JPS6135200B2 - - Google Patents

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JPS6135200B2
JPS6135200B2 JP60046699A JP4669985A JPS6135200B2 JP S6135200 B2 JPS6135200 B2 JP S6135200B2 JP 60046699 A JP60046699 A JP 60046699A JP 4669985 A JP4669985 A JP 4669985A JP S6135200 B2 JPS6135200 B2 JP S6135200B2
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JP
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crystals
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JP60046699A
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JPS60222489A (ja
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Jei Gotsutosutein Uiriamu
Ei Kapuran Muurei
Pii Guranatetsuku Arufuonsu
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Bristol Myers Co
Original Assignee
Bristol Myers Co
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of JPS60222489A publication Critical patent/JPS60222489A/ja
Publication of JPS6135200B2 publication Critical patent/JPS6135200B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−アミノセフエム化合物の製法に関
する。更に詳しくは本発明は式 （ただし式中ｎは１ないし９であり、R3はＨであ
る）の化合物の製法に関する。
上記の一般式で表わされる新規な７−アミノセ
フエム化合物は新規な抗菌剤の中間体として有用
である。すなわち、該７−アミノセフエム化合物
は７位アミノ基をセフアロスポリン系抗菌剤の製
造において使用される種々のアシル化剤でアシル
化して対応する７−アシルアミノセフエム化合物
にすることによつて新規な抗菌剤を与える。その
ために使用するアシル化剤および該アシル化によ
つて生成する該アシルアミノセフエム化合物は
（上記式中のR3がメトキシである場合も、含め
て）原特許出願（昭和50年特許願第106106号）の
発明の主題である。
本発明によれば、式 （ただし式中ｎは１ないし９である）の化合物の
製法において、７−アミノ−セフアロスポラン酸
またはその塩または容易に加水分解可能なエステ
ルまたはシツフ塩基を式 （ただし式中ｎは１ないし９である）（以下HSR2
と略称することもある）の化合物と反応させ、生
成物が容易に加水分解可能なエステルまたはシツ
フ塩基の形態にある場合には更に加水分解するこ
とを特徴とする方法が提供される。
反応は水性媒質中で好ましくは燐酸塩緩衝液中
で行うのが望ましい。反応温度は室温から反応媒
質の沸点までの範囲温度で行うことができるが、
50〜60℃の温度が好ましい。反応時間は反応温度
により変化するが、上記の好ましい温度において
２〜６時間好ましくは３〜５時間である。反応は
不活性気体雰囲気下で、たとえば反応混合物中に
窒素などの不活性ガスを吹き込みながら、行うの
が好ましい。
上記の反応の実施のための操作法それ自体は当
該技術において既知であり、例えば米国特許第
3575950号；同第3573295号および同第3573290号
に記載されている。また上記でいう塩はナトリウ
ム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウムの
ような毒性のない金属の塩、アンモニウム塩およ
