Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,1-dwutlsnku kwasu peni- cylanowego o wzorze 5 zdefiniowanym ponizej, przydatnych w ayntezie zwiazków o wzorze 1.W opisie patentowym St. Zjedn* Ameryki nr4 23^ 579 opisano l#l-dwutlenek kwaau penicylano- wego i latwo hydrolizuja.ee in vivo estry tego kwasu oraz ich zastosowanie jako czynników prze- ciwbakteryjnych, zwiekezajacych efektywnosc antybiotyków £ -laktamowych wobec bakterii wytwa¬ rzajacych /l-laktaneze.W opisie patentowym St* Zjsdn. Ameryki nr 4 244 951 opisano nowa czynniki przeciwbakte- ryjne o wzorze 2, w którym 1.1-dwutlenek kwaau penicylanowego jest przylaczony do znanych an¬ tybiotyków penicylinowych poprzez grupa metylenodioksy. R we wzorze 2 oznacza grupa acylowa naturalnej lub pólsyntetycznej penicyliny* Szczególnie korzystnymi grupami Rb a a. grupy 2-awino- 2-fenyloacetylowa i 2-amino-2-/p~bydroksyfsnylo/acetylowa* Zwiazki o wzorze 2 otrzymuje sif przykladowo, dzialajac na sól penicyliny na grupie karboksylowej* takiej jak sodowa* potasowa lub sól z trzeciorzedowe amina, estrem ohlorowcometylowym lub podobnym 1»l-dwutlanku kwasu penicylanowego. Stanowiace produkty posrednie estry chlorowcoaetylowe otrzymuje si? przez es- tryfikaoje 1,1-dwutlenkM kwasu penicylanowego* Harrison i inni, 3ournal of the Chemical Society /London/, Perkin I* 1771 /1976/ opisali: utlenianie kwasu 6,6-dwubromopanicylanowogo za pomoca kwasu m-chloronadbenzoeaowogo, do miesza¬ niny odpowiednich 4* i # -sulfotlsnkówj oraz utlenianie 6,6-dwubromopenicylanianu metylu kwa¬ sem m-cbloronadbenzoeaowya do 1,1-dwutlenku kwaau 5,6-dwubroaopenicylanowego* Glayton. Journal of the Chemical Society /London/ /C/, 2123 /1969/ opisali /a/ wytwarzanie kwasu 6,6-dwubrcmo- i 6,6-dwujodopenicylanowego; /b/ utlenianie kwaau 6,6~dwubromopenioylanowego za pomoce nadjo¬ danu do aleazaniny odpowiednich sulfotlenkówi /c/ uwodornianie 6#6-dwubroaopenicylanianu me¬ tylu do 6- «* -bromopenicylanianu metylu; /d/ uwodornianie kwaau 6,6-dwubromopesticylanowego i jago estru metylowego odpowiednio do kw*su pemicylarowego i estru metylowego tego kwasu*2 139 261 Sposobem wedlug wynalazku wytwarza alf nowa pochodna 1,1-dwutlenku kwasu penicylanowegc o wzorze 5, w którya X oznacza atoa chloru lub jodu a Y i Z oznaczaja atomy bromu, przez re¬ akcji zwiezku o wzorze 3, w którya Y i Z maje wyzej podane znaczenie, n oznacza liczbe 0f2# a M oznacza kation, z równomolowe iloscia zwiazku o wzorze XrGH^£9 w któryn X aa wyzej podane znaczenie a X2 aa takie znaczenie jak X lub oznacza grupe lepiej odazczeplalna niz X, w obec¬ nosci rozpuazczalnika i w teaperaturze -10 do 80°C, otrzynujec zwiazek o wzorze 4. który, gdy n jest równe O lub 1, utlenia sie* Nowe zwiazki o wzorze 5, zdefiniowane powyzej stosuje alg jako produkty posrednie do wy¬ twarzania nowych zwiazków opisanych w polskie opisie patentowym nr 134 250, przedstawionych wzorea 1, w którya R oznacza atoa wodoru lub grupe hydroksylowe a co najnniej jeden z Y i Z oznacza atoa broau lub jodu zas drugi oznacza atoa wodoru, Q oznacza grupe Hx lub grupe o wzo- AA "* rze NHC02CH2C6K4R , w któryn R oznacza aton