JPS6345287A - ６−（２−アミノ−２−フェニルアセタミド）ペニシラン酸１，１−ジオキソペニシラノイルオキシメチルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（ｎ）の６−（２−アミノ−２−フェニル
アセタミｖ＞−ｙ：ニシラン酸１．１−ジオキソペニシ
ラノイルオキシメチル抗生物質の製造方法に関する。

１９８０年１１月１８日に発行された米国特許第４．２
３４，５７９号には、ペニシラン酸１．１−ジオキシド
および生体内で容易に加水分解し得るそのエステル類、
それらの、抗菌剤としての使用および多くのベーターラ
クタム抗生物質に対するベーターラクタム抗生物質の効
果を増大させるための使用が示されている。

１９８１年１月１３日発行の米国特許第４，２４４，９
５１号には、Ｒニジラン酸１．１−ジオキシドがメチレ
ンジオキン基によって公知のペニシリン抗生物質に結合
されている式（■）の新規な抗菌剤、すなわち、 （式中、Ｈｂは天然または半合成ペニシリンのアシル基
である）が記載されている。Ｒｂとして特に好適な基は
、２−アミノ−２−フェニルアセチル基および２−アミ
ノ−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチル基である
。化合物（■）は、例えば、ナトリウム、カリウムまた
は第三アミン塩のような、はニジリンのカルボン酸塩を
、ペニシラン酸１．１−ジオキシドのハロメチルエステ
ル（または関連エステル）と反応させることＫよって製
造サレる。中間体のハロメチルエステルは、４ニジラン
酸１．１−ジオキシドのエステル化によって製造される
。

ハリリン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ　）外、Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　ｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　（Ｌ
ｏｎｄｏｎ）、　／Ｒ−キン（Ｐｅｒｋｉｎ　）Ｉ、　
１７７２　（１９７６）には次のことが示されている：
ｆａ）　６，６−ジブロモペニシラン酸をｍ−クロロ過
安息香酸で酸化して、相当するアルファーおよびイータ
−スルホキシド９の混合物を得る；ｆｂ）６．６−ジブ
ロモ４ニジラン酸メチルｆｔｍ−クロロ過安息香酸で酸
化して６．６−シゾロモ被ニジラン酸メチル１．１−ジ
オキシド”ｔ−得る；（ｃ）６−アルファークロロペニ
シラン敢メチル（５ｍ−クロロ過安息香酸で酸化して、
相当するアルファーおよびベータースルホキシドの混合
物を得る；およびＩｄ）　６−ゾロモイニシラン酸メチ
ルをｍ−クロロ過安息香酸で酸化して、相当するアルフ
ァーおよびベータースルホキシドの混合物金得る。

クレイトン（０１ａｙｔｃｎ）、　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
ｔｈｅ　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　（Ｌｃｎａ
ｏｎ）　（ｃ）、　２１２３　（１９６９）には次のこ
とが示されている：（ａ）Ｓ、Ｓ−ジブロモ−および６
．６−ジヨードベニシラン酸の製造；（ｂ）過ヨウ素醒
ナトリウムを用いて６，６−シゾロモ堅ニジラン酸を酸
化して、相当するスルホキシドの混合物を得る；　ｆｃ
）　６．６−ジブロモペニシラン酸メチルの水添分解に
よって、６−アルファープロモーニジラン酸メチルヲ得
る：（ｄ）６．６−ジブロモペニシラン酸、およびその
メチルエステルを水添分解して、各々ペニシラン酸、お
よびそのメチルエステルを得る；および（ｅ）６．６−
ジヨービにニジラン酸メチルと６−アルファーヨード９
ペニシラン酸メチルとの混合物全水添分解して、純粋な
６−アルファーヨード９−！ニジラン酸メチルを得る。

１９８０年９月９日に許可されたベルギー特許第８８２
．０２８　号ＫＨ６−バロイニシラン酸エステルまたは
６，６−ジハロにニジラン酸エステルを酸化して相当す
る１、１−ジオキシドとした後脱ハロゲン化し【所望の
堅ニジラン酸エステル１．１−ジオキシド９とすること
による、４ニジラン酸１．１−ジオキシドおよびその生
体内で容易に加水分解し得るエステルの製法が記載され
ている。

米国特許第３，２９３，２４２号には、６−（２−アジ
ド−２−フェニルアセタミ）”）−？ニジラン酸とその
塩が記載されている。

日本公開公報７８−３７，６９１号：　Ｃｈｅｍ　Ａｂ
ｓｔｒ。

８９、１０９４６６ｖ（１９７８）には、６−〔２−ア
ジド−２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセタミド９〕
ペニシラン酸および、それを水素および炭素上のパラジ
ウムで還元して６−〔２−アミノ−２−（ｐ−ヒドロキ
シフェニル）アセタミド〕Ｒニジラン酸を得ることが示
されている。

本発明は、式 の価値ある抗生物質を中間体である、式の化合物から製
造する方法に関する。式中、Ｒ１はＨ−またはＯＨでら
り；Ｙおよび２は、各々Ｃ１゜Ｂｒまたは工であシ；そ
してＱはＮ３またはＮＨＣＯ２０Ｈ２Ｃ６Ｈ４Ｒ’　（
Ｒ’はＨ，ＣＩ、　Ｂｒ、　Ｎ０２０Ｈ３ｔたは０ＣＨ
８である）である。

本発明の方法は、貴金属触媒と反応に不活性な溶媒との
存在において式（１）の化合物を水素と接触させること
を特徴とする、式（ｎ）の抗生物質の新規な製造方法で
ある。この発明の工程は、同時にハロゲン原子Ｙおよび
２が水添分解をうけ、そして基Ｑが還元され（ＱがＮ３
のとき）または水添分解され（ＱがＮＨＣＯ２０Ｈ２Ｃ
６Ｈ４Ｒ４であるとき）て、一段階で式（Ｉ［）の抗生
物質を生成する点で先行技術をしのいでいる。この方法
に特に好適な貴金属触媒はノ々ラジウムである。

