NO145954B - Fremgangsmaate til fremstilling av cefalexin eller hetacefalexin - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av cefalexin eller hetacefalexin Download PDFInfo
- Publication number
- NO145954B NO145954B NO2626/71A NO262671A NO145954B NO 145954 B NO145954 B NO 145954B NO 2626/71 A NO2626/71 A NO 2626/71A NO 262671 A NO262671 A NO 262671A NO 145954 B NO145954 B NO 145954B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- cephalexin
- water
- solution
- sulfoxide
- Prior art date
Links
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 title claims 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 11
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 8
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 3
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- -1 penicillin sulfoxide ester Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229960003884 hetacillin Drugs 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N hetacillin Chemical compound C1([C@@H]2C(=O)N(C(N2)(C)C)[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 DXVUYOAEDJXBPY-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- QZJPQJKWNFDQGY-SNVMCYLTSA-N (6R)-7-[(4R)-2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C QZJPQJKWNFDQGY-SNVMCYLTSA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 2
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(benzylazaniumyl)ethyl]azanium;diacetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 MTRNNCLQPVCDLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- UFQHIVIORIVWFP-ZYFOBHMOSA-N (6R)-7-[(4R)-2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(N(C([C@H](N1)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C)C(=O)O)C1=O)C UFQHIVIORIVWFP-ZYFOBHMOSA-N 0.000 description 1
- UFQHIVIORIVWFP-MKTAYPAQSA-N (6r)-7-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenylimidazolidin-1-yl)-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)N(C(N1)(C)C)C(=O)C1C1=CC=CC=C1 UFQHIVIORIVWFP-MKTAYPAQSA-N 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-QKFMDRJYSA-N (6r)-7-[(2-amino-2-phenylacetyl)amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)NC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-QKFMDRJYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FTTVTYSJLFPJMM-OQTQXBKDSA-N CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)[O-])C)C1=O)C.C(C1=CC=CC=C1)[NH+](CC[NH3+])CC1=CC=CC=C1.CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)[O-])C)C1=O)C Chemical compound CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)[O-])C)C1=O)C.C(C1=CC=CC=C1)[NH+](CC[NH3+])CC1=CC=CC=C1.CC1(N(C([C@H](N1N=O)C1=CC=CC=C1)=O)C1[C@@H]2N(C=C(C(S2)C(=O)[O-])C)C1=O)C FTTVTYSJLFPJMM-OQTQXBKDSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N [S].C1CSCN1 Chemical group [S].C1CSCN1 IKFIAYNBJNQVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/58—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with a nitrogen atom, which is a member of a hetero ring, attached in position 7
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt virksomt cefalexin eller hetacefalex in.
Utgangsstoffet, hetacillih, er et velkjent antibakterielt stoff som er avledet av 6-aminopenicillansyre (6-APA), og som f.eks. er beskrevet i U.S. patent nr. 3.198.804 og J.Org.Chem. 31, 897 (1966). Sluttproduktet, cefalexin, er et antibakterielt stoff som er avledet av 7-aminodesacetoksycefalosporansyre (7-ADCA), og som f.eks. er beskrevet i J.Med.Chem. 12, 310-313 (1969), britisk patent nr. 1.174.335, sydafrikansk patent nr. 67/1260 (Farmdoc 28, 654), japansk patent nr. 16871/66 (Farmdoc 23231) og i bel-gisk patent nr. 696.026 (Farmdoc 29494).
Cefalexin er det generiske navn.for 7-(a-amino-fenylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre, som har strukturformelen:
Det hittil ukjente antibakterielle stoff som her benevnes hetacefalexin, har det kjemiske navn 7-(2,2-dimetyl-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem-4-karboksyl-syre og strukturformelen:
Omdannelse av en penicillinsulfoksydester (ved oppvarming i nærvær av en sterk syre) til den tilsvarende ester av et tilsvarende N-acylert derivat av 7-ADCA er omtalt i beskrivelsen til U.S. patent nr. 3.275.626 og i "J. Amer. Chem.Soc", 85, 1896 (1963) og 91 (6), 1401-1407 (1969). Varianter av denne fremgangsmåte er omtalt i hollandsk patent 68/06532 (Farmdoc 34.685) og hollandsk patent nr. 68/06533 (Farmdoc 34.686). I disse patentskrifter er det vanligvis tale om et penicillin fremstilt ved fermentering slik som penicillin G eller V (se dog spalte 7 i beskrivelsen til U.S. patent nr. 3.275.626), og produktet er en ester som må spaltes, f.eks. ved hydrogenering, til fremstilling av den aktive, frie syreform av 7-ADCA-derivatet.
