NO794177L - Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO794177L
NO794177L NO794177A NO794177A NO794177L NO 794177 L NO794177 L NO 794177L NO 794177 A NO794177 A NO 794177A NO 794177 A NO794177 A NO 794177A NO 794177 L NO794177 L NO 794177L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
group
compound
hal
arylmethyl
Prior art date
Application number
NO794177A
Other languages
English (en)
Inventor
Tadashi Hirata
Ikuo Matsukuma
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Kk filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Kk
Publication of NO794177L publication Critical patent/NO794177L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
    • C07D463/16—Nitrogen atoms
    • C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
    • C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D463/22—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Cefalosporin-analoge forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører hittil ukjente cefalosporin-analoge forbindelser, nærmere bestemt hittil ukjente karba-cefem-forbindelser som adskiller seg fra cefalosporinene ved at de har et karbonatom i steden for svovelatomet i dihydrotiazinringen. I "Journal of the American Chemical Society", 96, 7584 (1974) og'"J. Med. Chem.", 20, 551 (1977) er visse karbacefemer med substi-tuerte metyllgrupper i'3-stillingen, slik som (±)-1-karba-cefalotin med formelen:
angitt å ha antibakteriell aktivitet. Dessuten er noen forbindelser som omfattes av definisjonen av de her omhandlede karbacefemforbindelser, som er beskrevet-i det følgende, nevnt som utgangsmaterialer i US patent nr. 4.123.528. I dette patent er det imidlertid ikke angitt noen fysikalske data for disse forbindelser.
Etter hvert som mikroorganismepopulasjoner utvikler immunitet overfor eksisterende antibiotika, er det behov for nye antibakterielle forbindelser. Til dette formål er det blitt syntetisert hittil ukjente karbacefemer med et hydrogenatom i 3-stillingen som er nyttige som mellomprodukter ved fremstillingen av forbindelser med uventet høy antibakteriell aktivitet, og slike forbindelser samt fremgangsmåter til syn-tese derav er angitt i DE-OS nr. 2.911.786 og nr. 2 .911.787.
Det har nå ifølge oppfinnelsen vist seg at det kan syntetiseres hittil ukjente karbacefemer med et halogenatom i 3-stillingen, som også er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med uventet høy antibakteriell aktivitet.
Generelt angår oppfinnelsen hittil ukjente cefalosporin-analoge med den generelle formel:
hvor X betyr amino, azido eller beskyttet amino, Hal betyr halogen, og R betyr karboksyl eller beskyttet karboksyl.
(I det følgende betegnes forbindelser med ovenstående formel enkelte ganger bare som forbindelse I, og dette gjelder også med hensyn til andre formler.)
Nærmere bestemt angår oppfinnelsen hittil ukjente cefalosporin-analoge med den generelle formel I-l:
hvor Hal og R har den ovenfor angitte betydning, og også
•forbindelser med den generelle formel 1-2:
hvor X"'" betyr azido eller beskyttet amino og Hal og R har den ovenfor angitte betydning, samt salter derav.
