FI83875C - Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 4-deoxipyrido/1'2':1,2/imidazo/5,4-c/rifamyciner. - Google Patents

Description

1 83875

Uusi menetelmä 4-deoksipyrido[1',2':1,2]imidatso-[5,4-c]rifamysiinien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä kaavan (I) 5 mukaisen 4-deoksipyrido[1',2':1,2]imidatso[5,4-c]rifamy-siini-SV:n valmistamiseksi, CH CH CH„ R0\ JO .-L 3 10 i

OCH I OH OH

\>^ch3 \ /y CO CH, OH OH I 3 (I) 15 C H 3 •4XKJ ' 20 o \4=/ CH | R1 25 jossa R on vety tai asetyyli, R3 ja R2 toisistaan riippumatta merkitsevät vetyä, (C^)-alkyyliä, tai halogeenia, tai R1 ja R2 yhdessä pyridiinirenkaan kahden vierekkäisen hiiliatomin kanssa muodostavat bentseenirenkaan.

Patenttikirjallisuudessa tunnetaan osa kaavan I

30 yhdisteistä, tarkemmin sanoen ne, joissa R on vety tai asetyyli ja R3 ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety, (C1_i )-alkyyli, bentsyylioksi, mono- tai di-(C1.3)-alkyyli-amino-(C1.4 )-alkyyli, (C1.3)-alkoksi-(C1.4)-alkyyli, hydrok-simetyyli, hydroksi(C2.4 )-alkyyli, nitro tai R3 ja R2 ovat 35 yhdessä pyridiiniytimen kahden vierekkäisen hiiliatomin 2 83875 kanssa muodostavat bentseenirenkaan, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai kahdella metyyli- tai etyyli-ryhmällä; katso esim. US-patenttijulkaisu 4 341 785, joka on julkaistu 27 heinäkuuta 1982.

5 IT-patenttijulkaisussa 1 164 453 on kuvattu muita kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, tarkemmin sanoen ne, joissa R on vety tai asetyyli ja vähintään toinen R::sta ja R2:sta on vety, syano, merkapto, (C^Jalkyylitio, fe-nyylitio, karbamoyyli, mono- tai di-(C1.4 )alkyylikarbamo-10 yyli.

Näissä kahdessa viitteessä esitetään myös menetelmä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Lyhyesti esitettynä tunnettu menetelmä suoritettiin antamalla yhden mooliekviValentin yhdistettä 3-halo-15 geeni-rifamysiini S, jolla on kaava IV

CH C H C H

I 3 I 3 I 3 20 °^Η3 0H 0H s.

I X

^ n n c-S^CK.

CH, ™ ,° I 3 (IV)

25 T TT

ti halo °—f-S 0 30 jossa R on vety tai asetyyli ja halogeeni on edullisesti bromi tai jodi, reagoida noin 2-8 mooliekvivalentin kanssa sopivaa 2-amino-pyridiiniä, jolla on kaava III (esite-35 tään myöhemmin).

3 83875

Saatiin yhdiste, jolla oli kaava V CH CH CH

5

OCH3 OH OH

Xf^CH3 || ^ r<o^CH, , oh o ru 3 10 CH Y u 1 ,ώόζ 4AMJr' ch3 r s 20 joka edullisesti eristettiin ja karakterisoitiin ja käsiteltiin tämän jälkeen askorbiinihapolla kaavan (I) mukaisten lopputuotteiden saamiseksi.

Huolimatta kahden mainitun vaiheen saannoista, jotka on laskettu lähtöaineesta IV ja jotka ovat usein 25 melko hyviä (välillä 45-75 %), rajoittaa mainitun US-pa-tenttijulkaisun mukaista menetelmää voimakkaasti se, että lähtöaine IV ei ole kaupallinen tuote, vaan se täytyy joka kerta valmistaa lähtien rifamysiini S:stä sopivalla, usein monimutkaisella halogenoinnilla. Tämä aiheuttaa 30 sen, että sekä US-patenttijulkaisun 4 341 785 että iT-pa-tenttijulkaisun 1 164 453 mukaisilla menetelmillä saadaan huomattavasti huonompia saantoja kuin edellä mainitut ja siten haluttuja tuotteita saadaan teolliselta kannalta katsottuna tyydyttämättömin saannoin.

