NO165107B - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamycin-derivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamycin-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO165107B
NO165107B NO853771A NO853771A NO165107B NO 165107 B NO165107 B NO 165107B NO 853771 A NO853771 A NO 853771A NO 853771 A NO853771 A NO 853771A NO 165107 B NO165107 B NO 165107B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
rifamycin
imidazo
hydrogen
reaction mixture
Prior art date
Application number
NO853771A
Other languages
English (en)
Other versions
NO853771L (no
NO165107C (no
Inventor
Vincenzo Cannata
Manuela Campana
Gian Franco Tamagnone
Silvano Piani
Raul Roberto Alpino
Original Assignee
Alfa Farmaceutici Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfa Farmaceutici Spa filed Critical Alfa Farmaceutici Spa
Publication of NO853771L publication Critical patent/NO853771L/no
Publication of NO165107B publication Critical patent/NO165107B/no
Publication of NO165107C publication Critical patent/NO165107C/no

Links

Landscapes

  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Fremgangsmåte for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamyciner med formel I hver R er hydrogen eller acetyl, og R. og & 2 er hydrogen eller en nsrmere definert organisk substituent, eller Rog ?.., sammen med to nabostilte karbonatomer i pyridinkjernen danner en eventuelt substituert benzer.ring, ved at en molekvivalent av rifamycin B med formel II omsettes med fra ca. 1 til ca. 9 molekvivalenter av et 2-aminopyridin med formel III og fra ca. 1 til ca. '4 molekvivalenter av et egnet oksydas jor.srr.iddel, i nsrvsr av et oppløsningsmiddel eller et opplasningsmiddelsystem, ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur, i en tid mellom ca. 10 og ca. 100 tiner, og eventuelt behandles reaksjonsblandingen med et egnet reduksjonsmiddel.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for syntese av pyrido-imidazo-rifamyciner med formelen
hvor R er hydrogen eller acetyl, og R2 er uavhengig av hverandre hydrogen, (C1_4)-alkyl eller halogen, eller og R2 sammen med to nabostilte karbonatomer i pyridinkjernen danner en , benzenring.
Fremgangsmåten omfatter at en molar ekvivalent av rifamycin
B med formelen
omsettes med 1 til 9 molekvivalenter av et 2-aminopyridin med formelen
hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og fra 1 til 4 molekvivalenter av et egnet oksydasjonsmiddel, i nærvær av et oppløsningsmiddel eller ét oppløsningsmiddelsystem, ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur, i en tid mellom 10 og 100 timer, og eventuelt behandles reaksjonsblandingen med et egnet reduksjonsmiddel.
Noen av forbindelsene med formel I, nærmere bestemt de hvor R er hydrogen eller acetyl, og R^ og R2 uavhengig av hverandre betyr hydrogen eller (C^_4)-alkyl, eller R^ og R2 sammen med to nabostilte karbonatomer i pyridinkjernen danner en benzenring, er kjent i patentlitteraturen, se f.eks. US-patent 4.341.785 publisert 27. juli 1982.
Andre forbindelser med formel I, nærmere bestemt de hvor R er hydrogen eller acetyl, og minst en av R-^ eller R2 kan bety halogen, er beskrevet i ålment tilgjengelig italiensk patent-ansøkning 3626 A/82.
I disse to litteratursteder beskrives også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I.
I korthet ble den kjente fremgangsmåte utført ved å omsette en molar mengde av et 3-halogen-rifamycin S med formelen hvor R betyr hydrogen eller acetyl, og halo fortrinnsvis betyr brom eller jod, med fra 2 til 8 molekvivalenter av et passende 2-amino-pyridin med formel III.
En forbindelse med formelen
ble oppnådd, og denne ble fortrinnsvis isolert og karakterisert, og ble derefter behandlet med askorbinsyre for å danne sluttproduktene med formel I.
Selv om utbyttene fra de to angitte trinn, beregnet på grunnlag av utgangsforbindelsen IV, noen ganger er ganske gode (de ligger mellom ca. 45% og ca. 75%), er fremgangsmåten beskrevet i US-patentet sterkt begrenset av det forhold at utgangsforbindelsen IV ikke er et kommersielt produkt, men derimot må fremstilles hver gang ved å starte med rifamycin S med egnede, ofte brysomme, halogeneringsprosesser. Dette forhold medfører at fremgangsmåten beskrevet i enten US-patent 4.341.785 og i italiensk ansøkning 3626 A/82 fører til utbytter langt lavere enn de som er nevnt ovenfor, slik at man får de ønskede forbindelser med utilfredsstillende utbytter fra et industrielt synspunkt.
