FI63034C - Saosom mellanprodukt vid framstaellning av cefalexin anvaendbar foerening hetacefalexin - Google Patents

Description

[B] (11) ULUTUSJULKAISU Ma L J V ' UTLÄGGNINGSSKRIFT O O U 0 4 ^ (45) ΐ'ΰ. t Li isyoiiiit- ^ ly il j4 1933 yT|fl Patent cieddelat ^ T ^ (51) K».ik.3/k»t.ci.3 C 07 D 501/58 SUOMI—FINLAND pi) PHwttiM^-riMMM^ T92T91* (22) 07.09.79 v 7 (23) AlkupUv·—CIM|lMtadag 13.07-71 (41) Tullut lulldtalni — MMt off«Kllg 07.09.79 MMtl. j, Nkitt^bdllt» (44. NjMvUulptM· „ toMIriU»,

Patent- och r*gi*t«rstyr«lMn ' AmMcu uthgd och utUkrtftan pwMicarad 31.12.82 (32)(33)(31) Pyydetty *tuoik«u*—Mftrd prioritat 05.10.70 USA(US) 78165 (71) Bristol-layers Company, 3^5 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) William Joseph Gottstein, Fayetteville, New York,

Lee Cannon Cheney, Fayetteville, New York, USA(US) (7*0 Oy Kolster Ab (51+) Kefaleksiinin valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, hetakefaleksiini - Säsom mellanprodukt vid framställning av cefalexin användbar förening, hetacefalexin (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 1993/71 (patentti 5Ö133) -Avdelad frän ansökan 1993/71 (patent 5Ö133)

Keksinnön kohteena on kefaleksiinin valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, hetakefaleksiini eli 7-(2,2-dimetyyli- 5-okso-4-fenyyli-l-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karbok-syylihappo, jonka kaava on O—Η/ητή =,

I / J-Ns/-^ II

\ / O I

^ c COOH

CH3 ^ch3 sekä tämän yhdisteen suolat.

\ 63034

Kefaleksiini on yleisnimi 7-(o£-aminofenyyliasetamido)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapolle, jonka kaava on β \

(/ y-CH - c - NH--{ N

_ L 3

Wil2 O I

COOH

Kefaleksiini on antibakteerinen aine, joka on johdettu 7-desasetoksikefalosporaanihaposta (7-ADCA) ja kuvattu esim. julkaisussa J. Med. Chem., 12, 210-313 (1969), engl. patentissa 1,174,335, etelä-afrikkalaisessa patentissa 67/1260 (Farmdoc 28,654), japanil. patentissa 16871/66 (Farmdoc 23231), belgial. patentissa 696,026 (Farmdoc 29494).

Menetelmä hetakefaleksiinin valmistamiseksi on kuvattu suomalaisessa patenttijulkaisussa 58 133.

Penisilliinisulfoksidiesterin muuttaminen (kuumentamalla voimakkaan hapon läsnäollessa) 7-ADCA:n vastaavasti N-asyloi-dun johdannaisen vastaavaksi esteriksi on kuvattu USA-patentissa 3,275,626 ja julkaisuissa J. Amer. Chem. Soc., 85, 1896 (1963) ja 91(6), 1401-1407 (1969). Muunnelmia tästä menetelmästä on esitetty hollantilaisissa patenttijulkaisuissa 68/06532 (Farmdoc 34,685) ja 68/06533 (Farmdoc 34,686). Sellaisissa patenteissa sivuketju on tavallisesti käymiskykyisen penisilliinin, kuten penisilliinin G tai V sivuketju (katso saraketta 7 USA-patentissa 3,275,626), ja tuote on esteri, joka on lohkaistava esim. hydrauk-sella 7-ADCA:n lopullisen johdannaisen aktiivisen vapaan hapon muodostamiseksi. Englantilaisen patentin 1,174,335 esimerkki 3 kuvaa tämän "sulfoksidi-uudelleenryhmittämisen" soveltamista ampisilliinisulfoksidin esteriin, jossa QC-amino-ryhmä on myös suojattu, so. 6-/N-(2,2,2-trikloorietyylikarbonyyli-D-0(-amino- o6-fenyyliasetamido/-penisillaanihapposulfoksidi-2,2,2-trikloori-etyyliesteriin kuumentamalla ja sen jälkeen käyttämällä sinkkiä ja etikkahappoa kahden suojaryhmän poistamiseksi ja kefaleksiinin muodostamiseksi..

