JPH01172378A - 新規２−グアニジノ−チアゾール化合物、その製造及びファモチジン法の中間体としての使用 - Google Patents

新規２−グアニジノ−チアゾール化合物、その製造及びファモチジン法の中間体としての使用

Info

Publication number
JPH01172378A
JPH01172378A JP63110322A JP11032288A JPH01172378A JP H01172378 A JPH01172378 A JP H01172378A JP 63110322 A JP63110322 A JP 63110322A JP 11032288 A JP11032288 A JP 11032288A JP H01172378 A JPH01172378 A JP H01172378A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen atom
reaction
guanidino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63110322A
Other languages
English (en)
Inventor
Montserrat Ballester-Rodes
モンセラート・バレステル・ロデス
Francisco Eugenio Palomo-Nicolau
フランシスコ・ウーゲニオ・パロモ・ニコラウ
Antonio Luis Palomo-Coll
アントニオ・ルイス・パロモ・コル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centro Marga Para la Investigacion SA
Original Assignee
Centro Marga Para la Investigacion SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centro Marga Para la Investigacion SA filed Critical Centro Marga Para la Investigacion SA
Publication of JPH01172378A publication Critical patent/JPH01172378A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/18—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は新規２−グアニジノチアゾール化合物。
その製造及びファモチジン法の中部体としての使用に関
する。
［従来の技術１発明が解決しようとする課題］化合物２
−グアニジノー４−メルカプトメチル−チアゾールは中
間体の製造に重要であり、その適用はＮ−スルファミル
−３−［（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メチ
ルチオ］−プロピオンアミジンを得るために向けられて
おり、これは胃の抗分泌特性で知られている９ 特許出願ＥＳ　　８７００７１９号には２−グアニジノ
−４−クロロメチル−チアゾールと製造したばかりのナ
トリウム　ハイドロジエン　サルファイドとの反応が説
明されている。特許ＪＰ　　６１１８．７７４号ＣＣＡ
　、　　１０５　：　８０５９６ｖｌには、硫化水素の
存在下でジシアノジアミドと１．３−ジメルカプトアセ
トンとの間の反応を行なう方法が説明され、後者は１，
３−ジクロロアセトンと硫化水素の塩とから形成される
。これらの方法には、毒性で可燃性気体である硫化水素
の取扱い及び残留流出物として遊離するためその後の破
壊を必要とする不便がある。この方法の重要な困難性は
対応する硫化物、シリルファイドで形成される反応混合
物。
及びクロロメチルチアゾールの場合にはその４−メトキ
シメチルチアゾールへの変換にある。また。
よう素滴定で量られ、ニトロプルシエートでのチオール
試験に陰性［活性］を示す化合物が得られる。これらは
すべて低い収率と低純度をもたらす。
他の方法は５−（２−グアニジノ−４−チアゾールメチ
ル）イソチオウレアのジハイドロクロライドを提案し、
これは水酸化ナトリウムとの加水分解でその場で生成す
る２−グアニジノ−４−メルカプトメチルチアゾールを
生じる。イソチオウロニウム塩のこの方法は種々の特許
に説明されている。
３−（２−アミノチアゾール−４−イル−メチルチオ）
プロピオニトリルはＧＢ　　２０５２４７８Ａ及び２０
５５８０ＯＡに、３−（２−グアニジノチアゾール−４
−イル−メチルチオ）プロピオニトリルの１はＥＰ　　
８７，２７４　（ＧＢ　　８２１５０７５）。
ＥＳ　　５１９，９３６及びＥＰＯ１２８゜７３６　（
ＪＰ　　８３／１０２，２０６）；Ｎ−スルファミル−
プロピオンアミジンの誘導体はＵＳ４．４９６，７３７
及びＥＳ　　５４０３５２である。
水酸化ナトリウムのアルカリ媒体で発生するチオレート
を実験する容易な酸化はジサルファイド及び他の不純物
の形成を生じる。５−（２−グアニジノ−チアゾール−
４−イル−メチル）イソチオウレア　ジハイドロクロラ
イドの加水分解は室温で進行し加熱によって一層速くな
る３両者の場合。
用いる水酸化ナトリウムに対して酸によってｐＨを調整
すると粘着性油を沈澱させる。これは褐色で、取扱い難
く、酸化され易く、多くの有機溶媒。
例えばジクロロメタンに不溶であるため、抽出による効
率的な単離ができない。
その場でチオレートを生成させる方法のこの操作には原
料イソチオウロニウム化合物に関連する他の不便がある
。これらはすべて、量の多少はあるが、最終反応生成物
に見出される。
当業者には知られているように、化合物アミジノチオウ
レア、ｌ、３−ジクロロアセトン〔カルシノーゲン］の
皮膚及び粘膜に対する毒性、水泡性及び刺激性、及び２
−グアニジノ−４−クロロメチルチアゾールの取扱いで
生じる皮膚炎としてのアレルギー反応がある６　これら
の物質はすべてクロロメチルチアゾールの反応で生じる
イソチオウレア誘導体に存在し得る。
３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチル
チオ）プロピオニトリルを得るためのイソチオウロニウ
ム化合物との反応で生じる前記不純物の他に、他の物質
が３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチ
ルチオ）プロピオンイミデートへの変換の間に形成され
る。
