NO159658B - Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. - Google Patents
Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. Download PDFInfo
- Publication number
- NO159658B NO159658B NO820898A NO820898A NO159658B NO 159658 B NO159658 B NO 159658B NO 820898 A NO820898 A NO 820898A NO 820898 A NO820898 A NO 820898A NO 159658 B NO159658 B NO 159658B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- acid
- approx
- solvent
- penicillanate
- Prior art date
Links
- -1 2-AMINO-2-PHENYL-ACETAMIDO Chemical class 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 55
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 16
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 6
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N phenethyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N iodo(iodomethylsulfonyl)methane Chemical class ICS(=O)(=O)CI GDUGOLWJBSECDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpiperazine Chemical compound CN1CCN(C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIWNEELMSUHJGO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(O1)=NC2=C1CCNC2 SIWNEELMSUHJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical class CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-hydroxy-5-methylphenyl)methyl]-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(CC=2C(=CC=C(C)C=2)O)=C1 XZXYQEHISUMZAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHIEIUKBSDERX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylsulfonyloxymethyl 2-methylpropane-1-sulfonate Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)CC(C)C DTHIEIUKBSDERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001619 alkaline earth metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107816 ammonium iodide Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyloxymethyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MGWIVXXTDAHZPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N bromoiodomethane Chemical compound BrCI TUDWMIUPYRKEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- GZUDBGUQXSQUQJ-UHFFFAOYSA-N diethyl(dihexyl)azanium Chemical class CCCCCC[N+](CC)(CC)CCCCCC GZUDBGUQXSQUQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJZAMOYERKVOGF-UHFFFAOYSA-N dimethyl-di(propan-2-yl)azanium Chemical compound CC(C)[N+](C)(C)C(C)C GJZAMOYERKVOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKACCASHGOXABG-UHFFFAOYSA-N hexylsulfonyloxymethyl hexane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCS(=O)(=O)OCOS(=O)(=O)CCCCCC MKACCASHGOXABG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCOS(C)(=O)=O IQLZWWDXNXZGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J zirconium tetrachloride Chemical compound Cl[Zr](Cl)(Cl)Cl DUNKXUFBGCUVQW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår nye forbindelser med formel (I)
som definert nedenfor, hvilke kan anvendes ved fremstilling av 1,l-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido) penicillanat-antibiotika med formel (II).
US-patent 4.234.579 beskriver penicillansyre-1,1-dioksyd
og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, deres anvendelse som antibakterielle midler og for å øke effektiviteten av S-laktam-antibiotika mot mange Ø-laktamase-dannende bakterier.
US-patent 4.244.951 beskriver nye antibakterielle midler
med formel (VIII) hvor penicillansyre-1,1-dioksyd er bundet til kjente penicillin-antibiotika via en metylendiokso-gruppe, dvs.
hvor R*3 er acylgruppen i et naturlig eller halvsyntetisk penicillin. Spesielt foretrukne betydninger for R<*3> omfatter 2-amino-2-fenylacetyl og 2-amino-2-(p-hydroksyfenyl)-acetyl. Forbindelsene med formel (VIII) fremstilles f.eks. ved omsetning av et karboksylatsalt av penicillinet så som natrium-eller kaliumsaltet eller et tertiært aminsalt med en halogenmetylester (eller beslektet ester) av penicillansyre-1,1-dioksyd.
Halogenmetylester-mellomproduktene fremstilles ved forestring av penicillansyre-1,1-dioksyd.
Harrison et al, Journal of the Chemical Society (London), Perkin I, 1772 (1976) beskriver: (a) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med m-klorperbenzoesyre, for å danne en blanding av de tilsvarende a- og ø-sulfoksyder; (b)'oksydasjon av metyl-6,6-dibrompenicillanat med m-klorperbenzoesyre for å danne et metyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd;
(c) oksydasjon av metyl-6-a-klor-penicillanat med m-klor-perbenzoesyre, for å danne en blanding av de tilsvarende a- og 3-sulfoksyder; og (d) oksydasjon av metyl-6-brom-penicillanat med m-klorperbenzoesyre, for å danne en blanding av de tilsvarende"a- og S-sulfoksyder. Clayton, Journal of the Chemical Society (London) (C), 2123 (196,9) beskriver: (a) fremstilling av 6,6-dibrom- og 6,6-dijodpenicillansyre; (b) oksydasjon av 6,6-dibrompenicillansyre med natriumperjodat for å danne en blanding av de tilsvarende sulfoksyder; (c) hydrogenolyse av metyl-6,6-dibrom-penicillanat for å danne metyl-6-a-brompenicillanat; (d) hydrogenolyse av 6,6-dibrompenicillansyre og dens metyl-ester for å danne henholdsvis penicillansyre og dens metyl-ester; og (e) hydrogenolyse av- en blanding av metyl-6,6-dijod-penicillanat og metyl-6a-jodpenicillanat for å danne rent metyl-6-a-jodpenicillanat.
Belgisk patent 882.028 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av penicillansyre-1,1-dioksyd og dens. in vivo lett hydrolyserbare estere ved oksydasjon av 6-halogen-penicillanat eller et 6,6-dihalogenpenicillanat til det tilsvarende 1,1-dioksyd, og derefter dehalogenering for å danne det .ønskede penicillanat-1,1-dioksyd.
US-patent 3.293.24 2 beskriver 6-(2-azido-2-fenylacetamido)-penicillansyre og salter derav.
Japansk Kokai 78-37,691; Chem. Abstr., 89, 109466v (1978) beskriver 6-[2-azido-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido)penicillansyre og reduksjonen av denne med hydrogen og palladium-på-kull for å danne 6-[2-amino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillansyre. Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formelen: hvor R<1> er H eller OH; Y og Z er hver Cl, Br eller I og Q er N3 eller NHC02CH2C6H4R<4> hvor R<4> er H, Cl, Br, N02, CH3 eller OCH3, som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av verdifulle antibiotika med formelen
Særlig foretrukne forbindelser er de hvor Y og Z begge er Br, og Q er N3 eller NHCOCH2C6<H>5.
Forbindelsene er særlig anvendelige i en ny fremgangsmåte for fremstilling av de antibiotiske forbindelser med formel (II), og fremgangsmåten karakteriseres ved at en forbindelse med formel (I) bringes i kontakt med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator og et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Denne fremgangsmåte har fordeler sammenlignet med teknikkens stand ved at samtidig underkastes halogenatomene Y og Z hydrogenolyse, og gruppen Q reduseres (når Q er N3) eller underkastes hydrogenolyse (når Q er NHCC^CI^Cgl^R<4>) for å danne de antibiotiske forbindelser med formel (II) i et enkelt trinn. En særlig foretrukket edelmetallkatalysator for denne fremgangsmåte er palladium. Fremgangsmåten er gjenstand for norsk patentsøknad nr. 83.1024.