Eksempel 1 i US-patent 4.341.785 angår bare første trinn av reaksjonen, eftersom det der oppnås rifamycin S-derivatet som må reduseres til det'ønskede rifamycin SV-derivat i eksempel 6 méd et utbytte på 85%. Det totale utbyttet er således 73,10% (86 x 85), det vil si i det området som oppnås ifølge foreliggende oppfinnelse.
Når det så gjelder utgangsmaterialét, anvendes det i henhold til foreliggende oppfinnelse et utgangsmateriale som er et kommersielt tilgjengelig rifamycin som oppnås direkte ved en fermenteringsprosess, mens 3-haogen-rifamycin S-forbindelsene som anvendes ifølge US-patentet, er syntetiske forbindelser som oppnås med et gjennomsnittlig utbytte mellom 80 og 85% (se eksemplene 1 og 9 i vår norske ansøkning 78.4005, svarende til US-patent 4.179.4 38) fra rifamycin S som er et kommersielt tilgjengelig produkt som oppnås fra rifamycin B (utgangsforbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse) eller fra rifamycin 0.
Utbyttet ved fremgangsmåten beskrevet i US-patent 4.341.785, ved å starte fra et kommersielt tilgjengelig produkt, nemlig fra rifamycin S, er således i virkeligheten ikke mer enn 62%
(73 x 85). Sluttproduktet oppnås dessuten ved hjelp av den følgende flertrinns fremgangsmåte som er brysom og kostbar for industrielle formål:
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er i motsetning til dette en ett-trinns fremgangsmåte som er enkel og billig å utføre i industriell målestokk.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en ny fremgangsmåte for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamyciner med den ovenstående generelle formel I.
I denne sammenheng betegner (Ci_4)-alkyl lineære eller forgrenede alkylgrupper som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl og tert.butyl.
Forbindelsene med formel I har utmerkede antibakterielle egenskaper både in vitro og in vivo. På grunn av sin dårlige absorpsjon av dyreorganer og vev når de administreres oralt, er de funnet å være særlig nyttige vd bekjempelse av mikrobielle infeksjoner i mave-tarm-kanalen.
Foreliggende fremgangsmåte representerer en bemerkelses-verdig forbedring sammenlignet med den tidligere kjente fremgangsmåte. Rifamycin B, som er et kommersielt produkt anvendes som rifamycin-utgangsmateriale [som lett oppnås ved fermentering av Streptomyces mediterranei som beskrevet i Antibiotics Annual 1959-1960, s. 262-270, 1960 og i tysk patent 1.113.288 og Streptomyces mediterranei ATCC 21789 som beskrevet i belgisk patent 799122].
Rifamycin B omsettes under milde betingelser med et
utvalgt 2-aminopyridin med formel III, i nærvær av et egnet oksydasjonsmiddel, i et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddel-system, fra hvilket man ved kjente metoder utvinner de ønskede sluttproduktert hvor Rj^ og R2 har de ovenfor angitte betydninger og R er acetyl, med utbytter varierende fra ca. 60% til 80% basert på rifamycin B utgangs-materialet. De således oppnådde forbindelser med formel I kan derefter underkastes alkalisk hydrolyse for å danne de tilsvarende forbindelser med formel I hvor R er hydrogen.
Omsetningen mellom forbindelsene med formel II og III i nærvær av et egnet oksydasjonsmiddel skjer i bare ett trinn og illustreres av det følgende skjema, som ikke angir det eventuelle hydrolytiske trinn R = C0CH3 -» R = H.
Oksydasjonsmidlet kan anvendes enten i oppløsning i reaksjonsmediet eller i suspensjon eller oppløst i et opp-løsningsmiddel som ikke er blandbart med reaksjonsoppløsnings-midlet. Når et molart overskudd av oksydasjonsmiddel i forhold til rifamycin B anvendes, må den endelige reaksjonsblanding behandles med et egnet reduksjonsmiddel, vanligvis en vandig oppløsning av askorbinsyre, for å oppnå sluttproduktet med formel I.
