PT81198B

PT81198B - Novo processo para a sintese de pirido-imidazo-rifamicinas

Info

Publication number: PT81198B
Application number: PT8119885A
Authority: PT
Original assignee: Alfa Farmaceutici Spa
Priority date: 1984-09-26
Filing date: 1985-09-26
Publication date: 1987-09-30
Also published as: ES8604735A1; DK434985D0; DK434985A; FI83875C; ES547265A0; FI853683A0; AT387020B; NO165107C; FI83875B; IT1199413B; FI853683L; DK161706B; NO165107B; AR243892A1; DK161706C; GR852312B; PT81198A; CA1218650A; NO853771L; IT8403581A0

Description

DESCRIÇÃO

A invenção refere-se a um novo processo para a síntese de pirido-imidazo-rifamicinas de fórmula

em que R é hidrogénio ou acetito, R^ e Rg representam independentemente hidrogénio, alquilo-(), benziloxi, mono- ou di-alquilamino-(C-^__₃ )-alquilo-( C-^), alcoxi-(0^-.3 )-alquilo“(^1-4)’ kiâroximetilo, hidroxi-alquilo-COg^), ciano, halogéneo, nitro, mercapto, alquiltio-Cc^^), peniltio, carbamoílo, monoou dialquil-(C_1-_^)-car‘bamoílo, ou R^ θ Rg, em conjunto com dois átomos de carbono consecutivos do núcleo de piridina formam um anel benzênico opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo ou etilo.

0 processo incluía reacção da rifamicina B de fórmu

la

com uma 2-aminopiridina de fórmula

III

. em que R^ e Rg têm 0 mesmo significado que acima, na presença de

- 2 -

um agente oxidante apropriado.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Alguns dos compostos com a fórmula I, mais exactamente aqueles em que R é hidrogénio ou acetilo e R^ e Rg repre sentam independentemente hidrogénio, alquilo-(C^_^), benziloxi,, mono- ou di-al quil-amino-(quilo-alcoxiquilo-(^C]_-.4)» Riàroximetilo, hidroxi-alquilo-(C₂__^), nitro, ou R^ e R₂ em conjunto com dois átomos de carbono consecutivos do núcleo de piridina formam um anel benzênico opcionalmente subs tituíâo por um ou dois grupos metilo ou etilo, são conhecidos na literatura de patentes; veja-se, por exemplo, a patente dos Estados Unidos N.2 4341785 publicada em 27 de Julho de 19θ2.

Outros compostos com a fórmula I, mais exactamente aqueles em que R é hidrogénio ou acetilo e pelo menos um dos grupos R^ ou Rg representa halogéneo, ciano, mercapto, alquiltio-(C^ 4), peniltio, carbamoílo, mono- ou di-alquilcarbamoílo· (C·^), encontram-se descritos no pedido copendente da patente Italiana N.c 3636 A/82, agora disponível ao publico.

Nestas duas referências foi também descrito um pro, cesso para a obtenção dos compostos com a fórmula I.

Bn resumo, 0 processo conhecido consistia na reacção de uma quantidade molar de uma 3—halogéneo-rifamicina S de fórmula

- 3 il

em que R representava hidrogénio ou acetilo e halo representava de preferência bromo ou iodo, com desde cerca de 2 a cerca de 8 equivalentes molares de uma 2-amino-piridina apropriada de fórmula III.

Obtinha-se um composto com a fórmula

- 4 -

o qual era de preferência isolado e caracterizado, e era subsequentemente tratado com ácido ascórbico para originar o composto final de fórmula I.

Etabora os rendimentos dos dois passos citados, calculados em relação ao composto de partida IV, sejam por vezes bastante bons (estão compreendidos entre cerca de 45$ e cerca de 75$), o processo descrito na patente dos Estados Unidos é fortemente limitado pelo faoto de o composto de partida IV não ser um produto comercial, mas ter de ser preparado de cada vez partindo da rifamicina S com processos de halogenação apropriados, frequentemente incómodos. Este facto faz com que o processo descrito quer na patente dos Estados Unidos H.2 4341785 quer no pedido copendente Italiano 3626 A/82 resulte em rendimentos muito inferiores aos mencionados acima, originando assim os com postos desejados com rendimentos não satisfatórios sob um ponto de vista industrial.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a um novo método para a preparação de pirido-imidazo-rifamicinas de fórmula geral

gh₃ ch₃ ch₃

OH

0

R.