For fremstilling av de nye mellomprodukter med formel (I) anvendes mellomprodukter med formelen
hvor Y og Z er som angitt ovénfor for forbindelse (I), n er 0, 1 eller 2; og- X er Cl, Br, I eller 0S0_R2 hvor R2 er alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer eller C&H^R 3 hvor R 3er Cl, Br, 1, N02 eller alkyl eller alkoksy, hvor hver av de sistnevnte to grupper har fra 1 til 3 karbonatomer.;
Jodmetyl-sulfonene med formel (IV) hvor n er 2 og X er I, er særlig verdifulle på grunn av deres spesielt lette kobling til salter med formel (VI) for å danne forbindelsene med formel (I).
Denne oppfinnelse angår derivater av penicillansyrer som har den følgende strukturformel:
I derivater av penicillansyre betyr tilknytning med en .
brutt linje ( ) av en substituent til den bicykliske kjerne at substituenten er under kjernens plan. En slik substituent angis å være i ct-konfigurasjon. Omvendt betyr tilknytning med en bred linje av en substituent til. den bicykliske kjerne at substituenten er over kjernens plan. Denne sistnevnte
konfigurasjon betegnes som (3-konfigurasjonen. Som her anvendt betyr tilknytning med en heltrukket linje av en substi-tuen til den bicykliske kjerne at substituenten kan være i enten a-konf iguras.jon eller ø-konfigurasjon.
Forbindelsene med formlene (I) og (II) er her benevnt som derivater av penicillanoyioksymetyl-penicillanat. Forbindelsen med formel (I) hvor R<1> er hydrogen og Y og Z er hver.Br, og Q er N^, er benevnt som 1,l-diokso-6,6-dibrom-penicillanoyloksy-mety1-6- (2-azido-2-fenylacetamido)-penicillanat.
Når det her refereres til en forbindelse som har en 2-Q-2-(R^-substituert fenyl)-acetamido- eller 2-amino-2-(R<1->substituert fenyl)acetamido-gruppe i 6-stillingen i et penicillansyrederivat, skal det forstås at det refereres til en forbindelse hvor nevnte 2-Q-2-(R^-substituert fenyl)-acetamido- eller 2-amino-2-(R^-substituert fenyl)acetamido-gruppe har D-konfigurasjonen.
Fremgangsmåter for fremstilling av penicillanoyloksymetyl-penicillanater med formel (II) ved forestring som illustrert nedenfor er beskrevet i US-patent 4.244.951 og nederlandsk patentansøkning 8.000.775 publisert 15. august 1980, svarende til britisk patentansøkning 2.044.255:
I de ovenstående formler er en av A og B -CH_X , og den annen
11 1
er M , hvor X er en god utgående gruppe, f.eks. Cl, Br, I, CH3S020 eller toluensulfonyloksy; og .M1 er et karboksylatsalt-dannende kation., f.eks. natrium, kalium, trietylammonium eller tetrabutylammonium; og Q1 er en vanlig aminobeskyttende gruppe, f.eks. benzyloksykarbonyl. Det første produkt som oppnås, er . det aminobeskyttede derivat av (II) som gir den ønskede antibiotiske forbindelse ved fjernelse av beskyttelsesgruppen Q. ved standard metoder.
Ovennevnte' nederlandske og den tilsvarende britiske ansøkning beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (II) hvor R1 er hydrogen, ved kobling av klormetyl-6-(2-azido-2-f enylacetamido)'penicillana.t og et salt av penicillansyre-1,1-dioksyd, og hydrogenering av mellom-produktet 1,l-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-azido-2-fenyl-acetamido)penicillanat.
Ved de tidligere kjente metoder er 1,1-dioksopenicillansyre-utgangsmaterialet med formel (IX), A = H, oppnådd f.eks. ved dehalogenering av det tilsvarende 6-halogen- eller 6,6-di.halogenpenicillansyre-sulfon. Esteren (IX) , hvor A er C^X^, er oppnådd fra syren ved visse forestringsmetoder.
Flytskjema A angir en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres omdannelse til antibiotiske forbindelser
med formel (II) ved samtidig hydrogenolyse av halogengruppene Y og Z og reduksjon av azido- eller NHCOjCH^Cgf^R <4->gruppen til NH2 ved omsetning av forbindelse (I) med hydrogen i nærvær av en katalysator.
Halogenpenicillansyre-utgangsmaterialene med formel (III) hvor M er hydrogen, fremstilles f.eks. fra 6-amino-peni.cillan-syre eller det tilsvarende sulfoksyd eller sulfon ved omsetning med salpetersyrling og behandling av den resulterende 6-diazo-forbindelse med et halogen eller hydrogenhalogenid med formel Y-Z, hvor Y og Z er som angitt ovenfor,, ved kjente metoder. Se f.eks. Clayton et al., Journal of Chemical Society (London) (C), 2123 (1969).
For forestringstrinnet for å fremstille forbindelsen
med formel (IV), omdannes karboksylsyre (III) til et salt hvor M er et kation. En rekke, kationer kan anvendes for å danne karboksylatsaltet i forbindelsen med formel (III), men salter som vanligvis anvendes, omfatter: alkalimetallsalter så som natrium- og kaliumsalter;
jordalkalimetallsalter så som kalsium- og bariumsalter;
tertiære aminsalter så som trimetylamin-, trietylamin-, tributylamin-, N-metylmorfolin- og N-metylpyrrolidin-saltene;
og tetraalkylammoniumsalter så som tetrametylammonium-, tetraetylammonium-, dimety1-diisopropylammonium-, tetrabutylammonium- og dietyl-di-n-heksylammonium-saltene, Særlig foretrukne slike salter er natrium-, kalium- og tetrabutyl-ammoniumsaltene.
Saltet med formel (III) omsettes med en forbindelse med
2 2 formelen X CH2X, hvor X er som angitt ovenfor, og X er X eller en bedre utgående gruppe enn X, f.eks. når X er Cl, kan X<2> være Cl, Br, I, 0S02C1, OS02CH3 eller p-CH3C6H4S020. Særlig foretrukne betydnin2ger for X<2> er I og OSO-Cl.
Omsetningen mellom X CH^X .og saltet med formel (III) ut-føres vanligvis ved at omtrentlig ekvimolare' mengder av reaktantene bringes i kontakt med.hverandre i et polart, organisk oppløsningsmiddel, ved en temperatur i området fra ca. -10 til 80°C og fortrinnsvis fra .ca. 0 til 60°C. Reaksjonen er vanligvis fullført i -løpet av fra noen få timer til noen få dager. Den ønskede ester med formel (IV) isoleres ved velkjente metoder, f.eks. ved avdampning av oppløsningsmidlet
og eventuelt rensning av råproduktet, f.eks. ved kolonne-kromatografi.