イミデート製造方法は種々の文献に要約されている［Ｓ
、　Ｒ，５ａｎｄｌｅｒ　ａｎｄＷ、　Ｋａｒｏ、Ｏｒ
ｇａｎｉｃＦ　ｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇ　ｒｏｕｐＰ　
ｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ａ　ｃａｄｅｍｉｃＰ　ｒｅ
ｓｓ、　　Ｎ　ｅｖＹ　ｏｒｋ、１９７２及びＲ、Ｒｏ
ｇｅｒ、　　Ｄ　。
Ｇ、　Ｎｅ１１ｓｏｎ、　ＴｈｅＣｈｅｍｌｓｔｒｙ　
ｏｒ　Ｉ　＊Ｉｄａｔｅｓ　　；Ｃｈｅｌ、Ｒｅｖ、　
６１．　ｐｇｓ、１８１，１８３．１８４　；　１９８
１］　、これらの著゛者によると、湿分はエステルを生
じ、温度はアミドを生じ、過剰のアルコールはオルトエ
ステル及び塩化アンモニウムを形成する、また。
実験結果からは希釈剤の使用が低収率の原因となるかは
疑問であり、ある場合には数日の反応後反応混合物に添
加することが推奨され得る。
３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチル
チオ）プロピオニトリルの場合、３〜６℃におけるメタ
ノール中でのその塩化水素との反応はイミデートの他に
他の化合物を生じる。クロロフォルム、ジクロロメタン
、又はトルエンのような希釈剤を用い、プロピオニトリ
ル１モル当り５〜２０のモル割合の塩化水素、３０〜３
７モルのメタノール及び２倍容の選択した希釈剤で操作
する。
この結果は１０５．０ｇ　［９５％検定］の３−（２−
グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチルチオ）プロ
ピオニトリルから約９０．ｏｇの粗生成物が単離される
ことを示す、ジクロロメタンで後処理すると、漏過てエ
ステルとニトリルで汚染されたイミデート５０．０ｇが
得られ、ジクロロメタンの蒸発乾燥で約４０．０ｇのエ
ステルが単離された。
他の実験及び長時間塩化水素のモル濃度によって１分解
温度２２０℃［高暗色化］の明クリーム色未確認化合物
及び２００℃で分解するアミドが単離された。
他の望ましくない挙動はイミデートとスルファミドとの
反応であり収率と純度に関して生成物の品質を危うくす
る１両特性はプロピオンアミジン誘導体の形成、プロピ
オンイミデート−プロピオンアミジンの二量体及びスル
ファミド　ブリッジの二量体の形成のような競合反応の
多様性によって変化する。特許ＥＰＯ１２８，７３６号
はメタノール中２０〜３０℃で３日間の反応を説明して
いる。単離粗反応生成物はジメチルフォルムアミド−水
から再−結晶し、アセテートとしてのその水性溶液から
及び塩基によって、ファモチジンが沈澱し４８６８％の
収率が得られる。我々の結果によると、この方法で、低
融点の多形の１とは異なる、３４００〜３０００ＣＭ−
１の領域に１．Ｒ。
（ＫＢｒ）登録を有し特性的Ｘ線回折スペクトルを有す
る高融点の多形［ｐｏｌｙ■ｏｒｐｈ　］を製造する。
本発明の方法により、これらの課題が解決された。これ
は、ベーターシアノエチル化反応、イミデート形成及び
そのスルファミドへの変ａ　ｌ：　、にっで前述及び科
学技術文献に記載されたものとは異なる。
［課題を解決するための手段］ 本発明の方法は１次のものを包含する。
ａ）　　２−グアニジノ−４−メルカプトメチル−チア
ゾールと二環状アミジン、好ましくは１．８−ジアザビ
シクロ［Ｓ、４．Ｏ］ウンデス−７−エン［Ｄ　Ｂ　Ｕ
］又は１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］　］ノン
ー５−エンＤ　Ｂ　Ｎｌとの新規塩、これらの塩は即座
にアクリロニトリルと実質的に定量的収率で反応して水
性媒体中で３−置換プロピオニトリル誘導体を形成する
； ｂ）　前のプロピオニトリルから誘導されるイミドイル
　クロライドのその場での形成のため。
塩化水素−ジオキサンから製造される。新規試薬オキソ
ニウム　ハイドロクロライド、これはその場のメタノー
ルと優れた選択性で対応プロピオンイミドを生じる； ｃ）　　Ｎ、Ｎ−−ビス−トリメチルシリル−スルファ
ミドとＮ−）リメチルシリルイミデートとの、温和な温
度で非ヒドロキシル溶媒、好ましくはアセトニトリル、
ジオキサン、ジメチルアセタミド、ジクロロメタン又は
クロロフォルム中での新規反応、ここから蒸溜によって
ファモチジンが得られる。
本発明は新規２−グアニジノチアゾール化合物。
及びファモチジンの製造の中間体として用いる新規試薬
の使用を説明する。
本発明によれば１次の一般式の２−グアニジノチアゾー
ルの生成物の１が提供される。
式中、Ｒｏは水素原子又は低分子量のアルキル基であり
１ｍ−２〜７及びｎ−２〜４である。
低分子量の語は、直鎖又は分枝の形態の炭素原子数１〜
５の基を意味する。これらの基はメチル。
エチル、イソプロピル、ターブチル等を含み得る。
さらに、−放火■の化合物は互変異性体形態で存在し得
る塩基性付加塩を表わす。
塩基性付加塩には、メルカプト化合物とアミジン基の有
機塩基［ｍ−２〜７及びｎ−２〜４であり得る］との塩
がある。好ましくは１．８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデス−７−エン［ＤＢＵ］。
１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］　］ノンー５−
エンＤ　Ｂ　Ｎｌ等から選ばれる。
式■の化合物は５−（２−グアニジノ−チアゾール−４
−イル−メチル）アミジノイソチオウレア。
Ｓ−イソチオウレア、５−（Ｎ−メチル）イソチオウレ
ア及び本出願人のスペイン出願ＥＳ８７００７１９号に
記載された他の誘導体の制御された加水分解によって容
易に製造される。この加水分解は、アセトニトリル、ジ
オキサン、イソプロパツール又はその混合物を包含する
群の不活性溶媒中で、水及びＤＢＮ、ＤＢ、Ｕ等から選
ばれる二環状アミジンの存在下で行われる。
水は化学量論的量又は１０％までの過剰で用い。
二環状アミジンは等モル割合で用いる。初期イソチオウ
ロニウム　ハイドロクロライドを中和するため他の無機
又は有機塩基を用いる場合には。
ＤＢＵ、ＤＢＮ等の当量のみを用いることが必要である
。このための無機塩基はナトリウム又はカリウムの水酸
化物、炭酸塩又は重炭酸塩及びアルカリ　アルコキサイ
ドから選ぶことができる。有機塩基には第１．第２．第
３及び複素環アミンがある。好ましくは例えばトリエチ
ルアミン、ジエチルアミン、テトラメチルグアニジン及
びペンタメチルグアニジンである。
式Ｉの塩の形成は迅速に起り１反応混合物からほとんど