Mange oksydasjonssystemer kan hensiktsmessig anvendes, enten organiske eller uorganiske, så som alkylnitritter, kinoner, organiske peroksyder, hydrogenperoksyd, luft og oksygen, eventuelt i nærvær av katalysatorer, jod, mangandioksyd, bly-tetraacetat, alkalipersulfater, jern(III)salter, kobber(ll)-salter, kvikksølv(II)salter, alkalijern(III)cyanider, kvikksølv-(II)oksyd og alkalihypokloritter. Jod, mangandioksyd, kalium jern(III)cyanid og natriumhypokloritt i vandig oppløsning foretrekkes.
Omsetningen utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel eller et oppløsningsmiddelsystem, som vanligvis velges blant de som normalt anvendes i rifamycin-kjemien. For eksempel anvendes hensiktsmessig aromatiske hydrokarboner så som benzen og toluen, lavere halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan og analoger, lavere alkanoler så som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller n-butanol. Lavere alkylestere av lavere alifatiske syrer, acetonitril, dioksan,
og tetrahydrofuran kan også hensiktsmessig anvendes. Disse oppløsningsmidler kan anvendes alene eller i blanding eller også blandet med vann i forskjellige volumforhold. De opp-løsningsmidler som har gitt de beste resultater, er benzen, toluen, de lavere halogenerte hydrokarboner, lavere alkanoler, alene eller blandet med vann, acetonitril, dioksan og tetrahydrofuran .
Reaksjonen finner sted ved omgivelsestrykk og innenfor videre temperaturgrenser, nemlig mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur. Vanligvis vil et område mellom romtemperatur og ca. 60°C gi absolutt tilfredsstillende resultater.
Reaksjonen er fullført efter en tid som i det vesentlige
er avhengig av arten av aminopyridin-substratet med formel III
og de betingelser som anvendes ved reaksjonen. En tid fra 10
til 100 timer anvendes for å oppnå sluttproduktene med formel I med ønsket utbytte.
De således oppnådde forbindelser med formel I hvor R er en acetylgruppe, utvinnes fra reaksjonsmediet i henhold til vanlig teknikk. Således fjernes f.eks. overskudd av uomsatt amino-pyridin med formel III fra den organiske fase ved hjelp av en vandig oppløsning av en mineralsyre. Den organiske fase fraskilles derefter og tørkes eventuelt på et egnet middel som f.eks. natriumsulfat, og sluttproduktet oppnås ved avdampning av oppløsningsmidlet. Alternativt oppnås de ønskede forbindelser ved krystallisasjon fra reaksjonsmediet ved en temperatur på
ca. 0-10°C når oppløsningsmiddelsystemer inneholdende vann anvendes.
Forbindelsene med formel I kan renses, eventuelt ved krystallisasjon fra egnede oppløsningsmidler eller oppløsnings-middelsystemer .
Derefter kan produktene med formel I hvor R er acetyl, overføres til de tilsvarende forbindelser hvor R er hydrogen,
ved hjelp av mild alkalisk hydrolyse. Alternativt kan det samme rifamycin B utgangsmateriale overføres til det tilsvarende des-acetyl-derivat som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i henhold til skjema I. Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de følgende eksempler.
De angitte IR-spektra er tatt i KBr med et Perkin-Elmer 2 81-B spektrofotometer.
De angitte ^H-NMR og <13>C-NMR er tatt i deuterokloroform
med et Varian XL 100/ spektrofotometer under anvendelse av tetrametylsilan som indre standard. UV-spektrene er tatt i absolutt metanol med et Perkin-Elmer 552 spektrofotometer.
EKSEMPEL 1
4- deoksv- 4'- metvl- pvrido f 1'. 2' :1. 21 imidazo [ 5. 4- c] rifamycin SV
7,5 g (0,01 mol) rifamycin B, 4,3 g (0,04 mol) 2-amino-4-metylpyridin og 2,5 g (0,01 mol) jod ble oppløst i 60 ml metylenklorid, den således oppnådde oppløsning ble holdt ved romtemperatur i 15 timer. Efter vasking av reaksjonsblandingen først med 40 ml av en vandig 2N oppløsning av saltsyre og derefter med vann og tørking av den organiske fase over natriumsulfat ble metylenklorid fjernet ved avdampning under vakuum.
Det ble oppnådd et residuum som ble krystallisert fra etanol og vann 7:3 (v/v). Utbytte 5,3 g (67% av det teoretiske), sm.p. 200°-205°C (dekomponering). I. R. spektrum- karakteristiske absorpsjonsbånd ble observert ved de følgende frekvenser (i cm<-1>): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 ,(vw), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s), 1500 (s) .
b = bred, s = sterk, w = svak, vw = meget svak.
