FI58133C - Foerfarande foer framstaellning av hetacefalexin - Google Patents

Description

"I Γ1 .... KUULUTUSJULKAISU c q * ^

Ma <11) utläggningsskrift 5 81 3 3 C <4$> Patent ^msddela t 'S ^ ^ (51) Kv.ik.3/int.a3 C 07 D 501/58 , 501/10 SUOMI—FINLAND ¢1) PeMnwlhrtwmui-p«««««*k»»‘nl 1993/71 (22) HakwnispIWi —Aiweknlnpdag 13.07 71 ^ ^ (23) AJkupIhrt—GIW|h*t*d«f 13.07.71 (41) Tullut julklMk*! — Bltvlt offentllj Qg Ql+

Patentti· Ja rekisterihallitut (44) NlhtWk,lpwon „ kuuLjulk&lHin

Patent· och registerstyrelsen Anaeion utitfd och uti.*krift«n public·™* 29.08.80 ~ (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkwts —Begird priority 05.10.70 USA(US) 78165 (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York,N.Y., USA(US) (72) William Joseph Gottstein, Fayetteville, New York, Lee Cannon Cheney, Fayetteville, New York, USA(US) (7l) Oy Kolster Ab (5L) Menetelmä hetakefaleksiinin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av hetacefalexin

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä hetakefaleksiinin valmistamiseksi, jonka kaava on ^ _ 0 -CH - C - N-^ NH / s ‘s/ CH3 11 \/ 1

c C00H

/\ oh3 ch3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.

Keksinnölle on tunnusomaista, että A) Kaavan III mukaisen yhdisteen 2 58133 <ry

H_N . --»---COOH

I CH3 °

CH3 III

3-iminoryhmä suojataan nitrosoimalla tai formyloimalla välituotteen muodostamiseksi, jonka kaava on o» -l

"— I

Z-N - C ' i

J-Ν'-*— COOH

l ch <r CH -°

5 IV

jossa Z on nitroso tai formyyli B) mainittu välituote tai sen suola hapetetaan natriummetaperjodaatilla pH-arvossa alle 5, jolloin muodostuu sulfoksidi, jonka kaava on fV«*-f /H3

\=Γ-/ I

z-N-cr^ I

|^CH3 β--N---COOH

ch3 °

V

tai sen suola C) saatua sulfoksidi-välituotetta kuumennetaan etikkahappoanhydridissä tai tetrametyyliureassa happokatalyytin läsnäollessa, jona on p-tolueenisulfoni-happo tai etikkahappoanhydridi, lämpötilassa noin 120-lUo°C noin 30-120 minuutin ajan kefalosporiini-välituotteen saamiseksi, jonka kaava on 3 58133 >—Γ-Τ\_

ch3 I

COOH

VII

" jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ja D) iminosuojaryhmä lohkaistaan hydrolyysillä käyttäen kloorivedyn dioksaani-liuosta.

~ Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä lähtöaine hetasilliini on hyvin tunnettu antibakteerinen aine, joka on johdettu 6-aminopenisillaanihaposta (β-ΑΡΑ) ja kuvattu esim. US-patentissa 3 198 8ol ja julkaisussa J. Org. Chem. 31, 897 (1966). Hetakefaleksiinistä voidaan valmistaa kefäleksiinia, joka on antibakteeri-nen aine, ja joka on johdettu 7-desasetoksikefalosporaanihaposta (7-ADCA) ja kuvattu esimerkiksi julkaisussa J. Med. Chem., 12, 310-313 (1969), GB-patentissa 1 17*+ 335, ZA-patentissa 67/1260 (Farmdoc 28,65*0, JA-patentissa 16871/66 (Farmdoc 23231), BE-patentissa 696 026 (Farmdoc 29*+9*0 .

Kefaleksiini on yleisnimi 7~(<*-aminofenyyliasetamido)-3-metyyli-3-kefeemi-i+-karbonihapolle, jonka rakennekaava on 0 ( V CH- C -KH-1-S' ^ MH2 ^—CH3

COOH

Uudella antibakteerisella aineella, jota kutsutaan hetakefaleksiiniksi, on kemiallinen nimi 7“(2,2-dimetyyli-5~okso-U-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3 -ke f e emi -*+ -karbok syy li happo.