wodoru, chloru, broau, grupe NC2, CH3 lub OCH^* Zwiezki o wzorze 1 stosuje sie jako produkty posrednie do wytwarzania innych antybiotyków o wzorze la, w którys R aa podane znaczenie.Wynalazek dotyczy pochodnych kwasu penicylanowego, zwiazku o budowie przedstawionej wzo¬ rea 7. Linia kreskowana we wzorze 7 oznacza, ze podstawnik znajduje sie ponizej plaszczyzny rdzenia, a wiec jeat w konfiguracji**, • Linia ciegla oznacza, ze podetawnik dwupierscienio- wago rdzenia noze byc w konfiguracji «6 lub f • Zwiezki o wzorach 1 i la etanowie pochodne penicylanianu penicylanyloiloksyaetylu. Zwie- zek o wzorze 1, w którya R oznacza atoa wodoru, Y i Z oznaczaje atomy broau, a Q oznacza grupe N, nazwany jest 6-/2-azydo-2-fenyloacetamido/penicylanianem 1,1-dwutlenku 6,6-dwubromo- penicylanoiloksyatetylu* Ponadto, gdy w zwiezku aajecya w polozeniu 6 pochodnej kwasu penicy- l i lanowego grupe 2-Q-2-/R -podstawione fenylo/-acetaaidowe lub 2-amino-2-/R -podstawiona fenylo/ acetamidowa, to taka grupa 2-Q-2/R -podstawiona fenylo/acetaaidowa lub 2-aaino-2/R -podsta¬ wiono fenylo/ecetanidowa roe konfiguracje D* Sposoby wytwarzania penicylanianów penicylanoiloksymetylu o wzorze la przez estryfikacje opisano w opisie patentowym St. Zjedn* Ameryki nr 4 244 951 oraz # holenderskim opisie paten¬ towym nr O 060 755; odpowiadajecym brytyjskiemu opisowi patentowemu nr 2 044 255.Na schemacie 1 przedstawiono korzystny sposób wytwarzania zwiezków o wzorze 5 oraz ich konwereje do zwiezków o wzorze 1 i dalej w antybiotyczne zwiezki o wzorze la w drodze równo- A czesnej wodorolizy grup bromowych Y i Z i redukcji grupy azydowej lub NHCO^H^CgKLR do grupy NH2, przez reakcje zwiezku o wzorze i z wodorem w obacnosci katalizatora. Wyjsciowe kwaey chloroweopenicylanowe o wzorze 3, ar którym M oznacza etom wodoru otrzymuje sie np* z kwaau 6-aainopenicylanowego lub z odpowiedniego sulfotlsnku lub euifonu w drodze reakcji z kwaeea azotowym i traktowania powstajecego zwiezku 6-diazo za pomoce halogenku ogólnie znanymi' sposobami. Patrz np. Ciayton i inni, Oournai of Chemical Society /London/ /C/, 2123 /1969/.Oo etspu estryfikacji dla otrzymania zwiezku o wzorze 4 kwae karboksylowy zwiezku o wzorze 3 przeprowadza ei$ w sól,, w której M oznaoza kation* Do wytwarzania soli na grupie karboksylowej zwiezku o wzorze 3 mozna stosowac rózne kationy, lecz solami zwykle etoeowanyal sei sole metali alkalicznych, jak sodowa i potasowej sole metali ziem alkalicznych, jak wap¬ niowe i barowa; sole trzeciorzedowych amin, jak trójaetyloaminy, trójetyloaminy, trój butylo- aminy, N-aetylemorfoliny i N-metylopirolidyny; oraz sols ozteroalkiloaminowe, jak cztoromety- loaminowa, ozteroetyloaooniowa, dwuetylodwuizopropyloaainowa, cztsrobutyloaaoniowa i dwuety- lodwu-n-heksyloamoniowa* Szczególnie korzystne ee takie sole jak sodowa, potasowa i cztero- butyloaaoniowa* Na sól o wzorze 3 dziala sie zwiezkiem o wzorze X^HgX w którya X ma wyzej podane zna¬ czenie, a X2 oznacza X lub grupe latwiej odezczepialne niz X, np. gdy X oznacza atom chloru, to X aoze oznaczao etom chloru, bromu, jodu lub grupe 0S02C1, 030-CH.j lub p^CH^CgK^SO^ * Szczególnie korzystni* X oznaoza atom jodu lub grupe OSOgCl. Reakcje miedzy zwiezkaai o wzo¬ rze X CH^ a sole o wzorze 3 prowadzi sie zwykle kontaktujac w przyblizeniu równomolowe ilo¬ sci reagentów w polarnym rozpuezczalniku organicznym, w temperaturze w zakresie od okolo -10 do 80°C, korzystnie okolo 0-60°C* Reakcja przebiega zwykle do konca w ciegu cd kilku godzin do kilku dni. Zedany ester o wzorze 4 wyodrebnia sie ogólnie znanymi apoeobami, przykladowo przez odparowanie rezpuezozalnika 1 oczyezczenie surowego produktuf jezeli to jeet pozedane, np. w drodze chromatografii kolumnowej*139 261 3 Przykladali odpowiednich polarnych rozpuszczalników, jakis moge byc stosowana w taj re¬ akcji sa dwumetyloformamid, N-metylo-pirolidon, dwusetylosulfotlenek, octan atylu, dwuchloro- catan. acaton i szesclometylotrój amid kwasu fosforowego. Alternatywnie* jako rozpuszczalnik moze sluzyc nadmiar odczynnika X2CH2X, np. 3CH2C1.W nastepnym atapis sposobu zwiazki o wzórza 4, w którym n oznacza liczba O lub 1 utlania sif do odpowiedniego aulfonu o wzorze 5. Stosowac aozna dowolny odczynnik uzywany do utleniania siarczków do sulfonów, jednakze korzystnymi czynnikami utleniajacymi sa nadmanganian sodu, nad- ¦anganian potasu* nadaanganian wapnia, nadtlenek wodoru w obecnosci pewnych natali grupyprzejs¬ ciowej, kwaa nadoctowy i kwas m-chloronadbenzoesowy. Utlenianie przeprowadza alf w obecnosci rozpuszczalnika obojetnego w atosunku do reagentów, korzystnie w teaperaturza w zakresie od okolo -30 do 60 C. Szczególnie korzystnymi czynnikaal utleniajacymi sa nadtlenek wodoru w obec¬ nosci pewnych aetali grupy przejsciowej, nadaanganian potasu i kwas m-chloronadbenzoeeowy, a zwlaszcza nadaanganian potasu i kwas m-chloronadbenzoeaowy.Gdy wyzej okreslony zwiazek o wzorze 4 utlenia sie do odpowiadniago zwiazku o wzorze 5 przy uzyciu nadmanganianu aatalu, to reakcja prowadzi aia zwykl* traktujac zwiazek o wzorze 4 okolo 2-10 równowaznikami molowymi, korzystnie 2-4 równowaznikami molowymi, nadmanganianu w odpowiednia obojetnym ukladzie rozpuszczalników. Oazeli w etapie tym jako zwiazek o wzorze 4 stosujs sie sulfotlenek, w którym n jeat równa 1, to ozynnik utleniajacy atoauje sie w ilosci mniej wiecej o polowe mniejszej.Odpowiednim obojetnym w stosunku do reakcji ukladem rozpuszczalników jeat taki, który nie wplywa ujemnie na substraty lub produkt* Zwykle jako rozpuszczalnik atoauje sie wode i ewentu¬ alnie rozpuszczalnik wspomagajacy, mieazajacy aie z woda lecz nls reagujacy z nadmanganianem* jak np. czterowodorofuran lub aceton* Reakcje mozna prowadzic w zakreaia temperatury od okolo -30 do okolo 60°C, korzystnie od 10-30°C. W temperaturze zblizonej do pokojowej reakcja prze¬ biega prawie do konca stosunkowo szybko, np* w ciagu dwóch godzin. Reakcje mozna prowadzic w warunkach obojetnych zasadowych lub kwasnych, jednakze kcrzystnie jest operowac w zakresie pH od okolo 4 do okolo 9. Wazny jest taki dobór warunków* by zapobiec rozkladowi ukladu pierscie¬ nia A -laktaieowego zwiazków o wzorach 4 lub 5« Produkt odzyskuje sie konwencjonalnymi sposo¬ bami. Nadmiar nadmanganianu rozklada