- H- NMR spektrum: karakteristiske resonanstopper ble oppservert ved følgende 6 (uttrykt som p.p.m.): -0,56 (d,3H); 0,14 (d,3H); 0,74 (d,3H); 0,94 (d,3H); 1,94 (s,3H); 1,98 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,63 (s,3H); 3,00 (s,3H); 3,2-3,9 (m,3H); 4,15-5,20 (m,1H); 5,9-6,9 (m,4H); 7,06 (dd,1H); 7,38 (s,1H); 8,39 (s,1H); 8,43 (d,lH); 11,0 (S,1H); 13,12 (s,1H).
s = singlett; d = dublett; m = multiplett; dd = dublett av dublett.
1^ C- NMR spektrum: karakteristiske resonanstopper ble observert ved de følgende 6 (uttrykt som p.p.m.): 6,98, 8,06; 8,21; 10,76;
17,56; 20,43; 20,78; 21,44; 22,35; 32,91; 36,93; 37,78; 38,59; 56,99; 72,65; 73,91; 76,75; 77,86; 97,83; 103,86; 104,09; 108,97; 109,99; 112,03; 114,96; 115,52; 117,61; 119,26; 122,99; 125,35; 128,44; 128,96; 136,21; 138,87; 141,75; 142,10; 147,74; 155,10; 170,63; 171,89; 182,19; 188,84.
EKSEMPEL 2
4- deoksv- isokinolino[ 2'. 1' : 1. 2] imidazo C5. 4- c] rifamycin SV
Ved i alt vesentlig å arbeide som beskrevet i det foregående eksempel, men ved å starte fra 7,5 g (0,01 mol) rifamycin B og 4,3 g (0,03 mol) 1-amino-isokinolin og 2,5 g (0,01 mol) jod, ble 5,8 g av tittelforbindelsen oppnådd (71% av det teoretiske). Sm.p. 181-186°C (dekomponering).
I . R. spektrum-. karakteristiske absorps jonsbånd ble observert ved de følgende frekvenser (i cm<-1>): 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535
(vw)
b = bred; s = sterk; w = svak; vw = veldig svak.
1 H- NMR spektum: karakteristiske resonanstopper ble observert ved de følgende 6 (uttrykt som p.p.m.): -0,65 (d,3H); 0,04 (d,3H); 0,07 (d,3H); 0,88 (d,3H); 1,55 (s,3H); 1,92 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,27 (s,3H); 2,77 (d,1H); 2,94 (s,3H); 3,00-3,90 (m,4H); 4,78 (d,1H); 4,93 (q,1H); 5,75-7,00 (m,4H); 7,34 (d,1H); 7,6-8,0 (m,6H); 16,6 (m,1H).
s = singlett; d = dublett; m = multiplett; q = kvartett.
EKSEMPEL 3
3'- brom- 4- deoksv- Pvrido f 1 ' . 2' : 1. 21 imidazo [ 5. 4- c] rifamycin SV
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med 7,5 g (0,01 mol) rifamycin B, 3,5 g (0,02 mol) 2-araino-5-brompyridin og 2,5 g (0,01 mol) jod, fikk man 6,4 g (utbytte 75% av det teoretiske) av tittelforbindelsen.
I. R. spektrum: karakteristiske observasjonsbånd ble observert ved de følgende frekvenser (i cm"<1>): 3440 (b); 3220 (w); 2960 (s); 2925 (m); 2870 (m); 1725 (w); 1715 (s); 1655 (w); 1635 (s); 1600 (vs). b = bred; m = middels, w = svak; s = sterk; vs = meget sterk. 1 H- NMR spektrum: karakteristiske resonansbånd ble observert ved de følgende 6 (uttrykt som p.p.m.) -0,56 (d,3H); 0,13 (d,3H); 0,80 (d,3H); 0,85 (d,3H); 1,91 (s,3H); 1,94 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,98 (s,3H); 2,60-3,00 (m,1H); 3,25 (d,1H); 3,56 (S,1H); 3,38-3,80 (m,2H); 4,84 (d,lH); 5,00 (q,1H); 6,02 (d,1H); 6,00-7,00 (m,3H); 7,60 (d,1H); 7,87 (q,1H); 8,39 (s,1H); 8,56 (d,1H); 16,80 (s,1H). s = singlett; d = dublett; q = kvartett; m = multiplett. 13 C- NMR spektrum: karakteristiske resonanstopper ble observert ved de følgende 6 (uttrykt som p.p.m.): 7,13; 8,17; 10,86; 17,47; 20,41; 20,73; 21,28; 33,07; 37,12; 38,08; 38,77; 57,01; 72,94; 73,92; 76,80; 77,88; 98,48; 103,82; 105,11; 108,96; 109,28; 112,59; 112,81; 115,57; 116,33; 120,94; 123,38; 125,22; 129,06; 136,03; 136,80; 137,46; 141,96; 170,92; 171,59; 171,81; 182,62; 187,68.