Hetakefaleksiinin fysikaaliset ja biologiset ominaisuudet on esitetty esimerkissä 3·.

Penisilliinisulfoksidiesterin muuttaminen (kuumentamalla voimakkaan hapon läsnäollessa) 7-ADCA:n vastaavasti N-asyloidun johdannaisen vastaavaksi esteriksi on kuvattu US-patentissa 3 275 626 ja julkaisuissa J. Amer. Chem. Soc., 85, 1896 i ' " 11 58133 (1963) ja 91(6), l*+01-l*+07 (1969). Muunnelmia tästä menetelmästä on esitetty NL-patenttijulkaisuissa 68/06532 (Farmdoc 3*+,685) ja 68/06533 (Farmdoc 31+,686). Sellaisissa patenteissa sivuketju on tavallisesti käymiskykyisen penisilliinin, kuten penisilliinin G tai V sivuketju (katso saraketta 7 US-patentissa 3 275 626), ja tuote on esteri, joka on lohkaistava esim. hydrauksella 7~ADCA:n lopullisen johdannaisen aktiivisen vapaan hapon muodostamiseksi. GB-patentin 1 17*+ 335 esimerkki 3 kuvaa tämän "sulfoksidi-uudelleenryhmittämisen" soveltamista ampisillii-nisulfoksidin esteriin, jossa CVamino-ryhmä on myös suojattu, so. 6-^-(2,2,2-trikloorietyylikarbonyyli-D-o(-amino-öH‘enyyliasetamidq7-penisillaanihapposulfoksi-di-2,2,2-trikloorietyyliesteriin kuumentamalla ja sen jälkeen käyttämällä sinkkiä ja etikkahappoa kahden suojaryhmän poistamiseksi ja kefaleksiinin muodostamiseksi.

Tekniikan taso käsittää lukuisia muita penisilliinisulfoksidien ja niiden valmistuksien selostuksia, kuten esimerkiksi on kuvattu julkaisuissa Chow et ai., J. Org. Chem, 27, 138l (1962), Guddal et ai., Tetrahedron Letters Wo. 9, 38l (1962), Essery et al., J. Org. Chem., 30, *+388 (1965), joihin myös sisältyy ampisilliini-sulfoksidi, ja US-patentissa 3 197 *+66.

Asetonin reaktiotuote kefaloglysiinin, mutta ei kefaleksiinin kanssa on kuvattu US-patentissa 3 303 193. Tiettyjen rengas-substituoitujen kefaleksiinien reaktio asetonin kanssa on kuvattu yleisenä US-patenteissa 3 *+89 750, 3 *+89 751 ja 3 *+89 752.

Myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat käsittävät esimerkiksi (l) happamen karboksyylihapporyhmän myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium- ja ammoniumsuolat ja myrkyttömät substituoidut ammoniumsuolat amiinien, kuten tri(alempi)-alkyyliamiinien, prokaiinin, dibentsyyliamiinin, W-bentsyyli-beta-fenyyliamiinin, 1-efeeniamiinin, Ν,Ν'-di-bentsyylietyleenidiamiinin, dehydroabietyyliamiinin, N,N'-bis-dehydroabietyyli-etyleenidiamiinin, N-(alempi)alkyylipiperidiinien, kuten N-etyylipiperidiinin ja muiden amiinien kanssa, joita käytetään bentsyylipenisilliinien suolojen muodostamiseksi; ja (2) myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat (esim. emäksisen typen suolat) kuten (a) mineraalihappoadditiosuolat, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti-, sulfamaatti,.sulfonaatti-, fosfaatti- jne. suolat ja (b) orgaanisen hapon additiosuolat, kuten maleaatti-, sitraatti-, tartraatti-, oksalaatti-, sukkinaatti-, bentsoaatti-, fumaraatti-, malaatti-, mandelaatti-, askorbaatti-, /3-naftaleenisulfonaatti-, p-tolueenisulfonaatti- ja sen kaltaiset suolat.