'1

- 5 -

em que R é hidrogénio ou acetilo, e S₂ representam independentemente hidrogénio, al quilo-(0^^), benziloxi, mono- ou di-alquilamino-()-alquilo-(0-^), alcoxi-(C-^ )-alquilo(62.-4)’ bidroximetilo, hidroxi-alquilo-ÍOg^), ciano, halogéneq nitro, mercapto, alquiltio-ÍC^^), peniltio, carbamoílo, monoe di-alquil-(C^_^)- carbamoílo, ou R^ e Rg em conjunto com dois átomos de carbono consecutivos do núcleo de piridina formam um anel benzénico opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo ou etilo.

No contexto da invenção, 0 termo alquilo-(O^^) in dica grupos alquilo lineares ou ramificados como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo e t-butilo, enquanto que 0 termo alcoxi-(0^-3) &®signa principalmente os grupos metoxi, etoxi, propoxi ou isopropoxi.

Os compostos com a fórmula I possuem notáveis propriedades antibacterianas quer in vitro quer in vivo. Devido à sua fraca absorção pelos órgãos e tecidos animais quando administrados por via oral, mostraram ser particularmente úteis no combate às infecçães microbianas do trato gastro-intestinal,

0 processo descrito na presente invenção representa um melhoramento notável em comparação com 0 método anteriormente existente. De facto a rifamicina B, que é um produto comercial, é utilizada como 0 substrato inicial de rifamicina /“facilmente obtido por fermentação de Streptomyces mediterranei tal como se descreve em Antibiotics Annual 1959-1960, pp. 262-270, 1960 e na Patente Alemã N.2 1113288 e de Streptomyces mediterranei ATOO 21789 como se descreve na Patente Belga n.2 788122-7.

Paz-se reagir a rifamicina B em condiçães suaves oom uma 2-aminopiridina seleccionada da fórmula III, em presen ça de um agente de oxidação apropriado, num solvente ou sistema de solventes apropriado do qual, por meio de técnicas conhe cidas das pessoas experientes no assunto, se recuperam os produtos finais desejados, em que R^ e Rg têm os significados men cionados acima e R é acetilo, com rendimentos que variam entre

- 6 cerca de 60$ e cerca de 90$ calculados eom base na rifamieina B repartida. Os compostos de fórmula I assim obtidos podem sub sequentemente ser sujeitos a uma hidrólise alcalina para dar os correspondentes compostos de fórmula I em que R é hidrogénio.

Á reacção entre os compostos de fórmula II e III, em presença de um agente oxidante apropriado, ocorre em apenas um passo e é ilustrada pelo seguinte esquema que não inclui o passo opcional de hidrólise RsCOCH^ R=H.

agente

oxidante

II

- 7 -

Ha prática, faz-se reagir uma quantidade molar de rifamicina B de fórmula IX, com desde cerca de 1 a cerca de 9 equivalentes molares de uma 2-aminopiridina de fórmula III e, de preferência, desde cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes m£ lares da referida amino-piridina, e desde cerca de 1 a cerca de 4 equivalentes molares de um agente oxidante apropriado.

0 agente oxidante pode ser usado quer em solução no meio racional, quer em suspensão, quer dissolvido num solvente não miscível com o solvente da reacção. Quando se utili. za um excesso molar de agente oxidante sobre a rifamicina B, a mistura racional final tem de ser tratada oom um agente redutor apropriado, em geral uma solução aquosa de ácido ascórbico para se obter o produto final de fórmula I.

Podem utilizar-se com vantagem muitos sistemas oxi dantes, quer orgânicos quer inorgânicos, tal como os nitritos de alquilo, as quinonas, os peróxidos orgânicos, o peróxido de hidrogénio, ar e oxigénio opcionalmente em presença de catali- 8 i

zadores, iodo, dióxido de manganês, tetraacetato de chumbo, os persulfatos alcalinos, os sais férricos, os sais cúpricos, os sais mercúrios, os ferricianetos alcalinos, óxido mercúrio e os hipocloritos alcalinos.Preferem-se o iodo, dióxido de manganês, ferricianeto de potássio e hipocloreto de sódio em solução aquo sa.