35 4 83875

Keksinnön yhteydessä tarkoittaa termi (C1.4)-al-kyyli suoria tai haaroittuneita alkyyliryhmiä, esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek-butyyli, isobutyyli ja tert-butyyli, samalla kun termi 5 (C1.3)-alkoksi tarkoittaa pääasiassa metoksi-, etoksi-, propoksi- tai isopropoksiryhmiä.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on merkittäviä bakteereita vastustavia ominaisuuksia sekä elimistössä että elimistön ulkopuolella. Koska niillä on huono ab-10 sorptio eläinten elimissä ja kudoksissa, kun ne annostellaan suun kautta, ne ovat osoittautuneet erityisen käyttökelpoisiksi vastustettaessa mikrobien aiheuttamia infektioita vatsa-suolisto alueella.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan kek-15 sinnön mukaisesti siten, että annetaan yhden mooliekvi-valentin rifamysiini B:tä, jolla on kaava (II) FH 3 C,"3 fH3 20 C%C00X^Y^Y>\ OCH OH OH |

Xs"· .· 1 ^ OH OH CO CH3 (II)

°-1--k 0— CH—C00H

I N0 2 30 CH 3 reagoida 1-9 mooliekvivalentin kanssa 2-aminopyridiiniä, jolla on kaava (III) 35 5 83875

5 W

»1 R2 ja noin 1-4 mooliekvivalentin kanssa hapetinta, joka on 10 valittu jodista, kaliumferrisyanidista, natriumhypoklo riitin vesiliuoksesta ja mangaanidioksidista, liuottimen tai liuotinsysteemin läsnäollessa ja lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, reaktioajan ollessa 10-100 tuntia, ja valinnai-15 sesti lopullinen reaktioseos käsitellään sopivalla pel-kistimellä, kuten askorbiinihapolla.

Keksinnön mukainen menetelmä edustaa merkittävää parannusta verrattuna aikaisempaan menetelmään. Rifamy-siini B:tä, joka on kaupallinen tuote, käytetään lähtöri-20 famysiinisubstraattina (saatavissa helposti fermentoimal- la Streptomyces mediterraneita kuten kuvataan julkaisussa Antibiotics Annual, 1959-1960, ss. 262-270, 1960 e, DE-patenttijulkaisussa 1 113 288 ja fermentoimalla Streptomyces mediterraneita ATCC 21 789, kuten kuvataan BE-pa-25 tenttijulkaisussa 799 122).

Myös FI-patenttijulkaisun 69 467 mukaisesti valmistetaan kaavan (I) mukaista pyridorifamysiiniä käyttämällä lähtöaineena kaavan (III) mukaista 2-aminopyridii-nijohdannaista ja 3-halogeenirifamysiinijohdannaista.

30 Jälkimmäinen voidaan valmistaa kaupallisesti saatavasta rifamysiini S:stä (FI-patenttijulkaisu 65 254).

Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä on se etu mainitusta FI-patenttijulkaisusta 69 467 tunnettuun menetelmään nähden, että siinä käytetään lähtöainee-35 na primääristä fermentointituotetta, rifamysiini B:tä, 6 83875 jolloin haluttu lopputuote saadaan noin 80 %:n saannolla erittäin yksinkertaisella ja halvalla tavalla.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti rifamysiini B:n annetaan reagoida miedoissa olosuhteissa valitun 2-amino-5 pyridiinin kanssa, jolla on kaava III, sopivan hapettavan aineen läsnäollessa, sopivassaa liuottimessa tai liuotin-systeemissä, josta alan ammattilaisen tuntemilla menetelmillä otetaan talteen halutut tuotteet, joissa R: ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja R on asetyyli, saantojen 10 vaihdellessa noin 60 %:sta 90 %:iin laskettuna lähtöaineena käytetystä rifamysiini B:stä. Näin saadulle kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle voidaan seuraavaksi suorittaa alkalinen hydrolyysi, jolloin saadaan vastaavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vety.

15 Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden väli nen reaktio sopivan hapettavan aineen läsnäollessa tapahtuu vain yhdessä vaiheessa ja esitetään seuraavassa kaaviossa, jossa ei esitetä valinnaista hydrolyyttistä vaihetta R*C00H3 -»R=H.