即座に沈澱する。変換は実質的に定量的であり１選択性
も同様で理論量に対して９５％単離に達する１反応時間
は外部エネルギ供給なしで６０〜１８０分の間で変り得
る。
式Ｉの塩の水溶液にアクリロニトリルを加えると迅速沈
澱でほとんど定量的変換に対応する３−（２−グアニジ
ノ−チアゾール−４−イル−メチルチオ）プロピオニト
リルを生じる。漏過水性液体から二環状アミジンが回収
され工程に戻される。
本発明の他の化合物は、３−（グアニジノ−チアゾール
−４−イル−メチルチオ）プロピオニトリルから次の式
のそのオキソニウム塩との反応によって製造される。
式中、Ｘはクロライド、ブロマイド、メタンスルフォネ
ート又はトリフルオロメタンスルフォネートであり　Ｒ
１は水素原子、メチル、エチル又はフェニルであり、ｎ
−１〜２．ｐ−２〜３．このために適当で好ましいのは
１．３−ジオキサン又は１．４−ジオキサンである１両
場合とも過剰のジオキサンを用いてヒドロキソニウム塩
の含量が２０〜３０％の式■の化合物の溶液を得る。こ
れらの塩のうち、好ましいのはクロライド、ブロマイド
又はメタンスルフォネートであり、ジオキサン又は対応
する酸から適当に製造される。
過剰のジオキサンは、また式■の化合物の希釈剤として
及び例えば次の式のイミドイル　ハライドの形成のため
に用いられる。
式中、２は塩素又は臭素原子であり、Ｒｏは前述の通り
である。
式■の化合物は単離されず、メタノールの調整された量
の存在下におけるその形成は２がメトキシである弐■の
化合物を生じる。他の場合２本出願人のスペイン出願Ｅ
Ｓ　　８７０２２０２号に述べられているようにイミド
イル　クロライドが沈澱しその単離は可能であるが、高
活性のためイミデートを形成するまで反応を継続するこ
とが好ましい、これらの反応がジクロロメタン、クロロ
フォルム又は過剰のメタノールのような希釈剤の存在下
で行われる場合、■の形成は極めて遅く低収率で得られ
る。
式■の化合物は、アンモニア又は塩化アンモニウムの存
在下で、２がアミノ基である式■のアミジンを生じる。
用いる３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−
メチルチオ）プロピオニトリルに対する弐■の化合物の
モル比は３〜７で変り得る。メタノール含量は■の溶解
に達するよう調整する。イミデートの形成のための時間
は３〜１０℃の温度で６〜２０時間となる。原料３−置
換プロピオニトリルは不明瞭にハイドロクロライド又は
サルフェートの形態であることもできる。単離は常法で
行われる。
本方法の最終工程は、２がメトキシ基である式■の化合
物をシリル化剤と反応させて次の式の互変異性体の溶液
を得ることにある。
式中、Ｒｏは前に定義した通りであり、Ｒは直鎖又は分
枝鎖の炭素原子数１〜５のアルキル基である。
式■の化合物はＮ’−）リアルキル−シリルスルファミ
ド（Ｖｌ）と結合して次の式の化合物の溶液を得る。
式中、Ｒｏ及びＲは前に定義した通りであり。
■は可能な互変異性体の１を表わす。
Ｎ−トリアルキルシリルイミデート（ＩＶ）及びＮ−ト
リアルキルシリルスルファミド（Ｖｌ）の形成のための
シリル化剤は次のものから選ぶことができる。即ち、ヘ
キサメチルジシラザン、３−トリメチルシリル−２−オ
キサゾリジノン、■、３−ビス−トリメチルシリルウレ
ア、Ｎ、Ｏ，ビス−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ
−）ジメチルシリルアセトアミド。Ｎ−トリメチルシリ
ルサッカリン。
Ｎ−トリメチルシリルフタルイミド、トリメチルシリル
ビウレット、Ｎ−トリメチルシリルピロール、Ｎ−トリ
メチルシリルイミダシリン、トリメチルクロロシラン、
トリエチルクロロシラン、トリプロピルクロロシラン、
ジメチル−チルブチルクロロシラン、Ｎ、Ｎ−−ビス−
トリメチルシリルスルファミド、Ｎ、Ｎ−−テトラキス
トリメチルシリルスルファミド、Ｎ、Ｎ−−ビス−ジメ
チルチルブチルシリルスルファミド、及びＮ、Ｏ−ビス
−トリメチルスルファメート、等。
化合物■は、シリル化剤及びトリアルキルスルファミド
の量により、Ｎ−トリアルキルシリル化誘導体、好まし
くはＮ−トリメチルシリル化、モノ−、ジー又はトリー
置換物であり得る。この生成物の１．５〜４．０当量を
Ｚ−メトキシのイミデート■の１モル当りに用いること
ができる。溶媒は、アセトニトリル、ジオキサン、ジク
ロロメタン、クロロフォルム、又はジメチルアセトアミ
ドからなる群から、及び一般には式ＩＶ、　　Ｖ及び■
の化合物の形成と両立し得る非ヒドロキシル溶媒から選
ばれる。
■の脱シリル化を進行するため１反応の生成溶液をメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール。
又はｎ−ブタノールから選ばれるアルコールの当量で処
理し、室温で撹拌してファモチジンを得、漏過しメタノ
ールで洗浄する。変換は実質的に定量的であり１選択性
８２％で単離収率は７０％である。スペイン出願ＥＳ８
７０２０２０に従って行なうと所望の多形体が得られる
。
例Ｉ Ａ）　　５−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル
−メチル）イソチオウレア　ハイドロクロライド［７５
，８０ｇ；０．２５モル］のアセトニトリル［２４０ｄ
］及び水［４，８６ｍ；０．２７モル］中中温濁液撹拌
しながら一度に全てのＯＢＵ［１３０，５ｍ；０．８７
モル］を加える。
２０℃から４７℃への温度上昇と共に溶解が行われる。
はぼ即座に、多くの沈澱が形成し、混合物を撹拌しなが
ら一定の時間［１２０〜１８０分。
撹拌効率による］保ち、室温に達するよう放置する。生
成物を漏過し、アセトニトリル及び後にジクロロメタン
［又はイソプロパツール］で洗浄する。真空で乾燥する
と９表記の化合物を得る。
７６．６ｇ〜８０．９ｇで収率９０％〜９５％。
融点は１５２〜１５５℃（ｄ）［１４０〜１４５℃で暗
色化］、ニトロプルッシエート溶液の試験で陽性、純度
９５．０〜９８．０％［イオドメトリで滴定］　、１．
Ｒ，（Ｋ、Ｂ　ｒ）ｖｃＭ−’　：約３０００に中心と
サブバンドを伴う３４００〜２２００に強く広い記録、
１６３０　（ｓ）。
１５７０　（ｓ）、１４５０　（ｓ）及び１２１０（ｓ
）の記録。
ミクロ分析（Ｃ１４Ｈ２４Ｎ６　Ｓ２　　；　Ｍ、Ｗ。
−３４０，５０）：計算：　Ｃ，４９，３；Ｈ。
７．１　、Ｎ、２４．７．Ｓ、１８．８．　　実測：Ｃ
１４９，０，Ｈ，７，２，Ｎ、２４．５．Ｓ。
１９．０゜ 前記のイソチオウレアを当量の５−（２−グアニジノ−
チアゾール−４−イル−メチル）−Ｎ−メチル−イソチ