A reacção é realizada na presença de um solvente ou um sistema de solventes, o qual e em geral escolhido de entre os vulgarmente utilizados na química das rifamicinas. Por exemplo, utilizam-se com vantagem hidrocarbonetos aromáticos, como benzeno e tolueno, hidrocarbonetos halogenados inferiores, como cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano e análogos, e alcanóis inferiores, como metanol, etanol, propanol, isopropa nol ou n-butanol. Os ésteres alquílicos inferiores de ácidos alifáticos inferiores, acetonitrilo, dioxano e tetrahidrofurano podem também ser convenientemente usados. Estes solventes podem ser utilizados isolados, ou em mistura entre eles, ou também em mistura com água, em diferentes razões volumétricas. Os solventes que deram os melhores resultados são benzeno, tolueno, os hidrocarbonetos halogenados inferiores, os alcanóis inferiores isolados ou em mistura com água, acetonitrilo, dioxano e tetrahidrofurano .

A reacção tem lugar à pressão atmosférica e entre limites largos de temperatura, por exemplo entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura reacional. Em geral, um intervalo compreendido entre a temperatura ambiente e cerca de 60°C dá resultados absolutamente satisfatórios.

A reacção completa-se num período de tempo que depende essencialmente da natureza do substrato de aminopiridina de fórmula III e das condições nas quais a reacção se realiza. Sn geral, são necessárias desde cerca de 10 até cerca de 100 horas para obter os produtos finais de fórmula I com os rendimentos desejados.

Os compostos assim obtidos de fórmula I em que R é o grupo acetilo são recuperados do meio reacional de acordo eom técnicas convencionais. Assim, por exemplo, o excesso de amino- 9 piridina de fórmula III que não reagiu ê eliminado da fase orgânica por meio de uma solução aquosa de um ácido mineral. A fa se orgânica ê então separada e opcionalmente seca sobre um agen te apropriado como, por exemplo, sulfato de sódio, e o produto final q obtido por evaporação do solvente. Em alternativa, os compostos desejados são obtidos por cristalização a partir do meio reacional a uma temperatura de cerca de 0° a 10°C quando se utilizam sistemas de solventes contendo água.

Os compostos de fórmula I podem ser purificados, se necessário, por cristalização a partir de solventes ou sistemas de solventes apropriados.

Subsequentemente, os produtos de fórmula I em que R é acetilo podem ser transformados nos compostos correspondentes em que R é hidrogénio por meio de uma hidrólise alcalina suave. Em alternativa, a mesma rifamicina B de partida pode ser transformada no derivado desacetilado correspondente, sobre o qual se pode realizar o processo da invenção de acordo com o esquema

I.

A invenção é ilustrada por meio dos seguintes exemplos os quais, no entanto, não devem ser interpretados como limitativos do âmbito da invenção.

Os espectros de I.V. foram realizados com KBr num espectrofotómetro Perkin-Elmer 281-B.

1 12

Os espectros de H-RMIT e G-RMN foram realizados em clorofórmio denterado com um espectrofotómetro Varian XI 100 usando tetrametilsilano como padrão interno. Os espectros de U. V. foram realizados em metanol absoluto com um espectrofotómetro Perkin-Elmer 552.

EXEMPLO 1

4-Deoxi-4^l-metil-pirido » 2* :1,^7 imidazo Z"5.4-o7 rifamici, na S V

Dissolveram-se 7,5 gramas (0,01 moles) de rifamicina B, 4,3 g (0,04 moles) de 2-amino-4-metil-piridina e 2,5 g

- 10 Ρ

iiiiaiiiaii.

(0,01 moles) de iodo em 60 ml de cloreto de metileno e a solução assim obtida foi mantida à temperatura ambiente durante 15 horas Após lavagem da mistura reaccional primeiro com 40 ml de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico e depois com água, e secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio, o cloreto de metileno foi eliminado por evaporação sob vácuo.

Obteve-se um resíduo que foi cristalizado com etanol e água 7:3 (v/v). Rendimento 5,3 g (67% do valor teórico), P.f. 200°-205°0 (decomposição).

