KR870000448B1 - 아미노 알킬 푸란 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

아미노 알킬 푸란 유도체의 제조방법

본 발명은 위궤양 및 소화성 궤양 등에 효과적인 치료제로 알려진 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 중간 화합물인 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대한 새로운 제조방법과 이로부터 제조되는 구조식(Ⅱ)의 특수한 유기산염의 형태를 이용한 구조식(Ⅰ)의 아미노 알킬 푸란 유도체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식(Ⅰ)과 (Ⅱ)의 화합물은 공지의 화합물로서 그 종래의 제조방법들은 미국 특허 제 4,128,658호, 영국 특허 제 1,565,966호, 2,075,980호, 독일 특허 제 2,734,070호 등에 발표되어 있다.

구조식(Ⅲ)의 푸란메탄을 유도체로부터 구조식(Ⅱ)의 중간화합물을 제조하는 종래의 방법은,

고가의 시스티아민 염산염을 사용해야 하고, 수율 또한 매우 낮아 비경제적이며(미국 특허 제 4,128,658호 및 국내특허 공고번호 81-355의 실시예 A의 제조방법에 의한 수율, 약 54%), 또한 구조식(Ⅱ)의 화합물을 유리염기 상태로 분리하여 사용하는 공지의 방법은 구조식(Ⅱ)의 화합물이 끓는 점이 매우 높고(340℃ 이상) 점도가 큰 기름상의 상태이며, 정제 및 분리에 어려움이 있는 등의 단점들이 있다.

그리고, 구조식(Ⅱ)의 화합물을 기름상의 유리 염기 형태로 분리하여 구조식(Ⅳ)의 니트로 에텐 유도체

와 반응시켜서 구조식(Ⅰ)의 염산염을 제조하는 종래의 방법은 그 전 수율이 약 70% 정도로 낮다(미국특허 제4,128,658호 및 국내특허 공고번호 81-355호의 실시예 15및 실시예 32)

본 발명은 지금까지 알려진 방법들의 단점을 개선하여 값싼 시약을 사용하여 전혀 새로운 합성 경로를 통하여 높은 수율로 구조식(Ⅱ)의 중간화합물을 제조하며, 또한 본 발명의 특징적인 방법에 의해서 제조, 분리되는 구조식(Ⅱ)의 새로운 염의 형태를 이용하여 구조식(Ⅰ)의 목적화합물을 고수율 고순도로 제조함을 특징

본 발명을 좀 더 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 특징적인 제조공정을 화학 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

여기서, R₁=탄소수 1-3개의 알킬기,

n=1 또는 2

먼저, 본 발명의 특징적인 합성경로에 포함되는 중간화합물인 구조식(Ⅸ)의

제조공정의 각 단계별 반응의 특성을 자세히 설명하면 다음과 같다.

출발물질로 사용되는 구조식(Ⅴ)와 (Ⅵ)의 화합물은 구조식(Ⅲ)의 프란메탄을 유도체로부터 영국특허 제2075980A호의 공지의 방법으로 쉽게 제조되며, 대체로 염산염, 옥살산염, 말레인산염 등의 안정한 산부가염으로 분리하여 사용된다.

구조식(Ⅴ)의 티올 유도체로부터 구조식(Ⅶ)의 2-알킬-2-옥사졸린을 사용하여 구조식(Ⅸ)의 화합물을 제조하는 반응은 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜류나 N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸설폭시드, 아세토 니트릴 등과 같은 극성유기용매 중에서 무수 조건으로 잘 진행된다. 이때 반응을 보다 잘 진행시키기 위해서 여러가지 금속의 염들을 촉매로 사용함이 좋다. 이 촉매들은 망간, 철, 코발트, 아연, 구리, 은, 카드뮴, 니켈 등과 같은 금속의 염화물, 수산화물, 산화물 등을 사용할 수 있으며, 특히 염화카드뮴이나 염화아연 등이 더욱 바람직하다. 이 반응은 물이 포함되지 않은 상술한 극성유기용매 내에서 50

~120℃의 온도 범위내에서 5시간 이내에 거의 정량적으로 이루어진다.

또한, 구조식(Ⅵ)의 이소티오우레아 유도체로부터 구조식(Ⅶ)의 2-알킬-2-옥사졸린을 사용하여 직접 구조식(Ⅸ)의 화합물을 제조할 수도 있다. 이 반응은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기의 알콜 용액이나 트리에틸 아민과 같은 강한 삼급유기염기의 존재하에, 구조식(Ⅴ)로부터의 반응의 경우와 같이 적절한 극성 유기용매 중에서 전술한 금속염들을 촉매로 하여 잘 진행된다. 이 반응은 무수조건에서 60

~120℃의 온도 범위에서 12시간 내에 완결된다.