Heaktiovaihoessa (A) hetasilliini-lähtöaineen 3-iminorybmä suojataan suorit- t.ama1Ja nitroooiminon tai formyloiminen. Edullinen nitrosoimismenetelmä käsittää hetasilliinin vesisuspension tekemisen happameksi pH-arvoon noin 2 kloori-vetyhapollu tai laimealla fosforihapolla siihen saakka kunnes muodostuu liuos, jäähdyttämällä liuos noin 10°C:een ja sen jälkeen lisäämällä natriumnitriittiä 58133 pienissä erissä samalla sekoittaen N-ni,troso-hetasilliinin muodostamiseksi. N-formyylihetasilliini voidaan valmistaa esim. antamalla reagoida keskenään muurahaishapon ja hetasilliinin.

Imino-suojattu hetasilliini tai sen suola hapetetaan tunnetulla menetelmällä, esim. käyttäen menetelmää, jonka on kuvanneet Chov, Hall ja Hoover julkaisussa J. Qrg. Chem., 27, 1381 (1962) vastaavan sulfoksidin V:n muodostamiseksi. Hetasilliinin annetaan reagoida hapetusaineen kanssa sellaisessa määrässä, että ainakin yksi aktiivisen hapen atomi on läsnä yhtä atomia kohti tiatsolidiini-rikkiä. Sopiva hapetusaine on natriummetaperjodaatti, Parhaat tulokset saadaan käytettäessä natrium-metaperjodaattia hapetusaineena pH-arvossa alle 5· Reaktioseosta pidetään pH-arvossa alle 5, jotta estettäisiin tai tehtäisiin mahdollisimman pieneksi C-6-epimerisoitumi-nen.

Vaiheessa (B) saatu sulfoksidi-välituote muutetaan vastaavaksi kefalos-poriini-välituotteeksi kuumentamalla korotettuun lämpötilaan happokatalyytin läsnäollessa. Käytettyjä happokatalyyttejä ovat p-tolueenisulfonihappo ja etikkahappo-anhydridi.

Mitä tahansa orgaanista nestettä voidaan käyttää reaktioväliaineena uudelleen-ryhmittämistä varten edellytettynä että se on olennaisesti inertti muihin reaktio-komponentteihin nähden käytetyissä olosuhteissa. Edullisia liuottimia ovat etikka-happoanhydridi ja tetrametyyliurea ja kaikkein edullisin on tetrametyyliurea. Reaktio-lämpötilan on oltava alueella noin 100-1^0°0, edullisesti noin 120-l4o°C. Reaktioaika pidetään niin lyhyenä kuin mahdollista ei-haluttujen sivutuotteiden muodostumisen estämiseksi. Parhaat tulokset saadaan silloin kun reaktio suoritetaan 30 minuutista noin 120 minuuttiin välisenä aikana.

Nitroso- tai formyyli-suojaryhmä poistetaan sen jälkeen happamella hydrolyy-sillä, esim käyttäen kuivaa HC1 dioksaanissa hetakefaleksiinin (il) ^ saamiseksi.

Edellä on kuvatu menetelmä uuden antibakteerisen aineen hetakefaleksiinin valmistamiseksi. Kuvattu menetelmä on taloudellisesti hyvin käyttökelpoinen mene--1 telmä tämän antibakteerisen aineen valmistamiseksi ja siinä vältetään useat tunnettujen menetelmien probleemat.

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. "Skellysolve B" on petrolieetterifraktio, jonka kiehuma-piste on 60-68°C ja joka sisältää olennaisesti n-heksaania.

Esimerkki 1 6-(D-2,2-dimetyyli-3-nitroso-5-okso-ii-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-penisil- laanihappo (N-nitrosohetasilliini)

Suspensioon, jossa on 7,1 g (0,02 moolia) hetasilliiniä 350 ml:ssa vettä, lisätään huoneen lämpötilassa βΝ kloorivetyhappoa pisaroittain siihen saakka kunnes kaikki hetasilliini on liuennut. Liuos jäähdytetään jäähauteella 10°C:ssa ja päälle 6 581 33 kaadetaan 100 ml etyyliasetaattia. Lisätään pienissä erissä 5 minuutin aikana kaikkiaan 1,4 g (0,02 moolia) natriumnitriittiä liuotettuna 25 ml:aan vettä.