Eksempler på egnede polare oppløsningsmidler som kan anvendes ved denne reaksjon, er dimety1formamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etylacetat, diklormetan, aceton og heksametylfosforsyre-triamid ; alternativt kan et overskudd av reagenset X 2CH^X, f.eks. ICH2C1 tjene som oppløsningsmiddel.
I det neste trinn av denne fremgangsmåte oksyderes forbindelsene med formel (IV) hvor n er 0 eller 1, til det tilsvarende sulfon med formel (V). Selv om et hvilket som helst av de oksydasjonsmidler som er kjent innen teknikken for oksydasjon av sulfider til sulfoner, kan anvendes i dette trinn. er foretrukné oksydasjonsmidler natriumpermanganat, kaliumpermanganat, kalsiumpermanganat, hydrogenperoksyd i nærvær av visse overgangsmetallkatalysatorer, pereddiksyre eller m-klor-perbenzoesyre. Oksydasjonen utføres i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved en temperatur fra ca. -30 til 60°C.
Særlig foretrukne oksydasjonsmidler er hydrogenperoksyd
i nærvær av visse overgangsmetallkatalysatorer, kaliumpermanganat og m-klorperbenzoesyre. Spesielt foretrukket er kaliumpermanganat og m-klorperbenzoesyre.
Når en forbindelse med formel (IV) som definert ovenfor, oksyderes til den tilsvarende forbindelse med formel (V)
under anvendelse av et metall-permanganat, utføres omsetningen vanligvis ved at forbindelsen med formel (IV) behandles nied fra ca. to til ca. ti molekvivalenter, og fortrinnsvis fra ca. to til ca. fire mol-ekvivålenter, av permanganatet i et passende, reaksjonsinert oppløsningsmiddelsystem.
Når det i dette trinn anvendes en forbindelse med formel (IV) som er et sulfoksyd hvor n er 1, anvendes vanligvis omtrentlig halvparten av den ovennevnte mengde av oksydasjonsmiddel.'
Et passende reaksjonsinert oppløsningsmiddelsystem er et som ikke på skadelig måte reagerer med enten utgangsmaterialene eller produktet, og vann anvendes vanligvis. Eventuelt kan man tilsette et med-oppløsningsmiddel' som er blandbart med vann, men som ikke vil reagere med permanganatet, som f.eks. tetrahydrofuran eller aceton. Omsetningen kan utføres ved en temperatur i området fra ca. -30 til ca. 60°C, og den utføres fortrinnsvis ved ca. 10 til ca." 30°C. Ved omtrentlig romtemperatur er omsetningen normalt tilnærmet fullstendig i løpet av en kort periode, f.eks. i løpet av 2 timer. Selv
om omsetningene kan utføres under nøytrale, basiske eller sure betingelser, foretrekkes det å arbeide ved en pH i området fra ca. 4 til ca. 9. Det er imidlertid vesentlig å velge betingelser som hindrer oppbrytning av Ø-laktam-ringsystemet i forbindelsene med formlene (IV) eller (V). Produktet utvinnes på vanlig måte. Eventuelt overskudd av permanganat dekomponeres vanligvis under anvendelse av bisulfitt, og derefter, hvis produktet er ute av oppløsningsmidlet,.. gjenvinnes det ved
nødvendig med minst 2 mol hydrogenperoksyd pr. mol av nevnte sulfid for å danne det tilsvarende sulfon. For oksydasjon av sulfqksyder til sulfoner eller sulfider til sulfoksyder er det imidlertid nødvendig med bare ett mol hydrogenperoksyd for å oppnå det ønskede produkt. Foretrukne reaksjonsinerte oppløsningsmidler for oksydasjonen med hydrogenperoksyd/ over.gangsmetalikatalysatdr, omfatter de lavere alkanoler- så
som metanol, etanol og isopropanol; etylenglykol, etylacetat, 1,2-dimetoksyetan, vann og blandinger derav. Selv om oksydasjonen kan utføres over et bredt temperaturområde, er en foretrukket temperatur i området fra ca. 20 til 60°C, ved hvilken temperatur oksydasjonen vanligvis er fullført i løpet av fra ca. 2 timer til 2 dager, f.eks. over natten. Det ønskede produkt isoleres derefter og kan eventuelt renses ved metoder, beskrevet ovenfor og i eksemplene.
Omsetningen av mellomproduktene (V) med 6-(2-Q-substituert-2-fenylacetamido)penicillanat-saltene med formel (VI) hvor M er som ovenfor angitt for forbindelse (III), for å danne forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen, utføres vanligvis ved at reaktantene bringes i kontakt med hverandre i et polart, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. 0 til ca. 80°C og fortrinnsvis fra 25 til 50°C. Forbindelsene med formel (V) og (VI) bringes vanligvis i kontakt med hverandre i tilnærmet ekvimolare mengder, men et overskudd av en av reaktantene, f.eks. opp til et overskudd på 10 ganger, kan anvendes. En rekke oppløsningsmidler kan anvendes, men det er vanligvis hensiktsmessig å anvende et forholdsvis polart oppløsningsmiddel, eftersom dette har den virkning at det fremskynder.reaksjonen. Typiske oppløsningsmidler som kan anvendes, omfatter N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, etylacetat, diklormetan, aceton og heksametylfosforsyre-.triamid. Reaksjonstiden varierer i henhold til en rekke faktorer, men ved ca. 25°C anvendes vanligvis reaksjons-tider på flere timer, f.eks. 12 til 24 timer.
Forbindelsen med formel (I) isoleres på vanlig måte. Når
et vannblandbart oppløsningsmiddel anvendes, er det vanligvis tilstrekkelig å bare fortynne reaksjonsmediet med et overskudd av vann. Produktet ekstraheres derefter inn i et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel så som etylacetat, og derefter
utvinnes produktet ved avdampning av oppløsningsmidlet. Når et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel anvendes, er det vanligvis tilstrekkelig å vaske oppløsningsmidlet med vann og derefter gjenvinne produktet ved avdampning av oppløsningsmidlet. Forbindelsen med formel (I) kan renses ved velkjente metoder så
som omkrystallisering eller kromatografi, idet man må ta om-, hyggelig hensyn til labiliteten hos Ø-laktam-ringsystemet.
En særlig foretrukket fremgangsmåte for fremstilling åv forbindelser med formel (I) fra en forbindelse med formel (III) er beskrevet nedenfor.
Ved det første trinn ved den særlig foretrukne fremgangsmåte omsettes sulfidet (III, n = 0), hvor M, Y og Z er som
2
ovenfor angitt, med en forbindelse med formelen X CH-Cl hvor X er som ovenfor angitt, f.eks. ICI^Cl, under anvendelse av fremgangsmåter og betingelser som er definert ovenfor for
2
den foretrukne fremgangsmåte under anvendelse.av X CI^X.