次の構造式： によって現わされる、はニジラン酸の誘導体中、置換基
の二環核への破線結合（・・・）は、置換基が核の平面
下にあることを示している。そのような置換基は、アル
ファー配置にあるといわれる。逆に、置換基の二環核へ
の広帽線の結合（−）は、この置換基が核の平面の上に
あることを示している。この後者の配置は、ベーター配
置と呼ばれろ。

この中で用いられるとき、置換基の二環核への実線結合
（−）は、この置換基がアルファー配置またはは一ター
配置のどちらかであり得ることを現わす。

本発明の、式（Ｉ）および（Ｉｆ）の化合物は、ここで
ははニジラン酸はニシラノイルオキシメチルの誘導体と
して命名される。こうして　Ｒ１が水素であり、Ｙおよ
び２が各々ＢｒでありモしてＱがＮ３である、式（１）
の化合物は、６−（２−アジド−２−フェニルアセタミ
ド９）堅ニジラン酸１．１−）オ中ソー６．６−シゾロ
モーにニシラノイルオキシメチルと呼ばれる。

更に、４ニジラン酸誘導体の６−位に２−Ｑ　−２−（
Ｒ’−［０フエニル）アセタミドまたは２−アミノ−２
−（Ｒ’−を換フェニル）アセタミド基ヲ有する化合物
に、この中で言及するとき、これは、上述の２−Ｑ−２
−（Ｒ’−置換フェニル）アセタミドまたは２−アミノ
−２−（Ｒ’−置換フェニル）アセタミド基がＤ−配置
を有する化合物全指すことがわかる。

下にチャートで説明したようなエステル化によって、式
（■）の４ニジラン酸堅二シラノイルオキシメチルを製
造する方法は、１９８１年１月１３日発行の米国特許第
４，２４４，９５１号および、英国特許出願第２，０４
４，２５５号に相当する１９８０年８月１５日発行のオ
ランダ国特許出願第８，０００，７７５号に明らかにさ
れている： ２段階 （ＩＩ） 上の穴中、ＡおよびＢの一方は−ＣＨ２Ｘ’であって他
方はＭｌで１）（Ｘ’は良好な脱離基、例えばＣｌ、工
、ＣＨ３ＳＯ２０またはトルエンスルホニルオキシ基で
あり；そしてＭｌはカルボン酸塩形成陽イオン、例えば
ナトリウム、カリウム、トリエチルアンモニウムまたは
テトラブチルアンモニウムイオンである）；そしてＱｌ
は一般的なアミノ基保護基、例えばインジルオキシカル
ボニル基、テする。得られる最初の生成物は、（Ｉ［）
のアミノ基を保護した誘導体であって、このものは、当
技術分野で公知の標準的な方法によって保護基ｉ除去す
ると所望の抗生物質となる。

上述のオランダおよび相当する英国特許出願にはまた。

６−（２−アジド”−２−フェニルアセタミド）−！ニ
ジラン酸クロロメチルとペニシラン酸１．１−ジオキシ
ドの塩との結合、および中間体６−（２−ア）ト”−２
−フェニルアセタミド９）ペニシラン酸１．１−ジオキ
ソ４ニシラノイルオキシメチルの水素化、によるＲが水
素である式（Ｉりの化合物の製造方法も示されている。

先行技術の方法においては、出発物質である式（■）、
Ａ＝Ｈの１，１−ジオキソペニシラン酸は例えば相当す
る６−ハローまたは６．６−シハロベニシラン酸スルホ
ンの脱ハロゲン化によって、得られる。ＡがＣＨ２Ｘ１
であるエステル（■）は、一定のエステル化技術によっ
て、酸から得られる。

フローチャートＡは、本発明の式（Ｉ）の化合物の好適
な生成法、および、化合物（１）　ｅ触媒の存在下で水
素と反応させることによって同時に、ハロゲン基Ｙおよ
びＺを水添分解し、しかもアジドまたはＮＨＣＯ□０Ｈ
２Ｃ６Ｈ，Ｒ’基をＮＨ２に還元することによる抗生物
質である式（ＩＩ）の化合物への変換法について略述し
ている。

出発物質の式（ＩＩ）のハローニジラン酸（Ｍは水素で
ある）は、例えば６−アミツベニシランｒＩＩｔたは相
当するスルホキシド９またはスルホンから亜硝酸と反応
させ得られる６−ジアゾ化合物を当技術分野で公知の方
法によって式Ｙ−Ｚ（ＹおよびＺは上に定義した通シで
ある）のハロゲンまたはハロゲン酸塩で処理することＫ
よって、製造される。例えば、フレイトｙ　（Ｃ１ａｙ
ｔｏｎ　）外、Ｊｏｕｒｎａ’１ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　（Ｌｏｎｄｏｎ）　（Ｃ）、　２
１２３（１９６９）を参照されたい。

フローチャートＡ （Ｉ）−一一一一（ＩＩ） 触媒 式（Ｆ／）の化合物を得ろだめのエステル化段階につい
ては、カルボン酸（ＤＩ）は、Ｍが陽イオンである塩に
換えられる。式（Ｉ［Ｉ）の化合物中のカルボン酸塩を
形成するのに、種々の場イオンを使用することができる
が、通常使用される塩は：ナトリウムおよびカリウムの
ようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびバリウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
およびＮ−メチルピロリジンのような第三アミン塩；お
よびテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニ
ウム、ジメチルジイソプロピルアンモニウム、テトラブ
チルアンモニウムおよびジエチルジ−ｎ−ヘキシルアン
モニウム塩のようなテトラアルキルアンモニウム塩；で
ある。特に好適なそのような塩は、ナトリウム、カリウ
ムおよびテトラエチルアンモニウム塩である。

式（ＩＩＩ）　（ＤｔＪｌは、式Ｘ２ＣＨ２ｘ（ココテ
、Ｘは上に定義した通シであシ、そしてＸ２は、Ｘまた
はＸよシも良好な脱離基、例えばＸがＣ，ｌのときＸ２
はＣＩ、　Ｂｒ、　Ｉ、　０３Ｏ２Ｃ／、　０８０２０
Ｈ３まりｋｉ　ｐ　−０Ｈ３Ｃ６Ｈ４Ｓｏ２０であシ得
る）の化合物と反応させられる。Ｘ２として特に好適な
のは、１および０８Ｏ２Ｃｌである。