7 83875

REAKTIOKAAVIO I C H CH„ CH

I 3 I 3 I 3

CH^COO

0CH3 I

0H 0H > 3 |) ^ OH OH ?° ' CH3 CH 3 1 A Je ill + _jl_ R hapetin ^ 0—1__ °-CH2-C00H 2 ° R1 CH 1

3 III

11

CH CH CH

I 3 I 3 I 3 CH^COO 1^^ I.

OCH IN

J "3 \ OH OH /''CH, I I CO 3 '"ytAJ· ”"1 L /~v .

—tr^ y B1 β 83875 Käytännössä annetaan yhden mooliekvivalentin kaavan (II) mukaista rifamysiini B:tä reagoida 1-9 mooliekvivalentin kanssa kaavan (III) mukaista 2-aminopyridii-niä, edullisesti 2-4 mooliekvivalentin kanssa kyseistä 5 aminopyridiiniä, ja noin 1-4 mooliekvivalentin kanssa sopivaa hapetinta.

Hapetinta voidaan käyttää joko liuoksena reaktio-väliaineessa tai suspensiona tai liuotettuna liuottimeen, joka ei sekoitu reaktioliuottimen kanssa. Kun käytetään 10 mooliylimäärää hapettavaa ainetta rifamysiini B:hen verrattuna, pitää lopputuote käsitellä sopivalla pelkisti-mellä, tavallisesti askorbiinihapon vesiliuoksella, kaavan (I) mukaisen lopputuotteen saamiseksi.

Reaktio suoritetaan liuottimen tai liuotinsystee-15 min läsnäollessa, joka tavallisesti valitaan rifamysii-nien kemiassa tavallisesti käytetyistä systeemeistä. Menestyksellisesti voidaan käyttää esimerkiksi aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä ja tolueenia, alempia halo-genoituja hiilivetyjä, kuten metyleenikloridia, klorofor-20 mia, 1,2-dikloroetaania ja analogeja, alempia alkanoleja, kuten metanolia, etanolia, propanolia, isopropanolia tai n-butanolia. Hyvin voidaan käyttää myös alempien alifaat-tisten happojen alempia alkyyliestereitä, asetonitriiliä, dioksaania ja tetrahydrofuraania. Näitä liuottimia voi-25 daan käyttää yksin tai seoksena tai myös seoksena veden kanssa erilaisissa tilavuussuhteissa. Parhaita tuloksia antavia liuottimia ovat bentseeni, tolueeni, alemmat ha-logenoidut hiilivedyt, alemmat alkanolit yksin tai seoksena veden kanssa, asetonitriili, dioksaani ja tetrahyd-30 rofuraani.

Reaktio tapahtuu huoneenlämpötilassa ja laajalla lämpötilavälillä, esimerkiksi huoneenlämpötilan ja reak-tioseoksen kiehumislämpötilan välillä. Tavallisesti huoneenlämpötilan ja noin 60 °C:n välinen lämpötila antaa 35 tyydyttäviä tuloksia.

9 83875

Reaktioaika riippuu kaavan (lii) mukaisen aminopy-ridiinisubstraatin luonteesta ja reaktion suoritusolosuh-teista. Tavallisesti tarvitaan 10-100 tuntia, kaavan (I) mukaisten lopputuotteiden saamiseksi halutuilla saannoil-5 la.

Näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on asetyyliryhmä, otetaan talteen reaktioväliaineesta tavanomaisin menetelmin. Näin esimerkiksi reagoimaton kaavan (III) mukaisen aminopyridiinin ylimäärä eliminoi-10 daan orgaanisesta faasista mineraalihapon vesiliuoksen avulla. Tämän jälkeen erotetaan orgaaninen faasi ja valinnaisesti kuivataan sopivalla kuivausaineella kuten esimerkiksi natriumsulfaatilla ja lopputuote saadaan haihduttamalla liuotin. Vaihtoehtoisesti halutut tuotteet 15 saadaan kiteyttämällä reaktioseoksesta lämpötilassa noin 0 °-10 eC silloin kun käytetään liuotinsysteemiä, joka sisältää vettä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan puhdistaa haluttaessa kiteyttämällä sopivista liuottimista tai 20 liuotinsysteemeistä.