I annet trinn av denne fremgangsmåte omdannes klormetylesteren til den tilsvarende jodmetylester (IV, n = 0, X = I), f.eks. ved at den bringes i kontakt med minst en ek<y>imolar mengde av et alkalimetalljodid, jordalkalimetalljodid eller ammoniumjodid i nærvær av et reaksjonsinert, polart oppløsnings-middel. Eksempler på egnede oppløsningsmidler for denne reaksjon er dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksyd, metanol, etanol, etylacetat, aceton og metyletylketon. Et foretrukket oppløsningsmiddel er aceton.. Selv om omsetningen med hell kan utføres over et bredt temperaturområde, foretrekkes en temperatur i området fra ca. 0 til 50°C, og særlig fra 20 til 40°C. Innenfor det sistnevnte temperaturområde er omsetningen vanligvis fullstendig i løpet av fra ca. 1 til 20 timer. Det ønskede produkt med formel IV (n = 0, X = I) , isoleres derefter og renses ved velkjente, metoder. F.eks. avdampes oppløsningsmidlet, residuet fordeles mellom vann og et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat. Avdampning av oppløsningsmidlet gir derefter produktet som eventuelt kan renses, f.eks. ved kromatografi på silikagel.
I neste trinn av denne særlig foretrukne fremgangsmåte oksyderes jodmetylesteren med formel IV (n = o, X = I) til det tilsvarende sulfon med formel V (X = I) under anvendelse av et av de ovenfor angitte, foretrukne oksydasjonsmidler, under de foretrukne betingelser som også er beskrevet ovenfor.»
Jodmetylesteren (V, X = I), kobles derefter til en forbindelse med formel (VI) som beskrevet ovenfor, for å danne forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen.
Minst to mol hydrogenperoksyd pr. mol av nevnte sulfid
er nødvendig for å oppnå det tilsvarende sulfon.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av jodmetylsulfonet (V, X = I) omfatter oksydasjon av klormetylesteren med formel IV (n = 0, X = Cl) eller f.eks. det tilsvarende sulfon, under anvendelse av de ovennevnte oksydasjonsmidler <p>g betingelser; og påfølgende omdannelse av f.eks. klormetylsulfonet til jodmetylsulfonet (V) ved omsetning med et jodidsalt, også som beskrevet ovenfor. Sistnevnte trinn med jodidsalt, f.eks. Nal i aceton, med forbindelser hvor både Y og Z er halogen, kan imidlertid resultere i delvis dehalogenering i 6-stillingen av sulfonet for å gi en blanding inneholdende jodmetyl-6-. a-halogenpenicillanat-1,1-dioksyd så vel som den ønskede 6,6-dihalogen-forbindelse med formel V (X = I).
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av de verdifulle mellomprodukter med formel (I) omfatter omsetning av en forbindelse med formel (XI) med en- forbindelse med formel (XII) som illustrert nedenfor
hvor r\ M, Q, X1, Y og Z er som ovenfor angitt, under anvendelse av samme fremgangsmåte og betingelser som er beskrevet ovenfor for koblingsreaksjonen mellom forbindelser med formlene (V) og (VI).
Forbindelsene med formel (I) er.nyttige mellomprodukter for fremstilling av de verdifulle antibiotiske forbindelser med formel (II), beskrevet i US-patent 4.244.951.
Selv om forskjellige fremgangsmåter kan anvendes for omdannelse av mellomprodukter med formel (I) til de antibiotiske forbindelser med formel (II), er en særlig hensiktsmessig og foretrukket fremgangsmåte samtidig hydrogenolyse av halogengruppene Y og Z som definért ovenfor, og reduksjon av azido-eller benzyloksykarbonylamino-gruppen Q, som definert ovenfor, til NH2 ved hjelp av hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator. En særlig hensiktsmessig fremgangsmåte for ut-førelse av denne samtidige hydrogenolyse og reduksjon er å omrøre eller riste.en oppløsning av en forbindelse nied
formel (I) under en atmosfære av hydrogen eller hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel så som nitrogen eller argon, i nærvær av en edelmetall-hydrogeneringskatalysator og et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler for denne hydrogeneringsreaksjon er de som i alt vesentlig oppløser utgangsforbindelsen med formel (I), men som ikke selv utsettes for hydrogenering eller hydrogenolyse. Eksempler på slike "oppløsningsmidler omfatter lavere alkanoler så som metanol, etanol og isopropanol; etere så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan og 1,2-dimetoksyetan; lavmolekylæfe estere så som etylacetat og butylacetat; tertiære amider så som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og N-metyl-
pyrrolidon; metylenklorid og blandinger derav.
Dessuten er det ofte ønskelig å utføre denne omsetning
i nærvær av en tilstrekkelig mengde av et syrebindende middel til å binde én av eller begge molekvivalentene av dannet hydrogenhalogenid. Eksempler på egnede syrebindende midler, omfatter natriumbikarbonat, kalsiumkarbonat, trinatriumfosfat, kaliumcitrat og tertiære aminer så som trietylamin, N,N-dimetylanilin, N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N,N'-dimetylpiperazin og lignende. Innføring av hydrogen-, gassen i reaksjonsmediet oppnås vanligvis ved å utføre omsetningen i et lukket kar som inneholder forbindelsen med formel (I), oppløsningsmidlet, katalysatoren og hydrogenet. Trykket inne i reaksjonskaret kan variere fra ca. 1 til ca.
100 kg/cm 2. Det foretrukne trykkområde, når atmosfæren inne i reaksjonskaret er tilnærmet rent hydrogen, er fra ca. 2 til ca.
5 kg/cm 2. Omsetningen med hydrogen foretas vanligvis ved en
temperatur fra ca. 0 til ca. 60°C, og fortrinnsvis fra ca. 25 til ca. 50°C. Ved anvendelse av de foretrukne temperatur- og trykk-verdier, finner hydrogenolyse av halogenene og reduksjon av gruppen Q vanligvis sted i løpet av noen.få timer, f.eks.
fra ca. 2 til ca. 20 timer. De foretrukne edelmetallkatalysatorer som anvendes ved denne hydrogeneringsreaksjon, er den type midler som er kjent innen teknikken for denne form for omdannelse, f.eks. nikkel, palladium, platina og rhodium. Palladium er særlig foretrukket. Katalysatoren er vanligvis
til stede i en mengde fra ca. 0,1 til ca. 25 vekt%, og fortrinnsvis fra ca. 1 til ca. 10 vekt%, basert på forbindelsen med formel (I). Det er ofte hensiktsmessig å fordele katalysatoren på en inert bærer, og en særlig hensiktsmessig katalysator er palladium fordelt på en inert bærer så som kull. -En annen hensiktsmessig katalysator er palladium-på-kalsiumkarbonat hvor kalsiumkarbonatet tjener som en bærer for edelmetallet og som syrebindende middel.