Ｘ２ＣＨ２ｘと式（Ｉｌｌ）の塩との間の反応は、通常
はぼ等モル量の反応体を、極性有機溶媒中、約−１０な
いし８０℃、好適には約Ｏないし６０℃の範囲の温度で
接触させることによって実施される。この反応は、普通
数時間から数日で完了する。所望の式（Ｆ／）のエステ
ルは、当分野で周知の方法によって、例えば、溶媒の蒸
発および所望ならば粗生成物の精製（例えば、力ジムク
ロマトグラフィーによる）によって、単離される。

この反応に使用し得る、適当な極性溶媒の例はジメチル
ホルムアミド９、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスル
ホキシド、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトンおよ
びヘキサメチルリン酸トリアミドであり；または代りに
過剰の試薬Ｘ２ＣＨ２Ｘ。

例えばＩＣＨ２（Ｊ、が溶媒として働らくことができる
。

この方法の次の段階では、ｎがＯまたは１である式（］
’／）の化合物は、酸化されて相当する式（Ｖ）のスル
ホンとなる。硫化物を酸化してスルホンとするための、
当分野で公知の酸化剤はすぺ【この段階で使用されるこ
とができるけれども、好適な酸化剤は、過マンガン酸ナ
トリウム、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸カルシ
ウム、一定の遷移金属触媒の存存におげろ過酸化水素、
過酢酸またはｍ−クロロ過安息香酸、である。酸化は、
反応に不活性な溶媒の存在で、好適には約−３０から６
０℃までの温度で実施される。

特に好適な酸化剤は、一定の遷移金属触媒の存在におけ
ろ過酸化水素、過マンガン酸カリウムおよびｍ−クロロ
過安息香酸である。なかでも好適なのは過マンガン酸カ
リウムおよびｍ−クロロ過安息香酸である。

上に定義したような式（ＩＶ）の化合物が、金属過マン
ガン酸塩を用いて、相当する式（Ｖ）の化合物。

に酸化されるとき、この反応は通常、式（Ｆ／）の化合
物を、適当な反応に不活性な溶媒系巾約２から約１０モ
ル当量、そして好適には約２から約４モル当量の、過マ
ンガン酸塩で処理することによって実施される。

上述の式（ＩＩ／）の化合物がスルホキシドであるとき
すなわち式中のｎが１である化合物がこの段階に用いら
れるとき、上述のほぼ半分の量の酸化剤が通常用いられ
る。

適当な、反応に不活性な溶媒系は、出発物質または生成
物のどちらかと不利に相互作用しないものであっ【、水
が一般に用いられる。所望ならば水と混和性であるが例
えばテトラヒト９０フランまたはアセトンのような過マ
ンガン酸塩とは相互作用しないであろう補助溶剤を添加
することができる。この反応は、約−３０℃から約６０
℃までの範囲の温度で実施することができ、好適には約
１０ないし約３０℃で実施される。室温付近では反応は
通常短時間、例えば２時間以内に実質上完了する。この
反応は、中性、塩基性または酸性の条件下で実施するこ
とができるが、約４から約９ｔでの範囲のｐＨで操作す
るのが好適である。しかしながら、式（Ｍ）または（Ｖ
）の化合物のベーターラクタム環系の分解を避ける条件
を選ぶことが必須である。生成物は一般に行われている
技術によって回収される。過剰の過マンガン酸塩はすべ
て、通常、重亜硫酸ナトリウムを用いて分解され、その
後、もし生成物が溶媒外にあるときそれはろ過によって
回収される。それは、それを有機溶媒中に抽出し溶媒を
蒸発によって除去することによって二酸化マンガンから
分離される。これに代えて、もしも生成物が反応の終り
に溶液外にないならば　−それは通常の溶媒抽出法によ
って単離される。

ｎが０である式（Ｉｆ／）の化合物を、はルオキシカル
ボン酸、例えばｍ−クロロ過安息香酸、を用いて酸化し
て相当する式（Ｖ）の化合物とするとき、この反応は通
常、式（Ｖ）の化合物を、反応に不活性な有機溶媒中で
、約２から約６モル当量好適には約２．．２モル当量の
酸化剤で処理することによって実施されろ。上述のよう
に１式（ＩＶ）のスルホキシドが使用されるときは、半
分の量の酸化剤のみが普通、必要とされろ。好適な、反
応に不活性な溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルムお
よび１．２−ジクロロエタンのような塩素化炭化水素；
ジエチルエーテル、テトラヒト９０フランおよび１．２
−ジメトキシエタンのようなエーテル；および酢酸エチ
ル；である。反応は普通、約−３０ないし約５０℃、そ
して好適には約−１５ないし約３０℃の温度で実施され
る。約０℃では反応時間的４ないし約１６時間が一般に
用いられる。式（■）の生成物は、標準的な方法、例え
ば重亜硫酸ナトリウムの添加による過剰の酸化剤の分解
、水および水と混和しない溶媒との間の反応混合物の分
配および洗浄された抽出物からの溶媒の蒸発、によって
単離される。粗生成物は、例えばシリカゲル上のクロマ
トグラフィーによって精製されることができる。

ｎがＯまたは１である式（ＩＶ）の化合物のような硫化
物またはスルホキシド°ヲ酸化して相当する式（Ｖ）の
スルホンにするために、一定の遷移金属触媒の存在にお
ける過酸化水素が使用されろとき、好適な遷移金属触媒
は、各金属がその最高の酸化状態にある、タングステン
、モリブデンまたはジルコニウムの無機化合物である。

