PL91952B1 - Production of antibacterial agents[gb1314758a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia hetacefaleksyny, zwiazku nowego przedstawio¬ nego wzorem 1 na zalaczonym rysunku, cennego srodka amtybakteryjnego.Zwiajzek ten stanowi produkt posredni w synte¬ zie cefaleksyny z hetacyliny, sposobem opisany im w opisie patentowym polskim nr 85 296.Hetacylina jest dobrze znanym srodkiem prze- ciwlbaikteryjnym, wywodzacym sie z kwasu 6-ami- nopenicylanowego (6-APA), opisanym m. in. w opisie (patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 198 804 i w J. Org. Chem., 31, 897 (1966). Pro¬ dukt koncowy, cefaleksyna, jest srodkieim prze- ciwbakteryjnym wywodzacym sie z kwasu 7-deza- cetoksycefalospoirainoweigo (7^ADCA), opisanym na przyklad w J. Med. Chem., 12, 3/0 (1969), w opi¬ sie patentowym brytyjskim nr 1 174 335, w paten¬ cie Republiki Poludniowej Afryki nr 67/1260 (Farmdoc 28 664), w patencie japonskim nr 16871/66 (Farmdoc 23231), w patencie belgijskim nr 696 026 (Farmdoc 294i94).Cefaleksyna jest nazwa zwyczajowa kwasu 7- -aimino(fenyioacetaimido)-3-imetylocefemo-3-kar(bo- ksylowego-4 o wzoirze 2.Nowy srodek przeciwfbakteiryjny, nazwany w ni¬ niejszym opisie hetacefaleksyna, jest kwasem 7n(i2,2-dwumetyio-5wketo-4nfenyloimidazolidynylo)- -3-metylocefemo-3-fcairboksylowym-4 o wzorze 1.Fizyczne i biologiczne wlasciwosci hetacefalek¬ syny podano w przykladzie. 2 Przemiane estru suifotlenku penicyliny do od¬ powiedniego estiru pochodnej 7-ADCA, podobnie podstawionej przy atomie azotu rodnikiem acylo- wym, opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 279 626 oraz w J. Am. Chem.Soc. 85, 1896 (1963) i 91 (6), 1401 (1969). Przemiana ta zachodzi podczas ogrzewania w obecnosci moc¬ nego kwasu. Odmliiwiy tego sposobu opisano w ho¬ lenderskich opisach patentowych nr nr 68/06'532 io (Farmaidoc 34 685) i 68/06533 (Farmadoc 34 686).Wedlug tych opisów lancuch boczny pochodzil od ulegajacej fermentacji penicyliny, takiej jak penicylina G lub V (por. kolumna 7 w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr i5 3 275 626), a piroduktem byl ester wymagajacy roz- iszcziepieiniiia, na przyklad przez uwodornienie, dla uzyskania aktywnej formy wolnego kwasu konco¬ wej pochodnej 7-AOCA.W przykladzie III brytyjskiego opisu patentowe- go nr 1174335 opisano zastosowanie „przegrupo¬ wania sulf©tlenkowego" w odniesieniu do estiru suifotlenku ampicyliny, w której grupa a-aminowa byla równiez zablokowana, to znaczy do estru 2,2J2^trójchioiroetyloiwego suifotlenku kwasu 6-<[N- ^(2^-itróJchfloroetylokarboinyik))-iD-aHamiJno-a-feny- loacetamido]Hpenicylanowego. Przegrupowanie osia¬ gano na drodze ogrzewania, a nastepnie traktowa¬ nia cynkiem i kwasem octowym, dzieki czemu usuwano 2 grupy blokuj ace i otazymano cefale- ksyne. 91952*;:;; 3 ./ ; t .Znanych jest kilka dalszych opisów dotyczacych sulfotlenków penicyliny i ich pochodnych, na przy¬ klad praca Chow i innych w J. Org. Chem., 27, 1381 (1962), Guddaia i innych w Tetrahediron Det- ters, nr 9, 381 (1962), Essery'ego i innych w J. Ong. 5 Chem., 30, 4388 (1985) obejmujaca sulfotlenek am¬ picyliny oraz opds patentowy Stanów Zjednoczo¬ nych nr 3 197 466.W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 3 303 193 opisano produkt reakcji acetonu z cefa- 10 logiicyna, oiriaz w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nT 3 489 7&0, 3 489 751 i 3 489 752 z pewnymi pierscieniowymi pochodnymi cefaleksyny, natomiast reakcje acetonu z cefalek- syna nie byly nigdzie opisane. 