Britisk patent nr. 1.174.335 omtaler i eksempel 3 anvendelse•av denne "sulfoksydomleiring" på en ester av ampicillinsulfoksyd, hvor a-aminogruppen også er blokkert, nem-lig 6-[N-(2,2,2-trikloretylkarbonyl-D-a-amino-a-fenylacet-amido] penicillansyresulfoksyd-2,2,2-trikloretylester, ved oppvarming og påfølgende anvendelse av sink og eddiksyre for å fjerne de to blokkerende grupper og således fremstille ce-fålexin.
Teknikkens stand inneholder tallrike ytterligere beskrivelser av penicillinsulfoksyder og deres fremstilling , slik som f.eks. beskrevet av Chov; et al., J. Org.Chem. 27, 1381 (1962), av Guddal et al., Tetrahedron Letters nr. 9,
381 (1962), av Essery et al., J.Org.Chem. 30, 4388 (1965), som omfatter ampicillinsulfoksyd, samt i beskrivelsen til U.S. patent nr. 3.197.466.
Reaksjonsproduktet mellom aceton og cefaloglycin, men ikke cefalexin, er beskrevet i U.S. patent nr. 3.303.193. Omsetningen mellom aceton og visse ring-substituerte cefal-exinderivater er i generelle vendinger beskrevet i U.S. patent nr. 3.489.750, 3.489.751 og 3.489.752.
Ulempene ved de kjente fremgangsmåter for fremstilling av cefalexin ligger blant annet i nødvendigheten av først å innføre og senere fjerne blokkerende grupper på karboksylgruppen da all relevant kjent teknikk viser at man skulle foreta ringutvidelsen på et sulfoksydmellomprodukt med beskyttet karboksylgruppe fordi karboksylgruppen ellers ville dekarboksyleres.
Det har nu fullstendig overraskende vist seg om-leiringen kan skje på den frie syreform og dette også i* et uventet stort utbytte. ;Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av cefalexin eller hetacefalexin med de ovenfor angitte formler I henholdsvis II, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved de etter hverandre følgen-de trinn: (A) blokkering av 3-iminogruppen i en forbindelse med-formelen:
ved nitrosering hvorved fås et mellomprodukt med formelen: B) oksydering av det ovenfor nevnte mellomprodukt eller et salt av dette hvorved fås et sulfoksydmellomprodukt med formelen:C) oppvarming av det ovenfor nevnte sulfoksydmellomprodukt i tetrametylurinstoff i nærvær av p-toluensulfonsyre ved en temperatur på 120 - 140°C i 30 - 120 minutter, hvorved fås et cefalosporinmellomprodukt med formelen: ;og ;D) avspalting av nitrosogruppen i det ovenfor nevnte mellomprodukt og, hvis ønskelig, hydrolysering av det er-holdte hetacefalexin til cefalexin. ;De ved oppfinnelsens fremgangsmåte fremstilte for-bindelser kan også omdannes til ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter og disse omfatter f.eks. (1) ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable salter av den sure karboksylsyregrup-pe, slik som natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium- og ammoniumsalter og ikke-toksiske.substituerte ammoniumsalter med aminer, slik som tri(lavere)-alkylaminer, prokain, di-benzylamin, N-benzyl-|3-f enetylamin, 1-efenamin, N,N'-diben-zyletylendiamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyl-enamin, N-(lavere)-alkylpiperidiner, slik som N-etylpiperi-din og andre aminer som har vært anvendt til dannelse av salter av benzylpenicillin, og (2) ikke-toksiske,farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter (dvs. salter av basisk nitrogen), slik som (a) uorganiske syreaddisjonssalter slik som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, sulfamat, sulfonat, fosfat osv. og (b) organiske syreaddisjonssalter slik som maleat, acetat, citrat, tartrat, oksalat, succinat, benzoat, fumarat, malat, mandelat, askorbat, (3-naftalensul-fonat, p-toluensulfonat og lignende. Cefalexin kan også foreligge som den "frie syre" som naturligvis eksisterer som en "zwitter"-ion. ;I reaksjonstrinn (A) beskyttes 3-iminogruppen i hetacillinutgangsstoffet via