オウレア　ジハイドロクロライドで置換すると、同一の
特性及び同様の収量で表記の化合物を生じる。
アセトニトリルをイソプロパツール［１００ｄ］で置換
すると、ＤＢＵの添加後退飽和溶液が生じる。そこから
約３２℃の温度においてＤＢＵ塩の添加で直ちに沈澱が
始まる３表記化合物は７５％収率で単離される。
Ｂ）　例ＩＡに従い、イソチオウレア誘導体を５−（２
−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチル）アミジ
ノイソチオウレア　ハイドロクロライド［８６，３０ｇ
　；　０．２５モルコで置換すると。
同一の特性を有する表記の化合物が同様の収率で生じる
。アミジノイソチオウロニウム（ジノ１イドロクロライ
ド）を１．３−ジクロロアセトンとメタノール中の２当
量のアミジノイソチオウレアとの反応、あるいは当量の
アミジノイソチオウレアとの２−グアニジノ−４−クロ
ロメチル−チアゾール反応で、混合物をイソプロパツー
ル中で６０分間加熱して製造する０両場合において、ア
ルコールの除去でイソチウロニウム誘導体［半固体］を
生じ。
前の精製を行なうことなく用いることができる。
ミクロ分析、５−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
イル−メチル）アミジノイソチオウレア　ノ１イドロク
ロライド、ＣＭ、Ｗ、−３４５，２６。
Ｃ７Ｈｔ　２　ＮＢ　Ｓ３　・２ＨＣ１］　　：　　計
算：Ｃ１２４，３；Ｈｔ　　４．２　、Ｎ、３２．４　
；Ｓ。
１８．６．ＣＩ、２０．５　　実測：Ｃ，２４，５；Ｈ
，４，０，Ｎ、　　３２．　９．Ｓ、　　１８．　９．
ＣＩ。
２０、　９゜ 前のイソチウロニウム誘導体を牛サンテートで置換する
と１表記の化合物が同様の特性で得られる。
″）２−グアニジノ−４−メルカプトメチル−チアゾー
ル［１８，８２ｇ；０．１モルコのアセトニトリル［７
５ｍ１溶液にＤＢＵ　［１６，７１１ｊ！；０．１１モ
ル］を加える。直ちにＤＢＵ塩の沈澱が生じる。室温で
撹拌下暫く　［３０分］の後漏過し、アセトニトリル［
２５ＩＬｌ］及びジクロロメタン［２５Ｍ１］で順次洗
浄する。実質的に定量的収量で例ＩＡの生成物と同一の
特性の表記化合物が得られる。
１．３−ジメルカプトアセトン及び当量のジシアンジア
ミドのアセトニトリル中の反応生成物［特許ＪＰ６１　
１８．７７４］に、ＤＢＵを添加し表記化合物の沈澱を
生じさせる。
例２ Ｓ−（２−グアニジノ−４−チアゾリルメチル）イソチ
オウレア　ジハイドロクロライド［１２，１３ｇ；０．
０４モル］のアセトニトリル［３０１Ｊ！］中懸濁液に
撹拌しながら水［０，８１，ｗｊ、０．０４５モル］及
びＤＢＮ［１６，２１ｄｌ；０．１３モル］を順次加え
る。
当初温度［２５℃］は約４５℃に達し、はとんど完全溶
解を生じ、これから迅速に沈澱が始まる。
混合物を１２０〜１８０分間撹拌し、温度を低下［２０
℃コさせる。漏過しアセトニトリルとジクロロメタンで
洗浄する。減圧で乾燥して１１、ｓｏｇ　［収率：９４
．５％］の表記の化合物を得る。融点１２７〜１２９℃
、１．Ｒ。
（ＫＢ　ｒ）　υａｒ−’　：サブバンドを伴う３５０
０〜２６００に記録、１６６５　（ｓ）、１６３０（ｗ
）、１６００　（ｍ）及び１５３０　（ｓ）にバンドを
伴う１７００〜１５００にアンプリチュードの記録。
ミクロ分析：　　［Ｃ，２Ｈ２ｏＮ６Ｓ２；Ｍ、Ｗ。
−３１２，４５］　　：　　計算：　Ｃ，４６，１、Ｈ
。
６．４　；Ｎ、２６．９　；　Ｓ、２０．５．　　実測
：Ｃ，４６，３，Ｈ，６，５，Ｎ、２７．ｏｐｓ。
２０．２゜ この塩は時間が経過するにつれて変換してニトロプルッ
シエート試験で陰性となる。当量の水酸化ナトリウム及
びアクリロニトリルの存在下で暫＜　　［１５０分］の
後に対応プロピオニトリル誘導体を生じる。
例３ Ａ）　最近調製したＤＢＵ塩を例１に従い［６８，２ｇ
又はジクロロメタンでの洗浄で生成する９２％の７４．
１ａ、０．２０モルコ、水［３００Ｈｉｌ中に溶解する
。氷水浴で冷却し２反応温度を２０〜２５℃に制御し、
アクリロニトリル［１６，５０ｍ、０．２５モル］を５
分間で徐々に添加する。混合物から撹拌子白色沈澱がほ
とんど即座に生じる９反応の終りは実際上アクリロニト
リルの全添加と一致する。ニトロプルッシェートの試験
は陰性である。１５分間撹拌し、冷却［１５〜２０℃コ
シ、漏過し、水で洗浄し、乾燥して４５．０ｇ　［収率
、９３．３％コの表記の化合物を生じる。融点：１２７
〜１２９℃［再結晶化、融点１３２℃］、１．Ｒ，（Ｋ
Ｂｒ）ｏｃｌＭ−’　：　３４２０　（ｓ）、３２３０
　（ｗ）。
３０８０　（ｍ）、２２２０　　（ｍ）、１６３０（ｓ
）、１５９０　（ｓ）、１５３５　（ｓ）及び１４５０
　（ｓ）。
Ｂ）　例３Ａに従い、ＤＢＵ塩をＤＢＮ塩［例２゜７０
．０ｇの９０％、最近調製し洗浄から処理］で置換する
。アクリロニトリルとの反応で。
３６％塩化水素［約０．２０モル］でｐＨ−８，０〜８
．５に調製する混合物を生じる。単離し乾燥した沈澱は
同様の収率で同一特性を有する表記化合物に対応する。
例４ １．４−ジオキサン　ハイドロクロライド［１００，０
ｇ、ＨＣＩ　　２５％　ｖ／ｖ；０゜６８モルコに、室
温［２０〜ｂ グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチルチオ）プロ
ピオニトリル［４１，０２ｇ；０．１７モル］化合物を
３分割して加える。暫＜　［１２０分コ撹拌した後０〜
５℃に冷却する１表記の化合物に対応するペースト状生
成物の混合物を生じる。
例５ Ａ）　　０〜５℃に冷却した例４の混合物に、激しく撹
拌しながら、前の温度を制御しながら無水メタノールを
徐々に添加する［約４０Ｍ、０．１モル］、溶液を生じ
、５℃で暫く　［８〜２０時間］撹拌する。その後水酸
化ナトリウム［１３，３ｇ；９７％；０．３３モル］と
無水炭酸ナトリウム［３７，１ａ；０．３５モル］の水
［７００１１Ｊ！１溶液とジクロロメタン［３００ＭＪ
ｌ］とで形成された冷混合物［０〜ｂ １０℃で撹拌下暫く　［６０分］の後漏過し、多くの水
［５００紅］、アセトニトリル及びジクロロメタンで順
次洗浄する。乾燥して１表記の化合物を得る。３７．２
ｇ、収率８０％、融点：１３０〜１３５℃ｃ熱時アセト
ニトリルに懸濁、融点＝１３６〜１３８．５℃］。
デカンテーションした有機層から、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を蒸発すると、粗生成物の他の部分が回
収され、ジクロロメタンで洗浄し乾燥し、工程に再循環
する。