び置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン
を含むトリアルキルアミン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−ベータ−フエネチル
アミン、１−エフエナミン、Ｎ・Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミン、デヒドロアビエチルアミン、
Ｎ・N′−ビス−デヒドロアビエチルエチレンジ
アミン、Ｎ−（低級）アルキルピペラジン、例え
ばＮ−エチルピペラジン、ならびにベンジルペニ
リンとの塩を形成させるために使用されている他
のアミンのような毒性のないアミンの塩を包含す
る、その毒性のないカルボン酸の塩；ならびに塩
酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、
スルフアミン酸塩および燐酸塩のような鉱酸付加
塩およびマレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シ
ユウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、
フマル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、アスコ
ルビン酸塩のような有機酸付加塩を包含する、そ
の毒性のない酸付加塩（即ち、アミンの塩）を包
含する。
出発物質 Ａ １−カルボキシメチル−５−メルカプトテト
ラゾール (a) １−メチル−５−メルカプトテトラゾール
の再結晶 操作： １ 110ｇの１−メチル−５−メルカプトテ
トラゾールを350mlの沸騰水中スラリとす
る。溶液に近いものが得られる。
２ この熱溶液（50〜60゜）を、1/4ないし
1/3インチの詰めた過助剤（「スーパーコ
ル」）を含有するブヒナー斗（11cm
SS604号紙）を通して真空によりすみやか
に過する。フイルターパツドを50〜60℃
のクロロホルム50mlで洗浄し、これを液
に加える。
３ 液を約０〜６℃に冷却し、２時間０〜
６℃に保つ。生成した結晶を、０〜６℃に
おいて過により集め、０〜６℃のクロロ
ホルム60mlで洗浄し、これを液に加え
る。結晶（カツトＡ）を37〜45℃において
18時間風乾する。
４ 回転真空エバポレーター（浴60℃）上約
半分の容量まで液を濃縮する。このスラ
リを０〜６℃に冷却し、２時間０〜６℃に
保つ。結晶を０〜６℃において過により
集め、０〜６℃のクロロホルム40mlで洗浄
し、これを液に加える。結晶（カツト
Ｂ）を37〜45℃において18時間風乾する。
結晶カツトＡおよびＢを混成して約65重量
％の収量を得る。
５ 工程４カツトＢの液を工程４中記載し
たようにして２回再処理して更に15％の回
収を得ることができる。
(b) １−カルボキシルメチル−５−メルカプト
テトラゾールのジ−ナトリウム塩の製造 操作： １ 撹拌機つき２リツトル３頚フラスコ中の
実質的に乾燥した純テトラヒドロフラン
100mlを塩−アセトン−氷浴中で約−10℃
まで冷却する。液面に乾燥窒素ガスを吹込
む。
２ このテトラヒドロフランに乾燥窒素気流
中撹拌下にヘキサン中15.06％（1.6N）の
ブチルリチウム（フート・ミネラル・カン
パニー）500mlを10分間に亘つて添加す
る。この溶液に近いものを−５ないし−10
℃に冷却する。
３ 実質的に純粋な乾燥したテトラヒドロフ
ラン200mlに１−メチル−５−メルカプト
テトラゾール（上のようにして再結晶）
46.4ｇを溶解する。濁つている場合にはこ
の溶液を過し、５ないし10℃に冷却す
る。
４ ブチルリチウム溶液に撹拌下乾燥窒素気
流中工程３の冷却溶液を10分間に亘つて添
加する。温度は、−５℃ないし最高＋10℃
に保たなければならない。沈殿が生成する
ことがある。
５ この混合物を窒素気流中０℃ないし＋10
℃において0.5時間撹拌する。
６ 無水炭酸ガスを、外温（０〜10℃）ない
し＋20℃以下において15分早い速度および
早い撹拌下に吹込む。
７ 低湿度の場所で生成する白色沈殿を過
により適当に集める。沈殿をテトラヒドロ
フラン約75mlで洗浄する。
８ 水250ml（PH8.5〜9.5）にこの沈殿を溶
解する。テトラヒドロフランの第二の層が
存在していてよい。このものは、真空回転
式エバポレーター（浴50℃）中除去するこ
とができる。
９ 濃塩酸でこの水溶液をPH1.6〜2.0に調節
する。
