JPS60222489A - ７−アミノセフエム化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−アミノセフェム化合物の製法に関する。更
に詳しくは本発明は式 （ただし式中ｎは１々いし９であシ　ＢＢはＨまたはメ
トキシである）の化合物の製法に関する。

上記の一般式で表わされる新規な７−アミノセフェム化
合物は新規な抗菌剤の中間体として有用である。すなわ
ち、該７−７　ミ／　セフェム化合物は７位アミン基を
セファロスポリン系抗菌剤の製造において使用される種
々のアシル化剤でアシル化して対応する７−アシルアミ
ノセフェム化合物にすることによって新規な抗菌剤を与
える。そのために使用するアシル化剤および該アシル化
によって生成する該アシルアミノセフェム化合物は原特
許出願（昭和５０年特許願第１０６１０６号）の発明の
主題である。

本発明の第１の発明によれば、式 （ただし式中ｎは１ないし９であり、Ｒ３はＨまたはメ
トキシである）の化合物の製法において、（ａ）式 ［ （ただし式中Ｒ１６およびＲ１９け各々（低級）アルキ
ルまたはアルキル部分中１ないし６個の炭素原子を有す
るアールアルキル基であり、Ｒ２Ｏは水素、ａ−ハロ凍
たはａ　、ａ−ジハロＣ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｎ−イ
ンボルニロキシヵルボニルまたは式 （ただし式中Ｒ２１およびＲ２２は各々Ｈ１（低級ンア
ルキル、フェニル、ハロフェニル、トリル、（低級）ア
ルコキシフェニル、あるいはナフチルであり、Ｘは酸素
または硫黄であり、Ｒ２３は（低級）アルキルである）
の基である）を有する〕の化合物のシリルエステルをＰ
Ｃｌ５で処理して対応するイミノ塩化物を得； （ｂ）　該イミノ塩化物をメタノールで処理し；（Ｃ）
　得られたイミノエーテルを加水分解して所望の生成物
とする 連続工程を特徴とする方法が提供される。

また、本発明の第２の発明によれば、式（ただし式中１
１は１ないし９である）の化合物の製法において、７−
アミノ−セファロスポラン酸またはその塩または容易に
加水分解可能なエステルまたはシッフ塩基を式％式％ （ただし式中ｎは１ないし９である）（以下Ｈ８Ｒ２と
略称することもある）の化合物と反応させることを特徴
とする方法が提供される。

上記の反応の実施のための操作法それ自体は当該技術に
おいて既知であり、例えば米国特許第３，５７５，９５
０号；同第３，５７３，２９５号および同第３，５７３
，２９０号に記載されている。また上記でいう塩はナト
リウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムのよ
うな毒性のない金属の塩、アンモニウム塩および置換ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミンを含むトリアル
キルアミン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベン
ジル−ベーターフェネチルアミン、１−エフエナミン、
Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、デヒドロアビエ
チルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビス−デヒドロアビエチルエチ
レンジアミン、Ｎ−（低級）アルキルピペラジン、例え
ばＮ−エチルピペラジン、ならびにベンジルペニシリン
との塩を形成させるために使用されている他のアミンの
ような毒性のないアミンの塩を包含する、その毒性のな
いカルボン酸の塩；ならびに塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、硫酸塩、スルファミノ酸塩および燐酸塩
のような鉱酸付加塩およびマレイン酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、酒石ｌ
ｆｉ、フマル酸ｆｆｌ、ＩＪンコ酸塩、マンデルＭＬア
スコルビン酸塩のような有機酸付加塩を包含する、その
毒性のない酸付加塩（即ち、アミンの塩）を包含する。

ＣＨ２Ｃ０ＯＨ 操作： １．１１０５’の１−メチル−５−メルカプトテトラゾ
ールを３５０ｍ１の沸騰水中スラリとする。溶液に近い
ものが得られる。

２、この熱溶液（５０〜６０°）を、１／４ないし１／
３インテの詰めた沢過助剤（１−スーパーコル」）を含
有するブヒナーｒ斗（１１ｃｆｎＳ８６０４号紙）を通
して真空によりすみやかに濾過する。フィルターパッド
を５０〜６０℃のクロロホルム５０ｍ１で洗浄し、これ
をｐ液に加える。

３、Ｐｉを約０〜６℃に冷却し、２時間０〜６℃に保つ
。

生成した結晶を、０〜６℃において濾過により集め、０
〜６℃のクロロホルム６０ｒｎ！、で洗浄し、これをｐ
液に加える。

結晶（カットＡ）を３７〜４５℃において１８時間風乾
する。

４、回転真空エバポレーター（浴６０℃）上約半分の容
景まで涙液を濃縮する。このスラリを０〜６℃に冷却し
、２時間０〜６℃に保つ。結晶を０〜６℃において濾過
により集め、０〜６℃のクロロホルム４０ｒｎ１．で洗
浄し、これを炉液に加える。結晶（カッ）Ｂ）を３７〜
４５℃において１８時間風乾する。結晶カッ）Ａおよび
Ｂを混成して約６５重量膚の収量を得る。