반응식에 나타낸 바와 같이, 퍼퓨릴 메트캅탄으로부터의 합성경로는 구조식(Ⅴ)로부터의 반응의 경우와 유사한 반응 조건에서 전술한 여러가지 금속의 염을 촉매로 하여 구조식(Ⅷ)의 중간 화합물을 제조한 후 디메틸아민 염산염과 파라포름알데히드를 사용하여 구조식(Ⅸ)의 화합물을 제조할 수 있다.

이 반응은 가급적 메탄올, 에탄올 등의 수산기를 포함하는 극성 유기용매 내에서 무수조건으로 진행함이 바람직하다. 이 반응 경로의 특징은 구조식(Ⅷ)를 제조하는 단계에서 이미 아민기가 아미드 형태로 보호되어 있는 상태이므로, 만니히 반응에서는 종래의 공지 방법들 중에 나타나는 것처럼 아민기를 보호했다가 반응 후 보호기를 다시 제거하는 번거로움이 없는 편리한 합성 경로가 된다.

구조식(Ⅸ)의 중간화합물은 1차 유리아민기가 아미드로 보호되어 화학적으로 매우 안정하며 다음 반응을 위해서는 간단한 조작으로 쉽게 아미드기만을 선택적으로 가수분해하여 다음 단계에 직접 이용할 수 있다.

분리된 구조식(Ⅸ)의 화합물은 염산과 같은 무기산 존재하에 물이나, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 극성용매나 또는 이들의 혼합용매 내에서 반응하여

∼95℃의 온도 범위에서 20시간 내에 완료된다.

본 발명자들은 이 반응에서 생성되는 구조식(Ⅹ)의 화합물은 2가의 유기산 부가염의 형태가 안정함이 발견되었으며, 특히 옥살산염(1:1 또는 1:2 부가염)으로 분리함이 더욱 좋다. 이 부가염들의 결정화는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1-부탄올 등과 같은 물을 포함하지 않는 유기용매 또는 그들의 두가지의 혼합용매 내에서 시행함이 바람직하다.

구조식(Ⅹ)의 화합물을 제조하고 분리하는 이러한 방법은 종래의 방법에서 나타나는 고가의 시약 사용과 낮은 수율, 그리고 정제 및 분리가 어려운 점 등과 같은 단점들이 모두 경제적, 기술적으로 크게 개선된 특징적인 제조방법이다.

구조식(Ⅹ)의 옥살산염(1:1 또는 1:2 부가염)은 그 결정화 과정에서 선택적인 정제 효과가 뛰어나, 재결정이 필요없이 고순도의 목적화합물을 얻을 수 있으며, 이를 이용한 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 염을 제조하는 단계에서도 수율 및 순도, 공정의 용이성 등에서 유리염기를 사용하는 종래방법과는 많은 차이를 보임으로써, 중간 화합물의 특정한 부가염의 형태가 갖는 여러가지 특징과 반응에의 기여도가 명확히 입증되는 점 또한 본 발명의 진보된 장점을 나타낸다.

구조식(Ⅹ)의 옥살산염으로부터 구조식(Ⅳ)의 시약을 사용하여 구조식(Ⅰ)의 최종 목적화합물을 제조하는 반응은 물이나 알콜류와 같이 수산기를 포함하는 용매가 좋으며, 특히 유기용매가 포함되지 않은 물만을 용매로 함이 더욱 바람직하다.

출발물질인 구조식(Ⅴ)의 화합물은 푸르푸릴 알콜을 파라포름 알데히드와 만니히 반응을 시키는 공지방법으로 제조한다(영국특허, 제2075980 A호).

출발물질인 구조식(Ⅵ)의 화합물은 5-(디메틸아미노)메틸-2-푸란 메탄올을 티오우레아와 반응시켜서 제조한다(영국특허, 제2075980 A호).

본 발명의 제조방법에 의해 제조되는 구조식(I)의 목적화합물은 유리염기 형태로 분리할 수도 있고, 통상의 방법을 이용하여 염산염 등의 안정한 산 부가염으로 분리할 수도 있다.