そのような化合物の例は、タングステン酸、タングステ
ン酸ナトリウム、四塩化ジルコニウム、モリブデン酸お
よびモリブデン酸カリウムである。遷移金属触媒は、ｐ
Ｈ範囲約３ないし９にわたって実施されることができる
が、しかしながらｐＨ約４ないし７が好適である。酸化
されるべき化合物が、ｎがＯである式（Ｆｉ’）の化合
物のような硫化物であるとき、上記硫化物１モル当シ少
なくとも２モルの過酸化水素が、相当するスルホンを得
るために必要とされる。

しかしながら、スルホキシド９ｆｌ：スルホンに、また
は硫化物をスルホキシドに酸化するには、所望の生成物
を得るためにただ１モルの過酸化水素だけが必要とされ
る。過酸化水素／遷移金属触媒を用いる酸化のための、
好適な、反応に不活性な溶媒としては、メタノール、エ
タノールおよびインプロノノールのような低級アルカノ
ール；エチレングリコール、酢酸エチル、１．２−：）
メトキシエタン、水およびその混合物類、が包含される
。この酸化は、広い温度範囲で実施され得るけれども、
好適な温度は、約２０ないし６０℃の範囲であって、こ
の温度では酸化は普通、約２時間ないし２日、例えば−
夜、で完了する。それから、所望の生成物は単離され、
そして所望ならば、上記および実施例中に記載される方
法によって精製されることができる。

本発明の式（１）の化合物を製造するための、中間体（
Ｖ）と、式（Ｗ）の６−（２−Ｑ−置換−２−フェニル
アセタミドｅ　）　ｄニジラン酸塩（式中、Ｍは先に化
合物（Ｉｌｌ）について定義した通らである）との反応
は、普通、二つの反応体を、極性有機溶媒中で約Ｏ℃か
ら約８０℃、好適には２５℃から５０℃、の範囲の温度
で接触させることによって実施される。式（Ｖ）および
（Ｍ）の化合物は通常、実質上等モル割合で接触させら
れるが、しかしどちらかの試薬の過剰、例えば１０倍過
剰まで、全用いろことができろ。多くの溶媒が使用され
得るが、比較的極性の溶媒を用いるのが通常有利である
。

なぜならこのものは反応の速度を上げる効果を有するか
らである。使用され得ろ典型的な溶媒は、Ｎ、　Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリド９ン、ジメチルスルホキシド°、酢
酸エチル、ジクロロメタン、アセトンおよびヘキサメチ
ルリン酸トリアミド９である。反応時間は多くの因子に
よって変化するが２５℃前後では、反応時間数時間、例
えば１２ないし２４時間、が一般に用いられる。

式（１）の化合物は一般的な方法で単離される。

水と混和性の溶媒が使用されろときは、一般に反応媒質
を過剰の水で単に希釈すれば十分である。

それから生成物は、酢酸エチルのような水と混和しない
溶媒中に抽出された後、この生成物は溶媒蒸発によって
回収される。水と混和しない溶媒が用いられるときは、
通常、水で溶媒を洗浄した後溶媒蒸発によって生成物を
回収すれば十分でるる。

式（１）の化合物は、再結晶またはクロマトグラフィー
のような周知の方法によって精製されることができるが
、しかしベーターラクタム環系の不安定性に注意しなく
てはならない。

特に好適な、式（Ｉｆｌ）の化合物から式（Ｉ）の化合
物を製造する方法を下に略述する。

（ＩＶ、　ｎ　＝０．　Ｘ＝Ｃ１） （■、　ｎ　＝Ｏ，Ｘ　＝Ｉ）　　　　　（Ｖ、　Ｘ　
＝Ｉ）特に好適な方法の最初の段階で、式中Ｍ、Ｙおよ
びＺが先に定義された通りである硫化物（ｍ。

ｎ＝０）は、Ｘ２ＣＨ２Ｘヲ用いる好適法について先に
定義した方法と条件とを用いて、式Ｘ　Ｃ８２Ｃｌ（式
中Ｘは上に定義した通りである）の化合物例えば工ＣＨ
２Ｃｌ、と反応させられる。

この方法の第二段階で、クロロメチルエステルは、例え
ば反応に不活性な極性溶媒の存在において少なくとも等
そル量のアルカリ金属ヨウ化物、アルカリ土類金属ヨウ
化物またはヨウ化アンモニウムと接触させることによっ
て、相当するヨードメチルエステル（ＩＶ、　ｎ　＝０
．　Ｘ　＝Ｉ）に変えられる。

この反応に適する溶媒の例は、ジメチルホルムアミドＺ
　Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、メタ
ノール、エタノール、酢酸エチル、アセトンおよびメチ
ルエチルケトンである。好適な溶媒はアセトンである。

この反応は、広い温度範囲にわたってうま〈実施される
ことができるけれども、約Ｏないし５０℃の範囲、％Ｋ
　２０ないし４０℃、の温度が好適である。後者の温度
範囲内では、反応は普通的１から２０時間で完了する。

所望の、式（ｆＶ、　ｎ＝０．　Ｘ＝Ｉ）の生成物はそ
の後、当分野に習熟した人には周知の方法によって単離
され精製される。例えば、溶媒を蒸発させ、残留物を、
水および水と混和しない溶媒、例えば、酢酸エチルの間
に分配する。その後溶媒全蒸発させると生成物が得られ
るが、このものは、所望ならば、例えばシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製されることができる。

この特に好適な方法の次の段階では、式（Ｍ。

ｎ　＝０．Ｘ　＝Ｉ）のヨードメチルエステルは、上述
の好適な酸化剤の一つを用いて、上述の好適な条件下で
、相当する式（Ｖ、Ｘ＝Ｉ）のスルホンに酸化される。

その後、ヨード９メチルエステル（Ｖ、Ｘ＝Ｉ）を上述
のような式（Ｍ）の化合物と結合させて、本発明の式（
１）の化合物を得る。

相当するスルホンを得るためには、上述の硫化物１モル
当シ少なくとも２モルの過酸化水素が必要とされる。

ヨードメチルスルホン（Ｖ、Ｘ＝Ｘ）の別の製造法には
、上述の酸化剤と条件を用いる、式（Ｍ。

ｎ＝０．Ｘ−ＣＩ）のクロロメチルエステルまたは例え
ば相当するスルホン、の酸化；およびそれに続く、上記
のヨウ化物塩との反応による例えばクロロメチルスルホ
ンのヨード０メチルスルホン（Ｖ）への酸化；が含まれ
る。しかしながら、Ｙおよび２の両者がハロゲンである
化合物について、ヨウ化物塩、例えばアセトン中のＮａ
Ｉ、ｉ用いる後の段階を行なうとその結果、スルホンの
６−位で部分的な脱ハロゲン化がおこって、所望の式（
Ｖ、Ｘ＝Ｉ）の６．６−ジハロ化合物と同時に６−アル
フアーバロイニシラン酸ヨードメチル１．Ｘ−Ｕオキシ
ドを含有する混合物が得られる。