Tämän jälkeen kaavan (I) mukaiset tuotteet, joissa R on asetyyli, voidaan muuttaa vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R on vety, miedon alkalisen hydrolyysin avulla. Vaihtoehtoisesti sama lähtöaineena oleva rifamysiini B 25 voidaan muuttaa vastaavaksi desasetyylijohdannaiseksi, jolloin keksinnön menetelmää voidaan käyttää reaktiokaa-van I mukaisesti.

Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, jotka eivät ole kuitenkaan keksinnön suojapiiriä rajoit-30 tavia.

IR-spektrit on mitattu KBrrssa Perkin-Elmer 281-B spektrofotometrillä.

1H-NMR- ja 13C-NMR-spektrit on mitattu deuterokloro- ίο 83875 formissa Varian XL 100 spektrofotometrillä käyttäen sisäisenä standardina tetrametyylisilaania. UV-spektrit on mitattu absoluuttisessa metanolissa Perkin-Elmer 552 spektrofotomet-rillä.

5 Esimerkki 1

4-Deoksi-4'-metyyli-pyrido/l ' ,2' :1 ,27imidatso/5,4-c/rifamy-siini SV

Liuotettiin 7,5 g (0,01 mol) rifamysiini B:tä, 4,3 g (0,04 mol) 2-amino-4-metyyli-pyridiiniä ja 2,5 g (0,01 mol) 10 jodia 60 ml:aan metyleenikloridia ja näin saatua liuosta pidettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Reaktioseos pestiin ensin 40 ml:11a suolahapon 2N vesiliuosta ja sitten vedellä ja kuivattiin orgaaninen faasi natriumsulfaatilla, metylee-nikloridi poistettiin haihduttamalla vakuumissa.

15 Saatiin jäännös, joka kiteytettiin etanolina ja veden seoksesta 7:3 (til/til). Saanto 5,3 g (67 % teoreettisesta). Sulamispiste 200-205°C (hajosi).

UV-spektri: X maksimi (mp) E1cm 232 489 20 260 339 292 295 320 216 370 119 450 159 25 IR-spektri: karakteristiset absorptioviivat havaittiin seu- raavilla taajuuksilla (cm 1): 3440 (b), 2960 (s), 2920 (s), 2860 (w), 2820 (vw), 1705 (s), 1640 (s), 1580 (s), 1500 (s).

b = leveä, s= voimakas, w = heikko, vw = hyvin heikko.

H-NMR-spektri: karakteristiset resonanssipiikit havaittiin 30 seuraavilla (/-arvoilla (esitetty ppm:nä): -0,56 (d,3H); 0,74 (d,3H); 0,94 (d,3H); 1,94 (s,3H); 1,98 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,63 (s,3H); 3,00 (s,3H); 3,2-3,9 (m,3H); 4,15-5,20 (m,2H) ,-5,9-6,9 (m,4H); 7,06 (dd,1H); 7,38 (s,1H); 8,39 (s,1 H); 8,43 (d,1H); 11,0 (s,1H); 13,12 (s,1H).

35 s = singletti, d = dubletti, m = multippeli, dd = kaksoisdub-letti.

il 83875 1 3 C-NMR-spektri: karakteristiset resonanssipiikit havaittiin seuraasillaO^-arvoilla (esitetty ppm:nä) 6,98; 8,06; 8,21; 10,76; 17,56; 20,43; 20,78; 21,44; 22,35; 32,91; 36,93; 37,78; 38,59; 56,99; 72,65; 73,91; 76,75; 77,86; 97,83; 5 103,86; 104,09; 108,97; 109,99; 112,03; 114,96; 115,52; 117,61; 119,26; 122,99; 125,35; 128,44; 128,96; 136,21; 138,87; 141,75; 142,10; 147,74; 155,10; 170,63; 171,89; 182,19; 188,84.

Esimerkki 2 1 0 4-Deoksi-isokinoliino/'2 1 ,1 1 r 1 ,2yimidatso/~5,4-c/rifamysiini SV Toimien pääosin kuten edellisessä esimerkissä esitettiin, lähtien liikkeelle 7,5 g:sta (0,01 mol) rifamysii-ni B:tä ja 4,3 g:sta (0,03 mol) 1-amino-isokinoliinia ja 2,5 g:sta (0,01 mol) jodia, saatiin 5,8 g otsikon tuotetta (71 % 15 teoreettisesta). Sulamispiste 181-186°C (haj.).