de etterfølgende-reaksjonstrinn ved nitrosering og formylering. En foretrukken nitroserings-metode omfatter surgjøring til en pH-verdi på ca. 2 av en vandig suspensjon av hetacillin med saltsyre eller fortynnet fosforsyre, inntil det fremkommer en oppløsning, avkjøling av oppløsningen til ca. 10°C og deretter tilsetning av natriumnitritt i små porsjoner under omrøring for å frembrin-ge N-nitroso-hetacillin. -N-formylhetacillin kan f.eks. frem-stilles ved omsetning av maursyre og hetacillin. ;Det iminobeskyttede hetacillin eller et salt av dette, oksyderes på i og for seg kjent måte, f.eks. på den av Chow, Hall og Hoover i J.Org.Chem., 27, 1381 (1962) angitte måte for å danne det tilsvarende sulfoksyd V. Heta-cillinet omsettes med det oksyderende middel i en slik mengde at minst ett atom aktivt oksygen er tilstede pr. atom tiazolidinsvovel. Egnede oksyderende midler omfatter f.eks. natriummetaperjodat, hydrogenperoksyd, pereddiksyre, mono-perftalsyre og m-klorperbenzosyre. De beste resultater oppnås når natriummetaperjodat anvendes som oksyderende middel ved en pH-verdi på under 5. Reaksjonsblandingen holdes ved en pH-verdi under 5 for å forhindre eller i det minste å minske C-6-epimerisasjonen. ;Sulfoksydmellomproduktet som oppnås ifølge trinn (B), er beskrevet i norsk patentsøknad nr. 1976/72. ;Omdannelsen av N-nitrosohetacillinsulfoksyd til N-nitrosohetacefalexin viste seg ganske overraskende å kunne utføres meget effektivt uten noen blokkerende gruppe overhodet på karboksylgruppen, og omleiringstrinnet (C) foretas følgelig med den frie sulfoksydsyre. ;Den nitrosoblokkerende gruppe avspaltes ved syrehy-drolyse, f.eks. tørr HC1 i dioksan, katalytisk hydrogenering, f.eks. H2 over Raney-nikkel eller reduksjon med sink og eddiksyre til dannelse av hetacefalexin (II). Hetacefalexin kan, hvis det ønskes, omdannes til cefalexin ved syre- eller base-hydrolyse. Når det ønskes å fremstille hetacefalexin, omfatter den mest foretrukne spaltingsmetode anvendelse av tørr HC1, f.eks. HC1 i dioksan, for å gjøre hydrolyse til cefalexin så liten som mulig. ;Den i foreliggende beskrivelse beskrevne fremgangsmåte gir mulighet for fremstilling av det hittil ukjente antibakterielle stoff hetacefalexin, og en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av det verdifulle kjente antibakterielle middel cefalexin. Fremgangsmåten muliggjør økono-misk og kommersiell fremstilling av disse antibakterielle stoffer og avhjelper mange av de ulemper som er forbundet med de tidligere beskrevne fremgangsmåter. ;Fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor alle tempe-raturer er i °C. "Skellysolve B" er en petroleterfraksjon med kokepunkt 60-68°C, og består i det vesentlige av n-heksan. Eksempel 1 ;A) 6-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidi-nyl)- penicillansyre ( N- nitrosohetacillin) ;Til en suspensjon av 7,1 g (0,02 mol) hetacillin i 350 ml vann ble det ved romtemperatur dråpevis tilsatt 6N saltsyre, inntil alt hetacillin var oppløst. Oppløsningen ;ble avkjølt på et isbad til 10°C og ble tilsatt 100 ml etylacetat. Ialt 1,4 g (0,02 mol) natriumnitritt, oppløst i 25 ;ml vann, ble tilsatt i små porsjoner over et tidsrom på 5 minutter. Oppløsningen ble omrørt i 20 minutter ved 10°C og ;etylacetatsjiktet fraskilt, vasket med vann og inndampet ved 5°C under redusert trykk (15 mm) til en gul olje som utkry-stalliserte etter oppslemming med eter. Produktet ble omkrystallisert fra metanol-vann slik at det ble oppnådd 4,5 g krystaller (54% utbytte): smeltepunkt 195°C (dekomp.) Analyse beregnet for C19<H>24<N>405S: C 54,54 H 5,30 N 13,39 Funnet: C 54,55 H 5,58 N 13,33 ;IR (KBr): 2800 - 3600 cm<-1> (karboksyl OH), 1803 og 1790 ;1750 og 1730 (karboksyl og imidazolidinon 700 (C6H5-)f NMR (DMSO dg): 