Ｂ）　例４Ａ及び５Ａに従い、１．４−ジオキサンを１
．３−ジオキサンで置換するとそれぞれの表記化合物が
同様の収率及び特性で得られる。
Ｃ）　　１．．４−ジオキサン　ハイドロクロライド［
４２，Ｏｇ、３０％ｖ／ｖ；０．３４モル］を０〜５℃
に冷却する。無水メタノール［２０ＭＪ！；約０，１モ
ル］を徐々に添加後、前の温度を制御しながら３−（２
−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチルチオ）プ
ロピオニトリル［２０，５１ａ；０．０８５モルを２部
分で添加する。２０時間５℃で撹拌すると溶液を生じる
。イミデートの単離のため１例５Ａのように処理しジク
ロロメタン［３００Ｍ］をアルカリ水溶液に加える。混
合物を激しく撹拌する。８２％の収率で同様の特性の表
記化合物が得られる。ジクロロメタン有機相から、若干
の生成物が回収され再循環させる。
Ｄ）　例４Ａ及び５Ａに従い、■、４−ジオキサンを２
−メチル−１２−エチル−又は２−フェニル−ジオキサ
ンで置換すると同一の結果が得られる。
例６ ４５℃でメチル−（２−グアニジノ−チアゾール−４−
メチルチオ）プロピオンイミデート［２，７３ｇ；０．
０１モル］、塩化アンモニウム［１，１２ｇ；０．０２
１モル］、メタノール［２，５ｍ／］及びアセトニトリ
ル［１０Ｍ］の混合物を加熱する１次いで室温に冷却さ
せ一定時間［２４時時間位拌する。塩化アンモニウムを
漏過する［０．５８ｇ　；　１．０９モル］、該液体に
当量の塩化水素−ジオキサンを加え、沈澱する油を冷蔵
庫に放置して固化させる。エーテルで結晶化［蒸発コ、
融点：１８３〜１８７℃。
例７ Ａ）　　３−トリメチルシリル−２−オキサゾリジノン
：メチル−３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イ
ル−メチルチオ）プロピオンイミデート［メチル−イミ
デート、２７．３ｇ；ｏ、１モル］のアセトニトリル［
８０ＨＪ］懸濁液に３−トリメチルシリル−２−オキサ
ゾリジノン［５０，５ｍ；０．３３モル］を加え、撹拌
しながら徐々に６５〜７０℃に加熱する。暫く　［１５
分］の後室温に冷却して表記化合物の溶液を得る。
Ｂ）　　）リメチルクロロシラン：　メチル−イミデー
ト［２７，３ｇ；０．１モル］のジクロロメタン［２０
０Ｉｌｉ！］懸濁液とトリエチルアミン［４２，０ｎ；
０．３０モル］及びトリメチルクロロシランＣ３４，７
６ｇ　；　０．３２モル］を３０℃の温度で撹拌する。
暫くの後表記化合物の溶液を得る。
シリル化剤をトリメチルシリルイミダゾリジノンで置換
して同様の結果を得る。
Ｃ）Ｎ、Ｎ”−テトラキス−トリメチルシリルスルファ
ミド：　メチル−イミデート［２７，３ｇ；０．１モル
］及びＮ、Ｎ−−テトラキス−トリメチルシリルスルフ
ァミド［３８，４ｇ；０．１モル］の無水ジメチルアセ
トアミド［８０ｍ］中の混合物を４０℃の温度で撹拌す
ると迅速に溶液を生じる。短時間［１０分コで３３℃に
１次いで室温に冷却する１表記化合物溶液が得られる。
シリル化剤をトリメチルシリルフタルアミドで置換して
同様の結果を得る。
Ｄ）　　Ｎ、Ｎ−−ビス−トリメチルシリルアセトアミ
ド：　メチル−イミデート［２７，３ｇ；０．１モル］
のクロロフォルム［１００ｔｔ’］中の懸濁液を加熱及
び撹拌しながらＮ、Ｎ−−ビス−トリメチルシリルアセ
トアミド［６５，０ｇ；０．３２モル］で処理する。短
時間で表記化合物の溶液を生じる。シリル化剤をヘキサ
メチルジシラザンで置換すると同様の結果を得る。
例８ メチル−３−（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル
−メチルチオ）プロピオンイミデート［１０，９４ｇ；
０．０４モル］及びＮ、Ｎ−一ビスートリメチルーシリ
ルスルファミド［２８，８５ｇ；０．１２モル］のアセ
トニトリル［３２ｍ］中の懸濁液をゆっくりと［約４５
分］５５〜６０℃まで加熱すると完全溶液を生じる。
室温まで放置する。２０〜２５℃で撹拌しながら７０時
間後、薄層クロマトグラフでイミデートの不存在及び表
記化合物の生成を確認する。
例９ 例７Ｃで得られた溶液にスルファミド ［１９，２ｇ；０．２モル］を加える。２４時間撹拌し
て表記化合物の溶液を得る。薄層クロマトグラフでメチ
ル−イミデートの′消失及びスルファミル誘導体の生成
を制御する。
例１０ 脱シリル化工程：ファモチジン単離 Ａ）　例８の反応生成物にメタノール［９，０！Ｌ１！
；０．２２モル］を撹拌しながら徐々に加える。最初の
数滴の添加後、不純物を保持する少量の沈澱が始まる。
アルコールの添加を続けながら無色溶液をデカンテーシ
ョンし、油の分離を生じる。
これをデカンテーションし、アクリロニトリル［３０１
１Ｊ！！］と混合し撹拌下に保持して固化する。
漏過し、アクリロニトリル及びジクロロメタンで順次洗
浄して９．４５ｇ　［７０％粗収率］の表記化合物を得
る。■、Ｒ，（ＫＢｒ）スペクトルは。
３４８０．３３８０及び３３４０のサブバンドを伴う３
３６０．３２１０．３０８０及び２９１０α−１の特性
登録を示し、低融点多形体に対応する。
Ｂ）　例９の反応生成物及びイソプロパツール［２４，
０ｇ　；０．４モル］の添加後、ジクロロメタン［２５
０１１Ｉ！ｌで希釈し、氷水浴で冷却し。
混合物を撹拌下に保持する。ファモチジンの接種は固化
を促進する。漏過、ジクロロメタンでの洗浄及び乾燥し
て２表記の化合物を例１０Ａと同様の収率で単離する。
Ｃ）　例８で得た溶液をメタノール［２５ｍ１で処理し
た後、溶媒を容量が約２５Ｍになるまで減圧下で蒸溜す
る。室温で撹拌し、固体が沈澱し。
漏過しアセトニトリル及びジクロロメタンで洗浄し同様
の収率で表記化合物を生じる。
Ｄ）　メタノールからｐＨ−２，０で単離したファモチ
ジン　ハイドロクロライドを再びアルコールに懸濁し、
トリエチルアミンでｐＨ−７，５に調整して多形体を得
る。融点：１６５〜１７３℃。
１、Ｒ，（ＫＢ　ｒ）、３５００〜３０００の特性登録
：３４３０及び３３９０のサブバンドを伴う３４００．
３３３０．３２２０及び３０７０ｃＨ’。
Ｘ線回折スペクトルは例１０Ｅで記載したのと同一であ
る。
Ｅ）　　５ｇのファモチジンのジメチルアセタミド［１
０，０ＭＩ溶液をジクロロメタン［６０，０Ｍｔ］に激
しく撹拌しながら室温で徐々に添加する。固化沈澱を１
５分撹拌し、１ａ過し。
洗浄し、乾燥して４．９０ｇを得る。融点＝１６８〜１
７２℃［凝結形態の高融点多形体コ。
Ｉ、Ｒ，（ＫＢ　ｒ）ｖ３−”　：特性登録。
３４００　［ダブレット：３４３０及び３３９０］。
３３００．３２２０及び３０７０゜ Ｘ線回折スペクトル、λ−１，５４０５人Ｃｕ照射源を