Som beskyttende grupper i den for X eller X"*" angitte "beskyttet amino" kan f.eks. nevnes ftaloyl, t-butyloksykarbony1, 2,2,2-trikloretyloksykarbony1, 2,2,2-trifluor-etyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykar-bonyl, p-metoksybenzyloksykarbony1, fenylacetyl, fenoksy-acetyl, benzyliden og salicyliden. ;Klor, brom og jod er egnet som halogen. Den for R angitte "beskyttet karboksyl" represen-2 2 ;teres av -COOR , hvor R er en. vanlig benyttet beskyttende gruppe for en karboksylgruppe ved syntesen av peniciliner og cefalosporiner. Som R 2 kan f.eks. anvendes alkyl med 1-5 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og t-butyl, halogenert alkyl med 1-5 karbonatomer. slik som klormetyl, 2 , 2, 2-triklorety 1 og 2,2,2-trifluoretyl, arylmetyl med 7-20 karbonatomer, slik som benzyl, difenylmetyl og trifenylmetyl, arylmetyl med 8-20 karbonatomer og eventuelt substituert med metoksy, nitro osv. på fenylringen, slik som p-nitrofenylmetyl og p-metoksyfenylmetyl, substituert silyl slik som trimetyl-silyl og trifenylsilyl, og en gruppe som lett fjernes enzymatisk eller ikke^enzymatisk in vivo, slik som -CHOCOR 4, ;' 3 ;R ;hvor R 3 betyr hydrogen eller alkyl med 1-6 karbonatomer,;4 ;og R betyr alkyl med 1-6 karbonatomer, alkoksy med 1-6 karbonatomer eller fenyl. ;Som salter av forbindelse I kan nevnes f.eks. salter av uorganiske syrer slik som hydroklorid, sulfat, fosfat og karbonat, salter av organiske syrer slik som formiat, acetat, trifluoracetat, malat og tartrat, og når R er karboksyl, salter med uorganiske baser slik som natrium-, kalium-, kalsium- og bariumsalter, og salter med organiske baser slik som salter med trietylamin. ;Forbindelse I inkluderer alle stereoisomerene i;6- og 7-stillingene. En forbindelse oppnådd ved å omdanne X i den generelle formel I for en cis-isomer til enacyl-aminogruppe utviser sterkere antibakterielle aktiviteter enn den som oppnås- på samme måte ut fra den tilsvarende trans-isomer. Derfor er cis-isomerene som kan omdannes til de mest virksomme antibiotika, mest anvendelige. Ikke desto mindre er trans-isomere også nyttige siden de kan omdannes til nyttige antibiotika.ved innføring av en alfa-metoksygruppe i 7-stillingen. ;Forbindelse I-l, tilsvarende formel I, hvor X er amino, kan fremstilles ut fra de nedenfor angitte forbindelser 1-2-2 ved følgende reaksjonsprosess I. ;Reaksjonsprosess I ; ; hvor X^abetyr azido eller ftaloylamino, og R og Hal har den ovenfor angitte betydning. ;Reduksjonen av forbindelsen 1-2-2, hvor X^aer. azido, gjennomføres på konvensjonell måte innen syntese-kjemien for peniciliner eller cefalosporiner. Ved denne reaksjon kan forbindelse I-l fremstilles ved valg av egnede betingelser og reagenser for å unngå nedbrytning ;av substituenter eller funksjonelle grupper i karbacefem-molekylet. ;Egnede reduksjonsmetoder inkluderer: 1) Katalytisk reduksjon, 2) reduksjon under anvendelse av hydrogensulfid og en base, 3) reduksjon under anvendelse av natriumborhydrid, 4) reduksjon under anvendelse av sink-syre og 5) reduksjon under anvendelse av krom (II)-klorid som anført nedenfor. ;1. Katalytisk reduksjon;Forbindelse .1-2-2 underkastes katalytisk, reduksjon;i en strøm av hydrogengass i nærvær av en katalysator i et inaktivt oppløsningsmiddel til dannelse av forbindelse I-l. Ethvert oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen kan anvendes. Fortrinnsvis anvendes etanol, vann, tetrahydrofuran, dioksan, dietylacetat, eddiksyre eller en blanding derav. Som katalysator kan passende anvendes palladium-kull, platinaoksyd, palladium-kalsiumkarbonat og Raney-nikkel. ;■Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved en ten temperatur på fra -20 til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur og et trykk på 1-50 atm, fortrinnsvis atmosfæretrykk. ;Hvis det ved denne reaksjon benyttes en forbindelse