sie ze pomoca wodorosisrczynu sodu a produkt odzyskuje przez saczenie, jezeli wytraca sie on z rozpuszczalnika. Oddzielenie od dwutlenku manganu na¬ stepuje przez ekstrakcje do organicznego rozpuszczalnika i odparowanie rozpuszczalnika. Alter¬ natywnie, jezeli po zakonczeniu reakcji produkt pozcstaje w roztworze, to wyodrebnia sie go normalna droga przez ekstrakcje do ror.puazczalniks.Gdy zwiazek o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe O utlenia sie do odpowiedniego zwiazku o wzorze 5 za pomoca nadkwasu karboksylowego, np* za pomoca kwasu m-chloronadbenzoweeowego» to reakcje przeprowadza sie zwykle traktujac zwiazek o wzorze 4 okolo 2-6 równowaznikami molo¬ wymi, korzystnie okolo 2,2 równowaznikami molowymi utleniacza w rozpuszczalniku organicznym obojetnym w warunkach reakcji. Oak powyzej, przy stosowaniu sulfotlenków o wzorze 4 stosuje sie zwyklu polowe tej ilosci utleniacza. Korzystnymi rozpuszczalnikami obojetnymi w atoaunku do reakcji sa chlorowane weglowodory, jak dwuchlorom#tan, chloroform i 1,2-dwuchloroetant etery, jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran i 1,2-dwumetokayetyn; oraz octan etylu. Reakcje prowadzi sie zwykle w temperaturze od okolo -30 do okolo 50°C, korzyatnle od okolo -15 do okolo 30°C, W okolo 0°C czas reakcji wynosi zwykle okolo 4 do 16 godzin. Produkt o wzorze 5 wyodrebnia sie znanymi sposobami, np. przez rozklad nadmiaru utleniacza za pomoca wodorosiar- czynu sodu, rozdzielenie mieszaniny reakcyjnej miedzy woda 1 nie mieszajacy sie z woda roz¬ puszczalnik i odparowanie rozpuszczalnika z przemytego ekstraktu. Surowy produkt mozna oczys¬ cic, np* przez chromatografie na zelu krzemionkowym.Gdy do utlenienia siarczków lub sulfotlenków, jak zwiazki o wzorze 4, w którym n oznacza liczbe 1 lub O do odpowiedniego sulfonu o wzorze 5 stosuje sie nadtlenek wodoru w obecnosci spelniajacych role katalizatora puwnych nadtlenków metali grupy przejsciowej, to korzyatnyai zwiazkami takich cetali sa zwiazki wolfrsmu, molibdenu lub cyrkonu, w których metal znajduje sie na najwyzszym stopniu utleniania. Przykladami takich zwiazków sa kwas wolframowy, wolfrafci&n sodu, czterochlorek cyrkonu, kwas molibdenofy 1 sollbd&nlan potasu. Reakcje z uzyciem jako katalizatora metali grupy przejsciowej mozna prowadzic w zakresie pH od okolo4 139 261 3 do 9, jsdnskz* korzystny jest zakrss pH od okolo 4 do 7. Gdy utlenianiu poddaje sio siar- czek, taki jak zwiazek o wzorze 4, w którys n sznaoza liozbf O, dla uzyskania odpowiedniego sulfonu konlsszns jest uzyols co nsjmniej dwóch aoll nadtlenku wodoru nm sol siarczku. Ola utleniania sulfotlsnku do sulfonu lub siarczku do sulfotlanku wywagany jest jedynie jsdon sol nadtlsnku wodoru. Korzystnymi obójftnys1 dla reakcji rozpuszczalnikami utleniania nad- tlsnklea wodoru przy uzyciu jeko katalizatora aetalu przejsciowego sa nizszs alkanols, jak ¦etanol, etanol i izopropanoi; glikol etyloenowy, octan etylu* 1,2-dwuaetoksyetan, woda i Ich aisszaniny. Utlenianie aozna prowadzic w szerokia zakresie teapsratury, jednakze korzyst¬ na jest tsaperatura od okolo 20 do 60°C. W tya zakresie utleniani* przebiega