10 この酸水溶液を酢酸エチル250mlづつ２
回抽出する。各250mlの酢酸エチルを水100
mlづつで逆抽出する。水抽出液を棄てる。
酢酸エチル抽出液（水層を含まない）を
過し、混成する。
11 酢酸エチル抽出液を合して真空回転式エ
バポレーター（浴60℃）上濃縮乾固する。
12 フラスコ中の結晶をクロロホルム300ml
と共に２分間沸騰させる。熱スラリを加熱
ブヒナー斗（11cm−SS−604紙）を通し
て真空過する。結晶を50℃のクロロホル
ム約75mlで洗浄する。室温において約３時
間結晶を風乾し、次に約100〜200メツシユ
とする。
13 正確に工程12中記載されるようにしてこ
の100〜200メツシユの結晶を処理する（熱
クロロホルムは未反応の１−メチル−５−
メルカプトテトラゾールの大部分を除去す
る）。収量：結晶性１−カルボキシメチル
−５−メルカプトテトラゾール約45ないし
50ｇ。これらの結晶は、0.02ないし0.05モ
ルの１−メチル−５−メルカプトテトラゾ
ールを含有していてよい。
14 工程13の結晶を、室温において３〜５分
間エチルエーテル250mlでスラリとする。
この混合物を過する。不溶物（0.5〜５
％）は、次の仮の構造の夾雑対称メルカプ
トテトラゾールケトンであるかもしれな
い： 注意：この化合物は、約205〜210℃にお
いて爆発する。
15 エーテ14のエーテル液を、真空回転式
エバポレーター（浴50℃）上蒸発乾固させ
る。約0.01〜0.05モルの１−メチル−５−
メルカプトテトラを含有する結晶性１−カ
ルボキシメチル−５−メルカプトテトラゾ
ール約42ないし48ｇを回収される。
16 この結晶を無水エタノール420mlに溶解
する（約100mg/ml）。溶液を50〜60℃に加
温する。
17 工程16の熱溶液に、イソプロパノール中
41％の２−エチルヘキサン酸ナトリウム
（SEH）310mlをきわめて早い撹拌下10分
間に亘つて添加する。結晶性沈殿が生成す
る。この混合物を50〜60℃において20分間
スラリにする。
18 加熱ブヒナー斗（11cm−SS−604号
紙）を通してこの混合物を熱時過する。
結晶を50℃のエタノール75mlで洗浄する。
19 工程18のエタノール湿結晶をエタノール
200〜300ml中スラリにする。スラリを200
メツシユのふるいに通す。早い撹拌下この
スラリを50〜60℃に５分間加熱する（未反
応の１−メチル−５−メルカプトテトラゾ
ールナトリウムは熱エタノールにきわめて
可溶性である）。
20 加熱ブヒナー斗中11cm−SS−604号紙
上50〜60℃において結晶を集める。この結
晶を75〜100mlのエタノールで洗浄し、50
〜60℃において24〜48時間真空乾燥する。
収量：１−カルボキシメチル−５−メル
カプトテトラゾールジ−ナトリウム
（NMRにより観察して１−メチル−５−メ
ルカプトテトラゾールを含まない）40〜48
ｇ。
Ｂ １−カルボキシエチルテトラゾール−５−チ
オールの製造 (a) ２−カルベトキシエチルイソシアネート 塩酸β−アラニンエチルエステル（93.6
ｇ）、トリエチルアミン（123.5ｇ）および塩
化メチレン（400ml）を混和し、−10℃に冷却
した。温度を約−10℃に保ちながら上の溶液
にクロロホルム150mlに溶解した二硫化炭素
（46.5ｇ）を２時間の間に添加した。添加完
了後、約10分間温度10℃まで昇温させた。こ
の溶液をふたたび−10℃に冷却し、撹拌下40
分間でクロロホルム60ml中クロロギ酸66.9ｇ
を添加した。30分間温度を室温まで昇温さ
せ、ふたたび０℃に冷却した。０℃において
トリエチルアミン61.6ｇを更に添加し、次に
溶液を室温において３時間撹拌した。
この混合物を水で処理し、有機相を集め、
2NHCl 250ml２回、NaHCO3250ml２回、次
に水250ml２回洗浄した。有機相をNa2SO4上
乾燥し、溶媒を真空下除去して油（所望の生
成物であることが見出された）93.7ｇを得
た。IRおよびNMRスペクトルは構造と合致
していた。
(b) １−カルボキシエチルテトラゾール−５−
チオール アジ化ナトリウム（29.7ｇ）を水400mlに
溶解し、窒素気流中60℃に加熱した。スケリ
ソルブＢ（本質的にｎ−ヘキサン）50mlに溶
解した２−カルボエトキシエチルイソシアネ
ート（46.9ｇ）を加熱したアジ化ナトリウム
溶液に添加した。この溶液を約70〜72℃にお
いて約150分間撹拌し、次に氷浴中30℃に冷