med den generelle formel 1-2-2, hvor P er karboksyl beskyttet med en beskyttende gruppe slik som substituert arylmetyl, • f.eks. benzyl, parametoksybenzyl, paranitrobenzy1, benzi-dryl og trityl, som utgangsmateriale, kan det også oppnås en forbindelse med den generelle formel I-l, hvor R er karboksy. ;2. Reduksjon under anvendelse av hydrogensulfid- base ;Forbindelse 1-2-2 reduseres med hydrogensulfid i nærvær av en base i et inaktivt oppløsningsmiddel til dannelse av forbindelse I-l. Som oppløsningsmiddel anvendes f.eks. metylenklorid, kloroform, benzen eller tetrahydrofuran alene eller i kombinasjon. Som base kan passende anvendes trietylamin, pyridin og lignende. ;Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur på 0-50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. ;3. Reduksjon under anvendelse a<y>natriumborhydrid ;Forbindelse 1-2-2 reduseres med natriumborhydrid i et inaktivt oppløsningsmiddel til dannelse av forbindelse I-l. Som oppløsningsmiddel anvendes f.eks. metanol, etanol, dioksan eller tetrahydrofuran alene eller i kombinasjon. Natriumborhydrid anvendes i en mengde på 1 ekvivalent eller i overskudd i forhold til forbindelse 1-2-2. ;Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur■på 0-100°C, fortrinnsvis 10-50°C. ;4. Reduksjon under anvendelse av sink- syre;Forbindelse 1-2-2 reduseres med sinksyre i et inaktivt oppløsningsmiddel til dannelse av forbindelse I-l. Som oppløsningsmiddel anvendes f.eks. aceton, vann, dioksan, tetrahydrofuran, etanol eller eddiksyre, alene eller i kombinasjon. Som syre er saltsyre eller eddiksyre velegnet. Sinken og syren anvendes i en mengde på 1 ekvivalent eller i overskudd i forhold til forbindelse 1-2-2. ;Reaksjonene gjennomføres ved en temperatur på 0-100°C, vanligvis fra romtemperatur til 60°C. ;5. Reduksjon under anvendelse av krom ( II)- klorid ;Forbindelse 1-2-2 reduseres med krom (II)-klorid i nærvær av en syre i et inaktivt o<p>pløsningsmiddel. Syren, oppløsningsmidlene og reaksjonsbetingelsene er de samme som ved sink-syre-metoden. ;Fjerningen av en ftaloylgruppe fra forbindelse 1-2-2 gjennomføres på konvensjonell måte til. fjerning av en ftaloylgruppe. Som midler for fjerningen kan f.eks. anvendes hydrazin, hydroksylamin,, etylamin, dimetylamino-propylamin eller natriumsulfid-metylhydrazin. Reaksjonen kan gjennomføres ved- fra -20 til 30°C i en alkohol, slik som metanol og etanol, men andre konvensjonelle betingelser kan også anvendes. ;Forbindelse 1-2 fremstilles ut, fra forbindelser med den generelle formel ; ; hvori x\ Hal og R har den ovenfor angitte betydning, Y betyr et svovel- eller selenatom og R betyr en eventuelt substituert alkyl-, aralkyl-, eller arylgruppe eller en heterocyklisk gruppe, ifølge nedenstående reaksjonsprosess ;II. ;Reaksjonsprosess II; ; Denne reaksjon består i fjernelse av R<1->Y-OH og gjennom-føres vanligvis i et oppløsningsmiddel.Reaksjonstemperaturen er 0-2.00°C. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis inerte oppløsningsmidler slik som alifatiske hydrokarboner (heksan, heptan osv.), halogenerte hydrokarboner (kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid osv.), aromatiske hydrokarboner (benzen, toluen, xylen osv.), etere (dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan osv.), estere (etylacetat osv.), amider (dimetylformamid, dimetylacetamid osv.) og sulfoksyder (dimetylsulfoksyd osv.). ;I tilfelle av sulfoksydet (Y=S), foregår reaksjonen ved■oppvarming. Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 50-200°C. Hvis det er tale om fjerning av en fenylsulfiny1-gruppe, oppnås de beste resultater ved oppvarming til til-bakeløpstemperaturen. ;I tilfelle av selenoksydet (Y=Se) , foregår reaksjonen ved lavere temperatur enn for sulfoksydet og tempera-turen er fortrinnsvis 0-30°C. ;Under definisjonen av R"'' i den 'generelle formel - II kan alkylgruppen belyses ved en alkylgruppe med 1-5 karbonatomer slik som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og tert-butyl; aralkylgruppen kan belyses ved fenylalkyl med 7-20 karbonatomer slik som benzyl og fenetyl; og arylgruppen kan belyses ved fenyl. Som substituenter i alkyl-, aralkyl- eller arylgruppen kan f.eks. nevnes halogen slik som klor eller brom, nitro, alkyl med 1- 4 karbonatomer og alkoksy med 1-4 karbonatomer. Videre kan den heterocyklis.ke gruppen belyses ved tetrazolyl eller tiazolyl. ;Fortrinnsvis betyr fenyl, Y svovel og Hal klor. Forbindelse II omfatter alle de stereoisomere ved 2- , 3-, 6- og '7-stillingene og blandinger derav. Forbindelse II hvori 6- og 7-stillingene er i cis-konfigurasjon, er den mest nyttige som utgangs forbindelse for den mest nyttige forbindelse .I i cis-konfigurasjon. Ikke desto mindre er forbindelser II med trans-konfigurasjon nyttig som utgangs forbindelse for forbindelse I med trans-konfigurasjon. ;Forbindelse II er også en hittil ukjent forbindelse og fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel ;III: ; ; hvori , Y, R"1" og- R har den ovenfor angitte betydning, ifølge nedenstående reaksjonsprosess III. ;Reaksjonsprosess III; ; Denne reaksjon består i innføring av et halogenatom på alfa-karbonatornet for sulfinyl- eller seleninyl-gruppen. F.eks. utføres reaksjonen til alfa-klorering av sulfoksydet under anvendelse av et halogeneringsmiddel slik som tosylklorid, nitrosylklorld, diklorjodfenyl, t-butylhypoklorit, sulfurylklorid, fortrinnsvis sulfurylklorid, om nødvendig i nærvær av en base,' slik som pyridin. Reaksjonen gjennomføres ved fra -78-20°C, fortrinnsvis under avkjøling i et inert oppløsningsmiddel uten vann. Reaksjonstiden er vanligvis innenfor 30 minutter. Som eksempel på en foretrukket utførelsesform foregår reaksjonen meget mildt og hurtig ved anvendelse av sulfurylklorid som halogeneringsmiddel og et halogenert hydrokarbon som diklor-metan som oppløsningsmiddel for oppnåelse av den ønskede forbindelse i godt utbytte. ;Tilsetning av kalsiumoksyd til reaksjonssystemet' for oppfanging av hydrogenklorid dannet under reaksjonens forløp har i enkelte tilfeller god virkning. Når det anvendes overskudd av sulfuryIklorid, dannes enkelte ganger diklorforbindelser som biprodukter. Reaksjonen av alkyl-fenylsulfoksyd eller dialkylsulfoksyd med sul furylklorid er tidligere rapportert (K. C. Tin et al., "Tetrahedrbn-letter", 4643, 1970), men det finnes ingen rapport om at en slik reaksjon er anvendt på en alfa-laktanforbindelse. Forbindelse III er også en hittil ukjent forbin- deise og fremstilles fra en forbindelse med den generelle, formel: ; hvori x"1", Y, R og R<1>har den ovenfor angitte betydning, ifølge nedenstående reaksjonsprosess IV: ;Reaksjonsprosess IV; ; Denne reaksjon består i en oksydasjon av sulfid eller selenid og det kan benyttes konvensjonelle oksyda-sjonsbetingelser for slike forbindelser til dannelse av en sulfinyl- eller seleninylforbindelse. Det kan benyttes forskjellige oksydasjonsmidler slik som mangandioksyd, kromsyre, blytetraacetat, ruteniumtetroksyd, N-halogen-karboksamid, oksygen og oson. Som særlig foretrukne oksydas jonsmidler kan nevnes anodisk oksydasjon, perjodsyre, hydrogenperoksyd og organisk persyre, slik som m-klorper-benzosyre. ;Opp løsningsmidlet velges etter oksydas j onsrhidlet. Vann, alkohol, eddiksyre og blandinger derav, eller halogenerte hydrokarboner slik som kloroform, foretrekkes. . Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved fra -50-100°C. Når det anvendes et overskudd av oksydasjonsmidlet og tem-peraturen heves, dannes enkelte ganger sulfon. ;Forbindelse IV er også en hittil ukjent forbindelse og fremstilles fra en forbindelse med den generelle formel: ; hvor X"*" og R har den ovenfor angitte betydning, ifølge nedenstående reaksjonsprosess V.