５、工程４カツ）Ｂの涙液を工程４中記載したようにし
て２回再処理して史に１５チの回収を得ることができる
。

操作： ■、攪拌機つき２リツトル３頚フラスコ中の実質的に乾
燥した純テトラヒドロフラン１００ｍ７！を塩−アセト
ン−氷浴中で約−１０℃まで冷却する。液面に乾燥窒素
ガスを吹込む。

２、このテトラヒドロフランに乾燥窒素気流中攪拌下に
ヘキサン中１５．０６％（１，６Ｎ）のブチルリチウム
（フート・ミネラル・カンパニー）５００ｍ／を１ｏ分
間に亘って添加する。この溶液に近いものを−５ないし
一１０℃に冷却する。

３、実質的に純粋な乾燥したテトラヒドロフラン２００
艷に１−メチル−５−メルカプトテトラゾール（上のよ
うにして再結晶）４６．１’を溶解する。濁っている場
合にはこの溶液を沢過し、５ないし１０℃に冷却する。

４　ブチルリチウム溶液に攪拌上乾燥窒素気流中工程３
の冷却溶液を１０分間に亘って添加する。温度は、−５
℃ないし最高＋１０℃に保たなければならない。沈殿が
生成することがある。

５、この混合物を璧素気流中０℃ないし＋１０℃におい
て０．５時間攪拌する。

６、無水炭酸ガスを、外温（０〜１０℃）ないし＋２０
℃Ｈ下において１５分間早い速度および早い攪拌下に吹
込む。

７、低湿度の場所で生成する白色沈殿を濾過により適当
に集める。沈殿をテトラヒドロフラン約７５ｍ１で洗浄
する。

８、水２５０ｍｌ　（ｐＨ８，５〜９．５　）にこの沈
殿を溶解する。テトラヒドロフランの第二の層が存在し
ていてよい。

このものは、真空回転式エバポレーク−（浴５０Ｃ）中
除去することができる。

９、濃塩酸でこの水溶液をｐＨ１，６〜２．　ＯＫ調節
する。

１０、この酸水溶液を酢酸エチル２５０−づつで２回抽
出する。各２５０ｍ１の酢酸エチルを水１００ｍ１づつ
で逆抽出する。水抽出液を棄てる。酢酸エチル抽出液（
水層を含まない）を濾過し、混成する。

１１　酢酸エチル抽出液を合して真空回転式エバポレー
ター（浴６０℃）上濃縮乾固する。

１２、フラスコ中の結晶をクロロホルム３００ｍ１と共
に２分間沸騰させる。熱スラリを加熱ブヒナー沖斗（ｌ
ｌｃｒｎ−８Ｓ−６０４紙）を通して真空Ｐ遇する。結
晶を５００のクロロホルム約７５ｍ１で洗浄する。室温
において約３時間結晶を風乾し、次に約１００〜２００
メツシユとする。

１３　正確に工程１２中記載されるようにしてこの１０
０〜２００メツシユの結晶を処理する（熱クロロホルム
は未反応の１−メチル−５−メルカプトテトラゾールの
大部分を除去する）。収量：結晶性１−カルボキシメチ
ル−５−メルカプトテトラゾール約４５ないし５０ｖ０
これらの結晶は、０．０２ないし０．０５モルの１−メ
チル−５−メルカプトテトラゾールを含有していてよい
。

１４、工程１３の結晶を、室温において３〜５分間エチ
ルエーテル２５０ｍｅでスラリとする。この混合物をｐ
過する。

不溶物（０，５〜５％）は、次の仮の構造の夾雑対称メ
ルカプトテトラゾールケトンであるかもしれない：ＳＨ
ＳＨ 注意：この化合物は、約２０５〜２１０℃において爆発
する。

１５　エーテ１４のエーテルＰ液を、真空回転式エバポ
レーター（浴５０℃）上蒸発乾固させる。約０．０１〜
０．０５モルの１−メチル−５−メルカプトテトラを含
有する結晶性１−カルボキシメチル−５−メルカプトテ
トラゾール約４２ないし４８２が回１反される。

１６、この結晶を無水エタノール’４２０ｍ１！に溶解
する（約１００〜／ｍｅ　）。溶液を５０〜６０℃に加
温する。

１７、■程１６の熱溶液に、インプロパツール中４１％
の２−エチルヘキサン酸ナトリウム（ＳＥＨ）３１０ｍ
ｌをきわめて早い攪拌下１０分間に亘って添加する。結
晶性沈殿が生成する。この混合物を５０〜６０℃におい
て２０分間スラリにする。

１８、加熱ブヒナーｐ斗（１１ｒｒｎ−８Ｓ　−６０４
号紙）を通してこの混合物を熱時Ｐ遇する。結晶を５０
℃のエタノール７５ｍ／！で洗浄する。

１９、工程１８のエタノール湿結晶ヲエタノール２００
〜３００ｍｅ中スラリにする。スラリを２００メツシユ
のふるいに通す。早い１８′＋、押下このスラリを５０
〜６０℃に５分間加熱する（未反応の１−メチル−５−
メルカプトテトラゾールナトリウムは熱エタノールにき
わめて可溶性である）。