15 Wada znanych sposobów otrzymywania cefalek¬ syny byla konilczdQl przeprowadzania wielu reakcji prowadzacydt^tit) zastapienia oryginalnego lancucha bocznego, o^J$ jako substancje wyjscio¬ wa stosowano penicyline otrzymana na drodze fer- 20 mentaicji, np. penicyline V, lub tez do wprowadza¬ nia i nastepnie usuwania grup blokujacych goipe a-aminowa i karboksylowa, o ile substancja wyj¬ sciowa zawierala pozadany lancuch boczny (a-ami- nabenzylowy). 25 iBrzedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia hetacafaleksyny o wzorze 1 ewentualnie w po¬ staci nietoksycznych, dopuszczalnych w lecznictwie soli polegajacych na reakcji cefaleksyny, lub jej sold, z acetonem w ilosciach co najmniej równo- 30 molowych, w srodowisku nie zawierajacym zna¬ czacych ilosci wody, przy pH mieszczacym sie w granicach 5—9 i w temperaturze od —20°C do +,50°C.Reakcja acetonu z cefaleksyna przebiega nieza- 35 leznie od stosunku molowego reagentów, ale ko¬ rzystne jest stosowanie nadmiaru acetonu w celu uzyskania maksymalnej wydajnosci. Reakcje moz¬ na prowadzic w dowolnym obojetnym rozpuszczal¬ niku organicznym, toakiim jak (cztorowodorofiurian, 40 Chlorek metylenu, dioksan lub Benzen, ale kiorzyst- nie reakiqje prowadzi sde w obecnosci niaóndiaru ace¬ tonu jiako rozfpuszczalinaifca. Podczas reakcji odszcze- pia sie woda i dlatego nalezy unikac jej duzych ilosci w srodowisku reakcji. Jak juz wspomniano, 45 pH mieszaniny reakcyjnej powinno miescic sie w granicach 5—9, korzystnie blizej 9. W razie potrze¬ by, pH doprowadza sie do pozadanego zakresu do¬ dajac substancje alkaliczna, taka jak na przyklad wodorotlenek sodowy, weglan sodowy, wodorotle- 50 nek potasowy, weglan potasowy itp.Korzystnie reakcje prowadzi sie w temperaturze od -h^C do +i50^C, z tym, ze temperatura nie jest.ttzyninikiem krytycznym i niektóre produkty mfl&na otrzymywac w temperaturze nie mieszcza- 55 cej sde w wyzej podanym zakresie.Tak wiec przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego srodka przeciwbakteryjneigo — hetacefaleksyny. Jest to ekonomiczny sposób otrzymywania tego srodka w instalacjach prze- 60 myslowych.(Ponizej podano przyklady ilustrujace sposób we¬ dlug wynalazku.Przyklad I. Do mieszaniny 10 g (0,03 mola) kiwiasu (7-D-a-iamiino-fenyloaicseitamiido)-3-metyloice- w temo-3^kariboksytlowego^4, zwianego cefeleksyinaj, w 1O0 mi wody dodano 10% roztwór wodorotlenku sodowego do uzyskania pH = Sji. Do :mieszaniny tej dodano 40 mi acetonu i reakcje prowadzono przez cala noc. Nastepnie odparowano rozpuszczal¬ nik uzyskujac hetacefaleksyne w postaci spienio¬ nego, bezpostaciowego ciala stalego. Pozostalosc te rozpuszczono w 200 ml wody, zakwaszono do pH = 2 za pomoca 6 n roztworu kwasu solnego i dodano 200 ml octanu etylu. Nastepnie roztwór oziebiono w lazni lodowej do temperatury 5°C i dodano do niego 1,6 g (0,0124 mola) azotynu sodo¬ wego. Po