UV-spektri: X maksimi (mp) E1cm 253 532 288 363 300 346 20 320 290 382 120 430 129 IR-spektri: karakteristiset absorptioviivat havaittiin seu-raavilla taajuuksilla (cm ^); 3440 (b), 3140 (b), 2910 (s), 25 2850 (w), 1700 (s), 1630 (b), 1610 (b), 1580 (w), 1555 (vw), 1535 (vw).

b = leveä; s = vahva; w = heikko; vw = hyvin heikko.

^H-NMR-spektri; karakteristiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla </:n arvoilla (esitettynä ppm:nä) : -0,65 (d,3H); 30 0,04 (d,3H); 0,7 (d,3H); 0,88 (d,3H); 1,55 (s,3H); 1,92 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,27 (s,3H); 2,77 (d,1H); 2,94 (s,3H); 3,00-3,90 (m,4H); 4,78 (d,1H); 4,93 (q,1H); 5,75-7,00 (m,4H); 7,34 (d,lH); 7,6-8,0 (m,6H); 16,6 (m,1H).

s = sigletti, d = doubletti; m = multipletti; q = kvartetti.

35 Esimerkki 3

31-Bromo-4-deoksipyrido/1 1,2*:1,27imidatso/5,4-c7rifamysiini SV

12 83875

Toimimalla kuten esitettiin esimerkissä 1 ja lähtien 7,5 g:sta (0,01 mol) rifamysiini B:tä, 3,5 g:sta (0,02 mol) 2-amino-5-bromopyridiiniä ja 2,5 g:sta (0,01 mol) jodia, saatiin 6,4 g (saanto 75 % teoreettisesta) otsikon tuotetta.

5 UV-spektri: X maksimi (mp) E1cm 225 481 238 502 298 345 330 185 10 378 107 450 133 IR-spektri; karakteristiset absorptioviivat havaittiin seu-raavilla taajuuksilla (cm ^): 3440 (b); 3220 (w); 2960 (s); 2925 (m); 2870 (m); 1725 (w); 1715 (s); 1655 (w); 1635 (s); 15 1600 (vs).

b = leveä; m = medium; w = heikko; s = voimakas; vs = hyvin voimakas.

H-NMR-spektri: karakteristiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla c^:n arvoilla (esitettynä ppm:nä): -0,56 (d,3H); 20 0,13 (d,3H); 0,80 (d,3H); 0,85 (d,3H); 1,91 (s,3H); 1,94 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,98 (s,3H); 2,60-3,00 (m,1 H); 3,25 (d,1H); 3,56 (s,1H); 3,38-3-80 (m,2H); 4,84 (d,1 H); 5,00 (q,1H); 6,02 (d,1H); 6,00-7,00 (m,3H); 7,60 (d,1 H); 7,87 (q,lH); 8,39 (s,1H); 8,56 (d,1H); 16,80 (s,1H).

25 s = sigletti; d = dubletti; q = kvartetti; m = multipletti.

1 3 C-NMR-spektri: karakteristiset resonanssipiikit havaittiin seuraavilla O^rn arvoilla (esitettynä ppm:nä): 7,13; 8,17; 10,86; 17,47; 20,41; 20,73; 21,28; 33,07; 37,12; 38,08; 38,77; 57,01; 72,94; 73,92; 76,80; 77,88; 98,48; 103,82; 30 105,11; 108,96; 109,28; 112,59; 112,81; 115,57; 116,33; 120,94; 123,38; 125,22; 129,06; 136,03; 136,80; 137,46; 141,96; 170,92; 171,59; 171,81; 182,62; 187,68.

Esimerkki 4

4-Deoksi-4 '-metyylipyrido/Ί 1 ,2' ;1 ,2.7intidatso/5,4-c7rifamy-35 siini SV

Liuokseen, jossa oli 7,5 g (0,01 mol) rifamysiini B:tä i3 83875 ja 3,2 g (0,03 mol) 2-amino-4-metyylipyridiiniä 60 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 3,3 g (0,01 mol) kaliumferri-syanidia ja reaktioseosta pidettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos pestiin ensin 40 ml: 5 11a 1N suolahapon vesiliuosta ja sitten vedellä neutraalik si. Orgaaninen kerros otettiin talteen, kuivattiin natrium-sulfaatilla, liuotin haihdutettiin tyhjössä ja saatiin jäännös, joka kiteytettiin etanoli/vesi-seoksesta 7/3 (til/til). Saanto 5,9 g (75 % teoreettisesta).