２０　加熱フヒナーｐ斗中１１ｍ−８Ｓ−６０４号紙上
５０〜６０℃におい一〇結晶を集める。この結晶を７５
〜１００＋＋＋／！のエタノールで洗浄し、５０〜６０
℃において２４〜４８時間真空乾燥する。

収量：１−カルボキシメチル−５−メルカプトテトラゾ
ールジ−ナトリウム（ＮＭＲにより観察して１−メチル
−５−メルカプトテトラゾールを含まない）４０〜４８
？。

製造 （ＣＨ２）２−ＣＯ２Ｈ 塩酸β−アラニンエテルエステル（９３゜６Ｆ）％）！
ｊ−ｆ−チルアミン（１２３，５ｒ）および塩化メチレ
ン（４００ｍｌ）を混和し、−１０℃に冷却した。温度
を約−１０℃に保ちながら上の溶液にクロロホルム１５
０ｍ／！に溶解した二硫化炭素（４６，５５’）を２時
間の間に添加した。添加完了後、約１０分開基度１０℃
まで昇温させた。この溶液をふたたび一１０℃に冷却し
、攪拌下４０分間でクロロホルム６０ｍ１中クロロギ酸
６６、＜ｌを添加した。３０分間混度をｘ混まで昇温さ
せ、ふたたび０℃に冷却した。０℃においてトリエチル
アミン６１．６Ｆを更に添加し、次に溶液を室温におい
て３時間攪拌した。

この混合物を水で処理し、有機相を集め、２ＮＨＣ１２
５０ｍ／２回、ＮａＨＣＯｓ　２５０　ｍｌ　２回、次
に水２５０ゴ２回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上乾
燥し、溶媒を真詔除去して油（所望の生成物であること
が見出された）９３、’ｌを得た。ＩＲおよびＮＭＲス
ペクトルは構造と合致していた。

アジ化ナトリウム（２９，７Ｆ）を水４００　ｍ１ＶＣ
溶解し、窒素気流中６０℃に加熱した。スケリンルブＢ
（本質的にｎ−ヘキサン）５０ｍ／！に溶解した２−カ
ルボエトキシエチルインシアネート（４６，９ｆ）を加
熱したアジ化ナトリウム溶液に添加した。この溶液を約
７０〜７２℃において約１５０分間攪拌し、次に水浴中
３０℃に冷却した。Ｉ）Ｈが１２になるまで５０％水酸
化ナトリウム溶液を添加した。

この混合物を７０℃において４０分間加熱し、水浴中１
５℃に冷却した。濃ＨＣＩを使用してｐＨを２に調節し
、次に酢酸エチル（１５０ｍｅＸ４）で抽出した。酢酸
エチル抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥した。溶
媒を真空蒸発させ、塩化メチレンからの結晶として生成
物を集めた。

表題の生成物１９．５ｇを得た。

の製造 １−カルボキシエチルテトラゾール製造のだめの操作に
おいてその中で使用されるβ−アラニンエチルエステル
の代りに等モル量の４ないし１０個の炭素原子の適当に
置換されたアミノ酸エステルを用いて対応する１−カル
ボキシ（ＣＩ−Ｃ，アルキル）テトラゾール−５−チオ
ール；例えば １−カルボキシプロピルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシブチルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシペンチルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシへキシルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシヘプチルテトラゾール−５−チオール。

１−カルボキシオクチルテトラゾール−５−チオール。

ならびに １−カルボキシノニルテトラゾール−５−チオールを得
る。

の別合成 塩酸グ！Ｊシンエチルエステル１３．９５９（０，１０
モル）、水酸化ナトリウム８．Ｑ５’（０，２０モル）
および二硫化炭素８．３７ｇ（０，１１モル）の混合物
に攪拌下水１２５ｍ／中アジ化ナトリウム７．４７Ｆ（
０，１１５モル）の溶液を添加した。この溶液を６．５
時間加熱還流し、２５℃に１６時間保存した。暗褐色の
混合物を濾過し、Ｐ液を濃塩酸でｐｉ（１，５まで酸性
にした。この溶液を炭処理し、黄色のＦ液を酢酸エテル
ＬＯＯｍｌＸ４で抽出した。酢酸エチルを水洗し、硫酸
マグネシウム上乾燥し、４０°（１５ｍｓ）において蒸
発させて油を得た。この油を塩化メチレンでつぶし、生
成物を集めた。試料を五塩化燐上２５°において１６時
間真空乾燥した。ｉｒおよびｎｒｎｒスペクトルは構造
と合致していた。

文献：ドイツ特許１０６６４５゜ スポラン酸の製造 １）７−ｔｏ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチ
ルドリル 乾燥エーテル（１００ｍ）中ベンゾフエノンヒトラソン
（５，８Ｅｌ、３０ミリモル）と無水硫酸ナトリウム（
８２）との混合物に酸化第二水銀黄（１６，１２Ｆ、７
４ミ’Ｊモル）を添加した。この混合物に攪拌下ＫＯＨ
−飽和エタノール（１，５ｍ７りを添加し、攪拌を室温
において１．５時間継続した。この混合物を沖過し、Ｐ
液をナト２ヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍ１）中７−
（ｏ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニ
ルアセトアミド）セファロスポラン酸（１０，３８Ｆ、
２０ミ！ｊモル）の溶液に添加した。