Reaksjonsprosess V
Denne reaksjon består i addisjon av en tiol eller selenol med formelen R^-Y-H. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved fra -50-100°C i et oppløsningsmiddel og om nød-vendig i nærvær av en base.
Som basen kan f.eks. benyttes organiske baser slik som piperidin, dietylamin, trietylamin; metallhydrider slik som natriumhydrid og kaliumhydrid; alkyllitium slik som n-butyllitium; eller natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd osv. Når det benyttes en sterk.base, foretrekkes det for å unngå spalting av 3-laktanringen, at forbindelsen R^-Y-H først behandles me"d 1 ekvivalent eller mindre av basen og deretter omsettes med forbindelse V. Det oppnås vedre resultater ved anvendelse av en svak base enn ved anvendelse av en sterk base. F.eks. oppnås bedre resultater ved anvendelse av piperidin når tiofenol anvendes som R"^-Y-H.
Som oppløsningsmiddel benyttes oppløsningsmidler som er inaktive overfor addis j onsreaks j onen . Det kan f., eks. benyttes aromatiske hydrokarboner slik som benzen, toluen, oksylen; halogenerte hydrokarboner- slik som kloroform, metylenklorid og karbontetraklorid; etere slik som dietyleter, tetrahydrofuran og dimetoksyetan; estere slik som etylacetat; alkoholer slik som metanol og etanolj amider slik som dimetylformamid og dimetylacetamid; sulfoksyder slik som dimetylsulfoksyd; og acetonitril.
Forbindelse I hvori R er karboksyl, kan fremstilles ved nedenstående reaksjonsprosesser VI under anvendelse av en forbindelse med den generelle formel 1-3 som utgangs forbindelse.
Reaksjonsprosess VI
hvor X, Hal og R 2 har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen kan gjennomføres på konvensjonell måte innenfor syntesen av peniciliner eller cefalosporiner. Ved reaksjonen kan forbindelse 1-4 fremstilles ved valg av egnede betingelser og reagenser for å unngå nedbryting av substituenter eller funksjonelle grupper i karbacefem-molekylet.
Egnede reaksjoner som omdanner -COOR 2 til -COOH omfatter: 1) Katalytisk reaksjon, 2) acidolyse, 3) spalting med en Lev;is-syre,-. 4) hydrolyse, 5) annen reduksjon enn katalytisk reduksjon under anvendelse av reduksjonsmidler og 6) anvendelse av en esterase. Hver av disse reaksjoner er nærmere beskrevet nedenfor.
1) Katalytisk reduksjon
2
Ved denne reaksjon omdannes gruppen COOR til gruppen COOH i nærvær av en katalysator i en hydrogenatmos-fære og et inaktivt oppløsningsmiddel. Som o<p>pløsningsmid-del kan anvendes ethvert oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen og fortrinnsvis etanol, vann,tetrahydrofuran, dioksan, etylacetat eller av eddiksyre,. alene eller i kombinasjon. Som katalysator er palladium-karbon, platinaoksyd, palladium-kalsiumkarbonat og Raney-nikkel velegnet. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved et trykk på 1-50 ganger atmosfæretrykk og en temperatur på 0-100°C, fortrinnsvis ved atmosfærisk trykk og temperatur.