Når hydrogenolysen og reduksjonen er tilnærmet fullstendig, isoleres det ønskede antibiotikum med formel (II) ved standard metoder, f.eks. fjernes katalysatoren ved filtrering* opp-løsningsmidlet avdampes og eventuelt renses produktet ved velkjente metoder så som krystallisering eller ved kromatografi. Alternativt kan produktet med formel (II) isoleres i form av et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt, f.eks. ved behandling av filtratet oppnådd ved fjernelse av katalysatoren eller en oppløsning av den isolerte, frie base, med en ekvivalent mengde av en farmasøytisk godtagbar syre og fjernelse av opp-
' løsningsmidlet, f.eks. ved filtrering eller avdampning.,
Eksempler på farmasøytisk godtagbare syrer som kan anvendes, omfatter saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, glukonsyre, sakkarinsyre og p-toluensulf onsyre.'
Det skal understrekes at hydroklorid-, hydrobromid- og hydrojodid-saltet eller blandinger derav av forbindelser med formel (II) oppnås direkte fra hydrogeneringsblandingen hvis man anvender bare én molekvivalent syrebindende middel for utgangsmaterialene med formel (I) hvor hver av Y og Z er Cl, Br.eller I, eller ikke noe syrebindende middel anvendes for utgangsmaterialene med formel (I) hvor Y er H og Z er Cl, Br eller I.
Som nevnt ovenfor er forbindelsene med formel (I) nyttige mellomprodukter for fremstilling av antibakterielle midler med formlene (II) og (VIII) beskrevet i US-patent 4.244.951 og britisk patentansøkning 2.044.255.
De følgende eksempler og fremstillinger skal tjene til
å illustrere oppfinnelsen ytterliqere..Infrarøde spektra (IR) ble målt ufortynnet, som nujol-oppslemming eller som kaliumbro-midskiver (KBr-skiver) og diagnostiske absorpsjonsbåno er angitt i bølgetall (cm ^). Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deuterert kloroform (CDC13), D20, CD3SOCD3, eller deuterert aceton (CD3COCD3), og topp-stillinger er angitt i deler pr. million nedover i feltet fra tetrametylsilan. De følgende forkortelser for topp-former er anvendt: s, singlett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett;
m, multiplett; dd, dobbel dublett.
Eksempel 1 (Mellomprodukt).
Klormetyl- 6, 6- dibrompenicillanat
6,6-dibrompenicillansyre (8,0 g, 22 mmol) ble omrørt med 75 ml metylenklorid, og 35 ml vann ble tilsatt. Til denne oppløsning ble satt tetrabutylammoniumhydroksyd for å regulere pH-verdien til 8. Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med 30 ml metylenklorid. De samlede organiske lag ble inndampet til tørrhet i vakuum for å danne tetrabutylammoniumsaltet av 6,6-dibrompenicillansyre, 14,2 g, som en lysebrun olje. Til denne ble satt 40 ml klorjodmetan, og den resulterende blanding ble omrørt under nitrogen i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingeh ble konsentrert i vakuum, residuet ble lagret natten over ved romtemperatur og renset ved kromatografi på 300 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 95:5 (efter volum) toluen/etylacetat. Fraksjoner inneholdende det minst polare materiale ble samlet og inndampet for å gi 5,4 g (59%) av det ønskede produkt, sm.p. 105-106°C.
■""H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,6 (s, 3H) , 1,75 (s, 3H) , 4,62
(s, 1H), 5,8 (dd, 2H), 5,82 (s, 1H) .
Når den ovenstående fremgangsmåte gjentas, bortsett fra
at det der anvendte klorjodmetan erstattes med en ekvimolar mengde bromjodmetan, dijodmetan, di(metylsulfonyloksy)metan, di(isobutylsulfonyloksy)metan, di(n-heksylsulfonyloksy)metan, di(benzensulfonyloksy)metan eller en forbindelse med formelen (R2CgH4S020)2CH2 hvor R<2> er 4-C1, 2-Br, 4-1, 3-N02, 4-CH3, 3-(CH3)2CH, 4-CH30, 3-0.^0 eller 4-n-C3H70, får man henholdsvis: brommety1-6,6-dibrompenicillanat,
jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat,
metylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, isobutylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, n-heksylsulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, benzensulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanat, og R^ i -C■ 6 -H4.-sulfonyloksymetyl-6,6-dibrompenicillanater, hvor R 2 er som angitt ovenfor for di (substituert fenylsulfonyloksy)metan-reagenset..
Eksempel IA (Mellomprodukt)
Jodmetyl- 6, 6- dibrompenicillanat
Til 25 ml aceton ble satt 4,15 g (10,2 mmol) klormetyl-6,6-dibrompenicillansyre og 7,5 g (50 mmol) natriumjodid. Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur, og
acetonet ble avdampet for å gi et mørkt residuum. Dette ble oppløst i 150 ml etylacetat, vasket med vann (3 x 25 ml), mettet saltoppløsning (25 ml), tørret (MgS04>, og oppløsnings-midlet ble inndampet i vakuum for å gi en gjenværende olje som ble renset ved kromatografi på 100 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:1 (efter volum) etylacetat/heksan.
30 ml fraksjoner ble oppsamlet. Produktet ble eluert i
fraksjonene 4-6, som ble blandet og inndampet for å gi 5,95 g farveløs olje som krystalliserte ved henstand, sm.p. 67-68°C. <1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,54
(s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,98 (s, 2H) .
Ved anvendelse av brommetyl-6,6-dibrompenicillanat, brommetyl-6,6-diklorpenicillanat, klormetyl-6,6-diklorpenicillanat klormetyl-6-brom-6-klorpenicillanat, klormetyl-6-klor-6-jod-penicillanat , klormetyl-6-brom-6-jodpenicillanat eller brom-metyl-6-brom-6-jodpenicillanat istedenfor klormetyl-6,6-dibrompenicillanat ved den ovenfor angitte fremgangsmåte, oppnås
i hvert tilfelle den tilsvarende jodmetylester.