価値ある式（Ｉ）の中間体を得るための別法は、式（Ｖ
）および（Ｍ）の化合物を用いる結合反応について上述
したものと同じ１徨および条件を用いる、下に示したよ
うな、式（Ｘｉ）の化合物と式（Ｍ）の化合物との反応
を包含する。

０ｆｆ） （刈） 式中、Ｒ’、　Ｍ、　Ｑ、　Ｘ’、　Ｙオｊび２は先に
定義した通シである。

式（１）の化合物は、米国特許第４，２４４，９５１号
に示された、式（ｎ）の価値ある抗生物質生成のための
有用な中間体である。

式（１）の中間体の、式（ＩＩ）の抗生物質への変換に
は、種々の方法が用いられることができるけれども、特
に都合がよくて好適な方法は、貴金属触媒存在下の水素
によって、同時に、上に定義したハロゲン基ＹおよびＺ
の水添分解および上に定義したアジｒｔたはベンジルオ
キシカルボニルアミノ基ＱのＮＦ２への環元を行なうも
のである。この同時の水添分解と環元全実施するために
特に便利な方法は、水素、または、窒素またはアルビン
のような不活性希釈剤と混合した水素の雰囲気下で、貴
金属水素化触媒および反応に不活性な溶媒の存在で式（
１）の化合物の溶液を攪拌または振盪することである。

この水素化反応に適する溶媒は、式ＣＩ）の出発化合物
を実質的に溶解させるが、それ自身は水素化または水添
分解を受けないものである。そうした溶媒の例としては
、メタノール、エタノールおよびイソプロノぞノールの
ような低級アルカノール；ジエチルエーテル、テトラヒ
ト９０フラン、ジオキサンおよび１．２−ジメトキシエ
タンのようなエーテル；酢酸エチルおよび酢酸ブチルの
ような低分子量エステル：　Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチ
ルピロリドンのような第三アミド；塩化メチレンおよび
それらの混合物類；がある。

さらに、形成されたハロゲン化水素の１または両モル当
ｔを結合するのに十分な量の酸結合剤の存在においてこ
の反応を実施するのがしばしば望ましい。適当な酸結合
剤の例は、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸
三ナトリウム、クエン酸カリウムおよびトリエチルアミ
ン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン
、Ｎ−メチルピイラジン、Ｎ、Ｎ’−ジメチルアニリン
およびこれに類するもののような第三アミンである。

反応媒体中への水素ガスの導入は通常、式（１）の化合
物、溶媒、触媒および水素金含有する密封容器中で反応
を実施することによって達成される。

反応容器内の圧力は、約１から約１００に４／ｃｒＩＬ
２まで変わシ得る０反応器内の雰囲気が実質的に純粋な
水素であるときは、好適な圧力範囲は、約２から約５　
Ｋ４／ｃｍ　　までである。水素との反応は一般に、約
０℃から約６０℃まで、好適には約２５℃から約５０℃
、の温度で実施されろ。好適な温度および圧力値を利用
すると、ハロゲンの水添分解と基Ｑの還元は、一般に、
数時間、例えば約２時間から約２０時間で起こる。この
水素化反応に用いられる好適な貴金属触媒は、この種の
転換について当分野で公知の型の試薬、例えば、ニッケ
ル、パラジウム、白金およびロジウムである。パラジウ
ムが特に好適である。触媒は通常、式（１）の化合物を
基にして、約０．１から約２５重量パーセントそして好
適には約１から約１０重量パーセントの量で存在する。

触媒を不活性な担体上に分散させるのがしばしば便利で
メジ；一つの特に便利な触媒は、炭素のような不活性担
体上に分散させた。Ｊラジウムである。もう一つの便利
な触媒は炭酸カルシウム上のパラジウムであり、この中
では炭酸カルシウムは、貴金属のための支持体として、
そして酸結合剤として働らく。

水添分解と還元が実質上完了したとき、所望の式（ＩＩ
）の抗生物質は標準方法によって単離される。

例えば触媒はろ過によって除去され、溶媒は蒸発させら
れ、そして、所望ならば、生成物は結晶化のような周知
の方法またはクロマトグラフィーによって精製される。

別法として、式（ＩＩ）の生成物は、例えば触媒を除去
して得だろ液または単離された遊離塩基の溶液を、当量
の薬学的に許容し得る酸で処理し、そして例えばろ過ま
たは蒸発によって溶媒を除去することによって、薬学的
に許容し得る酸付加塩の形で単離されることができる。

使用することのできる薬学的に許容し得る酸の例には、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、マレイン酸、
フマール酸、こはく酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グル
コン酸、サッカリン酸およびｐ−）ルエンスルホン酸が
含まれる。

上に述べたように、式（１）の化合物は、米国特許筒４
，２４４，９５１号および英国特許出願筒２．０４４，
２５５号に示された式（Ｉｆ）および（■）の抗菌剤の
製造のための有用な中間体である。

式（１）および（■）の化合物は、哺乳動物における生
体内抗菌活性を有しており、この活性は、ペニシリン化
合物に対する標準的な技術によって証明されることがで
きる。例えば、式（ｎ）の化合物は標準化された病原菌
培養物を腹腔内接種することＫよって急性感染させたマ
ウスに投与される。