Denne metode anvendes fortrinnsvis når R 2 er benzyl, p-nitrobenzyl, difenylmetyl, trifenylmetyl, p-metoksybenzy1 eller lignende.
Når X er azidogruppe, kan azidogruppen reduseres til en aminogruppe, når R 2 omdannes til H ved katalytisk reduksjon. Den resulterende forbindelse med en aminogruppe er også en ønsket forbindelse ifølge oppfinnelsen.
2) Azidolyse
Ved denne reaksjon omdannes gruppen COOR 2til COOH med syre i et inaktivt oppløsningsmiddel. Som syre er hydrogenklorid, p-toluensulf onsyre, og tri f luoreddiksyre velegnet. Som oppløsningsmiddel kan anvendes ethvert oppløs-ningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen, fortrinnsvis etylacetat, benzen, etanol, eddiksyre, dioksan, methlenklo-rid og kloroform, alene eller i kombinasjon.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved en temperatur på fra -15-50°C, fortrinnsvis 0-25°C, i fra 10 min. til 5 timer, fortrinnsvis fra 30 min. til 3 timer. Denne metode
anvendes fortrinnsvis når R 2 er t-butyl, trityl osv.
3) Spalting med en Lewis- syre
Ved denne reaksj.on omdannes gruppen COOR 2 til gruppen COOH ved spalting i nærvær av en Lev/is-syre i et inaktivt oppløsningsmiddel som kan være ethvert som ikke påvirker reaksjonen, fortri-nnsvis en blanding av en nitroalkan slik som nitrometan og en halogenalkan slik som metylenklorid. Som Lewis-syre anvendes f.eks. aluminiumklorid, bortrifluo-rid, titantetraklorid eller tinntetraklorid. Syren anvendes i en mengde på 1,0-1,5 molare ekvivalenter i forhold til forbindelse 1-3. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av et middel slik som anisol, som opptar ethvert eventuelt dannet karboniumkation. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur'på 0-50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur i 1-10 timer.
Tilsetning av en tiolforbindelse så som etantiol, •
etanditiol osv., forbedrer ofte denne reaksjonstype.
Denne metode anvendes -fortrinnsvis når R 2er benzyl, p-nitrobenzy1 osv.
4) Hydrolyse
2
Ved dertne reaksjon omdannes gruppen COOR til gruppen COOH ved hydrolyse i nærvær av en syre eller base' i et inaktivt oppløsningsmiddel. Egnede syrer inkluderer f.eks. p-toluensulfonsyre, saltsyre og eddiksyre. Ethvert oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen kan anvendes og fortrinnsvis anvendes vanligvis metanol, N,N-dimetylformamid eller eddiksyre/vann/tetrahydrofuran. Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved en temperatur på 0-50°C, fortrinnsvis 15-25°C i fra 10 min. til 2 timer. Denne metode med'anvendelse av en syre benyttes fortrinnsvis når R 2 er t-butyldimetyIsily1.
Som alkali anvendes fortrinnsvis kalsiumkarbonat i en mengde på 1-6 molare ekvivalenter i forhold til forbindelse 1-3, og det kan benyttes ethvert oppløsningsmiddel som ikke påvirker reaksjonen, fortrinnsvis tetrahydrofuran/ vann, dioksan/vann eller aceton/vann. Reaksjonen gjennom-føres vanligvis ved en temperatur på 0-30°C i fra 30 min. til 24 timer. Denne metode med anvendelse av base benyttes fortrinnsvis når R 2 er metyl, etyl osv.