反応混合物を室温において３時間攪拌し、減圧下に蒸発
させた。残留物をｎ−ヘキサン（２００ｍｇ）でつぶし
、濾過によシ集めた。粗生成物を熱ベンゼン（１００＋
＋＋／）に？！１１′！！ｆし、少量の炭で処理した。

Ｐ液をエーテル（５００ｍｅ）で希釈し、冷蔵庫中−夜
装置して無色の結晶性固体として表題の生成物を得た。

収量１２．２５Ｆ（８９％）　；ｍｐ　１５０〜１５３
℃。

、＊　ＫＢｒ Ｉｒａν　３３４０，３３００，１７８５，１７４０゜
ａＸ １７２０．１６８０，１５４０，１２３０，１１７０１
Ｍ　０ｔＯＨ ｕｖ：λ　２６３ｎｌｎ（ε８５８０）。

ａｘ 〔ａ）ｌｌＤ　：＋５°（Ｃ＝１．０　、りｏｏホルム
）。

ｎｍｒ：ａＣＤ”３］、、４５（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ−
Ｈ）、２．０２ｐｍ （３Ｈ，Ｓ　、０ＡＣ）、３．３９（２Ｈ，Ｉｎ、２−
Ｈ）、３．６８（２Ｈ。

ｓ、ＣＨｚＣＯ）、４．３２（２Ｈ，ｄ　、４Ｈ２，Ｃ
Ｈ２Ｎ、Ｄ２０の添加により一重項）、４．７２（ＩＨ
，ｄ　、１４Ｈｚ、３−Ｈ）、４．９３（ＩＨ，ｄ、４
Ｈｚ、６−Ｈ）、５．０５（ＩＨ，ｄ、１４Ｈｚ、３−
Ｈ）　、　５．３５　（Ｉ　Ｈ、ｂ　ｒ　、　ＣＨｚＮ
Ｈ、Ｄ２０の添加により消失）。

５．８６（ＩＨ，ｄ、４および８Ｈｚ　、　７−Ｈ、Ｄ
２０の添加によりＪ　＝　４　Ｈｚをもつ二重項）、６
．９５（ＩＨ，ｓ、ＰｈｚＣＨ）、７．２””７．６（
１４Ｈ，ｍ、フェニル−Ｈ）。

分析　Ｃ３７Ｎ３９　Ｎ３０Ｓ　Ｓとして計算値：Ｃ，
６４，８０；Ｈ，５，７３；Ｎ、６．１３；Ｓ、４．６
８゜実１倹値： Ｃ、６４，７０、６４，６５；Ｈ、５，９５、５，７０
；Ｎ。

６．１２，６．００；Ｓ、４．８２，４．６８゜２）７
β（ｏ−Ｎ−ｔ−）゛トキシカルボニルアミノメチル乾
燥ＴＨＦ（２０ｍｇ）中工程１からの化合物（３０５０
■、４．４５１モル）の溶液を冷却（−６５℃）下メタ
ノール−ＴＨＦ　（１２ｍ１：　２０ｍ／り中すチウム
（１０８１ｎｇ。

１５．６ミリモル）の溶液（乾燥氷−アセトン浴中−６
５℃に冷却した）中に一度に注いだ。１分子ｔ−ブチル
ハイポクロライト（５２９〜、０．５４ｍ１．　４．９
ミリモル）をこの混合物に添加し、同じ湯度において１
５分間攪拌した。この混合物に酢酸（１−）を添加して
反応を止めた。この混合物を水（２００ｍｇ）中に注ぎ
、酢酸エチル（５０ｍ／Ｘ４）で抽出した。抽出液を合
して水洗し、減圧下に蒸発させた。

残留物を熱ベンゼン（２０ｍ／）に溶解し、少量の炭で
処理した。Ｐ液をエーテル（２００ｄ）で希釈し、冷蔵
庫中に保って結晶性生成物として表題の化合物を得た。

収量２０９４■（６６％）；ｍｐ１７１〜１７３℃。ベ
ンゼン−エーテルから再結晶、ｍｐ１７４〜１７５℃。

、　、　ＫＢｒ ｌｒ、ｖ、、、Ｒｘ　３３５０，３２５０，１７８５，
１７５０゜１７３５．１６８０，１５２５，１２３０，
１１７０，１０８０ＣＩｎ−。

ｕｖ：２”ｔｏＨ２４７ｎｍ（ε６７９０）、２６７ｒ
＋＋ｎＤａｘ ７０７０）。

〔ａ〕　、＋９８°（Ｃ＝０．５．クロロホルム）。

Ｄ ｆ３Ｈ，ｓ　、０Ａｃ）、３．２〜３．４（２Ｈ，ｔｎ
、、２−Ｈ）、３．４９（３Ｈ，ｓ、ＯＭｅ）、３．７
２（２Ｈ，ｓ、ＣＨ２ＤＯ）、４．３４（２Ｈ，ｄ、６
Ｈｚ、Ｄ＋Ｏの添加により一重項、ＣＨ２Ｎ）。