Eksempel 2 (Mellomprodukt)
Klormetyl- 6, 6- dibrompenicillanat- l, 1- dioksyd
En oppløsning av 7,1 g (17,4 mmol) klormetyl-6,6-dibrompenicillanat i 75 ml etylacetat ble avkjølt til 0°C, og 7,3 g (36 mmol) m-klor-perbenzoesyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved 0°C natten over, fortynnet til 150 ml med etylacetat, og 50 ml vann ble tilsatt ved 0°C. Tilstrekkelig natriumbisulfitt ble tilsatt til å ødelegge overskudd av persyre, blandingen ble regulert fra pH 2 til pH 7,5 med natriumbikarbonat, og det organiske lag.ble fraskilt og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml vann og 25 ml saltoppløsning. De vaskede ekstrakter ble tørret (MgS04), konsentrert til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på 300 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 9:1 (efter volum) toluen/heksan for å gi 5,0 g (65%) av det ønskede dioksyd som et krystallinsk, fast stoff,
•sm.p. 95-96°c.
<1>H-NMR (CDC13) ppm (6).: 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H) , 4,58 (s, 1H) , 5,04 (s, 1H) , 5,8 (dd, 2H) .-
Analyse:
Beregnet for CgH10N05SBr2Cl: C 24,59, H 2,29, N 3,18 Funnet: C 24,63, H 2,49, N 3,31.
En annen,"mer polar komponent ble isolert fra kromatografikolonnen, 0,8 g. Denne ble identifisert som en 9:1 blanding av a- og Ø-sulfoksydene av klormetyl-6,6-dibrompenicillanat ved <1>H-NMR.
Eksempel 2A (Mellomprodukt)
Jodmetyl- 6, 6- dibrompenicillanat- l, 1- dibksyd
Til 40 ml aceton ble satt 0,25 g (0,5 mmol) jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat, og blandingen ble omrørt inntil man fikk en oppløsning, 10 ml vann ble tilsatt, ..fulgt av tilstrekkelig konsentrert fosforsyre til å regulere blandingen til pH 4,0. Derefter ble 158 mg (1 mmol) pulverisert kaliumpermanganat tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,25 timer. Etylacetat, 100 ml, og vann, 50 ml, ble tilsatt. Den resulterende blanding ble regulert til pH 2,0 med 6N saltsyre, og natriumbisulfitt ble tilsatt for å forbruke overskudd av oksydasjonsmiddel (pH 2,9). Det organiske lag ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert med 50 ml etylacetat, og de samlede organiske lag ble vasket med mettet saltoppløsning (3 x 25 ml). Efter tørring over vannfritt natriumsulfat og avdampning av oppløsningsmidlet fikk man 0,29 g farveløs olje. Oljen ble renset ved kromatografi på 25 g silikagel, idet eluering ble foretatt med 1:1 etylacetat/heksan, og man tok 1.5 ml fraksjoner. Fraksjonene 4 og 5 ble blandet og inndampet i vakuum for å gi 0,27 g (100%) farveløs olje som krystalliserte ved henstand, sm.p. 71-73°C.
<L>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,5 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,49 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,98 (dd, 2H).
Anvendelse av en ekvivalent,mengde natriumpermanganat eller kalsiumpermanganat istedenfor kaliumpermanganat ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte ga.det samme produkt på lignende måte.
Forsøk på å fremstille jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd fra klormetylesteren fremstilt i eksempel 2, ved behandling med natriumjodid i aceton.ved fremgangsmåten ifølge eksempel IA, ga jodmetyl-6-a-brompenicillanat-l,1-dioksyd. <1>H-NMR (CDC13) ppm/6: 1,55 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 4,43 (s, 1H), •5,2 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,0 (dd, 2H).
Eksempel 3 (Mellomprodukt)
Jodmetyl- 6- brom- 6- klorpenicillanat- l, 1- dioksyd
En oppløsning av 7,6 g (17,4 mmol) jodmetyl-6-brom-6-klorpenicillanat i 75 ml etylacetat ble avkjølt til 0°C, og 7,3 g (36 mmol) m-klorperbenzoesyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under nitrogén ved 0°C natten over, fortynnet til 150 ml med etylacetat, og'50 ml vann ble tilsatt ved 0 o C. * Tilstrekkelig natriumbisulfitt ble tilsatt til å ødelegge overskudd av persyre, blandingen ble regulert fra pH 2 til pH 7,5 med natriumbikarbonat, og det organiske lag ble fraskilt og vasket med 50 ml mettet natriumbikarbonat, 50 ml vann og 25 ml saltoppløsning. De vaskede ekstrakter ble tørret (MgSO^), konsentrert.til tørrhet i vakuum, og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel.
Eksempel 4 (Mellomprodukt)
Jodmetyl- 6, 6- diklorpenicillanat- l, 1- dioksyd
Til en oppløsning av 4,09 g (0,01 mol) jodmetyl-6,6-diklorpenicillanat i 50 ml aceton settes 2,5 ml (0,24 mol) 30% hydrogenperoksyd og 1 ml 0,5M vandig natrium-wolframat. Blandingen oppvarmes ved tilbakeløpstemperatur i 1 time og omrøres natten over ved romtemperatur. Avdampning av opp-løsningsmidlet gir råproduktet som renses ved kromatografi på silikagel.
Når vandig kaliummolybdat eller zirkoniumtetraklorid anvendes istedenfor natrium-wolframat ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, er resultatet i alt vesentlig det samme.
Når metanol, etanol, isopropanol, metyletylketon eller deres blandinger med vann anvendes som oppløsningsmiddel istedenfor aceton og omsetningen utføres ved fra 25 til 60°C, oppnås tittelforbindelsen på lignende måte.
Eksempel 5
1, l- diokso- 6, 6- dibrompenicillanoyloksymetyl- 6-( D- 2- azido- 2-fenylacetamido) penicillanat
Til-en blanding av 0,232 g (6,37 mmol) tetrabutylammonium-6-(D-2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat<*> og 10 ml aceton ble satt 0,20 g (0,37 mmol) jodmetyl-6,6-dibrompenicillanat-1,1-dioksyd, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 minutter. Ytterligere 50 mg tetrabutylammonium-D-(2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og residuet ble påført på en kolonne av silikagel (50 g). Eluering med 1:1 (volum/volum) etylacetat/heksan ble utført, idet man tok fraksjoner på 7 ml. Fraksjonene 17-24 ble samlet og inndampet i vakuum for 1 gi 0,14 g (49%) av det ønskede produkt som en lysegul olje.
1H NMR (CDC13) ppm (6): 1,4 (s, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 4,5 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 5,04
(s, 1H), 5,4-5,70 (m, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,35
(s, 5H); Infrarødet (ufortynnet) cm<-1>: 1810, 1775.