感染の強さは、マウスＬＤ１ｏｏｉ　１ないし１０回受
けるように標準化される（ＬＤｌｏｏ　”終始一貫して
対照マウスの１００パーセントを殺すのに必要とされる
最小接種）、この試験の終シに、細菌によって攻撃され
、しかも式（ｎ）の化合物をも受けた生存者の数を数え
ることによって、この化合物の活性は評価される。式（
Ｉｆ）の化合物は、経口（ｐ、　ｏ−）および皮下（ｓ
、ｃ、）経路の両方によって投薬されることができる。

抗菌化合物（ｎ）および（■）の生体内活性のためそれ
らは、経口および非経口投薬剤形の両方によって、人間
を含む哺乳動物における細菌感染を制御するのに適する
。これらの化合物は、人間の患者において敏感な細菌に
よって引き起こされた感染の制御に有用でおる。一般に
、与えられた細菌が与えられた式（〜璽）の化合物に対
して敏感であるかどうかを決定するのは置換基Ｈｂであ
る。経口または非経口経路のどちらかによる珊乳動物患
者への投薬後、式（■）の化合物は、相当する式（■）
の化合物（またはその塩）およびはニジラン酸１．１−
ジオキシド（ＸＩＩＩ）に分解する。

その後、ペニシラン酸１，１−ジオキシドはべ一ターラ
クタマーゼ障害剤として作用し、式（■）の化合物（ｔ
たはその塩）の抗菌効果を増大させる。

ＲｂがＤ−２−アミノ−２−フェニルアセチル基または
Ｄ−２−アミノ−２−（４−ヒト９０キシフエニル〕ア
セチル基であるとき、この化合物は、大腸菌および黄色
ブドウ球菌の敏感な菌株によって引き起こされた感染の
制御に有用である。

黄色ブト９つ球菌または大腸菌の特定の株が式（Ｉ［）
および（■）の特定化合物に対して感応性であるかどう
かの決定には、前に記述した生体内試験を使用すること
ができろ。別法として、式（■）の化合物（またはその
塩）と式（ＸＩＩ［）の化合物（またはその塩）のｌ：
１混合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することがで
きる。

ＭＩＣは抗生物質感度試験に関する国際共同研究によっ
て推奨される方法〔エリックンン（Ｅｒｉｃｃｓｏｎ）
およびシエリス（Ｓｈｅｒｒｉｓ）、　　Ａｃｔａ、　
Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａａｔ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇ
ｉａ　５ｃａｎｄｉｎａｖ、補遺２１７．８節：６４−
６８　（１９７１）　）によって測定されることができ
るが、これには脳心臓浸出液（ＢＨＩ）寒天と接種反復
装置を用いる。−夜生長管は、標準接種物（約０．００
２ゴ中２０，０００−１０，０００細胞が寒天表面上に
置かれている：　ＢＨＩ寒天２０コ／皿）とじて使用す
るために１００倍に希釈される。試験薬の初濃度が２０
０ｍｃｇ／ｍ／である、試験化合物の２倍希釈物を１２
使用する。３７℃で１８時間後に平板を読みとるとき、
単一の集落は無視する。試験細菌の感受性（ＭＩＣ）は
、肉眼で判定されたとき生長を完全に抑制することので
きる、化合物の最低濃度として受けとられる。

哺乳動物、特に人間、に式（ｎ）の抗菌化合物またはそ
の塩全用いるとき、この化合物は単独で投薬されること
ができ、または、他の抗生物質および／または薬学的に
許容し得る担体または希釈剤と混合されることができる
。上記担体または希釈剤は、意図される投薬形式に基づ
いて選択される。

例えば、経口投薬形式を考えるとき、抗菌化合物（ＩＩ
）は、標準的な製薬方法に従って、錠剤、カプセル剤、
ロゼンジ剤、トローチ、粉末、シロップ剤、エリキシル
、水溶液および水性愚濁液、およびこれに類するもの、
の形で使用されることができる。担体に対する活性成分
の比率は当然、意図された投与量と同様に活性成分の化
学的性質、溶解度および安定性に依存するであろう。経
口使用のための錠剤の場合には、普通に用いられる担体
は、乳糖、クエン酸ナトリウムおよびリン酸の塩である
。殿粉のような種々の膨化剤、およびステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよび滑石のような
潤滑剤が通常錠剤中に用いられる。カプセル剤の形での
経口投薬については、有用な希釈剤は、乳糖および高分
子量ポリエチレングリコール、例えば２０００から４０
００までの分子量を有するポリエチレングリコールであ
る。経口使用のために水性懸濁液が必要とされろときは
、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と合わせられろ。

所望ならば、多少の甘味料および／または香料を添加す
ることができろ。筋肉内、腹腔内、皮下、および静脈内
使用を含む非経口投薬用には、活性成分の無菌溶液が通
常製造され、そしてこの溶液のｐＨは適当に調整され緩
衝化される。静脈内使用のためには、溶質の全濃度は展
剤を等張にするように調節されねばならない。

式（Ｉｆ）の抗菌化合物およびその薬学的に許容し得る
塩は人間の患者に有用であシ、使用されるべき一日の投
与量は、他の臨床的に使用される４二シリン抗生物質と
たいして異ならないであろう。

指示金与える医師が結局、与えられた人間の患者に対す
る適当な投与量を決定するであろう。そしてこれは患者
の症状の性質および重さと同じく個々の患者の年令、体
重、および反応性によって変わると予想されることがで
きる。化合物（ＩＩ）は普通は経口的には一日当シ体ｔ
１キ四グラム当シ約２０から約１００〜の範囲の投与量
で、そして非経口的には一日に体重１キログラム当り約
１０から約１００ηの投与量で、通常は分割された投与
量で使用されろであろう。ある場合には、これらの範囲
外の投与量を用いろことが必要であるかもしれない。

以下の実施例および参考例は、単に更に詳しい説明のた
めに与えられろ。赤外（ＩＲ）スぼクトルは、純粋で、
ヌジョールマルとして、または臭化カリウム円盤（ＫＢ
ｒ円盤）として測定され、そして特徴的な吸収帯は波数
（ｃｍ−１）で報告される。