Tekniikan taso käsittää lukuisia muita penisilliinisulfoksi- 3 63034 dien ja niiden valmistuksien selostuksia, kuten esimerkiksi on kuvattu julkaisuissa Chow et ai., J. Org. Chem, 27, 1381 (1962), Guddal et ai., Tetrahedron Letters n:o 9, 381 (1962), Essery et ai., J. Org. Chem., 30, 4388 (1965), joihin myös sisältyy ampisilliini-sulfoksidi, ja US-patentissa 3 197 466.

Asetonin reaktiotuote kefaloglysiinin, mutta ei kefaleksii-nin kanssa on kuvattu US-patentissa 3 303 193. Tiettyjen rengas-substituoitujen kefaleksiinien reaktio asetonin kanssa on kuvattu yleisenä US-patenteissa 3 489 750, 3 489 751 ja 3 489 752.

Haittatekijänä näissä menetelmissä sovellettuna kefaleksiinin valmistukseen on välttämättömyys suorittaa joukko reaktioita alkuperäisen sivuketjun korvaamiseksi, kun käynyttää penisilliiniä, esim. penisilliiniä V käytetään lähtöaineena, ja välttämättömyys lähdettäessä halutusta sivuketjusta ( o(-aminobentsyyli) ensinnä liittää ja sen jälkeen poistaa suojaryhmät sekä °(-aminoryhmää että karboksyyli-ryhmää varten.

Nyt on siis keksitty, että kefaleksiini voidaan valmistaa siten, että A) suojataan yhdisteen 3-iminoryhmä, jolla yhdisteellä on kaava

O

f/ \ " Cli3 \ / iB—c>—^

\-'H~N ^ ^ CH3 ^-N--COOH

ch3 °

III

nitrosoimalla tai formyloimalla väliyhdisteen muodostamiseksi, jolla on kaava

Or-l-wV·? N-' Z-N _ C ^ |

I ^CH3 \-. N --*— COOH

ch3 o

IV

4 63034 jossa Z on nitro tai formyyli; B) hapetetaan mainittu väliyhdiste tai sen suola välituote-sulfoksidin, jolla on kaava ϊ /-3 c>n—TT3

I ^H3 J- n-L C00H

CH3 tai sen suolan muodostamiseksi? ja haluttaessa mainituh sulfoksidin karbonihapporyhmä suojataan sinänsä tunnetulla menetelmällä sulfoksi-di-välituotteen muodostamiseksi, jolla on kaava / ta_· ? ch3 \_/ I ''n—|-|^S^ch3 vi

Z-N- C ^ I

| ^ CH3 i-N--COOB

ch3 σ jossa COOB on suojattu karboksyyliryhmä ja Z merkitsee samaa kuin edellä; C) kuumennetaan mainittua sulfoksidivälituotetta inertissä orgaanisessa liuottimessa happokatalyytin läsnäollessa kefalos-poriini-välituotteen muodostamiseksi, jolla on kaava

Ot^!> -i—τ'ί N <(>vCH3 J- CH3 ° T CH3

X

5 63034 jossa Z merkitsee samaa kuin edellä ja X on COOH tai COOB, tai sen suolan muodostamiseksi; ja haluttaessa poistetaan karboksyyli-suo-jaryhmä sinänsä tunnetulla menetelmällä; ja D) lohkaistaan imino-suojaryhmä pois tuotteen muodostamiseksi, jolla on kaava ch—I—*—-—^ / 0^-Ν\^οη3 11

CH^ C^CH3 C00H

tai sen suolan muodostamiseksi; ja E) hydrolysoidaan mainittu tuote yhdisteen, jolla on kaava f~\ 1 /S ^

(f y— CH - C -NH --p J

NH2 ^--n - CH3

COOH

tai sen ei-myrkyllisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan muodostamiseksi .