<*> Tetrabutylammoniumsaltet ble fremstilt som følger:
1 g riatrium-D-2-azido-2-fenylacetamido-penicillanat,
50 ml etylacetat og 25 ml vann ble blandet og regulert til
pH 2,0 (2N HC1). Det organiske lag ble fraskilt, vasket med saltoppløsning.(10 ml), og oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Det gjenværende skum ble oppløst i 30 ml metylenklorid, 15 ml vann ble tilsatt, og 40% tetrabutylammoniumhydroksyd-oppløsning ble tilsatt inntil den vandige fase nådde pH 8,0. Det organiske lag ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert igjen med metylenklorid (2 x 20 ml), og de samlede ekstrakter
ble tørret (Na2S04) og konsentrert til tørrhet for å gi en hard gummi. Denne ble utgnidd med etylacetat (2 x 10 ml) og etyleter (2- x 10 ml). Det resulterende Kvitaktige, faste stoff ble lufttørret for å gi 1,25 g av det ønskede tetrabutyi-ammoniumsalt.
Eksempel 6
1, l- diokso- 6, 6- dibrompenicillanoyloksymetyl- 6-[ D- 2- benzyloksykarbonylamino- 2-( p- hydroksyfenyl) acetamido] penicillanat
Til en blanding av 101,3 g (0,25 mol) 6-[D^2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillansyre,
250 ml vann, 500 ml metylenklorid og 84,8 g (0,25 mol) tetrabutylammoniumbisulfat ved 5°C settes 125 ml 2N natrium-hydroksyd mens blandingen holdes ved 5-10°C. Det organiske lag fraskilles, og den vandige fase ekstraheres med metylenklorid. De samlede organiske lag tørres {Na2S04), og opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum. Residuet oppløses i 1000 ml etylacetat, inndampes i vakuum til ca. 300 ml og. avkjøles natten over. Det utfelte tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillanat opp-samles ved filtrering og tørres i vakuum.
Til 74,1 g (0,10 mol) tetrabutylammonium-6-[D-2-benzyloksykarbonylamino-2-(p-hydroksyfenyl)acetamido]penicillanat i 1000 ml metyletylketon settes 49,8 g (0,10 mol) metylsulforiyl-oksymetyl-6,6-dibrompenicillanat-l,1-dioksyd, og den resulterende blanding omrøres ved 50°C i 1 time..Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet fordeles mellom etylacetat og vann.. Det vandige lag fraskilles, vaskes med etylacetat,
og de samlede organiske lag vaskes med saltoppløsning o.g tørres (NajSO^)* Avdampning av etylacetatet i vakuum gir tittelforbindeIsen.
Eksempel . 7 (Anvendelseseksempel)
1, l- dioksopenicillanoyloksymetyl- 6-( D- 2- amino- 2- fenylacetamido)-penicillanat
En blanding av 1,2 g 5% palladium-på-kalsiumkarbonat
og 30 ml 1:1 (efter volum) isopropanol/metylenklorid ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm <2>i 30 minutter. Til denne blanding ble satt 0,25 g (0,32 mmol) 1,l-diokso-6,6-dibrompenicillanoyl-oksymety 1-6- (D-2-azido-2-f enylacetamido) penicillanat oppløst i 3 ml metylenklorid. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm 2 i 1 time. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og vasking ble foretatt med 30 ml 1:1 isopropanol/ metylenklorid. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi et lysebrunt, fast stoff. Dette ble utgnidd med 15 ml etyleter, filtrert, vasket med 10 ml eter og lufttørret for å gi 0,195 g produkt.
<1>H-NMR (CDC13) ppm (6): 1,5 (d, 6H), 1,6 (d, 6H), 3,55 (d, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,6-4,75 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), 5,9 (q, 2H), 7,4 (s, 4H), 8,1 (d, 1H).
Eksempel 8 (Anvendelseseksempel)
1, l- dioksopenicillanoyloksymetyl- 6-( D- 2- amino- 2- fenylacetamido)-penicillanat- hydrobromid
En blanding av 0,125 g (0,17 mmol) 1,l-diokso-6-a-brom-penicillanoyloksymetyl-6-(D-2-azido-2-fenylacetamido)-penicillanat, 10 ml metylenklorid, 10 ml isopropanol og 0,35 g 10% palladium-på-kull ble hydrogenert ved 3,52 kg/cm 2 i 75 minutter. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble inndampet i vakuum for"å gi et hvitaktig, fast residuum. Dette ble utgnidd med etyleter, filtrert og vasket med eter, og produktet ble tørret under en nitrogenatmosfære for å gi 78 mg av tittelforbindelsen. Det infrarøde spektrum og "'"H-NMR-spekteret i dimetylsulfoksyd (D^) var identiske med de spektra man fikk for en autentisk prøve.
Hydrogenering av 100 mg 1,l-diokso-6-Ø-brompenicillanoyl-oksymetyl-6-(D-2-azido-2-fenylacetamido)penicillanat i 1 time ved den ovenfor, beskrevne fremgangsmåte ga 6 8 mg av det samme produkt.
Claims (2)
1. Ny penicillinforbindelse,
karakterisert ved formelen
hvor R<1> er H eller OH
Y og Z er hver Cl, Br eller I,
og
Q er N3 eller NHC02<C>H2C6H4R<4>, hvor R<4> er H, Cl, Br, N02, CH3 eller OCH3.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at Y og Z begge er Br, og Q er N3 eller NHC02CH2C6H5.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO831024A NO159659C (no) | 1981-03-23 | 1983-03-23 | Fremgangsm te for fremstilling av 1,1-dioksopenicilksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat-antibiotika. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24645681A | 1981-03-23 | 1981-03-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO820898L NO820898L (no) | 1982-09-24 |
| NO159658B true NO159658B (no) | 1988-10-17 |
| NO159658C NO159658C (no) | 1989-01-25 |
Family
ID=22930766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO820898A NO159658C (no) | 1981-03-23 | 1982-03-18 | Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0061274B1 (no) |
| JP (3) | JPS57169493A (no) |
| KR (1) | KR860001368B1 (no) |
| AU (1) | AU531892B2 (no) |
| BG (2) | BG37380A3 (no) |
| CA (1) | CA1213581A (no) |
| CS (1) | CS227345B2 (no) |
| DD (1) | DD202163A5 (no) |
| DE (1) | DE3267505D1 (no) |
| DK (3) | DK162392C (no) |
| EG (1) | EG15803A (no) |
| ES (2) | ES510655A0 (no) |
| FI (1) | FI74284C (no) |
| GB (1) | GB2095250A (no) |
| GR (1) | GR75935B (no) |
| GT (1) | GT198274393A (no) |
| HK (1) | HK52487A (no) |
| HU (2) | HU189917B (no) |
| IE (1) | IE52835B1 (no) |
| IL (1) | IL65308A (no) |
| IN (1) | IN159362B (no) |
| MY (1) | MY8700499A (no) |
| NO (1) | NO159658C (no) |
| NZ (1) | NZ200066A (no) |
| PH (1) | PH17602A (no) |
| PL (3) | PL139261B1 (no) |
| PT (1) | PT74621B (no) |
| RO (2) | RO87946A (no) |
| SG (1) | SG23387G (no) |