do konca w ciagu od okolo 2 godzin do dwóch dni, np. w ciagu nocy. 2adany produkt wyodrebnia eie i oczyszcza, jezeli to jest pozadano, sposobami opissnyai powyzej i w przykladach.W przypadku przeksztalcania zwiazku o wzorze 5, w zwiazek o wzorze 1 reakcje zwiazku po¬ sredniego o wzorze 5 z sole 6-/ 2-Q-podstawiony-2~fsnyloscstaaldo/psnicylsnisnowe o wzorze 6, w którys M aa znaczeoie podane wyzej dla zwiazku o wzorze 5 prowadzi sif zwykls kontaktujac rssgenty w polarnya rozpuszczalniku organiczny* w teaparaturze okolo O- 80°C, korzystnie okolo 25-50°C. Zwiazki o wzorsch 5 16 kontaktuje elf zwykle w zasadniczo równoaolowych ilos¬ ciach lecz aozna stosowac nadaiar dowolnego z reagentów, np. do 10-krotny. Stosowac aozna rózne rozpuszczalniki leoz zwykle korzystne jest stosowanie rozpuszczslnika wzglednie polar¬ nego, poniewaz taki rozpuszczalnik przyspiesza reakcje. Typowyai rozpuszczalnlkaal, jakis aoge byc stosowane se ¦• innyal N,N-dwuaetylofornanid, N,N-dwuaetyloacetaaid, N-Mtyloiproll- don , dwuaetylosulfotlenek, octsn etylu, dwuchloroaetan, aceton i aetylotrójaaid kwasu fosfo¬ rowego. Czas reakcji zalezy od szeregu czynników, i w temperaturze okolo 25°C wynosi zwykle kilks godzin, np. 12 do 24 godzin.Zwlezek o wzorze 1 wyodrebnia eie znanya sposobea. Gdy stosuje eie rozpuszczalnik mie- szajecy eie z wode, to zwykle wystarcza rozcienczenie mieszaniny reakcyjnej wode. Produkt nastepnis ekstrahuje sie do aieezajecego sie z wode rozpuszczalnika, jak octan etylu, a pro¬ dukt odzyskuje przez odparowanie rozpuszczalnika* Gdy stosuje sie rozpuszczalnik nie aioeza- jecy sie z wode, to zwykle wyetsreza przesyc rozpuszczalnik wode, a nastepnie odzyskac pro¬ dukt przez odparowanie rozpuszczslnika* Zwiezek o wzorze 1 mozna oczyszczac dobrze znsnyai sposobaai, jak rekrystalizacje lub chroaatografla lecz nalezy postepowac ostroznie, aajec na uwadze labilnosc pierscienia b -lsktsaowego* Szczególnie korzystny sposób wytwsrzania zwiezków o wzorze 5 ze zwlezków o wzorze 3 aa przebieg nastepujecyt W atapia wstepnym szczególnie korzystnego sposobu, na siarczek /wzór 3, n • O/, w którys M, Y i Z saje wyzej podane znaczenie, dziala sie zwlezkiea o wzorze X2CH9C1, 2 w którys X na podane znaczenie, np. zwlezkiea o wzorze JCH,C1* spssobsai i w warunkach uprze- 2 dnio okreslonych dld korzystnego sposobu z uzycisa X CHaX* W drugia etapie tego sposobu ester chloroaetylowy przeprowadza sie w odpowiedni ester jodonetylowy /wzór 4, n ¦ O, X ¦ O/, np. przez kontaktowanie z oo najaniej równosciowe iloscie jodku aetalu alkalicznego, jodku aetalu ziea alkalicznych lub jodku aaonu, w obecnosci obojetnego dla reakcji, polarnego rozpuszczsl¬ nika* Przykladami odpowiednich dla tej reakcji rozpuszozslników se dwunetyioformamid, N-aoty- lopirolldon, dwuaetyloeulfotlenek, setanol, etanol, octan etylu, aceton i keton aetylostylowy, korzystnya rozpuszczalnikiem jeet aceton* Reakcje aozna prowadzic w szerokia zakresli tempera- tury. Zakreeea korzystnya se temperatury od okolo O do 50°C, a zwlaszcza 20-40°C.W tya osta¬ tnia zakreele temperatury reakcja przebiega do konca zwykle w ciegu 1-20 