Liuosta sekoitetaan 20 minuuttia 10°C:ssa ja etyyliasetaattikerros eroitetaan, pestään vedellä ja haihdutetaan 5°C:ssa vähennetyssä paineessa (15 mm), jolloin saadaan keltaista öljyä, joka kiteytyy sekoitettaessa eetterin kanssa. Tuote kiteytetään uudelleen metanoli/vedestä, jolloin saadaan 4,5 g kiteitä (54 %:n saalis); sp. 195°C (hajoaa). Analyysi: Laskettu yhdisteelle C19H24l54°5S: C, 54,54; K, 5,30; N, 13,39.

Löydetty: C, 54,55; H, 5,58; N, 13,33. 0

Ir (KBr) 2Ö00 - 3Ö00 cm ^ (karboksi OK), 1Ö03 ja 1790 (y5>laktaami C-N), — 1750 ja 1730 (karboksi ^P ja imidatsolidinoni 700 (CgH,--); nmr (DM50 dg), 7,30 ppm£ (3, 5, CgHj-), 5,64 (S, 1,)^- CH-N), 5,60 (d, 1, J = 4 cps, NCHC0), 5,45 (d, 1, J = 4 cps, MCHS), 435 (3, 1, NCiiCO), 2,00 (s, 6, ch3cii3cn), 1,48 (S, 6, ck3ch3c3).

Esimerkki 2 6-(D-2,2-dimetyyli-3-nitroso-5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-peni-sillaanihappo-sulfoksidi (N-nitrosohetasilliini-sulfoksidi)

Kaikkiaan 10 g (0,024 moolia) 6-(D-2,2-dimetyyli-3-nitroso-5-okso-4-fenyy-li-l-imidatsolidinyyli)-penisillaanihappoa liuotetaan 100 ml:aan vettä pH-arvossa 8 lisäämällä pisaroittain 10 %:st& natriumhydroksidia. Sen jälkeen kun on jäähdytetty 0°C:seen lisätään liuos, jossa on 6 g (0,025 moolia) natriummetaperjodaattia 100 ml:ssa vettä, ja sekoittamista jatketaan 3 tuntia. Liuoksen pH lasketaan arvoon 2 käyttäen 1:1 fosforihappoa. Tuote uutetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja liuos haihdutetaan aseotrooppisesti öljyksi, joka sekoitettaessa eetterin kanssa kiteytyy, jolloin saadaan 6,5 g valkoisia kiteitä; sp. > l60°C (hajoaa hitaasti). Analyyttinen näyte kiteytetään uudelleen dimetyyli/formamidista ja vedestä.

Anal.: Laskettu yhdisteelle C^H^U^OgS: C, 52,52; H, 5,11; N, 12,92.

Löydetty: C, 52,66; H, 5,37; N, 13,45.

IR (KBr) 3540 cm ^ (hydraatti OH), 2400 - 3400 (karboksi OH), l8o4 q (A laktaami 1720 - 1750 (imidatsolidinoni P ja karboksyyli 0^ ), ' C-N), C 21 1050 (S--> 0), 705 (CgH5-); nmr (DMS0 dg), 7,32 ppm £ (S 5, Cgiy), 5,77 (3, 1,)^- CH-N), 5,72 (d, 1, J = 4,5 cps NCHC0), 4,83 (d, 1, J- 4,5 cps, NCHS), 4,30 (3, 1, NCHC0), 2,12 ja 2,05 (S, S, 6 CH^I^CN), 1,47 ja 1,20 (5, 3, 3, 3, CH,Cli,CS).

7 581 33

Esimerkki 3

A O

\ . // O

Cri- C II

I I .s /Cri? tsa (h4) ON-N K-ΓΊ i^CH ---->

>< I_jj-1 " TMU

CH, ^ CH, O ^ V COgH a 155o C19H22N|i°6S (^^7)

4 O

\ *

_ CH-C

I I X

“X.—tCX

CHj XcH, 'γ ' CHj

CO2K

C1CH20NH°5S

HC1 di oksaani N/

φ O

\ ^

CH — C

1 ' ^ HN N-—p ch^^j CH;

C02H

C^H^N^S (387, }15) 7-(D-2,2-dimetyyli-3-nitroso-5-okso-lt-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3-kefeemi-L-karbonihappo