４．７４（ＬＨ，ｄ　、１４Ｈｚ、３−Ｈ）、５．０４
（１，Ｈ，ｓ　、６−Ｈ）。

５．１０（ＩＨ，ｄ、１４Ｈｚ、３−Ｈ）、６．９３（
ＩＨ，Ｓ　、ＣＨ２Ｐｈ２　）　、　７．２−７．５　
（１４Ｈ、ｍ　、フェニル−Ｈ）。

分析　Ｃ３１１Ｈ４１Ｎ３０９Ｓとして計算値：Ｃ，６
３，７６：Ｈ，５，７７；Ｎ、５．８７：Ｓ、４．３８
゜実験値： Ｃ，６３，６２，６３，６７：Ｈ，５，８３，５，６５
；Ｎ。

５．８７　、５．７３　；Ｓ　、　４．８９　、４．７
２゜工程２からの生成物＜４．６ｏｙ、ｅｒ、４３ミリ
モル）とトリクロロ酢酸（ＴＦＡ）（８ｒｎｌ）との混
合物をＯないし２０℃において２０分間攪拌して粘稠な
溶液を得、これをエーテル（１００ｒｎｌ）で希釈して
表題の化合物のＴＦＡ塩を沈殿させ、これを濾過により
集め、アセトンニトリル（２００ｍＪ）に溶解した。こ
の溶液を少量の炭で処理した。

沈殿がそれ以上生じなくなるまでｐ液に濃ＮＨ４ＱＨ−
アセトニトリル（１：１）の混合物を流加した。濾過に
より表題の化合物を集め、アセトンニトリル（５Ｍ’）
で洗浄し、乾燥した。収量２．４’１（８６％）；ｍｐ
ｔ６１〜１６５℃（分解）。

、、ＫＢｒ ｌｒ、νｍａｘ　３６００〜２４００．１７７０．１７
４０（ｓｈ）、１６６５，１６００，１２３０，１１３
５Ｃｒｎ　０ｕｖ：２１％ＮａＨＣＯ３２，１０（３Ｈ
，ｓ、０Ａｃ）、３．１５ｎａｘ （ＩＨ，ｄ、１８Ｈｚ、２−Ｈ）、３．５３（３Ｈ，ｓ
、０ＣＨｓＬ３．６２（ＩＨ，ｄ、１８Ｈｚ、２　Ｈ）
、３．９０（２Ｈ，ｓ、ＣＨｚＮ）５：１．２（ＩＨ，
Ｓ　、６−Ｈ）、７．４５（４Ｈ，Ｓ　、フェニル−Ｈ
）。

分析　Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３０７Ｓ　・２Ｈ２０として計算
値：Ｃ，４９，４８；Ｈ，５，６１：Ｎ、８．６５；Ｓ
、６．６０゜実験値： Ｃ、４９，６４、４９，３８；Ｈ，４，９３、４，８６
：Ｎ。

８．８６　、８．９２　；Ｓ　、　６．５７゜アロスポ
ラン酸 ５０係水性ＴＨＦ（１２ｍｌ）中工程３からの生成物（
８００ｍ７．１．８ミリモル）、３．６−シメチルピリ
ミジンー２−イルチオカルボン酸ｔ−ブチル（８６４ｍ
ｇ、３．７ミリモル）およびトリエチルアミン（２７３
■、０．３８ｍ１゜２７ミリモル）の混合物を室温にお
いて４時間攪拌した。

この混合物を酢酸エチル（’１００ｍ１りで希釈し、水
層の黄色が消失するまで６ＮＨＣ１１０ｍｅづつで数回
洗浄した。

有機層を水洗し、乾燥した。減圧下に潴媒を蒸発させて
表題の生成物を得、これを濾過により集め、ｎ−ヘキサ
ンで洗浄し、乾燥した。収量５６８■（５７％）；ｔｎ
ｐ１０２〜１０６℃（分解）。

、、ＫＢｒ ｌｒ、１’　３３００，１７８０，１７２０，１７００
゜ｎａＸ １ １５１５．１２３０．１１６５０　。

ｔｏＨ ｕｖ：λ　２４４旧ｎ（ε６６３０）、２６６ｎｍ（ε
ｎａｘ ７１５０）。

”ＤＣ１３１，４８（９Ｈ，ｓ、ｔ−Ｂｕ−Ｈ）、２．
０８ｎ　＋ｎ　ｒ＊　ｐｐ　ｔｎ （３Ｈ，ｓ　、Ｃ０ＣＨａ　）　、　３．３〜３．４　
（２Ｈ、ｍ、　２＝Ｈ）　、　３．４８（３Ｈ，ｓ　、
０ＣＨ３）、３．７８（２Ｈ，Ｓ　、ＣＨ２ＣＯ２）、
４．３０（２Ｈ、ｄ　、　６Ｈｚ　、　Ｄ２０の添加に
より−ｎ（項）、４．８２（ＩＨ。