10 Saadulla tuotteella on samat kemiallisfysikaaliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.

Esimerkki 5

4-Deoksi-4 1-metyylipyrido/~1 1 , 2 ': 1,2./imidatso/5,4-c7rifamy-siini SV

15 Liuotettiin 7,5 g (0,01 mol) rifamysiini B:tä ja 4,3 g (0,04 mol) 2-amino-4-metyylipyridiiniä 75 ml:aan metyleenikloridia ja siihen lisättiin 10 ml 1M natriumhypokloridin vesiliuosta ja saatua reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Tämän jälkeen vesikerros erotettiin ja 20 orgaaninen kerros pestiin ensin 50 ml:11a 2N suolahapon 2N vesiliuosta ja pestiin sitten vedellä neutraaliksi. Kuivattiin natriumsulfaatilla ja sen jälkeen orgaaninen kerros haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etanoli/vesi-seoksesta 7/3 (til/til), jolloin saatiin 5,2 g tuotetta (66 25 % teoreettisesta), jolla oli samat kemiallisfysikaaliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.

Esimerkki 6

4-Deoksi-4 ' -metyylipyrido/Ί ' ,2' :1,2,7 imi dat so/~5,4-o/rifamy-siini SV

30 Seosta, jossa oli 75 g (0,1 mol) rifamysiini B:tä, 43 g (0,4 mol) 2-amino-4-metyylipyridiiniä ja 26 g (0,3 mol) mangaanidioksidia 250 ml:ssa asetonitriiliä, pidettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatettiin, laimennettiin 800 ml:11a metyleenikloridia ja 35 käsiteltiin 15 minuuttia 100 ml:11a 25 %:sta (paino/tilavuus) i4 83875 askorbiinihapon vesiliuosta. Tämän jälkeen orgaaninen kerros pestiin 400 ml:11a 2N suolahapon vesiliuosta ja sitten vedellä neutraaliksi. Kuivattiin natriumsulfaatil-la ja sen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja jäännös 5 kiteytettiin etanoli/vesi-seoksesta 7/3 (til/til), jolloin kuivauksen jälkeen saatiin 61 g (78 % teoreettisesta) tuotetta, jolla oli samat kemiallisfysikaaliset ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.

Claims (3)

1. Uusi menetelmä kaavan (I) mukaisen 4-deoksi-pyrido[l', 2 ' : 1,2]imidatso[5,4-c]rifamysiini-SV:n valmis-5 tamiseksi, CH. CH CH 1 3 10 0CHo I OH OH I X/^CH / 1 r =. r » r CH> \ ^NH / T v 15 1 o γ Y n—. r L_/^r 2 H—\> —w CH 20 3 | R jossa R on vety tai asetyyli, Ri ja R2 toisistaan riippu-25 matta merkitsevät vetyä, (Cj_4)-alkyyliä, tai halogeenia, tai Rx ja R2 yhdessä pyridiinirenkaan kahden vierekkäisen hiiliatomin kanssa muodostavat bentseenirenkaan, tunnettu siitä, että annetaan yhden mooliekvivalentin rifamysiini B:tä, jolla on kaava (II) 30 35 ie 83375 fH3 73 7 3 c H c ° OCH I OH OH || ^ f" f° CH3 (II) 10 °--k O — CH —COOH I N0 2 CH3 15 reagoida 1-9 mooliekvivalentin kanssa 2-aminopyridiiniä, jolla on kaava (III) «.yv 20 ", *2 ja noin 1-4 mooliekviValentin kanssa hapetinta, joka on 25 valittu jodista, kaliumferrisyanidista, natriumhypoklo riitin vesiliuoksesta ja mangaanidioksidista, liuottimen tai liuotinsysteemin läsnäollessa ja lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä, reaktioajan ollessa 10-100 tuntia, ja valin-30 naisesti lopullinen reaktioseos käsitellään sopivalla pelkistimellä, kuten askorbiinihapolla.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kutakin rifamysiini B:n moo-liekvivalenttia kohti käytetään noin 2-4 mooliekvivalent-35 tia kaavan (III) mukaista 2-aminopyridiiniä. i7 83875

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään mety-leenikloridia tai asetonitriiliä. 18 83875