5) Reduksjon med reduksjonsmidler (forskjellig fra katalytisk reduksjon)
Ved denne reaksjon omdannes gruppen COOR 2til gruppen COOH ved reduksjon i et inaktivt oppløsningsmiddel, f.eks. ved sink-syre-metoden. Til denne reaksjon kan f.eks. anvendes oppløsningsmidler slik som aceton, vann, dioksan, tetrahydrofuran, etanol, acetonitril, 1,1-dimetylformamid og eddiksyre, alene eller i kombinasjon. Som syre er saltsyre og eddiksyre velegnede. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur på 0-100°C, fortrinnsvis 0-40°C, i 1-10 timer. Den mengde sink som benyttes til reaksjonen er vanligvis 1-10 molare ekvivalenter. Denne metode benyttes fortrinnsvis når R 2 er 2,2,2-triklorety1 osv.
Forbindelse V som benyttes som utgangsmateriale, og fremgangsmåter til fremstilling derav er angitt i DE-OS nr.
2911786. Et representativt eksempel på fremgangsmåte-trinnene er angitt nedenfor.
Videre fremstilles cefalosporiner med en halo.gen-substituent i 3-stillingen ved de følgende reaksjonstrinn.
( G. V. Kaiser et al., "J.O. Chem", 35, 2430 (1970), R. R. Chauvette et al.., "J. Am. Chem. Soc", 96, 4986 (1974)).
Som det fremgår av det ovenstående gjennomføres fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ved fire trinn, dvs. 1)addisjon av tiol eller selenol, 2). oksydasjon, 3) halo-genering og 4) eliminering; og om nødvendig ytterligere trinn slik som 5) omdannelse av en azido- eller ftaloyl-aminogruppe til en aminogruppe i cis-stillingen og/eller 6) omdannelse av en beskyttet karboksylgruppe til en karboksylgruppe i 2-sti Ilingen, under anvendelse av en 3H-karbacefemforbindelse (f.eks', forbindelse V) som utgangsmateriale. Således oppnås ved foreliggende fremgangsmåte hittil ukjente og nyttige 3-halogensubstituerte karbacefem-strukturer med hittil ukjente fremgangsmåter, som er helt forskjellige fra de kjente fremgangsmåter til fremstilling av cefalosporin-analoge.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen..
Eksempel 1
Fremstilling av (-)-cis-7-azido-klor-2-t-butyloksykarbony 1- 1-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-en-8-on:
Den ovenstående forbindelse fremstilles ved de etterfølgende prosesser a), b), c) og d). Cis betyr stereo-isomerisme ved 3- eller 4-stillingen av 2-azetidinonringen eller 6- eller 7-stillingen av l-azabicyklo-[4,2,0]-oktan-ringen, og denne betegnelse anvendes også i det følgende.
a) Fremsti-lling av (-)-cis-7-azido-3-fenyltio-2-t-butyl-oksykarbonyl-l-azabicyklo-[4,2,0]-oktan-8-on:
528 mg (2 m mol) (-)-cis-7-azido-2-t-butyloksykarbony1-1-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-en-8-on oppløses i 15 ml vandig benzen. Deretter .tilsettes 0,2 ml (2 m mol) tiofenol og 0,2 ml (2 m mol) piperidin til oppløsningen og blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Etter reaksjonen vaskes reaksjonsblandingen med 10% sitronsyre og mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under forminsket trykk og den resulterende oljeaktige rest renses ved silisiumdioksydgel-søylekromatografi (silisiumdioksydgel: "Wako-gel" R , C-200, (den samme silisiumdioksydgel anvendes i det følgende), elueringsmiddél: Etylacetat/n-heksan i volumforholdet 1:4 (det samme anvendes i det følgende) hvorved det oppnås 720 mg (utbytte 96,3%) av den ønskede forbindelse med de følgende fysikalske egenskaper.
Smeltepunkt^77,5-78,0°C
IR(KBr)v<cm>: 2110, 1765, 17451
maks .