使用、４０ｇｗ及び２０ｍａ。
［Ｓ　ｉｅｍｅｎｓ　　Ｋ　ｒｉｓｔａｌｌｏｆｌｅｘ
　８１０　１　ｎｔｅｒｆａｃｅＤＡＣＯ−Ｍｐ装置か
ら］０次の ｄ−スペーシング　Ｉ　／　Ｉ　１−相対強度２０．２
３　　　０．０５ ８．２２　　　０．１４ ６．５５　　　０．１２ ６．２４　　　０．１４ ６．０９　　　０．２６ ５．８８　　　０．１３ ５．５７　　　０．０ｇ ５．１４　　　０．１２ ４．７２　　　０．２７ ４．５３　　　０．１９ ４．４５　　　１．００ ４．３６　　　０．６９ ４．２４　　　０．５５ ４．１２　　　０．５５ ３．９３　　　０．１７ ３．７９　　　０．３４ ３．７０　　　０．２２ ３．５８　　　０．２５ ３．４７　　　０．０９ ３．４３　　　０．１４ ３．３３　　　０．４０ ３．２７　　　０．１４ ３．１４　　　０．２４ ３．０６　　　０．１７ ２．７９　　　０．１１ ２．７４　　　　　　０．１０ ２．６７　　　　　　０．１０ ２．６２　　　　　　０．０６ ２．５８　　　　　　０．０９ ２．５１　　　　　　０．０４ ２．４７　　　　　　０．０６ ２．３６　　　　　　０．０９ ２．３３　　　　　　０．０４ ２．３０　　　　　　０．０６ ２．２８　　　　　　０．１２ ２．２４　　　　　　０．０７ ２．２２　　　　　　０．０５ ２．１３　　　　　　０．１３ ２．１０　　　　　　０．０４ ２．０１　　　　　　０．０４ １．９７　　　　　　０．０４ １．９５　　　　　　０．０４ １．８３　　　　　　０．０３ １．８１　　　　　　０．０５ １．７７　　　　　　０．０７ １．７３　　　　　　０．０４ １．７１　　　　　　０．０４ １．６８　　　　　　０．．０７ 出願人代理人　弁理士　　鈴江武彦

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ＾ｏは水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル
    基を表わし、ｍ＝２〜７及びｎ＝２〜７］ の新規化合物、これはアクリロニトリルと反応させて３
    −（２−グアニジノ−チアゾール−４−イル−メチルチ
    オ）プロピオニトリルを得る、 ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、メチル、エチル又はフェニ
    ルを表わし、ｏ＝１〜２、ｐ＝２〜３、Ｘは塩素イオン
    又は臭素イオン、メタンスルフォネート又はトリフルオ
    ロメタンスルフォネートを表わす］ の新規ヒドロオキソニウム塩、これは I の３−置換プ
    ロピオニトリル誘導体と８〜２０時間反応させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中Ｒ＾ｏは前に定義した通りでありＺはハロゲン原
    子である］ の化合物を得る、かつメタノールの存在下ではＺがメト
    キシ基の式IIIの化合物を生じ、アンモニア又は塩化ア
    ンモニウムでＺがアミノ基である式IIIの化合物を生成
    し；式IIのＸで表わされる酸の付加塩の形態で得ること
    ができる。 ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、Ｒ＾ｏは前に定義した通りであり、Ｒは直鎖又
    は分枝のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基である］の新規シリ
    ル化合物、これは式IIIの化合物とＣ＿１−Ｃ＿４アル
    キル基を有するＮ−シリルアミン、Ｎ−シリルアミド、
    Ｎ−シリルスルファミド又はハロシランから選ばれるシ
    リル化剤との反応で得られる。 ｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｒ＾ｏ及びＲは前に定義した通りである］の新
    規シリル化合物、これは式III又はIVの化合物と次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI ［式中、Ｒは前に定義した通りであり、Ｒ＾３は水素原
    子、基Ｒ（ＣＨ＿３）＿２Ｓｉ、又はＣ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキルシリルである］ にスルファミドとの２０〜６０℃の温度における反応で
    得られる、 ｅ）Ｒ＾ｏが水素原子を表わす式Ｖのシリル化合物、こ
    れは室温で直鎖又は分枝のＣ＿１−Ｃ＿５アルコールと
    反応させてファモチジンを得る、ことを特徴とする２−
    グアニジノチアゾール、その製造及びファモチジン法の
    中間体としての使用。 ２　Ｒ＾ｏが水素原子である式 I の化合物を、イソチ
    オウレア、Ｎ−メチルイソチオウレア、アミドイソチオ
    ウレア、又はキサンテートのＳ−（２−グアニジノ−チ
    アゾール−４−イル−メチル）誘導体から選ばれる化合
    物から、アセトニトリル、イソプロパノール又はその混
    合物から選ばれる溶媒中で、室温において、当量の水、
    水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基
    、又はトリエチルアミン、ジエチルアミンのような有機
    塩基又はテトラメチルグアニジン又はペンタメチルグア
    ニジンのような非環状アミジン又は二環状アミジンと反
    応させる請求項１に記載の方法。 ３　Ｒ＾ｏが水素原子である式 I の化合物を、２−グ
    アニジノ−４−メルカプトメチル−チアゾールを、室温
    で、アセトニトリル、イソプロパノール又はその混合物
    から選ばれる溶媒中で当量の二環状アミジンと反応させ
    て製造する請求項１に記載の方法。 ４　式 I の塩がアミジン１，８−ジアザビシクロ［５
    ，４，０］ウンデス−７−エン及び１，５−ジアザビシ
    クロ［４，３，０］ノン−５−エンの塩から選ばれる請
    求項１に記載の方法。 ５　Ｒが水素原子を表わし、ｏ＝１、ｐ＝３又はｏ＝ｐ
    ＝２、１，３−ジオキサン又は１，４−ジオキサンから
    選ばれ、Ｘがクロライド又はブロマイドである式IIのヒ
    ドロオキソニウム塩が、ジオキサンと塩化水素又は臭化
    水素との反応で生じ、２０％〜３０％の濃度でモル比１
    ：３〜１：７のヒドロオキソニウム塩：プロピオニトリ
    ル中で３−（２−グアニジノチアゾール−４−イル−メ