Sopivat suolat käsittävät esim. (1) happamen karboksyyli-happoryhmän suolat, kuten natrium-, kalium-, kalsium-, aluminium-ja ammoniumsuolat ja substituoidut ammoniumsuolat amiinien, kuten tri(alempi)-alkyyliamiinien, proksiinin, dibentsyyliamiinin, N-bents-yyli-beta-fenyyliamiinin, 1-efeeniamiinin, N,N'-dibentsyylietyleeni-diamiinin, dehydroabietyyliamiinin, N,N'-bis-dehydroabietyyliety-leenidiamiinin, N-(alempi)alkyylipiperidiinien, kuten N-etyyli-piperidiinin ja muiden amiinien kanssa, joita käytetään bentsyyli-penisilliinien suolojen muodostamiseksi* ja (2) happoadditiosuolat (esim. emäksisen typen suolat) kuten (a) mineraalihappoadditiosuolat, 63034 6 kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti-, sulfamaat-ti, sulfonaatti-, fosfaatti- jne suolat ja b) orgaanisen hapon additio-suolat, kuten maleaatti-, sitraatti-, tartraatti-, oksalaatti-, sukki-naatti-, bentsoaatti-, fumaraatti-, malaatti-, mandelaatti-, askorbaat-ti-,β -naftaleenisulfonaatti-, p-tolueenisulfonaatti- ja sen kaltaiset suolat. Hetakefaleksiini muutetaan kefaleksiiniksi joko happamella tai emäksisellä hydrolyysillä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat esillä olevaa keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina. "Skellysolve B" on petrolieetteri-fraktio, jonka kiehumapiste on 60-68°C ja joka sisältää olennaisesti n-heksaania.

Esimerkki 1 7-(D-2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-1-imidatsolidinyyli)-3- kefeemi-4-karboksyylihappo (hetakefaleksiini) 1 g:aan (0,0025 moolia) 7-(D-2,2-dimetyyli-3-nitroso-5-okso-4-fenyyli-1-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappoa 50 ml:ssa dioksaania (puhdistamalla antamalla juosta alumiinioksidi-kolonnin lävitse), lisätään kuivaa kloorivetyä 5 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutetaan 30°C:ssa (15 mm) kumimaiseksi aineeksi, joka lietetään etyyliasetaatin kanssa ja otetaan talteen. Sitten aine liuotetaan veteen (50 ml) ja tehdään emäksiseksi vesipitoisella natrium-bikarbonaattiliuoksella pH-arvoon H,8 saakka. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan 30°C:ssa (15 mm) lasimaiseksi aineeksi, joka kuivataan atseotrooppisella tislauksella etyyliasetaatin kanssa. Natriumsuolan saalis on 600 mg; tuote määrätään ja se on 7-(D-2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-1-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapon (hetekefaleksiini) natriumsuola; sp. 205°C samalla hajoten.

Analyysi yhdisteelle C^ gH^gN^O^SNa. 1^0:

Laskettu: C, 53,39; H, 5,19; N, 9,83 Löydetty: C, 53,63; H, 5,00; N, 9,76. 1^0, 4,30 (Karl Fischer) IR (KBr); 3600-2600 cm-1 (HO, NH, CH , CH, ja CH'S) 1760 cm'1 -1 1 (/?- laktaami-karbonyyli), 1690 cm (amidi-karbonyyli), 1590cm (karboksylaattikarbonyyli ja C=C), 710 cm mono-substituoitu fenyyli.

NMR (100 MHz) 20 mg näyte 0,4 ml:ssa D20, jossa on 2 pisaraa 0,1-n HC1; kemialliset siirtymät ppm:ssa TSP:stä; 7,52 (S,5H's monosubstitu-oitu fenyyli), 5,71 (IS, 1H, CH-N ), 5,28 (AB, 2H's β-laktaami CH1 S) , 3,48 (AB, 2H' s, S-CH2-C=)s 2,26 (S, 3H'S = C-CH3), 1,88 ja 1,80 (kaksi S's, 6 H's (CH3)).

Claims (1)

1. 7 63034 * 7-(D-Q^-aminofenyyllasetamido)-3-metyyll-3-kefeemi-4- karboksyylihappo (kefaleksiini) Noin 200 mg natriumhetakefaleksiinia liuotetaan mahdollisen pieneen määrään vettä (noin 1 ml), tehdään happameksi pH-arvoon 4-5 etikkahapolla ja annetaan seistä 5°C:ssa yli yön. Kiteinen aine otetaan talteen, pestään vedellä ja lopuksi asetonilla, jolloin saadaan kuivaamisen jälkeen huoneenlämpötilassa (15 minuuttia) käyttäen ?2°5 ^0 m<3 kiteistä kefaleksiiniä, sp. 195°C samalla hajoten, NMR- ja IR-spektrit ovat identtiset autenttisen kefaleksiinin kanssa. Patenttivaatimus: Kefaleksiinin valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, hetakefaleksiini eli 7-(2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli- 1-imidatsolidinyyli)-3-metyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihappo, jonka kaava on CH —l - N-1-f S"l / 0^--N\^CH3 ch3^ C^ch3 cooh sekä sen suolat.