본 발명의 특징적인 제조방법은 구조식(Ⅶ)과 같은 값싸고 편리한 시약의 사용과 새로운 개념의 중간화합물을 경유하는 합성경로, 그리고 특정한 염의 형태로 분리하여 사용되는 특징적인 점들이 서로 관련되어 이루어지는 구조식(Ⅰ)의 화합물에 대한 계통적인 제조공정을 나타낸다.

[실시예 1]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]아세트 아미드

나트린 디티오나이트 35g을 녹인 수용액 250㎖에 5-(디메톨아미노)메틸-2티

~90℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 90℃ 이하에서 감압 농축하여 용매를 제거하고 1N의 염산 200㎖에 녹인다. 20℃ 이하에서 디클로로메탄 60㎖로 2회, 에테르 40㎖로 1회 세척하고, 분리한 물층에 수산화나트륨 10N 수용액 22㎖를 서서히 가한다. 30분 교반 후 디클로로메탄 100㎖로 1회, 50㎖로 3회 추출한다. 합한 추출액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 실온에서 활성탄 처리하여 감압 농축하면 표제화합물 47.6g을 얻는다.

TLC : (실리카겔/클로로포름 : 2-프로판올 : 25% 암모니아수 = 10:10:1), Rf=0.62

원소분석 C₁₂H₂₀N₂0₂S(256.36)

이론치(%) : C56.22, H7.86, N10.93

실측치(%) : C56.25, H7.81, N10.96

[실시예 2]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]아세트 아미드

5-(디메틸아미노)메틸-2-S-이소티오우레일-메틸푸란의 염산염(1:2) 57.2g을 수산화칼륨의 10% 무수 에탄올용액 340㎖에 녹이고 N,N-디메틸포름아미드 60㎖를

70

~80℃에서 10시간 반응시킨 후 85℃ 이하에서 감압 농축하고 1N 염산 200㎖에 녹인다. 이 수용액을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하면 동일한 표제화합물 45.2g을 얻는다.

[실시예 3]

N-[2-[[(2-푸라닐)메틸]티오]에틸]아세트 아미드

퍼퓨릴 메르캅탄 11.42g을 N,N-디메틸포름 아미드 40㎖에 녹이고 2-메틸-2-옥사졸린 8.94g과 염화카드뮴 0.5g을 차례로 가하여 30

~35℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 50

~55℃로 1시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각하여 물 300㎖에 넣고 30분 교반 후 디클로로메탄 40㎖로 5회 추출한다. 추출액을 탄산수소 나트륨 5% 수용액 30㎖로 2회 세척하고, 염화나트륨 포화수용액 30㎖로 3회 세척한다.

유기층을 황산나트륨으로 건조하고 실온에서 활성탄으로 처리한 후 여액을 감압 농축한다. 잔사를 아세톤 45㎖에 녹여서 5℃ 이하에서 2시간 동안 방치 후 소량의 불용성 물질을 여과하여 제거한 후 용매를 감압 농축하면 18.3g의 표제화합물을 얻는다.

원소분석 C₉H₁₃N0₂S(199.27)

이론치(%) : C54.25, H6.58, N7.03

실측치(%) : C54.31, H6.67, N7.00

[실시예 4]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]아세트 아미드

N-[2-[[(2-푸라닐)메틸]티오]에틸]아세트 아미드 39.8g을 무수에탄올 150㎖에 녹이고, 실온에서 건조된 디메틸아민 염산염 17.15g과 파라포름알데히드 9g을 가하여 12시간 동안 환류시킨다. 에탄올을 증류해 낸 다음 수산화나트륨 10% 수용액을 90㎖~120㎖ 가하여, pH를 9.8~10.0으로 맞춘다. 염화나트륨 10g을 가하고 에틸아세테이트 90㎖씩 3회 추출한다. 합한 유기층을 15℃ 이하에서 2N 염산 150㎖에 가하고 30분 동안 세게 교반한 후 물층을 분리한다.

물층을 에테르 30㎖로 2회 세척한 후 수산화나트륨 10N 수용액을 가하여 pH를 9.0으로 맞춘다. 10분 교반 후 디클로로메탄 100㎖로 1회, 50㎖로 3회 추출한다. 합한 추출액을 20℃에서 황산나트륨과 활성탄으로 처리한 후, 용매를 농축하면 표제화합물 39.8g을 얻는다.