EKSEMPEL 4
4-deoksv-4 1- metvlnyrido ri'. 2' : 1. 23 imidazo [ 5. 4- c] rifamycin SV
En oppløsning av 7,5 g (0,01 mol) rifamycin B og 3,2 g (0,03 mol) 2-amino-4-metylpyridin i 60 ml metylenklorid ble tilsatt 3,3 g (0,01 mol) kaliumjern(III)cyanid, og reaksjonsblandingen ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble først vasket med 40 ml av 1N vandig opp-løsning av saltsyre og derefter med vann til nøytralitet. Det organiske lag ble utvunnet, tørket over natriumsulfat, opp-løsningsmidlet ble avdampet under vakuum, og man fikk et residuum som ble krystallisert fra etanol/vann = 7/3 (v/v). Utbytte 5,9 g (75% av det teoretiske).
Det oppnådde produkt har de samme fysikalsk-kjemiske egenskaper som det som ble oppnådd i eksempel 1.
EKSEMPEL 5
4- deoksv- 4'- metvlpyrido [ 1'. 2' :1. 23 imidazo [ 5. 4- c3 rifamycin SV
7,5 g (0,01 mol) rifamycin B og 4,3 g (0,04 mol) 2-amino-4-metylpyridin oppløst i 75 ml metylenklorid ble tilsatt 10 ml av en 1M vandig oppløsning av natriumhypokloritt, og den resulter-ende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Derefter ble det vandige lag fraskilt, og det organiske lag ble først vasket med 50 ml 2N vandig saltsyre og derefter med vann til nøytralitet. Efter tørking over natriumsulfat ble det organiske lag inndampet under vakuum, og residuet ble krystallisert fra 7/3 (v/v) etanol/vann blanding, hvorved man fikk 5,2 g (66% av det teoretiske) produkt med de samme fysikalsk-kjemiske egenskaper som produktet i eksempel 1.
EKSEMPEL 6
4- deoksy- 41- metvlpvrido [ 1' . 2' : 1 , 2 ] imidazo [ 5. 4- c3 rifamycin SV
En suspensjon av 75 g (0,1 mol) rifamycin B, 43 g (0,4 mol) 2-amino-4-metylpyridin og 26 g (0,3 mol) mangandioksyd i 250 ml acetonitril ble holdt under omrøring ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, fortynnet med 800 ml metylenklorid og ble behandlet i 15 minutter med 100 ml av en 25%
(w/v) vandig oppløsning av askorbinsyre. Derefter ble det organiske lag vasket med 400 ml 2N vandig saltsyre og derefter med vann til nøytralitet. Efter tørking over natriumsulfat ble oppløsningsmidlet avdampet, og residuet ble krystallisert fra 7/3 (v/v) etanol/vann, slik at man efter tørking fikk 61 g (78% av det teoretiske) produkt med de samme fysikalsk-kjemiske egenskaper som produktet i eksempel 1.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamyciner
    med formelen
    hvor R er hydrogen eller acetyl, R^ og R2 er uavhengig av
    hverandre hydrogen, (C1_4)-alkyl eller halogen, eller R^ og R2
    sammen med to nabostilte karbonatomer i pyridinkjernen danner en
    benzenring, karakterisert ved at en molar
    ekvivalent av rifamycin B med formelen
    omsettes med l til 9 molekvivalenter av et 2-aminopyridin med formelen
    hvor Ri og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og fra 1 til 4 molekvivalenter av et egnet oksydasjonsmiddel, i nærvær av et opplosningsmiddel eller et oppløsningsmiddelsystem, ved en temperatur mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur, i en tid mellom 10 og 100 timer, og eventuelt behandles reaksjonsblandingen med et egnet reduksjonsmiddel.