7,30 ppm 6 (S, 5, CgHg-), 5,64 ;5,60 (d, 1, J = 4 eps, NCHCO), 5,45 (d, 1, J = 4 eps, NCHS), 4,35 (S, 1, NCHCO), 2,00 (S, 6, -CH_3CH3CN) , 1,48 (S, 6, ;-CH3CH3CS). ;B) 6-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-penicillansyresulfoksyd ( N- nitrosohetacillinsulfoksyd) ;En samlet mengde på 10 g (0,024 mol) 6-(D-2,2-di-metyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicillan-syre ble oppløst i 100 ml vann ved en pH-verdi på 8 ved dråpevis tilsetning av en 10%-ig natriumhydroksyd. Etter av-kjøling til 0°C ble det tilsatt en oppløsning av 6 g (0,025 mol) natriummetaperjodat i 100 ml vann, og omrøringen ble fortsatt i 3 timer. Oppløsningens pH-verdi ble senket til 2 med 1:1 fosforsyre. Produktet ble ekstrahert i etylacetat, vasket med vann og oppløsningen ble destillert azeotropt til det ble oppnådd en olje som ved oppslemming med eter utkry-stalliserte slik at det ble oppnådd 6,5 g hvite krystallerf smeltepunkt >160°C (langsom dekomponering). En analytisk prøve ble omkrystallisert fra dimetylformamid og vann. ;Analyse beregnet for C19H22<N>4°6<S:> C 52, 52 H 5'1J- N 12-92 Funnet: C 52,66 H 5,37 N 13,45 ;IR (KBr): 3540 cm<-1> (hydrat OH), 2400 - 3400 (karboksy OH), ;1804 O-laktam ;1720 - 1750 (imidazolidinon og kar- 1050 (S > 0), 705 (C,H,--); NMR (DMSO d6): 7,32 ppm 6 (S 5, CgH^-) , 5,77 5,72 (d, 1, J = 4,5 eps, NCHCO), 4,83 (d, 1, J = 4,5 eps, NCHS), 4,30 (S, 1, NCHCO), 2,12 og 2,05 (S, S, 6 Ct^CH^CN) , 1,47 og 1,20 CS, S, 3, 3, CH CH CS). 7-(D-2,2-dimety1-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre. En oppløsning av 21 g (0,0487) 7-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicillansyresulfoksyd og 5 g p-toluensulfonsyre (vannfri) (TSA) i 500 ml tetrametylurinstoff (TMU) ble oppvarmet til 135° i 2 timer under omrøring. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved 0,1 mm og 40°, hvorved det ble tilbake en olje som ble oppløst i 250 ml etylacetat. Etylacetatet ble vasket to ganger med 100 ml<1>s porsjoner vann og ble ekstrahert med fortynnet natriumbikarbonat-oppløsning. Den endelige pH-verdi var 6,7. Det vandige lag ble skilt fra og omrørt med 100 ml etylacetat. pH-verdien ble innstilt på 2 med 1:1 I^PO^, og den vandige oppløsning ble ekstrahert to ganger med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann og destillert azeotropt til en olje ved 35° (15 mm). Resten ble slemmet opp med "Skellysolve B" og samlet opp som et amorft pulver som veiet 10,0 g. De faste stoffer ble suspendert i 150 ml vann, og det ble tilsatt mettet natrium-karbonatoppløsning inntil alt stoffet var oppløst (endelig pH-verdi 7,5). En oppløsning av 4 g (0,011 mol) dibenzyl-etylendiamindiacetat i 75 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble omrørt med 150 ml 4-metyl-2-pentanon i et tofasesystem. Blandingen ble omrørt i 1/2 time ved romtemperatur, og det krystallinske salt ble oppsamlet, vasket med vann og endelig med aceton, og etter lufttørring veiet det 7,1 g; smeltepunkt 150-152° (dekomp.). Analyse beregnet for C54H6o<N>lO°10<S>2'<3>H2°: C 57'53 H 5'90 N 12'43 Funnet: C 57,54 H 6,21 N 12,71 57,49 6,38 IR (KBr) 3200-3600 cm"<1> (NRH„<+>); OH (vann); 1760-1770 ;755, 700 C,HC. ;6 5 ;De 7,1 g N,N-dibenzyletylendiammonium-7-(D-2,2-di-metyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-mety1-3-cefem-karboksylat ble suspendert i 50 ml 1:1 fosforsyre og 150 ml vann. Blandingen ble tilsatt 150 ml etylacetat og deretter rystet kraftig inntil alt saltet var oppløst. Etylacetatet ble fjernet, vasket med vann og dampet inn ved '40° (15 mm) til et krystallinsk fast stoff som veiet 3,1 g; smeltepunkt 175-180° ;(dekomp.) IR- og NMR-spektrene var identiske med spektrene for autentisk N-nitrosohetacefalexin. ;Hetacefalexin . ;Til 1 g (0,0025 mol) 7-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre i 50 ml dioksan (renset ved å ledes gjennom en kolonne av aluminiumoksyd) ble det tilsatt tørr hydrogenklorid i 5 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble dampet inn ved 30° ;(15 mm) til en gummi som ble oppslemmet med etylacetat og samlet opp. Det faste stoff ble deretter oppløst i vann (50 ml) og ble tilsatt vandig natriumbikarbonatoppløsning til en pH-verdi på 4,8. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble dampet inn ved 30° (15 mm) til et glassaktig stoff som ble ytterligere tørket ved aceotrop destillering med etylacetat. Utbytte av natriumsaltet var 600 mg; produktet ble bestemt til å være natriumsaltet av 7-(D-2,2-dimetyl-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl) -3-metyl-3-cefem-4-karboksylsyre (hetacefalexin) , smeltepunkt 205° (dekomp.). ;Analyse beregnet for C19H QN30 SNa.H O: C 53,39 H 5,19 N 9,83 Funnet: C 53,63 H 5,00 N 9,76 IR (KBr), 3600-2600 cm<-1>,.(H20, NH, CH2, CH3 og CH'S), 1760 cm"<1 >O-laktamkarbonyl), 1690 cm-<1> (amidkarbonyl), 1590 cm<-1> (kar-boksylatkarbony 1 og C=C) , 710 cm"-'- monosubs ti tuer t fenyl. ;NMR (100 MHz) 20 mg. Prøve i 0,4 ml D20 med 2 dråper 0,1 NHC1; kjemiske skift i ppm. fra TSP; 7,52 (S, 5H's monosubstituert fenyl), 5,71 (IS, 1H, CH-N~), 5,28 (AB, 2H's 3-laktam CH<1>S), 3,48 (AB, 2H's, S-CH2~C=), 2,26 (S, 3H'S=C-CH3), 1,88 og 1,80 (to S's, 6H's C(CH3)). ;Denne forbindelse ble funnet å inhibere D.penumoniae (+ 5% serum) ved en konsentrasjon på 0,3 mcg/ml, Str. pyogenes (+ 5% serum) ved 0,3 mcg/ml, S. aureus Smith ved 0,6 mcg/ml, Sal. enteritidis ved 4 mcg/ml og Pr. mirabilis ved 8 mcg/ml. ;Cefalexin . ;Ca. 200 mg natriumhetacefalexin ble oppløst i minst mulig mengde vann (ca. 1 ml), gjort sur til en pH-verdi på 4-5 med eddiksyre og oppbevart ved 5°C over natt. Det krystallinske faste stoff ble samlet opp, vasket med vann og til slutt med aceton slik at det etter tørking ved romtemperatur (15 minutter) over P2°5 ble 0PPn^dd 60 mg krystallinsk cefalexin; smeltepunkt 195° (dekomp.). NMR- og IR-spektrene var identiske med spektrene for autentisk cefalexin. ;Eksempel 2 ;A) 63-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazoli-dinyl) penicillansyre ( 2) ;Til en suspensjon av 142 g eller 0,37 mol kommer-sielt hetacillin (1) i 2 1 vann ved romtemperatur settes 69 g eller 0,41 mol natriumnitritt. Til blandingen settes 1,5 1 etylacetat og under kraftig omrøring tilsettes dråpevis 6N saltsyre inntil de to dannede sjikt begge var klare (pH-verdi i det vandige sjikt 1,9). Tilsetningen tok 15 minutter. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 15 minut- ;ter og etylacetatet ble separert, vasket med vann og dampet inn ved 40°C og 15 mm Hg. Det krystallinske faste stoff ble samlet, vasket med eter og omkrystallisert fra metanol-vann og det ble oppnådd 110 g eller 71% utbytte med smeltepunkt 195°C under dekomponering. ;Analyse beregnet for <C>19<H>22<N>4<0>5<S:> C 54,54 H 5,30 N 13,39 Funnet: C 54,44 H 5,5 N 13,33 ;B) 6|3- (D-2, 2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidi-nyl) penicillansyresulfoksyd ( 3) ;Til en blanding av 110 g eller 0,263 mol 63-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)penicillan-syre (2) i 2,5 1 vann settes under kraftig omrøring 66 g eller 0,31 mol natriummetaperjodat. Oppløsningen ble innstilt til en pH-verdi lik 5 med 10% natriumhydroksyd og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer med perio-devis justering av pH-verdien. Etter at blandingen var klar ble oppløsningen omrørt i ytterligere 1 time. Slutt-pH-verdien for denne oppløsning var 4,1. ;Sulfoksydet ble felt ut ved tilsetning av 40% ;H^PO^ inntil en pH-verdi lik 2, samlet, vasket grundig med vann, tørket i luft til konstant vekt og til