[실시예 5]

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸 아민의 옥살산염(1:2)

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]아세트 아미드 25.6g을 메탄올 75㎖에 녹이고, 물 75㎖를 가한다. 진한 염산 35㎖를 가한 후 가열하여 12시간 동안 활류시킨다. 메탄올을 증류해낸 다음 물층을 에테르 25㎖로 2회 세척한다. 15℃ 이하에서 수산화나트륨 10N 수용액을 서서히 가하여 pH를 10.0~10.2로 맞춘다. 30분 동안 교반 후 디클로로메탄 60㎖로 3회 추출한다. 염화나트륨 10% 수용액 30㎖로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조하고 활성탄으로 처리한다. 용매를 감압 농축하여 얻은 잔사를 2-프로판올 50㎖에 녹인다. 옥살산 2수화

융점 : 165℃

pH : 2.6(1% 수용액)

원소분석 C₁₄H₂₂N₂0₉S(394.40)

이론치(%) : C42.64, H5.62, N7.10

실측치(%) : C42.68, H5.64, N7.08

TLC : (실리카겔/클로로포름 : 2-프로판올 : 25%

암모니아수=10:10:1), Rf=0.33.

[실시예 6]

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸 아민의 옥살산염(1:1)

실시예 5와 같이 반응하여 얻은 알콜 용액을 옥살산 2수화물 12.6g을 아세톤 180㎖에 녹인 용액에 가하고 실온에서 10시간 교반 후 여과하고 아세톤으로 세척하여 진공건조하면 백색의 결정인 표제화합물 27.4g을 얻는다.

융점 : 140℃

pH : 5.9(1% 수용액)

원소분석 C₁₂H₂₀N₂0₅S(304.36)

이론치(%) : C47.36, H6.62, N9.20

실측치(%) : C47.41, H6.65, N9.13

[실시예 7]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐 디아민의 염산염(1:1)

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]-에틸 아민의 옥살산 염(1:2), 39.4g을 물 300㎖에 녹인 후, 15℃ 이하에서 수산화칼륨 5N 수용액 81㎖를 가하여 잠시 교반 후, 1-메틸 아미노-1-메틸티오-2-니트로 에텐 16.3g을 가한다. 실온에서 15시간 동안 반응 후, 클로로포름 100㎖로 1회, 30㎖로 3회 추출하여 합한 유기층을 염화나트륨 20% 수용액 30㎖로 2회 세척한다. 용매를 감압 농축하여 얻은 유상의 잔사를 2-프로판을 180㎖에 녹여서 35% 염산 8.7㎖를 서서히 가한다. 12시간 동안 교반한 후 여과하고, 2-프로판올 40㎖와 아세톤 50㎖로 세척하여 얻어진 미황색 결정을 40℃에서 진공 건조시키면 표제화합물 32.3g을 얻는다.

융점 : 139

~141℃

원소분석 C₁₃H₂₂N₄0₃S.HCL(350.87)

이론치(%) : C44.50, H6.61, N15.97

실측치(%) : C44.53, H6.65, N15.92

TLC : (실리카겔/에틸아세테이트 : 메탄올 : 25% 암모니아수=1:5:1), Rf=0.73

(실리카겔/클로로포름 : 2-프로판올 : 디에틸아민=4:3:2), Rf=0.44

[실시예 8]

N-[2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐 디아민의 염산염(1:1)

2-[[[5-(디메틸아미노)메틸-2-푸라닐]메틸]티오]에틸 아민의 옥살산염(1:1), 30.4g을 물 240㎖에 녹인 후, 수산화칼륨 5N 수용액 41㎖를 가하여 교반한 후 1-메틸 아미노-1-메틸티오-2-니트로 에텐 16.3g을 가한다. 실온에서 18시간 동안 반응 후, 실시예 7과 같은 방법으로 처리하여 결정화시키면 동일한 표제화합물 32g을 얻는다.

융점 : 139-141℃

Claims (1)

1. 구조식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 염화카드뮴 또는 염화아연의 염화물, 수산화물 또는 산화물 촉매 존재하에 구조식(Ⅶ)의 2-알칼-2-옥사졸린과 반응시켜서 제조되는 구조식(Ⅸ)의 중간화합물을 가수분해하여 구조식(Ⅹ)의 옥살산염으로 분리한 후, 공지방법으로 구조식(Ⅳ)의 니트로 에텐 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 아미노 알킬푸탄 유도체의 제조방법.

   

   

   여기서, R₁=탄소수 1-3의 알킬기,

   n=1 또는 2이다.