NO853771A 1984-09-26 1985-09-25 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamycin-derivater. NO165107C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT03581/84A IT1199413B (it) 1984-09-26 1984-09-26 Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO853771L NO853771L (no) 1986-04-01
NO165107B true NO165107B (no) 1990-09-17
NO165107C NO165107C (no) 1990-12-27

Family

ID=11110114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853771A NO165107C (no) 1984-09-26 1985-09-25 Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamycin-derivater.

Country Status (10)

Country Link
AR (1) AR243892A1 (no)
AT (1) AT387020B (no)
CA (1) CA1218650A (no)
DK (1) DK161706C (no)
ES (1) ES8604735A1 (no)
FI (1) FI83875C (no)
GR (1) GR852312B (no)
IT (1) IT1199413B (no)
NO (1) NO165107C (no)
PT (1) PT81198B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7906542B2 (en) 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
SI1698630T1 (sl) 2005-03-03 2015-01-30 Alfa Wassermann S.P.A. Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
ES2621557T3 (es) 2014-03-31 2017-07-04 Euticals S.P.A. Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas
PT3143027T (pt) 2014-05-12 2019-09-20 Alfasigma Spa Nova forma de cristal solvatado de rifaximina, produção, composições e utilização dos mesmos

Also Published As

Publication number Publication date
GR852312B (no) 1986-01-24
DK161706C (da) 1992-01-20
FI853683A0 (fi) 1985-09-25
PT81198A (en) 1985-10-01
FI853683L (fi) 1986-03-27
NO853771L (no) 1986-04-01
IT1199413B (it) 1988-12-30
ATA279785A (de) 1988-04-15
FI83875C (fi) 1991-09-10
NO165107C (no) 1990-12-27
IT8403581A0 (it) 1984-09-26
DK434985A (da) 1986-03-27
CA1218650A (en) 1987-03-03
ES8604735A1 (es) 1986-02-16
DK434985D0 (da) 1985-09-25
ES547265A0 (es) 1986-02-16
PT81198B (pt) 1987-09-30
FI83875B (fi) 1991-05-31
DK161706B (da) 1991-08-05
AR243892A1 (es) 1993-09-30
AT387020B (de) 1988-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4557866A (en) Process for the synthesis of pyrido-imidazo rifamycins
NO165107B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamycin-derivater.
FI83874C (fi) Ett foerbaettrad foerfarande foer framstaellning av imidazorifamyciner.
DE3933934A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsaeure
FI78298B (fi) Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra-1,1-dioxid och dess derivat.
NO794177L (no) Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling
SE429047B (sv) Forfarande for framstellning av alkoider av leurosintyp
US4374774A (en) Mitomycins
FI70020B (fi) Som mellanprodukter vid framstaellning av 15-hydroxi-imino-e-homoeburnanderivat anvaendbara 15-halogen-e-homoeburnanderivat foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning
JPS6236374A (ja) チオテトロン酸の製造方法
NO159658B (no) Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika.
US4110537A (en) Method of producing N1 -(2-tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil
IE50650B1 (en) Method for producing penicillanic acid derivatives
SU1110386A3 (ru) Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов
US5750683A (en) Process for the stereospecific synthesis of keto-enol tautomeric mixture of p-nitrobenzyl (1R,6R,7R)-7-phenoxyactamido-3-oxo-cepham-4-(R/S)-carboxylate-1-oxide and p-nitrobenzyl (1R,6R,7R)-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate-1-oxide
EP0120094B1 (en) Azetidinone compounds
KR100390549B1 (ko) 3-할로메틸-3-세펨의 제조방법
KR100386906B1 (ko) (1)3-할로메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 1-옥사이드의신규제조방법
KR100390548B1 (ko) 세팔로스포린 중간체의 제조방법
KR20000061217A (ko) 베타 락타메아제의 저해제인 트리아조릴 페남 유도체 및 타조박탐의 제조방법
NO159659B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 1,1-dioksopenicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenylacetamido)penicillanat-antibiotika.
KR0184036B1 (ko) 베타락탐 유도체의 제조방법
JPH07133271A (ja) ベンズアルデヒド誘導体及びそれを中間体とするクロマンカルボン酸誘導体の製法
Kottawar et al. SYNTHESIS AND ANTIMICROBIAL EVALUATION OF SOME HETEROCYCLIC SULFONAMIDE DERIVATIVES
JPH0383988A (ja) ジエステル化合物の製造法