    チルチオ）プロピオニトリルと６〜２０時間３〜１０℃
    の温度で一緒にしてＲ＾ｏが水素原子でＺが塩素又は臭
    素原子である式IIIの化合物を得、メタノールとモル比
    １：４〜１：７での反応でＺがメトキシ基である式III
    の化合物を得る請求項１に記載の方法。 ６　Ｒ＾ｏが水素原子である式IIIの化合物又は硫酸塩
    、メタンスルフォネート、トリフルオロメタンスルフォ
    ネート、クロライド又はブロマイドから選ばれる酸のそ
    の付加塩を、ヘキサメチルジシラザン、３−トリメチル
    シリル−２−オキサゾリジノン、１，３−ビス−トリメ
    チルシリルウレア、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルア
    セトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ−
    トリメチルシリルサッカリン、Ｎ−トリメチルシリルフ
    タルイミド、Ｎ−トリメチルシリルビウレット、Ｎ−ト
    リメチルシリルピロール、Ｎ−トリメチルシリルイミダ
    ゾリン、トリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシ
    ラン、トリプロピルクロロシラン、ジメチルチルブチル
    クロロシラン、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルスルフ
    ァメートからなる群から選ばれるシリル化剤と反応させ
    て、式IVのシリル化合物の溶液を得、これをＮ−トリメ
    チルシリルスルファミドとの反応によってＲがＣ＿１−
    Ｃ＿４アルキル基であり得る式Ｖの化合物を生じる請求
    項１に記載の方法。 ７　Ｒ＾ｏが水素原子である式IIIの化合物又はその付
    加塩を、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリメチルシリルスルファミ
    ド、Ｎ，Ｎ′−テトラキス−トリメチルシリルスルファ
    ミド、Ｎ，Ｎ′−ビス−ジメチル−テルブチルシリルス
    ルファミド、Ｎ，Ｎ′−ビス−トリエチルシリルスルフ
    ァミド、Ｎ，Ｎ′−ビストリプロピルシリルスルファミ
    ドから選ばれる式VIの化合物と反応させてＲ＾ｏが水素
    原子でありＲが前に定義した通りである式Ｖのシリル化
    合物の好ましくはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチ
    ルアセトアミド、ジクルロメタン又はクロロフォルムか
    ら選ばれる非ヒドロキシ性不活性溶媒中の溶液を得る請
    求項１に記載の方法。 ８　Ｒ＾ｏが水素原子でありＲがメチル基である式Ｖの
    化合物の溶液をメタノール、イソプロパノール又はｎ−
    ブタノールから選ばれるアルコールと反応させてファモ
    チジンを得る請求項１に記載の方法。 ９　新規２−グアニジノチアゾール化合物、その製造及
    びファモチジン法の中間体としての使用。
JP63110322A 1987-12-17 1988-05-06 新規２−グアニジノ−チアゾール化合物、その製造及びファモチジン法の中間体としての使用 Pending JPH01172378A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES8800205 1987-12-17
ES8800205A ES2008962A6 (es) 1987-12-17 1987-12-17 Proceso para la preparacion de nuevos compuestos de 2-guanidinotiazol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH01172378A true JPH01172378A (ja) 1989-07-07

Family

ID=8254599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63110322A Pending JPH01172378A (ja) 1987-12-17 1988-05-06 新規２−グアニジノ−チアゾール化合物、その製造及びファモチジン法の中間体としての使用

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0322335A1 (ja)
JP (1) JPH01172378A (ja)
KR (1) KR910002877B1 (ja)
CN (1) CN1033521A (ja)
DK (1) DK354188D0 (ja)
ES (1) ES2008962A6 (ja)
FI (1) FI884338A0 (ja)
IL (1) IL86649A0 (ja)
IS (1) IS3359A7 (ja)
NO (1) NO882562D0 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US5856500A (en) * 1997-03-11 1999-01-05 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
US5731442A (en) * 1997-03-11 1998-03-24 Albemarle Corporation Synthesis of thiazole derivatives
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
US7244853B2 (en) 2001-05-09 2007-07-17 President And Fellows Of Harvard College Dioxanes and uses thereof
CA2426122A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-02 M/S Tonira Pharma Limited A process for the preparation of a combination of famotidine polymorphis a and b
EP3354265A1 (en) 2005-03-22 2018-08-01 President and Fellows of Harvard College Treatment of solid tumors
