반응을 피하고 단시간에 비교적 간단한 반응조작을 통하여 고수율로 순도가 높은 구조식(I)의 목적물을 제조하는 매우 경제적인 방법이다.

또한 종래의 구조식(I) 목적물을 제조하는 방법들에서 모두가 티오에틸 아미노기(-SCH₂CH₂NH-)를 도입하기 위하여 고가인 씨스테아민 염산염을 사용하고 있다. 그러나 본 발명에서는 종래의 방법과 같이 고가인 씨스테아민 염산염을 사용하지 않고 비교적 값이 싸고 반응조건도 까다롭지 않은 구조식(IX)의 아지리딘 화합물을 사용함으로서 용이하게 구조식(I)목적물을 얻을수 있는 것을 특징으로 하고 있기 때문에 매우 경제적인 방법이다.

본 발명의 방법을 좀더 상세히 설명하면 다음과 같다. 먼저 푸르푸릴 알콜과 티오우레아를 염산 산성으로한 물용매를 사용하여 낮은 온도에서 (30℃-60℃)반응시켜서 S-2-푸르푸릴 이소티오 우레아를 얻으며 다시 이반응용액에 수산화나트륨 용액을 가하여 구조식(Ⅶ)인 2-푸르푸릴 메르캅탄을 쉽게 얻는다.

또 이 2-푸르푸릴 메르캅탄을 디메틸아민 염산염과 포름알데히드와 같이 통상의 만니히반응을 시켜서 구조식(Ⅷ) 화합물을 얻는다.

다음에는 이구조식(Ⅷ) 화합물을 구조식(IX)의 아지리딘 화합물과 반응시켜서 구조식(I)의 목적물을 얻는 방법이며, 이 방법이 본 발명의 특징이다.

즉 이 반응은 저온에서 저급알콜, 디메틸 설폭사이드, 디메틸 포름알데히드, 아세토니트릴및 테트라하이드로푸란등과 같은 용매중에서 단시간내에 이루어지며 염기성 조건하에서 더욱 구조식(1)의 목적물을 높은 수율로 얻을 수 있다.

이때 반응은 0。-80℃에서 잘 진행되지만 더 좋은 온도는 0。-20℃이다. 또 이반응에서 구조식(IX)의 아지리딘 환의 개환은 루이스산(Lewis acid)의 존재하에서 잘 이루어져서 구핵성 반응이 잘일어나고, 알콜성 알카리 존재하에서는 구조식(Ⅷ) 화합물의 티올 음이온이 잘형성되어서 친핵성반응이 잘 일어난다.

또한 구조식(IX)의 아지리딘 화합물물은 공지의 화합물인 1-메틸티오-1-메틸아미노-2-니트로 에틸렌(구조식(X))과 아지리딘을 메탄올 용매중에서 낮은 온도에서 반응시켜 쉽게얻는다.

구조식(X) 화합물은 1,1-비스-메틸티오-2-니트로 에틸렌과 메틸아민을 에틸렌 클로라이드 용매중에서 반응시켜 얻든가 (U. S. pat. 4128658), 또는 1,1-비스-메틸티오-2-니트로에틸렌을 30% 과산화수소로 초산중에서 산화시켜서 1-메틸설페닐-1-메틸티오-2-니트로 에틸렌을 얻는다음 (Brit. pat. 1,554,154) 메탄올 용매중에서 메틸아민과 반응시켜얻을 수 있다. (Brit. pat. 1,554,153)

본 발명의 제조방법을 실시예에 따라서 자세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

1-메틸아미노-1-아지리디노-2-니트로 에틸렌의 제조 14.8g(0.1몰)의 1-메틸티오-1-메탈아미노-2-니트로 에틸렌을 400ml의 에탄올에 용해시키고 4.3g(0.11몰)의 아지리딘을 가한후 30℃에서 5시간 동안반응시킨다. 반응이 끝나면 용매를 감압하여 증류하고 잔류하는 유상의 물질에 이소푸로판올을 가하여 결정화 시킨후 여과하여 건조하면 융점 126-128℃의 미황색 결정인 1-메틸아미노-1-아지리디노-2-니트로 에틸렌 10.6g(수율 74%)을 얻는다.

Rf : 0.47 (실리카겔 60F 254, 클로로포름 : 메탄올=8 : 1)

¹H NMR(CDCl₃)

: 2.32(s,4H), 3.15(d,3H), 6.58(s,1H).

IR(KBr) : 3150, 2950, 1610, 1510, 1380, 1010cm^-1

원소분석 : C₅H₉N₃O₂

이론치(%) C 41.95 H 6.30 N 29.37

실측치(%) 42.01 6.26 29.41

[실시예 2]

2-푸르푸릴 메르캅탄의 제조.

7.6g(0.1몰)의 티오우레아를 10ml의 물과 8ml의 진한 염산에 가하여 용해시키고 9.8g(0.1몰)의 푸르푸릴 알콜을 가한다. 반응중 발생하는 열을 냉각하여 반응액을 60℃로 유지하고 반응이 끝나면 실온에서 12시간 정치한 다음 4.5g의 수산화나트륨을 5ml의 물에 용해시켜서 이 반응액에 가하고 수증기 증류하여 비점 160℃(759mm)의 유상액체 2-푸르푸릴 메르캅탄 7.9g(수율 70%)을 얻는다.

원소분석 : C₅H₆OS

이론치(%) C 52.61 H 5.29 O 14.01

실측치(%) 52.53 5.32 13.95

[실시예 3]

5-(디메틸 아미노)-메틸-푸르푸릴 메르캅탄의 제조.