pólgodzinnym mieszaniu wamstwe octa¬ nowa oddzielono, przemyto woda i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskany olej zestalal sie po zmieszaniu z eterem.Otrzymano 2,5 g Nnnitrozohetacefaieksyny w po¬ staci bezpostaciowego ciala stalego. Po odstaniu przez noc uzyskano dodatkowo 1,2 g krystalicz¬ nego produktu. Po rekrystalizacji calego surowe¬ go produktu uzyskano 3y2 g kwasu 7-(D-2^Hdwu- metylo-«3HnitroEo-5-keto^-ifenyM -imetyloce£emo-3-karboksylOwego-4- zwanego N-ni- trozohetacefaleksyna, który po rekrystalizacji z wrzacego metanolu posiadal temperature topnie¬ nia 158^160QC.DLa wzoru: Ci9H2oN409S,l/2H20;< obliczono: C—53,73; H—4,74; N^13,17, znaleziono: 0^53,90; H^-4,96; N^13,48.Analiza w podczerwieni w naczynkach z KBr: absorpcja przy czestotliwosci 2500—36O0 cm-1 (OH z grupy COOH), 1780 [C(=0 —N z grupy B-lakfta- mowej], 1720 i 1730 [-^C(=0)^N z imidazoiiidy- nonu iC-0 z grupy COOH], 700 (C^Hs"). Analiza NMR (DMSO-D6): y 7,31 ppm (simglet, 5 protonów z grupy C6H5"), 5,68 (simglet, 1 proton z grupy ^^CH^N), 5,55 (dubaet, I = 4,5 c/s, 1 proton z grupy NCH'CO), 5,15 (dublet, I = 4,5 c/s, 1 proton z grupy NCHS), 2,9—3,6 (muflJti|plet, 2 protony z girupy SCHa—<), -1,8—2,3 [multliplet, 9 protonów z girup (CH^^CN i CH3—<].Przyklad U. Do 5 g (0,014 mola) cefaleksy¬ ny zmieszanej z 50 ml wody wkroplono 10% roz¬ twór NaOH do chwili uzysikania pH = 8,8. Roz¬ twór rozcienczono 20 ml acetonu i przechowywa¬ no w temperaturze 10°C przez noc. Nastepnie od¬ parowano wode w temperaturze 35°C pod cisnie¬ niem 0,1 mim Hg w wyparce obrotowej uzyskujac zólty bezpostaciowy proszek, który rozpuszczono w li5 mi 97% roztworu kwasu mrówkowego.[Po dodaniu 5 ml bezwodnika octowego roztwór pozostawiono na 15 minut w temperaiturze poko¬ jowej i rozcienczono 30 ml wody. Uzyskane biale krysztaly osuszono na powietrzu otrzymujac 700 mig kwasu 7-(2,2-dwurnetylo-3-forniylo-5-keitx-4-fenyio- imidiazolidyinylo)-3imetylioaefemo-3-karibokByk)we- go-4 topniejacego z rozkladem w temperaturze po¬ wyzej 240°C.Dla wzoru C^H^iN^OgS.H^O; obliczono: C^55,©0; H^5,34; N-^9,75; znaleziono: C—55,43; H^h5,46; N^lO^l.Analiza NiMR (100 MHZ) (00 mg próbka w 0,4 ml D^O z 2 kroplami 0^1 n HO): przesuniecie che¬ miczne w ppm wzigledem TSP: 1J52 (siinglet, 5 pro-61952 tonów jednopodstawioneigo rodnika ffenylowego), ,71 (simglet, 1 proton grupy CH—N"), 5,28 (uklad AJB 2 protonów grup ,CH2 z fMatotamu), 3,48 (uklad AB 2 protonów z gnupy S-^CH2—C =), 2,26 (sin- glet, 3 protony z grupy = C^CH^, 1,88 i 1^80 [dwa simiglety, 6 protonów grup C(CH3)].^Stwierdzono, ze ten zwiazek przeciwdziala D. pneurnoniae <+5% serum) przy stezeniu 0,3 yfrrH, Str. pyoigenes .(+5% serum) przy stezeniu 0,3 y/aft, S. aureus .Smith przy stezeniu 0,6 y/rol, Sal. etneri- tidis przy stezeniu 4 mjg/ml i Pr. miralbilis przy stezeniu 8 y/iin. PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania hetacefaleksyny o wzorze 1 ewentualnie w postaci nietoksycznych, dopuszczal¬ nych pod wzgledem farmaceutycznym soli, zna¬ mienny tym, ze cefaileksyme o wzorze 2, ewentual¬ nie w postaci soli poddaje sie reakcji z co naj¬ mniej równomolowa iloscia acetonu. o f^CH-C-N^—T H. COOH 0 <^CH-C-NH NH, 0" COOH mor z PL PL