godzin. Zadany pro¬ dukt o wzorzs 4 /n ¦ O, X ¦ 3/ wyodrebnia eie i oczyezcza znanysi sposobaai* Przykladowo, odparowuje sie rozpuszczalnik, s pozostalosc poddaje rozdzialowi miedzy wode i nie aieszajeoy sie z wode rozpuszozslnlk, np* octsn etylu* Odparowanie rozpuszczalnika daje produkt, który ewentualnie aoze byc oczyszczony, np* przez chroaetografowanie na zela krzemionkowya* W nas¬ tepnym etapie tego szczególnie korzystnego sposobu eeter jodometylowy o wzorze 4 /n - O, X ¦ 3/ utlenia sie do odpowiedniego sulfonu o wzorze 5 /X - 3/, stosujec w tya celu jeden z wyzej opisanych ozynnlków utleniajecych, w korzystnych warunkach, równiez wyzej opisanych. Ester jo- doaetylowy /wzór 5, X « 3/ sprzegs sie nastepnis zs zwlezkaai o wzorze 6, jak wyzej opiaano, otrzyaujeo zwiezek o wzorze 1. Dla uzyskania odpowiedniego eulfonu konieczne jest uzycie oo najaniej dwsoh aoll nadtlenku wodoru na sol sisrezku.139 261 5 Alternatywny sposób wytwarzania jodoaetyloeulfonu /wzór 5# X ¦ 0/ abejauje utleniania aatru chlorowetylowego o wzorza 5 /n - 0, X ¦ Cl/ lub np. odpowiedniego eulfonu, z zastoso¬ waniaa powyzszych utleniaczy 1 warunkowi 1 naatfpna konwereje np. ohlorowatyloaulfsnu do jo- doaatyloaulfonu o wzorze 5. przez reakcja, z jodklea, równiez jak wyzej opisano. Etap z uzy- claa jodku* np Na3 w acetonie, za zwifzklea, w którya zarówno Y jak i Z oznaczaja atoay broau aoza dac czesciowe odchlorowcowania w polozeniu 6 sulfonu* z wytworzeniea aisszaniny zawiera¬ jacej 1,1-dwutlenok 6- ¦*• -bronopenicylanianu jodoastylu oraz zadany zwiazek 6,6-dwubronowy o wzorze 5 /X - 0/.Wynalazek jeat lluatrowany ponizszyai przykladani* Widna w podczerwieni /IR/ rejeetrowa- no w nujolu lub w bronku potasu /KBr/« a paaaa absorpcji podano w jadnoatkach liczby falowej /cn~ /. Widna nagnetycznego rezonansu jadrowego alerzono przy 60 MHz dla roztworów w deutero- wanyn chlorofornie /CDC1-/, 02°* C03S0C03 *uo m ^*uterowanyn acetonie /CD-COCD-/, a polozenia sygnalów podano w czesciach na nilion w dól pola od ozteroaetylceilanu. Rozazczepienie sygna¬ lów oznaczono naatepujecyal akrótaais a, singlat« d, dublet, t. triplet, q, kwartet, a. aulti- plet* dd. dublet dubletów.Przyklad I* 6,6-dwubroaopenicylanian chloroaetylu. Kwaa 6,6-dwubroaopenicylanowy /8,0 g, 22 nnola/ zniaazano z 75 al chlorku, aatylanu i dodano 35 ni wody. Z kolei dodano wodorotlenek czterobutyloanlnowy, w takiej ilosci, by doprowadzic pH aieozaniny do 8. Oddzie¬ lono waretwf organiczne, a faza wodne wyeketrabowano 30 al chlorku netvisnu. Polaczone waratwy organiczna odparowano pod zaniejazonyn oisnienlan do aucha, otrzynuj„o 14,2 g czterobutyloaao- niowaj aoli kwaau 6,6-dwubronopenlcylanowego, w poataol oleju barwy jasnobrfzowej• Dodano 40 al chlorojodoaetanu,a powatalf aieazanlnf aieezano w cifgu 3 godzin pod ezoten, w tenperaturza pokojowej. Pod znniejazonyn cisnienien odparowano aieazanlnf reakcyjne, a pozostalosc utrzyny- wano w ciagu nocy w tenperaturza pokojowej i ozyazczono chronatografif na 300 g zelu krzealon- kowego, prowadzac elucjf aieszanina 95t5 /objetosciowo/ toluen/octan etylu. Frakcje zawieraja- oe aaterial nniej polarny