20ml의 빙초산에 9.8g(0.12몰)의 디메틸 아민염산염과 9ml(0.12몰)의 37% 포름알데히드 수용액를 가하여 용해하고 11.4g(0.1몰)의 2-푸르푸릴 메르캅탄을 가한다.

20분동안 열탕으로 가열하여 주고 냉각한 후 반응액을 5N-NaOH 수용액으로 알카리성으로 하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고 활성탄으로 처리후 수산화 칼륨으로 건조한 다음 용매를 증류하여 유거하면 유상의 액체 5-(디메틸 아미노)-메틸-푸르푸릴 메르캅탄 14.2(수율 83%)을 얻는다.

원소분석 : C₈H₁₃NOS

이론치(%) C 56.10 H 7.65 O 9.34

실측치(%) 56.14 7.60 9.37

[실시예 4]

N-[2-[[[5-(디메틸 아미노) 메틸-2-푸라닐] 메틸] 티오] 에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸렌 디아민의 제조.

실시예 1에서 얻은 8.6g(0.06몰)의 1-메틸아미노-1-아지리디노-2-니트로 에틸렌을 100m1의 메탄올에 용해시키고 이 용액에 실시예 3에서 얻은 8.5g(0.05몰)의 5-디메틸 아미노) 메틸-푸르푸릴메르갚탄을 적가한다. 실온에서 2시간동안교반 하면서 반응시킨 후 용매를 증류하여 유지하고 메틸이소부틸케톤을 가하여 결정화시킨 후 여과하여 건조하면 융점 95。-96℃의 결정 N-[2-[[[5-(디메틸 아미노) 메틸-2-푸라닐] 메틸] 티오] 에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸렌디아민 11,85g(수율 76％)을 얻는다.

원소분석 : C₁₃H₂₂N₄O₃S

이론치(%) C 46.69 H 7.01 O 15.27

실측치(%) 49.72 7.06 15.23

[실시예 5]

N-[2-[[[5-디메틸 아미노) 메틸-2-푸라닐]-메틸] 티오] 에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸렌 디아민의 제조.

실시예 1에서 얻은 8.6g(0.06몰) 1-메틸 아미노-1-아지리노-2-니트로 에틸렌을 100ml의 테트라하이드로푸란에 가하여 용해시키고 0.05몰의 삼플루오로 붕소를 가한 다음 잠시 교반하고 실시예 3에서 얻은 8.5g(0.05몰)의 5-(디메틸아미노) 메틸-푸르푸릴-메르캅탄을 적가한다.

실온에서 2시간 반응시킨 후 용매를 증류하여 유거하고 메틸 이소부틸케톤을 가하여 결정화 시킨 후 여과하여 건조하면 융점 95。-96℃의 결정 N-[2-[[[5- (디메틸 아미노) 메틸-2-푸라닐] 메틸]-티오] 에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸렌디아민 12.48g(수율 80％)을 얻는다.

원소분석 : C₁₃H₂₂N₄O₃S

이론치(%) C 46.69 H 7.05 O 15.27

실측치(%) 49.66 7.08 15.25

[실시예 6]

N-[2-[[[5-(디메틸 아미노) 메틸 2-푸라닐] 메틸] 티오] 에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸렌 디아민의 제조.

실시예 3에서 얻은 8.5g(0.05몰)의 5-(디메틸 아미노) 메틸-푸르푸릴 메르캅탄을 50ml의 메탄올에 가하여 용해하고 이용액에 2.5ml의 28.5% 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액에 가하고 잠시교반한다.

이용액에 실시예 1에서 얻은 8.6g(0.06몰)의 1-메틸아미노-1-아지리디노-2-니트로 에틸렌을 100ml의 메탄올에 녹인 용액을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시킨다.

반응용액을 여과하고 용매를 증류하여 유거하고 잔사에 메틸 이소부틸케톤을 가하여 결정화시킨 후 여과하여 건조하면 융점 95°-96℃의 결정인 N-[2-[[[5-(디메틸 아미노) 메틸-2-푸라닐] 메틸] 티오] 에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸렌 디아민 14.82g(수율 95%)을 얻는다.

원소분석 : C₁₃H₂₂N₄O₃S

이론치(%) C 49.69 H 7.05 O 15.27

실측치(%) 49.70 7.02 15.30

[실시예 7]

실시예 3에서 얻은 8.5g(0.05몰)의 5-(디메틸 아미노) 메틸 푸르푸릴 메르캅탄을 50ml의 테트라하이드로푸란에 가하여 용해하고 이 용액에 2.5ml의 28.5% 나트륨 메톡사이드의 메탄올 용액을 가하고 잠시 교반하여 준다.

이 용액에 실시예 1에서 얻은 8.6g(0.06몰)의 1-메틸아미노-1-아지리디노-2-니트로 에틸렌을 100ml의 테트라 하이드로 푸란에 녹인 용액을 가하고 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 실시예 6과 같이 처리하면 융점 95.5。-96℃의 결정 N-[2-[[[5-(디메틸 아미노) 메틸-2-푸라닐]-메틸] 티오 에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에틸렌 디아민 14.04g (수율 90%)을 얻는다.

원소분석 : C₁₃H₂₂N₄O₃S

이론치(%) C 49.69 H 7.05 O 15.27

실측치(%) 49.63 7.00 15.20

Claims

구조식(Ⅷ)의 화합물과 구조식(IX)의 아지리딘 화합물을 중성, 루이스산 또는 알카리 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 푸란 유도체를 제조하는 방법.