却した。PHが12になるまで50％水酸化ナトリ
ウム溶液を添加した。この混合物を70℃にお
いて40分間加熱し、氷浴中15℃に冷却した。
濃HClを使用してPHを２に調節し、次に酢酸
エチル（150ml×４）で抽出した。酢酸エチ
ル抽出液を水洗し、硫酸ナトリウム上乾燥し
た。溶媒を真空蒸発させ、塩化メチレンから
の結晶として生成物を集めた。表題の生成物
19.5ｇを得た。
Ｃ １−カルボキシアルキルテトラゾール−５−
チオールの製造 １−カルボキシエチルテトラゾール製造のた
めの操作においてその中で使用されるβ−アラ
ニンエチルエステルの代りに等モル量の４ない
し10個の炭素原子の適当に置換されたアミノ酸
エステルを用いて対応する１−カルボキシ
（C1−C9アルキル）テトラゾール−５−チオー
ル；例えば １−カルボキシプロピルテトラゾール−５−
チオール、 １−カルボキシブチルテトラゾール−５−チ
オール、 １−カルボキシペンチルテトラゾール−５−
チオール、 １−カルボキシヘキシルテトラゾール−５−
チオール、 １−カルボキシヘプチルテトラゾール−５−
チオール、 １−カルボキシオクチルテトラゾール−５−
チオール、 ならびに １−カルボキシノニルテトラゾール−５−チ
オールを得る。
Ｄ １−カルボキシメチル−５−メルカプトテト
ラゾールの別合成 塩酸グリシンエチルエステル13.95ｇ（0.10
モル）、水酸化ナトリウム8.0ｇ（0.20モル）お
よび二硫化炭素8.37ｇ（0.11モル）の混合物に
撹拌下水125ml中アジ化ナトリウム7.47ｇ
（0.115モル）の溶液を添加した。この溶液を
6.5時間加熱還流し、25℃に16時間保存した。
暗褐色の混合物を過し、液を濃塩酸でPH
1.5まで酸性にした。この溶液を炭処理し、黄
色の液を酢酸エチル100ml×４で抽出した。
酢酸エチルを水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥
し、40°（15mm）において蒸発させて油を得
た。この油を塩化メチレンでつぶし、生成物を
集めた。試料を五塩化燐上25゜において16時間
真空乾燥した。irおよびnmrスペクトルは構造
と合致していた。
文献：ドイツ特許106645。
実施例 １ ７−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 １ 撹拌機、温度調整機、温度計および窒素導入
管を備えた３頚フラスコ中に、７−アミノセフ
アロスポラン酸18ｇ（0.066モル）および0.1M
PH6.4の緩衝液（燐酸ナトリウム、一塩基性・
1H2O20.7ｇ＋燐酸ナトリウム、二塩基性、無
水8.5ｇ、全量２リツトルに）を入れる。
２ 工程１中記載した混合物の撹拌下、重炭酸ナ
トリウム1.5ｇおよび１−カルボキシメチル−
５−メルカプトテトラゾールジナトリウム16ｇ
（0.078モル）を添加する。
３ 撹拌継続下、10分間この混合物に窒素を吹込
む。
４ 撹拌および窒素流入を保ちながら、20分間に
亘つてスラリを56℃に加熱する。この間に、重
炭酸ナトリウム6.5ｇを少しづつ増やして添加
する。
５ 連続撹拌および窒素流入下、この溶液の温度
を56℃に４時間保つ。PHは6.2〜6.6に留まらな
ければならない。
６ 氷浴中反応混合物を５℃に冷却する。
７ この混合物に１：１燐酸／水の溶液50mlまた
は濃HClを添加して2.0〜3.0のPHにする。
８ 過により生成物を集める。冷水20ml、次い
で冷メタノール200mlでフイルターケーキを洗
浄する。
９ 固体を風乾して定重量とする。（典型的な操
作は生成物14.5ｇを生じた。）この生成物は色
が黄色ないし暗褐色に変つてよい。
10 この生成物を200メツシユのステンレススチ
ールふるいに通す。
11 早い撹拌下ｎ−プロパノール200mlにこの200
メツシユの粉末10ｇを懸濁する。
12 濃塩酸2.0mlを添加し、室温において0.5時間
はげしく撹拌する。
13 スラリを過する。ｎ−プロパノール20mlで
褐色固体を洗浄し、液を添加する（追加の生
成物の可能性のある回収のためにフイルターケ
ーキとつておく）。
14 工程13のｎ−プロパノール液に炭（「ダル
コＧ−60」）1.5ｇを添加する。0.5時間スラリ
にする。過により炭を除く。ｎ−プロパノー
ル20mlで炭を洗浄し、洗液を液に添加する。
15 早い撹拌下、ｎ−プロパノール液にトリエ
チルアミンを添加して見掛けのPH3.0とする。
結晶が生成する。10分間スラリにする。