| SU (2) | SU1277897A3 (no) |
| YU (2) | YU42761B (no) |
| ZA (1) | ZA821899B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
| PH20068A (en) * | 1982-12-06 | 1986-09-18 | Pfizer | Process and intermediates for sultamicillin and analogs |
| GB8808701D0 (en) * | 1988-04-13 | 1988-05-18 | Erba Carlo Spa | Beta-lactam derivatives |
| ES2039299B1 (es) * | 1991-10-04 | 1994-05-16 | Asturpharma S A | Procedimiento de obtencion de esteres de acido 1,1-dioxopenicilanico y sus sales. |
| ES2100125B1 (es) * | 1995-06-02 | 1998-04-01 | Asturpharma S A | Procedimiento de preparacion de esteres de metanodiol de acido dioxopenicilanico. |
| CN112724162B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-06-10 | 华南农业大学 | 一种阿莫西林-舒巴坦杂合分子的合成方法及应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA80796B (en) * | 1979-02-13 | 1981-02-25 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| IE49881B1 (en) * | 1979-02-13 | 1986-01-08 | Leo Pharm Prod Ltd | B-lactam intermediates |
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| ZA80646B (en) * | 1979-03-05 | 1981-02-25 | Pfizer | Process and intermediates for penicillanic acid,1,1-dioxide and esters thereof |
| IE50650B1 (en) * | 1979-10-11 | 1986-06-11 | Leo Pharm Prod Ltd | Method for producing penicillanic acid derivatives |
-
1982
- 1982-02-09 IN IN102/DEL/82A patent/IN159362B/en unknown
- 1982-03-15 DE DE8282301296T patent/DE3267505D1/de not_active Expired
- 1982-03-15 BG BG055782A patent/BG37380A3/xx unknown
- 1982-03-15 BG BG067396A patent/BG38939A3/xx unknown
- 1982-03-15 EP EP82301296A patent/EP0061274B1/en not_active Expired
- 1982-03-16 GB GB8207695A patent/GB2095250A/en not_active Withdrawn
- 1982-03-17 GT GT198274393A patent/GT198274393A/es unknown
- 1982-03-18 NO NO820898A patent/NO159658C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-03-19 NZ NZ200066A patent/NZ200066A/en unknown
- 1982-03-19 DD DD82238305A patent/DD202163A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-03-21 EG EG148/82A patent/EG15803A/xx active
- 1982-03-22 RO RO82113915A patent/RO87946A/ro unknown
- 1982-03-22 GR GR67669A patent/GR75935B/el unknown
- 1982-03-22 SU SU823408198A patent/SU1277897A3/ru active
- 1982-03-22 ZA ZA821899A patent/ZA821899B/xx unknown
- 1982-03-22 IL IL65308A patent/IL65308A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 SU SU823408198K patent/SU1277898A3/ru active
- 1982-03-22 HU HU842661A patent/HU189917B/hu unknown
- 1982-03-22 CA CA000398989A patent/CA1213581A/en not_active Expired
- 1982-03-22 KR KR8201223A patent/KR860001368B1/ko active
- 1982-03-22 YU YU619/82A patent/YU42761B/xx unknown
- 1982-03-22 AU AU81764/82A patent/AU531892B2/en not_active Expired
- 1982-03-22 PT PT74621A patent/PT74621B/pt unknown
- 1982-03-22 DK DK127182A patent/DK162392C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 IE IE659/82A patent/IE52835B1/en unknown
- 1982-03-22 HU HU82852A patent/HU187667B/hu unknown
- 1982-03-22 FI FI820991A patent/FI74284C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-03-22 RO RO106986A patent/RO84278B/ro unknown
- 1982-03-22 ES ES510655A patent/ES510655A0/es active Granted
- 1982-03-23 CS CS822014A patent/CS227345B2/cs unknown
- 1982-03-23 PL PL1982240664A patent/PL139261B1/pl unknown
- 1982-03-23 PH PH27043A patent/PH17602A/en unknown
- 1982-03-23 PL PL1982240663A patent/PL138851B1/pl unknown
- 1982-03-23 JP JP57046185A patent/JPS57169493A/ja active Granted
- 1982-03-23 PL PL1982235578A patent/PL134250B1/pl unknown
-
1983
- 1983-01-13 ES ES518970A patent/ES518970A0/es active Granted
-
1984
- 1984-10-23 YU YU1810/84A patent/YU43585B/xx unknown
-
1987
- 1987-03-09 SG SG233/87A patent/SG23387G/en unknown
- 1987-07-09 HK HK524/87A patent/HK52487A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-28 JP JP62188687A patent/JPS6345287A/ja active Pending
- 1987-07-28 JP JP62188686A patent/JPS63146886A/ja active Pending
- 1987-12-30 MY MY499/87A patent/MY8700499A/xx unknown
-
1991
- 1991-06-21 DK DK121491A patent/DK165746C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-02-20 DK DK021892A patent/DK167119B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1686131A2 (en) | Process for preparation of penam derivatives | |
| NO152448B (no) | Nye penicillansyre-l-oksyder for anvendelse som mellomprodukter ved fremstilling av penicillansyre-l, l-dioksyd | |
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| NO159658B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| US4419284A (en) | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide | |
| US4499265A (en) | Process for preparing 3-exo-methylenecepham derivatives | |
| NO165107B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamycin-derivater. | |
| CA1142174A (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| US4393001A (en) | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| NO159659B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| EP0112087B1 (en) | Process and intermediates for sultamicillin and analogs | |
| US4162251A (en) | Process for the preparation of β-lactam compounds | |
| US4438265A (en) | Esters of 7-sulfenyliminocephem-4-carboxylic acids | |
| KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
| CS227349B2 (cs) | Způsob výroby 1,1-dioxopenicilanoyloxymethyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)- penicilanótů | |
| US4394313A (en) | Symmetrical azetidinone aldehyde disulfides and process | |
| JPH0261478B2 (no) | ||
| PL144041B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 1,1-dioxide of 6-/aminomethylo/penicillanic acid | |
| PL119844B1 (en) | Process for preparing novel derivative of penicillanic acidisloty | |
| JPH0250117B2 (no) | ||
| CS228945B2 (cs) | Způsob přípravy halogenmethylesterů 6-substituovaných nebo 6,6-d<§ubstituovaných 1,1-dfoxidft penicilanové kyseliny | |
| EP0120094A1 (en) | Azetidinone compounds | |
| JPS643197B2 (no) | ||
| JPH0247474B2 (no) | ||
| NO161001B (no) | Nye tiometyl- og sulfinylmetyl-estere av penicillansyresulfon. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN MARCH 2002 |