核磁気共鳴スはクトル（ＮＭＲ）は重水素化クロロホル
ム（α：ＣＡ！３）、Ｄ２０．ＣＤ３ＳＯＣＤ３．また
は重水素化アセトン（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）中の溶液に対
して６０Ｍ＆で測定され、ピークの位置はテトラメチル
シランから低磁場側のパーツ・ノセー拳ミリオン（ｐａ
ｒｔｓｐｅｒ　ｍ１ｌｌｉｏｎ）で報告される。ピーク
の形について、次の省略が用いられている二８．単一線
；ｄ。

二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線−ｍ、多重線；　ａａ
。

二重の二重線。

参考例　１ ６．６−ジズロモ堅ニジラン酸クロロメチル６．６−ジ
ブロモ４ニジラン酸（８，（［’、２２ミリモル）ヲ、
塩化メチレン７５　ｌ１ｔｌとともに攪拌し、３５ｄの
水を加えた。このものに水酸化テトラブチルアンモニウ
ムを加えて、ｐＨ８に調整した。有機層を分離し、水性
相を塩化メチレン３０１ｊで抽出した。合わせた有機層
を真空で蒸発乾固し、６．６−ジブロモ堅二シラ／酸の
テトラズチルアンモニウム塩！４．２．ｌ淡褐色の油と
して得た。　このものニ、４０１！Ｌｔのクロロヨード
“メタンを加え、その結果生ずる混合物を窒素下、室温
で３時間攪拌した。

反応混合物を真空濃縮し、残留物を室温で一夜貯蔵し、
そして９５　：　５　（体積比）トルエン／酢酸エチル
で溶離する、３００１のシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーによって精製した。極性の低い物質を含有する分画
を合わせて蒸発させると、所望の生成物、融点１０５−
１０６℃、が５．４＆（５９％）得られた。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’３’）　ｐｐｍ　（デルタ）
：１．６　（８，３Ｈ）。

１．７５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．６２（ｓ、　ＩＨ）
、　５．８　（ｄａ、　２Ｈ）。

５．８２　（Ｂ、　ＩＨ）。

参考例　ＩＡ ６．６−シグロモはニジラン酸ヨードメチル２５ｄのア
セトンに、６．６−ジブロモペニシラン酸りロロメチル
４．１５Ｊｉ’（１０，２ミリモル）およびヨウ化ナト
リウム７．５Ｊ（５０ミリモル）を加えた。

混合物を室温で一夜攪拌し、アセトンを蒸発させて黒ず
んだ残留物を得た。これを酢酸エチル１５０ゴに溶解さ
せ、水（３Ｘ２５ａｕ）飽和プライン（２５−）で洗浄
し、乾燥させ（′Ｍ９ＳＯ４）そして溶媒を真空蒸発さ
せて、残留する油を得て、このものを１：１（体積比）
酢酸エチル／ヘキサンで溶離する、シリカゲルＺｏｏ、
９上のクロマトグラフィーによって精製した。３０ミリ
リツトルづつの分画を集めた。

生成物は分画４−６中に溶出するので、これを集めて蒸
発させると、無色の油５．９５９が得られた。

このものは放置すると結晶化した。融点６７−６８℃、
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ１３）ｐｐｍ（デルタ）　：　
１．５５（ｓ、　３Ｈ）。

１．６５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．５４　（ｓ、　ＩＨ
）、　５．８　（ｓ、　ＬＨ）。

５．９８（θ、２Ｈ）。

参考例　２人 ６．６−９ブロモにニジラン酸ヨードメチル１，１−ジ
オキシド９ ４０ｒｔｔｌのアセトンに、６．６−シグロモはニジラ
ン酸ヨードメチル０．２１（０，５ミリモル）ｔ−加え
て、溶液が得られるまで混合物を撹拌し、水１０−を加
え、続いてこの混合物のｐＨを４，０に調整するのに十
分な濃リン酸を加えた。それから、粉末化した過マンガ
ン酸カリウム１５８＋ｖ（１ミリモル）を加え、混合物
を室温で１．２５時間攪拌した。酢酸エチル１００ｄお
よび水５０．ｄを加えた。こうして得た混合物を、６Ｎ
塩醗でｐＨ２，０に調整し、過剰の酸化剤を消費するた
めに重亜硫酸ナトリウムを添加した（　ｐＨ２，９）有
機層を分離し、水性相を５０　ｒｘｌの酢酸エチルで抽
出して、合わせた有機層を飽和プライン（３ｘ２５ｍ）
で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を
蒸発させた後、無色の油０．２’ｌｋ得た。この油を、
１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル２５
．９上のクロマトグラフィーによって精製し、１５ｙＬ
ｔづつの分画をとった。分画４および５を合わせて、真
空蒸発させると、無色の油０．２７．Ｆ（１００チ）が
得られるが、このものは放置すると結晶化した、融点７
１−７３℃、１１（−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　３）　ｐｐｍ
　（デルタ）：　１．５　（ｓ、　３Ｈ）、　１．６２
（ｓ、　３Ｈ）、　４．４９　（ｓ、　ＩＨ）。

５．０２（Ｅｌ、　ＩＨ）、　５．９８　（ａａ、　２
Ｈ）。

参考例　３ ６−（Ｄ−２−アジド９−２−フェニルアセタミド９）
はニジラン酸テトラグチルアンモニウム　０．２３２１
（α３７ミリモル）とア七トン１０プとの混合物Ｋ、６
．６−シグロモイニシラン酸ヨードメチル１゜１−：）
オキシ）＃ｏ、２０．９　（０，３７ミリモル）を加え
、この混合物を室温で３０分間攪拌した。追加のＤ−（
２−アジド−２−フェニルアセタミド）堅ニジラン酸テ
トラブチルアンモニウム５ｏａｙｔ加えて、３０分間攪
拌を続けた。反応混合物を濃縮乾燥させ、残留物をシリ
カゲル（５ＯＮ）のカラム上に置いた。１　：　１　（
ｖ／ｖ）酢酸エチル／ヘキサンを用いる溶離を、７ｄづ
つの分画をと）なから実施した。分画１７−２４を合わ
せて、真空蒸発させると、所望生成物０．１４５１（４
９％）が淡黄色の油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ｃ
Ｄｃ１３）　ｐｐｍ　（デルタ）：１．４（８，３Ｈ）
、　１．５　（ｓ、　３Ｈ）、　１．５９　（ｓ、　３
Ｈ）、　１．６２（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｓ、ＩＨ）、
４．５（ｓ、ＩＨ）、４．９７（ｓ。