Espectro de U.V.:

max (mp)	-J% ^cm
232	489
260	339
292	295
320	216
370	119
450	159

Espectro de I.V.: Observaram-se bandas de absorção earaeterísti, cas nas seguintes frequências (em cm""¹): 3440 (e), 2960 (f),2920 (f), 2860 (fr), 2820 (mfr), 1705 (f), 1640 (f), 1580 (f), 1500 (f).

1 « larga, f a forte, fr = fraca, mfr = muito fraca, τ

Espectro de H-RMN: Observaram-se picos de ressonância característicos aos seguintesftexpressos em p.p.m.): -0,56 (d,3H);O,14 (d, 3H)j 0,74 (d, 3H); 0,94 (d, 3H); 1,94 (s, 3H); 1,98 (s, 3H); 2.02 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,63 (s, 3H)j 3,00 (s, 3H); 3,2-3,9 (m, 3H); 4,15-5,20 (m, 2H); 5,9-6,9 (m, 4H); 7,06 (dd, 1H)j 7,38 (s, IH); 8,39 (s, IH); 8,43 (d, IH); 11,0 (s, 1H); 13,12 (s, 1H),

s a singuletoj d a dobleto; m « multipleto; dd « dobleto de dobleto.

TO

Espectro de C-RMN: Observaram-se picos de ressonância característicos aos seguintes tf(expressos em p.p.m.): 6,98; 8,06; 8,21; 10,76; 17,56; 2043; 20,78; 21,44; 22,35; 32,91; 36,93; 37,78; 38,59; 56,99; 72,65; 73,91; 76,75; 77,86; 97,83; 103,86; 104,09; 108,97} 109,99; 112,03; 114,96; 115,52; 117,61; 119,26; 122,99;

- 11 125,35; 128,44; 128,96; 136,21; 138,87; 141,75; 142,10; 147,74; 155,10} 170,63; 171,89; 182,19; 188,84.

ΕΧΞΜΡΙΟ 2

4-Deoxi-isoquinolino /"*2* ,1':1,2/ imidazo /“5,4-c7 rifamicina sV

Por operações substancialmente idênticas às descritas no exemplo procedente, partindo de 7,5 g (0,01 moles) de ri famicina B e 4,3 g (0,03 moles) de 1-amino-isoquinolina e 2,5 g (0,01 moles) de iodo, obtiveram-se 5,8 g do composto do título (71$ do rendimento teorico). P.f. l8l°-l86°0 (decomposição).

1$

Espectro de U.V.: \ max (mp.) E

1 cm

253 532

288 363

300 346

320 290

382 120

430 129

Espectro de I.V.: observaram-se bandas de absorção características nas seguintes frequências (em cm ^A)s 3440 (e), 3140 (e),

2910 (f), 2850 (fr), 1700 (f), 1630 (e), 1610 (e), 1580 (fr), 1555 (mfr), 1535 (mfr)

1 = larga; f « forte; fr » fraca; mfr = muito fraca.

Espectro de ^H-5MN: observaram-se picos de ressonância característicos aos seguintes £(expressos em p.p.m.): -0,65 (d,3H);

0,04 (d,3H); 0,7 (d,3H); 0,88 (d,3H); 1,55 (s,3H)j 1,92 (s,3H); 2,02 (s,3H); 2,27 (s,3H); 2,77 (d,lH); 2,94 (s,3H); 3,00-3,90 (m,4H); 4,78 (d,lH); 4,93 (q,lH); 5,75-7,00 (m,4H); 7,34 (d,lH);

7,6-8,0 (m,6H); 16,6 (m,lH).

s a singuleto; d a dobleto; m a multipleto; q a quarteto.

EXEMPIO 3

3^>-Bromo-4-deoxi-pirido /"l* ,2’ :1,^7 imidazo 2?.4-ç7 rifamicina

SV

Trabalhando como se descreveu no exemplo 1, partindo

12

tfíí

de 7,5 g (0,01 moles) de rifamicina B, 3,5 g (0,02 moles) de 2-amino-5-bromo-piridina e 2,5 g (0,01 moles) de iodo, obtiveram -se 6,4 g (rendimento 75% do valor teórico) do composto do títu

lo ·

Espectro de U.V.:

> (ΐΏ\|λ)	1 cm
225	481
238	502
298	345
330	185
378	107
450	133

Espectro de I.V.: observaram-se bandas de absorção características às seguintes frequências (em cm""^): 3440 (e); 3220 (fr);

2960 (f); 2925 (ra); 2870 (m)j 1725 (fr); 1715 (f); 1655 (fr)j 1635 (f); 1600 (mf).