Liuosta, jossa on 21 g (0,0^87 moolia) 7-(D-2,2-dimetyyli-3-nitroso-5-okso-k-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-penisillaanihappo-sulfoksidia ja 5 g p-tolu-eeni-sulfonihappoa (vedetön) (TSA) 500 ml:ssa tetranetyyliureaa (TMU) kuumennetaan lämpötilassa 135° 2 tuntia samalla sekoittaen. Liuotin poistetaan lämpötilassa 8 581 33 U0°C/0,1 mm, jolloin saadaan öljy, joka liuotetaan 250 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaatti pestään kahdesti 100 ml:n erillä vettä ja uutetaan laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella. Lopullinen pH-arvo on 6,7. Vesikerros erotetaan ja sekoitetaan 100 ml:n kanssa etyyliasetaattia. pH säädetään arvoon 2 käyttäen 1:1 H^PO^ ja vesiliuos uutetaan kahdesti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestään vedellä ja tislataan aseotrooppisesti öljyksi lämpötilassa 35°C/15 ma. Jäännös sekoitetaan "Skellysolve B" kanssa ja saadaan amorfinen jauhe, joka painaa 10,0 g. Se suspsidoidaan 150 ml:aan vettä ja lisätään kyllästettyä natriumbikarbo-naattiliuosta siihen saakka kunnes kaikki aine on liuennut (lopullinen pH-arvo 7,5). Lisätään liuos, jossa on U g (0,011 moolia) dibentsyylietyleenidiamiini- — diasetaattia 75 ml:ssa vettä ja seosta sekoitetaan 150 ml:n kanssa U-metyyli-2-pentanonia kaksi-faasijärjestelmässä. Seosta sekoitetaan 1/2 tuntia huoneenlämpö-tilassa ja kiteinen suola otetaan talteen, pestään vedellä ja lopuksi asetonilla ja kuivataan ilmassa, jolloin saadaan 7,1 g’, sp. 150-152°C samalla hajoten.

Anal.: Laskettu yhdisteelle C5l+H6oN1001()S2.3H20: C, 57,53; H, 5,90; N, 12,1*3.

Löydetty: C, 57,5^; H, 6,21; N, 12,71.

57,U0 6,38

Ir (KBr) 3200-3600 cm-1 (NRH2+); OH (vesi); 1760-1770

0 0 M

11 (y^-laktaami-C-H); l600 (C-0-); 755, 700 CgH^ 7,1 g N,N-dibentsyylietyleenidiammonium-7-(l>-2,2-dimetyyli-3-nitroso-5-okso-lt-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3-kefeemi-karboksylaattia suspendoidaan 50 ml:aan 1:1 fosforihappoa ja 150 ml:aan vettä. Seos peitetään 150 ml:lla etyyliasetaattia ja ravistellaan voimakkaasti siihen saakka kunnes kaikki suola on liuennut. Etyyliasetaatti poistetaan, pestään vedellä ja haihdutetaan l*0°C:ssa (15 mm) kiteiseksi aineeksi, joka painaa 3,1 g, sp. 175~l80°C samalla hajoten.

IR- ja nmr-spektrit ovat identtiset autenttisen-N-nitrosohetakefaleksiinin spektrien kanssa.

7-(D-2,2-dimetyyli-5-okso-l*-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-3~metyyli-3-kefeemi-U-karbonihappo (hetakefaleksiini) 1 g:aan (0,0025 moolia) 7-(D-2,2-dimetyyli~3~nitroso-5-okso-l+-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-3~metyyli-3-kefeemi-U-karbonihappoa 50 ml:ssa dioksaania (puhdistamalla antamalla juosta alumiinioksidikolonnin lävitse), lisätään kuivaa kloorivetyä 5 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutetaan 30°C:ssa (15 nm) kumimaiseksi aineeksi, joka lietetään etyyliasetaatin kanssa ja otetaan talteen. Sitten aine liuotetaan veteen (50 ml) ja tehdään emäksiseksi vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella pK-arvoon k,8 saakka. Seos suodatetaan ja 9 5 81 3 3 suodos haihdutetaan 30°C:ssa (15 mm) lasimaiseksi aineeksi, joka kuivataan atseotrooppisella tislauksella etyyliasetaatin kanssa. Natriumsuolan saalis on 6ϋ0 mg; tuote määrätään ja se on 7~(D-2,2-dimetyyli-5-okso-i*-fenyyli-l-imidatsolidi-nyyli)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karbonihapon (hetakefaleksiini) natriumsuola; sp. 205°C samalla hajoten.