ｄ、１５Ｈｚ、３−Ｈ）、５．０８（ＬＨ，ｓ、６−Ｈ
）、５．１２（１１４ｄ、１５Ｈｚ、３−ｆ（）、７．
２６（４Ｈ，ｓ、フェニル−Ｈ）１８．２０　（ＩＨ，
ｂｒ’　、Ｄ２０の添加により墳失、ＮＨまたはＣＯＯ
Ｈ）　＋　＆　８５　（Ｉ　Ｈ、ｂ　ｒ　−ｓ　＋　Ｄ
ｚ　Ｏの添加により消失）。

分析　Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３０９　Ｓとして計算値：Ｃ，５
４，６３；Ｈ，５，６９；Ｎ、７．６５；Ｓ、５．８４
゜実験値： Ｃ，５４，３３，５４，４２；Ｈ，５，７３，５，５９
；Ｎ。

７．４４　、７．３９　；Ｓ　、　６．０１　、５．９
７゜実施例Ｉ ａＳ １、攪拌機、湯度調整機、温度計および窒素導入管を備
えた３頚フラスコ中に、７−アミノセファロスポラン酸
１８１０．０６６モル）および０．１ＭＰＨ６，４の緩
衝液（燐酸ナトリウム、−塩基性・Ｉ　Ｈ２Ｏ２０，７
？十燐酸ナトリウム、二塩基性、無水８．５２、全量２
リツトルに）を入れる。

２、工程１中記載した混合物の攪拌下、重炭酸ナトリウ
ム１５１および１−カルボキシメチル−５−メルカプト
テトラゾールジナトリウム１６Ｆ（０，０７８モル）を
添加する。

３、攪拌継続下、１０分間この混合物に窒素を吹込む。

４、攪拌および窒素流入を保ちながら、２０分間に亘っ
てスラリを５６℃に加熱する。この間に、重炭酸ナトリ
ウム６．５２を少しづつ増やして添加する。

５、連続攪拌および窒素流入下、この溶液の温度を５６
℃に４時間保つ。ｐＨは６２〜６．６に留まらなければ
ならない。

６、水浴中反応混合物を５℃に冷却する。

７、この混合物に１：１燐酸／水の錆液５０ｍ１または
濃ＨＣＩを添加して２．０〜３０のｐＨにする。

８、濾過により生成物を集める。冷水２０ｍ１、次いで
冷メタノール２００ｒｎｅでフィルターケーキを洗浄す
る。

９　（６体を風乾して定重量とする。（典型的な操作は
生成物１４５２を生じた１、）この生成物は色が黄色な
いし暗褐色に変ってよい。

１０、この生成物を２００メツシユのステンレススチー
ルふるいに通す。

１１、早い攪拌下ｎ−プロパツール２００ｍＡにこの２
００メツシユの粉末１０Ｆを懸濁する。

ｎ、濃塩酸２．０　ｍｌを添加し、室温において０．５
時間はげしく攪拌する。

１３、スラリを濾過する。ｎ−プロパツール２０ｍ１で
褐色固体を洗浄し、Ｐ液に洗液を添加する（追加の生成
物の可能性のある回収のためにフィルターケーキとって
おく）。

１４、工程１３のｎ−プロパツールＦ液に炭（［ダルコ
Ｇ−６０Ｊ）１．５２を添加する。０．５時間スラリに
する。濾過により炭を除く。ｎ−プロパツール２０ｍ１
！で炭を洗浄し、洗液をｐ液に添加する。

１５、　早い攪拌下、ロープロバノールＰ液にトリエチ
ルアミンを添加して見掛けのｐＨ３，０とする。結晶が
生成する。

１０分間スラリにする。

１６、濾過により白色結晶を集め、ｎ−プロパツール３
０−、メタノール５Ｑｍｇで洗浄し、４０℃において２
４時間風乾する。収量ニア−アミノ−３−（１−カルボ
キシメチルテトラソール−５−イルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸４ないし８１゜ １７．７−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の別の精製操作は次のとおりである：ａ）ＩＮ
塩酸７５ｍ１中室温において１０〜１５分間２００メツ
シユの生成物（工程１０から）１０２をスラリにする。

沖過して暗褐色固体を除く。

ｂ）炭（「ダルコＧ−６０Ｊ　）２．５５’を添加し、
０．５時間スラリにする。

Ｃ）　濾過により炭を除く。水１５ｍ／で炭を洗浄し、
洗液をｐ液に添加する。

ｄ）早い攪拌下、Ｆ液に濃水酸化アンモニウムを添加し
てｐＨ２，５〜３．０とする。結晶が生成する。

ｅ）結晶塊を２５分間スラリにする。濾過により結晶を
除く。水３０ｍｇ、メタノール５０ｍ１で結晶を洗浄し
、室温において風乾する。収斂：白色に近い結晶４〜７
２゜実施例２ ７−アミツーツーメトキシ−３−（１−カルボキシメチ
ル−カルボン酸 方法Ｉ ＣＨ３ １捜拌機、温度調整機、温度計および窒素導入管を備え
た３頚フラスコ中に、７−アミツーツーメトキシセファ
ロスポラン酸１１１（０，０６６モル）、ならびに０．
１　Ｍ　ｐＨ６４燐酸緩衝液（燐酸ナトリウム、−塩基
性、ｌＨ２Ｏ２０，７？＋燐酸ナトリウム、二塩基性、
無水８．５７全量で２リツトルに）３００ｍｇを入れる
。