AU2007345292B2 (en) 2006-02-14 2013-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
AU2007214458C1 (en) 2006-02-14 2012-12-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007130429A2 (en) 2006-05-03 2007-11-15 The President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
CN101081839B (zh) * 2006-06-02 2010-12-29 范敏华 一种法莫替丁原料的精制工艺
AU2009274549B2 (en) 2008-07-23 2014-05-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Deacetylase inhibitors and uses thereof
US8716344B2 (en) 2009-08-11 2014-05-06 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific HDAC inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI76795C (fi) * 1979-09-04 1988-12-12 Bristol Myers Co Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider samt nya mellanprodukter.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0322335A1 (en) 1989-06-28
IL86649A0 (en) 1988-11-30
CN1033521A (zh) 1989-06-28
DK354188D0 (da) 1988-06-27
IS3359A7 (is) 1989-02-15
KR890009899A (ko) 1989-08-04
FI884338A0 (fi) 1988-09-21
ES2008962A6 (es) 1989-08-16
NO882562D0 (no) 1988-06-10
KR910002877B1 (ko) 1991-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH01172378A (ja) 新規２−グアニジノ−チアゾール化合物、その製造及びファモチジン法の中間体としての使用
CA1103237A (en) Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation
FI59991B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter
LU82352A1 (fr) 7-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((1-carboxy-1,1-dialkyl)alcoxy-imino)acetamido)cephem sulfoxydes a action antibacterienne
PL127226B1 (en) Method of obtaining new 1-tha-3-azinones-4
US4851541A (en) Process for the preparation of a 4,5-tri or tetramethylene-4-isothiazoline-3-one
DE2811483A1 (de) Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
JPH01500522A (ja) ２，３‐ジアミノアクリロニトリル誘導体
US4179460A (en) Derivatives of R,S-[X2-(2-hydroxyethylamino)-1-phenyl]-ethylamine, and process
JPS60222489A (ja) ７−アミノセフエム化合物の製法
FR2481280A1 (fr) Procede de preparation de derives de 2-guanidinothiazole, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation comme agents contre les ulceres d'estomac
DE2728578A1 (de) Verfahren zur herstellung einer beta-lactamsaeure
JPH0113469B2 (ja)
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
US5672711A (en) Process for manufacturing cephem derivatives
US2919277A (en) Process for the production of cyanocarbonic acid amides
JPH02124868A (ja) Ｎ―スルファミル―プロピオンアミジン誘導体の製造方法
KR870001793B1 (ko) N-설파모일-3-(2-구아니디노티아졸-4-일메틸티오)프로피온아미딘 유도체의 제조방법
KR950002841B1 (ko) 페닐-구아니딘 유도체의 신규 제조방법
SU375289A1 (ru) Способ получения диамино'гётрасульфидов
JPH07267950A (ja) ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法
FI63943C (fi) Vid framstaellning av 7-acylamido-3-(1-karboxi-laegre-alkyl-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror och deras salter saosom mellanprodukter anvaendbara foereningar
JPS6327346B2 (ja)
JPH07242644A (ja) イミノチアゾリン誘導体の製造法およびその製造中間体
JPH0118894B2 (ja)