poleczono i odparowano, otrzynujac 5,4 g /59%/ zadanego produktut teaperatura topnienia 105-106°C. 1H-NMR/COCl3/ ppa /£/ t 1,6 /a, 3H/, 1,75 /s, 3H/, 4,62 /s, 1H/, 5,8 /dd, 2H9, 5,82 /s, 1H/. Zaetfpujfc chlorojodoaetan równonolowe iloscia bronojodo- aetanu, dwujodoaetanu, otrzynuje sio odpowiednio 6,6-dwubroaopenicylanian bronometylu, 6,6-dwu- bronopenicylanian jodoaetylu.Przyklad IA. 6,6-dwubronoponioylanian jodoaetylu. Do 25 ni acetonu dodano 4,15 g /10,2 nnola/ 6,6-dwubroaoponioylanianu chloroaetylu i 7,5 g /50 nnoll/ jodku sodu. Calosc aie¬ ezano w ciegu nooy w teaperaturze pokojowej, po czyn odparowano aceton, otrzyaujfc ciemnej barwy pozostalosc* Pozostalosc tf rozpuszozono w 150 al octanu etylu, a roztwór przemyto 3-kro- tnie wodf porcjani po 25 al, naayconf solanke /25 ni/, wysuszono nad MgSO^ i pod znniejazonyn cisnienien odparowano rozpuszczalnik, otrzynujfo w pozostalosci olej, który oczyszczono chroaa- tografia na 100 g zelu krzenionkowego prowadzfc elucjf aieszanine ltl /objetosciowo/ octan etylu/hekean. Zbierano frakcje objetosci 30 al. Produkt eluowano we frakcji 4-6, które pole¬ czono i odparowano, otrzyaujec 5,95 g bezbarwnego oleju, który przy etanie wykrystalizowal? Teaperatura topnienia 67-68°G, 1H-NMR /COCl^/ ppa /S/t 1,55 /a, 3H/# 1#65 /a, 3H/, 4,54 /a. 1H/, 5,8 /e,lH/, 5,98 /a, 2H/. Stosujec zaaiaat 6,6-dwubronopenicylanianu chloroaetylu 6,6- dwubronopenioylanian brononetylu, otrzynujo sie odpowiedni ester jodonstylowy.Przyklad II. Dwutlenek 6,6-dwubroaoponicylanianu chloroaetylu. Roztwór 7,1 g /17,4 aaola/6,6- durubromopanicylanlanu chloronetylu w 75 ni octanu etylu oziebiono do tenpera- tury 0°C i dodano do roztworu 7,3 g /36 aaola/ kwaau a-chloronadbanzoeaowego. Calosc aieezano pod azotan w tenperaturza 0°C, w cifgu nocy, po czyn rozcienczono do 150 al octanen etylu i w tenperaturza 0°C dodano 50 ni wody. W celu zniazczenia nadnlaru nadkwaau dodano odpowied¬ niej ilosci wodoroaiarczynu sodu i zm ponocf wodoroweglanu aodu doprowadzono aieszanine z pH2 do pH 7. Oddzielono warstwe organiczne i przenyto jf 50 ni naeyconego roztworu wodorowe¬ glanu aodu| 50 al wody i 25 al aolanki. Przenyto ekstrakty wyauazono /MgSO-/, odparowano pod znniejazonyn cisnieniea do sucha, a pazoatalosc oczyszozono chroaatograflf na 300 g zelu krzenionkowego, eluujeo aieszanine 9 sl /objetosciowo/ toluen/heksan. Otrzynanc 5,0 g /65J/ zedanego dwutlenku w poataoi kryatalioznago ciala stalego o tenpsraturze topnienia 95-96°C, XH9Nm /CDCIt/ ppn /f/il,5 /a, 3H/# 1,7 /a, 3H/, 4,56 /a, 1H/ 5,04, /a. IH/t 5,8 /dd, 2H/.6 139 261 Analizat dla CgH10N053Br2Cli obliczono i C. 24,59; H. 2,29; N. 3,18; znaleziono: C. 24, 63; H. 2.49; N. 3,31.Z koluany chroeatograficznej wyeluowano równi** drugi skladnik, bardziej polarny, w ilos¬ ci 0,8 g. Zidentyfikowano go jako aieszsnine 9:1.4 - ifi -sulfotlenków,6,6-dwubroaopenlcyla- nianu chloroaetylu, na podstawie H,NMR.Przyklad IIA. 191-dwutlenek 6,6-dwubroaopenicylanianu jodoaetylu. Do 40 al aceto¬ nu dodano 0,25 g /O,5 aaola/ 6,6-dwubroaopenicylanianu jodoaetylu 1 calosc aieezano do otrzy- aania roztworu, po czya dodano kolejno wody