２　工程１記載の混合物の攪拌下、重亜硫酸１．５Ｆお
よび１−カルボキシメチル−５−メルカプトテトラゾー
ルジナトリウム１６ｒ（０゜０７８モル）を添加する。

３、攪拌継続下、混合物に１０分間窒素を通じる。

４、撹拌および窒素導入を保ちながら、２０分間スラリ
を５６℃に加熱する。この間重炭酸ナトリウムを少しづ
つ増やして添加する。

５、攪拌および窒素導入の継続下、溶液の温度を４時間
５６℃に保つ。ｐＨは６．２〜６．６の間に留まらなけ
ればならない。

６、水浴中反応混合物を５℃に冷却する。

７、この混合物に１：１燐酸／水溶液５０ｍ１または濃
塩酸をｐＨ２，０〜３．０まで添加する。

８、濾過により生成物を集める。フィルターケーキを冷
水２０　ｍｅ、次いで冷メタノール２００ｒｎｌで洗浄
する。

９、定重量になるまで固体を風乾する。この生成物は色
が黄色から暗褐色まで変動する。

１０、この生成物を２００メツシユのステンレススチー
ルのふるいに通す。

１１、早い撹拌下２００メツシユ粉末１０１をｎ−プロ
パツール２　Ｑ　Ｑ　ｍ１Ｖｃ懸１蜀する。

ν、濃塩酸２．０　ｍｅを添加し、室温において０．５
時間はげしく攪拌する。

１３、スラリを濾過する。褐色の固体をｎ−プロパノー
ル２Ｑｍｌで洗浄し、ｒ液に洗液を添加する（追加の生
成物の可能性のある回収のためにフィルターケーキを取
っておくＬｉ２　工程１３のロープロバノニル０５液に
炭（［ダルコＧ−６０Ｊ　）１．５Ｆを添加する。０．
５時間スラリ化する。沖過により炭を除く。炭をｎ−プ
ロパツール２０ｍ１で洗浄し、ｐ液に洗液を添加する。

１５、早い攪拌下、見掛けのｐＨ３，０までｎ−プロパ
ツールｐ液にトリエチルアミンを添加する。結晶が生成
する。

１０分間スラリ化する。

１６、濾過により白色結晶を集め、ｎ−プロパツール３
゜ゴ、メタノール５０ｍ１で洗浄し、４０℃において２
４時間真空乾燥する。

方法■ （ただり、Ｚはベンズヒドリルエステルである）Ａ）触
媒量のｐ−トルエン−スルホン酸の存在下に７−アミノ
−３−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸をジオキ
サンに溶解するっメタノールを添加し、溶液を数回真空
下に乾固させ、その後更にジオキサンを添加する。ジフ
ェニルジアゾメタンを、セファロスポリンモル当すジア
ゾメタン２モルの比で添加する。溶媒類を真空下に除去
して７−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテトラゾ
ール−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ジベンズヒドリルエステル（１）を得る。

Ｂ）上の工程Ａにおいて得られたジベンズヒドリルエス
テルを塩化メチレンに溶解し、ｐ−ニトロベンズアルデ
ヒドをアルデヒド対セファロスポリン約１＝１のモル比
で添加する。少量の無水硫酸マグネシウムを添加し、混
合物を外温において０．５時間攪拌して７−（ｐ−ニト
ロベンジリデンアミノ）−３−（１−カルボキシメチル
テトラゾール−５−イル−チオメチル）−３−セフェム
−４−カルボン酸ジベンズヒドリルエステルω）を得る
。

Ｃ）工程Ｂにおいて得られた化合物■を乾燥テトラヒド
ロフランに溶解し、窒素気流中この溶液を一７８℃に溶
解する。セファロスポリンの量に対して等モル量のフェ
ニルリチウムを一７８℃において添加する。温度を一５
０℃１で上昇させ１：１ジメチルスルホキシド（’ＤＭ
ＳＯ）：ヘキサメチレンホスホルアミド中断たに調製し
たメト硫酸０−メチル−ジメチルスルホキンニウムＣ（
ＣＨ３）２５”０ＣＨ３０θＳＯｚ　ＣＨａ　］を添加
する。このメトキシル化反応混合物を一５０℃において
１０分間攪拌し、次に室温まで昇温させて生成物、７−
メドキシー７−（ｐ−ニトロベンジリデンアミノ）−３
−（１−カルボキシメチルテトラゾール−５−イルーチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジベンズヒ
ドリルエステル（２）ヲ得る。