slutt tørket i vakuum over P2°5' hvorved man oppnådde 103 g eller 91% ;hvite krystaller. En analytisk prøve ble oppnådd ved om- ;krystalliser ing fra dimetylformamid og vann, denne prøve hadde et smeltepunkt på 160°C under langsom dekomponering. Analyse beregnet for C19H22<N>4<0>6S: C 52'52 H 5'1]- N 12'92 Funnet: C 52,66 H 5,37 N 13,45 ;C) 73-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidi-nyl)- 3- metyl- 3- cefem- 4- karboksylsyre ( 4 ) ;En omrørt oppløsning av 10 g eller 0,022 mol 63-(D-2,2-dimetyl-3-nitroso-5-okso-4-fenyl-l-imidazolidinyl)-penicillansyresulfoksyd, monohydrat (3) og 2,5 g vannfri p-toluensulfonsyre (fremstilt ved azeotrop tørking av mono-hydratet med e-tylacetat) i 250 ml tetrametylurinstoff ble oppvarmet i. et forvarmet bad ved 135°C i 2 timer. • Oppløs-,ningsmidlet ble. fjernet ved 40°C og 0,1 mm Hg hvorved det ble oppnådd en olje som ble oppløst i 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket 2 ganger med 100 ml porsjoner vann og ekstrahert 2 ganger med 100 ml mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (slutt-pH-verdi lik 6,7). De vandige sjikt separeres, forenes og omrøres med 100 ml etylacetat. Den vandige oppløsning ble innstilt til en pH-verdi lik 2 med 40% H^PO^ og den organiske ekstrakt ble separert. Oppløsningen ble ekstrahert 2 ganger til med 100 ml andeler etylacetat og ekstraktene ble forenet og underkastet azeotrop destillasjon hvorved det ble oppnådd en olje ved 35°C og 15 mm Hg. Resten ble slemmet opp med "Skellysolve B" og samlet som et ravfarget amorft pulver som veier 6,2 g. De faste stoffer ble suspendert i 80 ml vann og mettet natriumbikarbonat-oppløsning ble tilsatt inntil alt materiale var gått i opp-løsning (pH-verdi lik 7,5). En oppløsning av 4 g eller 0,011 mol N,N'-dibenzyletylendiammoniumdiacetat (DBED) i 75 ml vann ble tilsatt og blandingen omrørt i 0,5 timer med 150 ml metyl-isobutylketon i et tofase-system. Blandingen ble holdt ved ;25°C i 5 dager. Det krystallinske DBED-salt av (4) ble samlet og vasket med vann og deretter med aceton. Etter tørk-ing i luft veiet saltet 4 g og hadde et smeltepunkt på 150 - 152°C under dekomponering. ;Analyse beregnet for C^Hg oNio°loS2 " 3H2° : ;C 57,53 H 5,90 N 12,43 ;Funnet: C 57,54 H 6,21 N 12,7:. ;D) 7(3-(D-a-aminofenylacetamido)-3-metyl-3-cefem-4-karboksyl-syre ( Cefalexin) ( 6) via Hetacefalexin ( 5) ;Til en oppløsning av 1 g eller 0,0025 mol av (4) ;i 50 ml dioksan (renset gjennom en kolonne av aluminiumoksyd) ble det innført en strøm av tørr hydrogenklorid i 5 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble dampet inn ved 30°C (15 mm) til en gummi som ble oppslemmet med etylacetat og oppsamlet. Det faste stoff ble deretter oppløst i 50 ml vann og tilsatt vandig natriumbikarbonatoppløsning til ;en pH-verdi på 4,8. Blandingen ble filtrert og filtratet dampet inn ved 30°C og 15 mm Hg og ytterligere tørket ved azeotrop destillasjon med etylacetat. Utbyttet av natriumsaltet var 600 mg eller 63%. NMR- og IR-spektrene var i over-ensstemmelse med spektrene for acetonkondensasjonsproduktet med cefalexin (5). ;En oppløsning av 1 g eller 0,0024 mol natriumhetacefalexin (5) i 5 ml vann ble innstilt til en pH-verdi lik 3,5 med 6N saltsyre og omrørt ved romtemperatur i ca. 12 timer mens det gjennom oppløsningen ble boblet en strøm av nitrogen for å fjerne det under reaksjonen dannede aceton. Det hvite krystallinske cefalexin ble samlet, filtratet ble igjen innstilt til en pH-verdi lik 3,5 og bragt til et volum lik 5 ml og hele prosedyren ble gjentatt. Den opprinnelige' andel veide 350 mg etter tørking i vakuum over P2°5* Den andre porsjon veide 240 mg, noe som ga et samlet utbytte på 590 mg eller 70%. NMR- og IR-spektrene var identiske med spektrene for autentisk cefalexin.