Anal.: Laskettu yhdisteelle C^H^N^^SNa.i^O: C, 53,39; H, 5,19; N, 9,83. Löydetty: C, 53,63; H, 5,00; N, 9,76.

HO, k,30 (Karl Fischer) IR (KBr); 3b00-2600 an"1 (11-0, NH, CH2, CH3 ja Cli'S) ΠύΟ cm"1 (^^-laktaami-karbonyyli), 1690 cm (amidi-karbonyyli), 1590 cm 1 (karboksylaatti- karbonyyli ja C=C), 710 cm 1 mono-substituoitu fenyyli.

HMR (100 MH ) 20 mg näyte 0,H ml:ssa D„0, jossa on 2 pisaraa z & ^ 0,1 liHCl; kemialliset siirtymät ppm:ssa TSP:stä; 7,52 (S, 5H's monosubstituoitu fenyyli), 5,71 (IS, 1H, CH-ΐΓ), 5,20 (AB, 2H's yVlaktaami CH’S), 3,^0 (AB, 2H’s, 3-CH0-C=), 2,26 (3, 3H'S»C-CH3), 1,88 ja 1,80 (kaksi S's, 6 H's C(CH3)).

Tämä yhdiste estää D. pneumoniae (+5 % seerumia) väkevyytenä 0,3 mcg/ml,

Str. pyogenes (+5 % seerumia) väkevyytenä 0,3 mcg/ml, 3. aureus Smith väkevyytenä 0,6 mcg/ml, Sai. enteritidis väkevyytenä U mcg/ml ja Pr. mirabilis väkevyytenä 8 mcg/ml.

Claims (1)

10 58133 Patenttivaatimus: Menetelmä hetakefaleksiinin valmistamiseksi, jonka kaava on V V- CH— C- N·-II \=/ I / I I NH / ^ C 0 I / \ C00H CE3 CH3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A) kaavan III mukaisen yhdisteen \ /-f”—c\ /CH3 Λ—.*'* I I Γ~^ |XCH, <f-* -C00H CH3 j 3-iminoryhmä suojataan nitrosoimalla tai formyloimalla välituotteen muodostamiseksi, jonka kaava on J? \ Ϊ CH \ y~c\ c / 3 iv \=/ „ 1 / I 3 Z-N C ^-N--C00H I CH3 0 ch3 jossa I on nitroso tai formyyli 3. mainittu välituote tai sen suola hapetetaan natriummetaperjodaatilla pH-arvossa alle 5, jolloin muodostuu sulfoksidi, jonka kaava on ” 58133 _ O // %, · 0 (f y—CH-C CH X=AJ_—I— |\h, f-N- CH3 j tai sen suola C) saatua sulfoksidi-välituotetta kuumennetaan etikkahappoanhydridissä tai tetrametyyliureassa happokatalyytin läsnäollessa, jona on p-tolueenisulfoni-happo tai etikkahappoanhydridi, lämpötilassa noin 120-1 i+0°C noin 30-120 minuutin ^ ajan kefalosporiini-välituotteen saamiseksi, jonka kaava on fVc.—sx \=/ | N --SX Z-N - C~^TI J v ch3 ^CH VII CH3 ° | C00H jossa Z merkitsee samaa kuin edellä, ja D) iminosuojaryhmä lohkaistaan hydrolyysillä käyttäen kloorivedyn dioksaani- — liuosta. 58133 Förfarande för framställning av hetacefalexin med formeln ,---x 0 f \ » . ^ — Lh / J--Η^- CH, 11 \ « I /c\ 0 I / CH COOH ch3 J eller ett farmaceutiskt godtagtart sait därav, kännetecknat därav, att A) 3-iminogruppen i en förening med formeln f" ~ ^ H-N -C^ | I CH3 111 I ^ xf N C00H I 0H3 o CH3 skyddas genom nitrosering eLler formylering för bildande av en mellanprodukt med formeln f~\ s <( 7—CH -C s /CH3 ''==/ i * N ] T^S pCH3 7—N--------r ' \ - N -—~COOH IV ch^ σ ch3 -3 väri Z är nitroso eller formyl, B) nämnda mellanprodukt eller ett sait därav oxideras med natriummetaper-jodat vid ett pH-värde under 5, varvid bildas en sulfoxid med formeln