Ｄ）工程Ｃにおいて得られた化合物■を、室温において
工ないし２４時間、メタノール中等モル量の塩酸アニリ
ンで処理することによって加水分解する。

上の操作中適当なチオール、例えば １−カルボキシプロピル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム。

■−カルボキシブチルー５−メルカプトテトラゾールジ
ナトリウム。

１−カルボキシペンチル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム。

１−カルボキシへキシル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム。

１−カルボキシへブチル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム。

１−カルボキシオクチル−５−メルカプトテトラゾール
ジナトリウム および １−カルボキシノニル−５−メルカプトテトラゾールジ
ナトリウム を用いて対応する７−アミツーツーメトキシ−３−（１
−カルボキシアルキルテトラゾール−５−イルチオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得ル。

実施例３ ５−メルカプトテトラゾール−１−プロピオン酸５ｖ（
０，０２９モル）と７−アミノセファロスポラン酸（０
，０２６モル）の０．ＩＮリン酸塩緩衝液（ｐＨ６，５
）３００ｍｅ中の溶液を窒素写囲気下で２５０ｒｎｙの
ＮａＨ８Ｏ３と共に３時間中５６℃に加熱した。この溶
液を水浴中で５℃に冷却し、１：１のリン酸でｐＨ２に
酸性化した。生成物を集め、水で洗浄し、恒＝ＩＨ−に
なるまで風乾した。濃塩酸でｐＨ２の密液を作り、活性
炭処理し、水酸化アンモニウムで中和することによって
生成物をメタノールから再結晶さぜ、５ｖの結晶をえた
。

Ｃ＋　２１（＋　４　Ｎｅ　Ｏ５８２・Ｈ２０に対する
分析：計算値　Ｃ，３５，６６；Ｈ，３，９９；Ｎ、２
０．７０測定値　Ｃ、３６，０９；Ｈ，３，８５；Ｎ、
　２０．１２ｉ　ｒｆＫＢｒ）　２４００　３３００．
（ＮＨ３、カルボキシＯＨ）；１８００．（β−ラクタ
ム　Ｃ＝Ｏ）；１７１５．（カルボキシル）；１６２０
．（Ｃ二Ｃ）；１５５０．（ＣＯ２−）；１２００゜（
カルボキシルＣ−０）釧　。

ＨＮＭＲ（ＭｅＣＨ）、Ｄｅ　ｌ　）　δ３．１５ｆ　
ｔ　、　２　）　、　３．９　（ｓ　。

２）、４．２−４．８（ｒｎ、４）　、５．５−５．４
（ｔｎ、２）。

融点１０５℃（徐々に分解）。

実施例４ ４ｙ（０，０２１３モル）の５−メルカプト−１−酪酸
および５ｒ（０，０１８モル）の７−アミノセファロス
ポラン酸を使用して実施例３０方法を実施し、３５７の
生成物をえた。

ＨＮＭＲ（ＭｅＯ，Ｄ、ＤＣｌ　）　δ２．０−２．６
　（ｒｎ　、　４　）　、　３．６−４．０（Ｓ＋２）
＋４１　４．７（ｒｎ、４Ｌ５０５．４ｆｔｎ、２）。

融点１１０℃（徐々に分解）。

第１頁の続き 優先権主張６１９７師６月２７日＠米国（Ｕ　Ｓ　）６
５９０９７１０発　明　者　アルフオンス　ピー　アメ
リカ合衆国ニグラナテツク　スウェイ　ロード ニーヨーク州　パルドウインスピル　オ３２３

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 第１項　式 （ただし式中ｎは１ないし９であり、Ｒ３はＨまたはメ
   トキシである）の化合物の製法において、（ａ）式 〔ただし式中ｎは１ないし９であυ、Ｒ１は式Ｂｏ。 （ただし式中ＢｉｇおよびＲ１９は各々（低級）アルキ
   ルまたはアルキル部分中１ないし６個の炭素原子を有す
   るアールアルキル基であり、Ｒ２Ｏは水素、α−ノ・口
   またはα、Ｑ−ジハロＣ２〜Ｃ４アルカノイル、Ｎ−イ
   ンボルニロキシカルボニルまたは式 （ただし式中Ｒ２１およびＲ２２は各々Ｈ１（低級）ア
   ルキル、フェニル、ハロフェニル、トリル、（低級）ア
   ルコキシフェニル、あるいはナフチルであり、Ｘは酸素
   または硫黄であり、Ｂ２３は（低級）アルキルである）
   の基である）を有する〕の化合物のシリルエステルをＰ
   Ｃ１５で処理して対応するイミノ塩化物を得； （Ｉ））該イミノ塩化物をメタノールで処理し；（Ｃ）
   　得られたイミノエーテルを加水分解して所望の生成物
   とする 連続工程を特徴とする方法。 第２項　式 （ただし式中ｎは１ないし９である）の化合物の製法に
   おいて、７−アミノ−セファロスポラン酸またはその塩
   または容易に加水分解可能なエステルまたはシッフ塩基
   を式％式％ （ただし式中ｎは１ないし９である）の化合物と反応さ
   せることを特徴とする方法。