Reaksjonsskjerna for eksempel 2
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av cefalexin ellerhetacefalexin med formelenkarakterisert ved etter hverandre følgende trinn: A) blokkering av 3-iminogruppen i en forbindelse med formelen:ved nitrosering hvorved fås et mellomprodukt med formelen: B) oksydering av det ovenfor nevnte mellomprodukt eller et salt av dette hvorved fås et sulfoksydmellomprodukt med formelen: •15 C) oppvarming av det ovenfor nevnte sulfoksydmellomprodukt i tetrametylurinstoff i nærvær av p-toluensulfonsyre ved en temperatur på 120 - 140°C i 30 til 120 minutter, hvorved fås et cefalosporinmellomprodukt med formelen: D) avspalting av nitrosogruppen i det ovenfor nevnte mellomprodukt og, hvis ønskelig, hydrolysering av det er-holdte hetacefalexin til cefalexin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7816570A | 1970-10-05 | 1970-10-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO145954B true NO145954B (no) | 1982-03-22 |
| NO145954C NO145954C (no) | 1982-06-30 |
Family
ID=22142337
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO2626/71A NO145954C (no) | 1970-10-05 | 1971-07-08 | Fremgangsmaate til fremstilling av cefalexin eller hetacefalexin |
| NO1976/72A NO145953C (no) | 1970-10-05 | 1972-06-02 | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av hetacefalexin eller cefalexin eller salter derav |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1976/72A NO145953C (no) | 1970-10-05 | 1972-06-02 | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av hetacefalexin eller cefalexin eller salter derav |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3714146A (no) |
| BG (3) | BG20607A3 (no) |
| CS (1) | CS176171B2 (no) |
| DE (1) | DE2134439A1 (no) |
| ES (2) | ES394335A1 (no) |
| FI (1) | FI58133C (no) |
| GB (1) | GB1314758A (no) |
| IL (1) | IL37195A (no) |
| NO (2) | NO145954C (no) |
| PL (2) | PL85296B1 (no) |
| RO (2) | RO61185A (no) |
| SE (1) | SE383889B (no) |
| SU (2) | SU574158A3 (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3846417A (en) * | 1972-06-23 | 1974-11-05 | Squibb & Sons Inc | 1,4-cyclohexadienyl imidazolidinyl cephalosporanic acids and derivatives thereof |
| JPS50129587A (no) * | 1974-03-28 | 1975-10-13 | ||
| US4125716A (en) * | 1977-12-16 | 1978-11-14 | Bristol-Myers Company | Methoxymethyl esters of substituted imidazolidinyl-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| US5229509A (en) * | 1989-01-10 | 1993-07-20 | Antibioticos, S.A. | Process for the preparation of 3-chloro-cefem compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507861A (en) * | 1966-09-14 | 1970-04-21 | Lilly Co Eli | Certain 3-methyl-cephalosporin compounds |
| US3464985A (en) * | 1967-08-18 | 1969-09-02 | Bristol Myers Co | 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof |
| CY773A (en) * | 1967-09-05 | 1975-03-01 | Bristol Myers Co | Antibacterial agents and a process for the preparation thereof |
| US3591585A (en) * | 1969-02-14 | 1971-07-06 | Lilly Co Eli | Process for making desacetoxycephalosporins |
| GB1312233A (en) * | 1969-12-05 | 1973-04-04 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
-
1970
- 1970-10-05 US US00078165A patent/US3714146A/en not_active Expired - Lifetime
-
1971
- 1971-06-30 IL IL37195A patent/IL37195A/xx unknown
- 1971-06-30 SE SE7108443A patent/SE383889B/xx unknown
- 1971-07-08 NO NO2626/71A patent/NO145954C/no unknown
- 1971-07-09 DE DE19712134439 patent/DE2134439A1/de not_active Ceased
- 1971-07-13 FI FI1993/71A patent/FI58133C/fi active