i stezonego kwasu siarkowego, dla doprowadzenia Mieszaniny do pH 4,0. Z kolei dodano 158 ag /l aaol/ sproszkowanego nadmanganianu potasu i ca* losc aieszano w teaperaturza pokojowej w ciagu 1,25 godziny. Dodano 100 al octanu etylu i 50 al wody, po czya za poaoca 6N kwasu solnego doprowadzono aieszanine do pH 2,0 i dodano wodorosiar- czynu sodu, w celu zniszczenia nadaiaru czynnika utleniajacego /pH 2,9/. Oddzielono warstwe organiczna, a faze wodne ekstrahowano 50 al oct3nu stylu* Poleczone warstwy organiczne przeayto nasycone solanke /3 x 25 al/. Po wyauszeniu nad bezwodny* siarczanea sodu i odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzyaano 0,29 g bezbarwnego oleju. Olej oczyszczono chroaatograficznie na 25 g zelu krzeaionkowego, prowadzac 8lucje aieszanine 1tl octanu etylu/heksan.Zbierano fracje 15 al. Frakcje 4 15 poleczono i odparowano pod zmniejszonya cisnieniea, otrzyaujeo 0,27 g /10C%/ bezbarwnego oleju* który przy staniu wykrystalizowal* Teaperatura top¬ nienia 71-73°C. XH-NMR /CDCl^ ppa /cT/; 1,7 /s, 3H/, 1,62 /s. 3H/. 4,49 /s, 1H/, 5.02 /s. 1H/, 5,98 /dd, 2H/« Uzycie zaaiast nadaanganianu potasu w powyzszyn postepowaniu nadaanganianu sodu lub nadaanganianu wapnia dalo w podobny sposób ten saa produkt'* Próby uzyskania 1,1-dwutlenku 6,6-dwubroaopenicylanianu jodoaetylu z estru chlorometylo¬ wego otrzywanago w przykladzie II, przez dzialanie jodkiea sodu w acetonie, sposobem wedlug przykladu IA daly 1,1-dwutlenek 6- «* -broaopenicylanianu jodoaetylu. H-NMR /COCly' ppa / f /1 1,55 /e. 3H/, 1,70 /s.3H/. 4,43 /s.lH/, 5,2 /d. 1H/, 5,75 /d, 1H/, 6,0 /dd. 2^/.Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania nowych pochodnych i,1-dwutlenku kwasu penicylanowego o wzorze 5, w którym X oznacza atoa chloru, lub jodu, Y i Z oznaczaj? atoay bromu, znamienny tym, ze na zwiezek o wzorze 3, w którym Y i Z maje wyzej podane znaczenia, n oznacza liczbe C, 1 lub 2, a M oznacza kation, dziala sie równonolowe iloscie zwiazku o wzorze X2CH0X, w którym X 2 aa wyzej podane znaczenie, a X oznacza X lub grupe latwiej odszczepialne niz X, w obecnosci rozpuszczalnika, w zakresie temperatury od -10 do 80°C, z wytworzeniem zwiezku o wzorze 4, który gdy n we wzorze 4 oznacza liczbe O lub 1. poddaje sie utlenieniu* 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tya, ze zwiezek o wzorze 4 w którya X, Y i Z aaje wyzej podane znaczenie, n oznacza liczbe O lub 1 utlenia sie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika przy uzyciu jako czynnika utleniajecego nadmanganianu sodu, nadmanganianu po¬ tasu, kwasu nadootowego, kwasu m-chloronadbanzoesowego lub nadtlenku wodoru, w obecnosci ae- talu grupy przejsciowej jako katalizatora, w zakresie temperatury od -30 do 60°C.139 261 O O R'-OCH-C-NHi_YS^H3 O R1-£CH-C- Wzór ! SJCH.CH2 Q^L-N t—0 U Ó NK^CH U II ^Yzdr /a 0 3 3 Y C0)n CH3 0 'COOM V «Xh ch, Y 0 0 ru 9 0 ba^» N Wzór 5 H .CH3 CH3 cT^COOH J—N- Wzcr7139 261 \ (?V y f~ O' N tOOM O t02CH2X Wzór3 nzar 4 o tap* Q o' N boM ffccV5 nz0r 6 z/u Schemat / wzór / —,—— » mór fa Katallzator Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad iOO Cena 130 zl PL PL