ＩＨ）、　５．０４　（８，ＩＨ）、　５．４−５．７
０　（ｍ、　２Ｈ）、　５．８５（ｓ、２Ｈ）、７．０
５（ｄ、ＩＨ）、７．３５（ｓ、５Ｈ）：赤外（純粋）
α−’　：　１８１０．１７７５゜米　テトラブチルア
ンモニウム塩は次のように製造した： Ｄ−２−アジ）＊−２−フェニルアセタミド”ニジラン
酸ナトリウム１グラム、酢酸エチル５０ｄおよび水２５
ｒｄｆ合わセテ、ｐＨ２，ＯＫ調整しり（２ＮＨＣ１）
。有機層を分離し、プライン（１０ｄ）で洗浄しそして
溶媒を真空蒸発させた。残留泡沫を塩化メチレフ３０ｙ
ｔｌに溶解させ、１５ｍの水を加え、さらに１水性相が
ｐＨａｏに達するまで４０％水酸化テトラブチルアンモ
ニウム溶液を加えた。有機層を分離し、水性層を塩化メ
チレン（２Ｘ２０ｉｄ）で再抽出して、合わせた抽出物
を乾燥させ（Ｎａ　２　ｓ　Ｏ４濃縮乾燥させると固い
ゴムが得られた。これを酢酸エチル（２Ｘ１０ａ／）お
よびエチルエーテル（２Ｘ１０ｉｊ）で研和した。こう
して得られる灰白色の固体を空気乾燥させると、所望の
テトラグチルアンモニウム塩が１．２５９得られた。

実施例　１ ジメチル ５チの炭酸カルシウム上パラジウム１．２ｇと体積で１
：１のイソプロノ５ノール／塩化メチレン３０ｄとの混
合物を、５０　ｐｓｌ（３，５２Ｋｆ／ａｎ２）で３０
分間水素化した。このものに、塩化メチレン３ゴ中の６
−（Ｄ−２−アジド−２−フェニルアセタミド）ペニシ
ラン酸１．Ｘ−ジオキン６．６−ジプロモイニシラノイ
ルオキシメチル０．２５１（０，３２ミリモル）を加え
た。この結果中ずる混合物を５Ｑｐｓｉで１時間水素化
した。触媒をろ過によって除去し、１：１イソプロパツ
ール／塩化メチレン３０ｙｎｌで洗浄）、シた。ろ液を
真空濃縮すると褐色の固体が得られた。このもの’ｚ１
５＋ｌのエチルエーテルで研和し、ろ過し、エーテル１
０ＷＬｌで洗浄して、空気粧燥させると、生成物が０．
１９５Ｆ得られた。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ｃｐｃｚ３）　ｐｐｍ　（デルタ）　
：　１．５　（ｄ、　６Ｈ）。

１．６　（ｄ、　６Ｈ）、　３．５５　（ｄ、　２Ｈ）
、　４．４５　（８，ＬＨ）。

４．５５（ｓ、　ＩＨ）、　４．６−４．７５（ｍ、　
２Ｈ）、　５．５−５．７（ｍ＝　２Ｈ）Ｉ　５．９　
（ｑ＊　２Ｈ）＊　７４　（ｓ、　４Ｈ）、　８゜１（
ｄ。

ＩＨ）。

実施例　２ ６−（Ｄ−２−アジド−２−フェニルアセタミド）ペニ
シラン酸１．１−ジオキソ−６−アルファーブロモペニ
シラノイルオキシメチル０．１２５．９（０，１７ミリ
モル）、塩化メチレン１０ｍ／、イソプロ・ぞノール１
０−および１０チの炭素上パラジウム０．３５．！９の
混合物ｔ−５０ｐθ１（３，５２に９／ｃＷＬ２）で７
５分間水素化した。触媒をろ過によって除去し、そして
ろ液を真空蒸発させて灰白色の固体残留物を得た。この
ものをエチルエーテルでデ和しろ過してエーテルで洗浄
し、生成物？窒素雰囲気下で乾燥させろと、表題化合物
が７８キ得られた。赤外ス４クドルおよびジメチルスル
ホキシ）”（Ｄ６）中の’　Ｈ−ＮＭ２スペクトルは、
確実な試料のそれと同一であった。

６−（Ｄ−２−アジド９−２−フェニルアセタミド９）
被ニジラン酸１．１−ジオキソ−６−ベーターブロモ（
ニシラノイルオキシメチル１ｏｏＷｑｔ、上の工程によ
って１時間水素化すると、同じ生成物が６８■得られた
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はＨまたはＯＨであり、ＱはＮ＿３また
   はＮＨＣＯ＿２ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿４Ｒ＾４（Ｒ＾４は
   Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ＿２、ＣＨ＿３またはＯＣＨ＿３
   である）であり、ＹおよびＺは各々Ｃｌ、Ｂｒ、または
   Ｉである〕の化合物を、貴金属触媒および反応に不活性
   な溶媒の存在において、水素と接触させることを特徴と
   する、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は上に定義した通りである）の化合物ま
   たはその薬学的に許容し得る酸付加塩の製造方法。 ２）ＱがＮ＿３またはＮＨＣＯ＿２ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿
   ５である、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３）ＱがＮ＿３であり、ＹおよびＺが各々ＣｌまたはＢ
   ｒである、特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４）ＹおよびＺが各々Ｂｒである、特許請求の範囲第３
   項に記載の方法。 ５）ＹおよびＺが各々Ｂｒであって、Ｒ＾１がＨである
   、特許請求の範囲第４項に記載の方法。