1 = larga; m » média; fr = fraca; f - forte; mf = muito forte.

Espeotro de observaram-se picos de ressonância característicos aos seguintes 5(expressos em p.p.m.): -0,56 (d,3H);

0,13 (d,3H)j 0,80 (d,3H); 0,85 (d,3H); 1,91 (s,3H)j 1,94 (s,3H);

2,02 (s,3H); 2,26 (s,3H); 2,98 (s,3H); 2,60-3,00 (m,lH); 3,25

(d,lH); 3,56 (s,lH); 3,38-3,80 (m,2H); 4,84 (d,lH); 5,00 (q,lH);

6,02 (d,lH); 6,00-7,00 (m,3H); 7,60 (d,lH); 7,87 (q,lH); 8,39

(s,lH); 8,56 (d, 1H); 16,80 (s,lH).

s = singuleto; d = dobleto; q - quarteto; m = multipleto. n

Espectro de C-BMN: observaram-se picos de ressonância caracte rísticos aos seguintes^ (expressos em p.p.m.): 7,13; 8,17; 10,86 17,47; 20.41; 20,73; 21,28; 33,07; 37,12; 38,08; 38,77; 57,01; 72,94; 73,92; 76,80; 77,88; 98,48; 103,82; 105,11; 108,96;109,28; 112,59; 112,81; 115,57; 116,33; 12O,94;123,38; 125,22; 129,06; 136,03; 136,80; 137,46; 141,96; 170,92; 171,59; 171,81; 182,62; 187,68.

EXEMPLO 4

4-Deoxi-4^,-metil-pirido 2“l’,2*:l,27 imidazo /~5-,4-c7 ^if^micina SV

- 13 -

¹ «inU ¹

A uma solução de 7,5 g (0,01 moles) de rifamicina B e 3,2 g (0,03 moles) de 2-amino-4-metil-piridina em 60 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 3,3 g (0,01 moles) de ferricianeto de potássio e a mistura reaccional foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaccional foi lavada primeiro com 40 ml de uma solução aquosa 1E de ácido clorídrico e depois com água até à neutralidade. A fase orgânica foi recuperada, seca sobre sulfato de sodio, o solvente foi evaporado sob vácuo e obteve-se um resíduo que foi cristalizado de etanol/água - 7/3 (v/v). Rendimento 5,9 g (75$ de valor teórico).

0 produto obtido tem as mesmas características químico-físicas que foram obtidas no Exemplo 1.

EXIMPLO 5

4-Deoxi-4’-metil-pirido /"Ί’,2':1,2/ imidazo /“5,4-ç/ rifamicina SV

A 7,5 gramas (0,01 moles) de rifamicina B e 4,3 g (0,04 moles) de 2-amino-4-metil-piridina dissolvidos em 75 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 10 ml de uma solução aquo sa 1M de hipocloreto de sódio e a mistura reaccional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A seguir a fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada primeiro com 50 ml de solução aquosa 2N de ácido clorídrico e depois com água até à neutralidade. Após secagem sobre sulfato de sódio, a fase orgânica foi evaporada sob vácuo e o resíduo foi cristalizado de uma mistura etanol/água 7/3 (v/v), obtendo-se 5,2 g (66$ do valor teórico) de produto com as mesmas características químico-físicas que foram obtidas no Exemplo 1.

EXEMPLO 6

4-Deoxi-4’“metil-pirido /""i* ,2’:1,2/ imidazo /~5,4-c/ rifamicina SV

Uma suspensão de 75 g (0,1 moles) de rifamicina B,

43 g (0,4 moles) de 2-amino-4-metil-piridina e 26 g (0,3 moles) de dióxido de manganês em 250 ml de acetonitrilo foi mantida sob

- 14 -

agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reaç. cional foi filtrada, diluída com 800 ml de cloreto de metileno, e tratada durante 15 minutos com 100 ml de uma solução aquosa de ácido ascórbico a 25$ (peso/vol.). A seguir a fase orgânica foi lavada com 400 ml de uma solução aquosa 2N de ácido clorídrico, e depois com água até à neutralidade. Após secagem sobre sulfato de sódio o solvente foi evaporado e o resíduo foi cristaliza do de etanol/água 7/3 (v/v), obtendo-se, após secagem, 61 g (78$ do valor teórico) de produto com as mesmas características químico-físicas que foram obtidas no Exemplo 1.