16 過により白色結晶を集め、ｎ−プロパノー
ル30ml、メタノールで洗浄し、40℃において24
時間風乾する。収量：７−アミノ−３−（１−
カルボキシメチルテトラゾール−５−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸４な
いし８ｇ。
17 ７−アミノ−３−（１−カルボキシメチルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸の別の精製操作は次のと
おりである： (a) 1N塩酸75ml中室温において10〜15分間200
メツシユの生成物（工程10から）10ｇをスラ
リにする。過して暗褐色固体を除く。
(b) 炭（「ダルコＧ−60」）2.5ｇを添加し、0.5
時間スラリにする。
(c) 過により炭を除く。水15mlで炭を洗浄
し、洗液を液に添加する。
(d) 早い撹拌下、液に濃水酸化アンモニウム
を添加してPH2.5〜3.0とする。結晶が生成す
る。
(e) 結晶塊を25分間スラリにする。過により
結晶を除く。水30ml、メタノール50mlで結晶
を洗浄し、室温において風乾する。収量：白
色に近い結晶４〜７ｇ。
実施例 ２ ７−アミノ−３−（１−カルボキシエチルテト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ５−メルカプトテトラゾール−１−プロピオン
酸５ｇ（0.029モル）と７−アミノセフアロスポ
ラン酸（0.026モル）の0.1Nリン酸塩緩衝液（PH
6.5）300ml中の溶液を窒素雰囲気下で250mgの
NaHSO3と共に３時間半56℃に加熱した。この溶
液を氷浴中で５℃に冷却し、１：１のリン酸でPH
２に酸性化した。生成物を集め、水で洗浄し、恒
量になるまで風乾した。濃塩酸でPH２の溶液を作
り、活性炭処理し、水酸化アンモニウムで中和す
ることによつて生成物をメタノールから再結晶さ
せ、５ｇの結晶をえた。
C12H14N6O5S2・H2Oに対する分析： 計算値 Ｃ、36.66；Ｈ、3.99；Ｎ、20.70 測定値 Ｃ、36.09；Ｈ、3.85；Ｎ、20.12 ir（KBr）2400−3300、（NH3 +、カルボキシ
OH）；1800、（β−ラクタム Ｃ＝Ｏ）；
1715、（カルボキシル）；1620、（Ｃ＝Ｃ）；
1550、（CO2 -）；1200（カルボキシルＣ−Ｏ）cm
-1。
HNMR（MeOD、DCl）δ3.15（ｔ、２）、3.9
（ｓ、２）、4.2−4.8（ｍ、４）、5.5−5.4（ｍ、
２）。
融点105℃（徐々に分解）。
実施例 ３ ７−アミノ−３−（１−カルボキシプロピルテ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ４ｇ（0.0213モル）の５−メルカプト−１−酪
酸および５ｇ（0.018モル）の７−アミノセフア
ロスポラン酸を使用して実施例２の方法を実施
し、3.5ｇの生成物をえた。
HNMR（MeOD、DCl）δ2.0−2.6（ｍ、４）、
3.6−4.0（ｓ、２）、4.1−4.7（ｍ、４）、5.0−5.4
（ｍ、２）。
融点110℃（徐々に分解）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中ｎは１ないし９である）の化合物の
    製法において、７−アミノ−セフアロスポラン酸
    またはその塩または容易に加水分解可能なエステ
    ルまたはシツフ塩基を式 （ただし式中ｎは１ないし９である）の化合物と
    反応させ、生成物が容易に加水分解可能なエステ
    ルまたはシツフ塩基の形態にある場合には更に加
    水分解することを特徴とする方法。
JP60046699A 1974-09-03 1985-03-11 ７−アミノセフエム化合物の製法 Granted JPS60222489A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50299174A 1974-09-03 1974-09-03
US502991 1974-09-03
US590971 1975-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS60222489A JPS60222489A (ja) 1985-11-07
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