- 1971-07-16 GB GB4582071*A patent/GB1314758A/en not_active Expired
- 1971-08-18 ES ES394335A patent/ES394335A1/es not_active Expired
- 1971-10-05 PL PL1971150910A patent/PL85296B1/pl unknown
- 1971-10-05 PL PL1971177505A patent/PL91952B1/pl unknown
- 1971-10-05 CS CS7027A patent/CS176171B2/cs unknown
- 1971-10-05 BG BG018692A patent/BG20607A3/xx unknown
- 1971-10-05 BG BG018693A patent/BG20608A3/xx unknown
- 1971-10-05 BG BG018694A patent/BG21034A3/xx unknown
- 1971-10-05 RO RO73288A patent/RO61185A/ro unknown
- 1971-10-05 RO RO68374A patent/RO60513A/ro unknown
-
1972
- 1972-06-02 NO NO1976/72A patent/NO145953C/no unknown
-
1973
- 1973-10-09 SU SU7301965347A patent/SU574158A3/ru active
- 1973-10-18 ES ES419757A patent/ES419757A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-01-12 SU SU762311507A patent/SU625614A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3714146A (en) | 1973-01-30 |
| ES419757A1 (es) | 1976-06-01 |
| SU625614A3 (ru) | 1978-09-25 |
| RO60513A (no) | 1976-08-15 |
| NO145953B (no) | 1982-03-22 |
| ES394335A1 (es) | 1974-11-01 |
| PL91952B1 (en) | 1977-03-31 |
| SE383889B (sv) | 1976-04-05 |
| RO61185A (no) | 1976-07-15 |
| FI58133B (fi) | 1980-08-29 |
| IL37195A0 (en) | 1971-11-29 |
| PL85296B1 (en) | 1976-04-30 |
| GB1314758A (en) | 1973-04-26 |
| BG20608A3 (bg) | 1975-12-05 |
| FI58133C (fi) | 1980-12-10 |
| NO145954C (no) | 1982-06-30 |
| BG20607A3 (bg) | 1975-12-05 |
| DE2134439A1 (de) | 1972-05-25 |
| BG21034A3 (bg) | 1976-01-20 |
| CS176171B2 (no) | 1977-06-30 |
| IL37195A (en) | 1975-02-10 |
| NO145953C (no) | 1982-06-30 |
| SU574158A3 (ru) | 1977-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1131620A (en) | Penicillins and cephalosporins | |
| US4358588A (en) | Process for preparing cephalosporanic acid compounds | |
| US3985741A (en) | Production of p-hydroxycephalexin | |
| JP2005516011A (ja) | 結晶二水化セフニディールカリウム | |
| JPS6219160B2 (no) | ||
| US3316247A (en) | Process for the preparation of penicillins | |
| NO145954B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cefalexin eller hetacefalexin | |
| NO167460B (no) | Fremgangsmaate til rensing av et antibiotikumholdig materiale. | |
| US5693790A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| NO137999B (no) | Analogifremgangsm}te ved fremstilling av terapeutisk aktive oxofurylestere av 6-(alfa-aminofenylacetamido)-penicillansyre | |
| JPS6135200B2 (no) | ||
| US4927964A (en) | Method for production of 2-oxyimino-3-oxobutyric acids | |
| NO159658B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| DK145629B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalexin eller hetacephalexin eller salte deraf | |
| DK145628B (da) | Penicillansyresulfoxider til anvendelse som mellemprodukter | |
| JP3537050B2 (ja) | ３−クロロメチル−３−セフェム誘導体結晶の製造方法 | |
| US3225033A (en) | Penicillin derivatives and process | |
| US4370500A (en) | Compound: d-N-(2-amino-2-phenethyl)-2-methoxyethylamine and process for preparing the same by selective crystallization | |
| US3594366A (en) | Process for the preparation of aminoalicyclic and aminoarylalicyclic penicillins | |
| JP3082006B2 (ja) | ２−アルキルチオ−４，６−ジヒドロキシピリミジンの製造法 | |
| US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| FI59415C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av cefalexin | |
| USRE28744E (en) | Crystalline p-hydroxyampicillin and salts thereof | |
| DK159822B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af penicillansyrederivater | |
| US7091206B2 (en) | Process for producing pyrimidine derivative and intermediate thereof |