Os seguintes compostos de fórmula I podem ser prepa rados por métodos substancialmente idênticos aos descritos nos Exemplos acima.

- 15 -

R	R 1	R₂
cooh₃	H	-4'-CHgOH
coch₃	H	-4»-CHg-CHg-M 0H₃) g
ooch₃	H	-4'-CHg-N(CH₃)2
coch₃	H	-4‘-0CH₂0gH₅
coch₃	H	-4’“H0g
cooh₃	-3-OH₃	^-CHg-CHg-CGg-M 0H₃)
coch₃	-5--0H₃	-3’“CHg-CH₂-N(0H₃)2
coch₃	H	-3‘-SH
coch₃	-3’-Br	-5»-Ba?
coch₃	H	-3'-0H₃
cooh₃	H	-4«-C0-NHg
coch₃	H	-4»-CO-N(GH₃)g
goch₃	-3*-Br	-4«-CH₂-N(CH₃)₂
coch₃	H	-4‘-S-C₆H₅

- 16 -

Claims

REIVINDICAÇÕES

- lã Novo processo para a preparação de pirido-imidazo rifamicinas da fórmula

em que R é hidrogénio ou acetilo, R^ e Rg representam independentemente hidrogénio, al quilo-(C^^), benzilóxi, monoalquilami no-ÍC-j^p-alquilo-CC-j^), dialquilamino-(C^_e^)-alquilo-(C^^), alquil-(C^_-ii|)-alcóxi-(Ó^__^), hidroximetilo, hidróxi-alquilo”(θ2-4^ ^cian0» halogéneo, nitri co mercapto, alquil ti ofeniltio, carbamoilo, monoalquil-(C^^)-carbamoilo, dialquil-(Ci^J-carbamoilo, ou R^ e Rg, em conjunto com dois átomos de carbono consecutivos do núcleo de piridina formam um anel de benzeno, opcionalmente substituído por um ou dois grupos metilo ou etilo, caracterizado por se fazer reagir um equivalente molar de rifamieina B da fórmula

- 17 -

II

com cerca de 1 a cerca de 9 equivalentes molares de uma 2-amino

III

e com cerca de 1 a cerca de 4 equivalentes molares de um agente oxidante adequado, na presença de um solvente ou sistema de sol ventes, a uma temperatura compreendida entre cerca da temperatu ra ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção, durante um período de tempo compreendido entre cerca de 10 e cerca de 100 horas e,opcionalmente, por se tratar a mistura final de reacção por meio de um agente de redução adequado.

- 2ã Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizarem por cada equivalente molar de rifamici na B, cerca de 2 a cerca de 4 equivalentes molares de 2-aminopi ridina da fórmula III.

- 18 - 3â

Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por se escolher o agente oxidante de entre nitritos de alquilo quinonas, peróxidos orgânicos, peróxido de hidrogénio, ar e oxigénio opcionalmente na presença de catalisadores, iodo dió xido de manganês, tetracetato de chumbo, persulfatos alcalinos, sais férricos, sais cúpricos, sais mercúricos, ferrocianetos al calinos, óxido mercúrio e hipocloretos alcalinos.

- 43 Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracteri, zado por 0 agente oxidante ser escolhido de entre iodo, ferrocianeto de potássio, hipocloreto de sódio em solução aquosa e dióxido de manganês.

- SãProcesso, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado por o solvente ou 0 sistema de solventes serem escolhidos de entre hidrocarbonetos halogenados inferiores, alcanóis inferiores, ésteres de alquilo inferior de ácidos alifáticos inferi ores, acetonitrilo, dioxano, tetrahidrofurano isolados ou em mistura uns com os outros ou com água, em diferentes percentagens volumétricas.

A requerente declara que 0 primeiro pedido desta pa tente foi depositado na Itália em 26 de Setembro de 1984, sob 0 n.s 3581 A/84.