NMR(CDC13)6(ppm): 7,28-7,60(5H,m), 4,78(lH,d, J=5 Hz),
■4,33(lH,s), 3,78-3,98(lH,m), 3,81(lH,s), 1,50-2,34(4H,m)
l,42(9H,s)
b) fremstilling av (-)-cis-7-azido-3-fenylsulfinyl-2-t-butyloksykarbony1-1-azabicyklo-[4,2,0]-oktan-8-on:
480 mg (1,28 m mol) av den i trinn a) fremstilte 3-fenyltioforbindelse oppløses i 50 ml vannfritt kloroform. Deretter tilsettes 240 mg (1,41 m mol) m-klorpérbenzosyre til oppløsningen under isavkjøling. Reaksjonen gjennomføres under omrøring i 30 min. og deretter vaskes reaksjonsblandingen med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning
og mettet vandig natriumklorid-oppløsning og tørkes over • vandig natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under forminsket trykk hvorved det oppnås 500 mg (99,9%) av den ønskede forbindelse med de følgende fysikalske egenskaper .
Smeltepunkt: 95,5-96,5°C
cm
IR(KBr)vmaks 2120, 2100, 1780, 1735, 1035 NMR(CDC13)6(ppm): 7,55-7,91(5H,m), 4,87(1H,d, J=4,6Hz),
4,05(lH,s), 3,90-4,10(lH,m), 3,10 (lH,s), 1,70-2,84(4H,m), l,30(9H,s)
c) Fremstilling av (-)-cis-7-azido-3-klor-3-fenylsulfiny1-2-t-butyloksykarbony1-1-azabicyklo-[4,2,0]-oktan-8-on: 109 mg av den i trinn b)fremstilte sulfoksydfor-bindelse oppløses i 1 ml metylenklorid. Deretter tilsettes 23,5 mg (0,42 m mol) kalsiumoksyd til oppløsningen. Deretter tilsettes 27 yl ( (,34 m mol) sulfinylklorid til blandingen under isavkjøling. Reaksjonen gjennomføres under omrøring ved isavkjøling i 1 time. Reaksjonsblandingen vaskes deretter med 10% sitronsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og mettet vandig natrium-kloridoppløsning og tørkes over vannfritt natriumsulfonat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under forminsket trykk og den resulterende aljeaktige rest renses ved silisiumdioksydgel-kromatografi (5g silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: etylacetat/h-heksan'i volumforholdet 1: 5), hvorved det oppnås 66,5 mg (56,1%) av denønskede forbindelse som et oljeaktig produkt med de følgende fysikalske egenskaper. IR(CHCL3) %aks : 2120, 1770, 1735, 1055 NMR(CDC13)6(ppm): 7,53-8,00(5H,m), 4,90(lH,d, J=5Hz), 4,43(lH,s), 4,15-4,35(lH,m), 1,83-2,85 (4H,m) , 1,38 (9H,s) d) Fremstilling av (-)-cis-7-azido-3-klor-2-t-butyloksy- • karbonyl-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-en-8-on:
1,3 g (3,06 m mol) av den pa samme måte som beskrevet i trinn c) oppnådde klor-3-fenylsulfinylforbindelse opp-løses i 100 ml karbontetraklorid og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløp i 6 timer.
Etter fullføring av reaksjonen avdesti Ueres opp-løsningsmidlet under forminsket trykk og resten renses ved silisiumdioksydgel-kromatografi (100 g silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: etylacetat/n-heksan i volumforholdet 1:5), hvorved det oppnås 596 mg (65,2%) av den ønskede forbindelse med de følgende fysikalske egenskaper. Smeltepunkt: 96-97°C
-1
IR(KBr)v^ks: 2120, 1765, 1735, 1630
PMR(CDC13) 6 (ppm) : 4,93(lH,d, J=5H z) , 3 , 7 2-3 , 9 2 (1H , m) ,
2,56-2,70(2H,m), l,86-2,32(2H,m),
l,55(9H,s)
CMR(CDC13)6(ppm): 127,7, 125,0
Eksempel 2
Fremstilling av (-)-cis-7-amino-3-klor-2-t-butyloksykarbony1-l.azabicyklo-[4,2,-0]-okt-2-3n-8-on:
350 mg (1,17 m mol) av den i eksempel 1, trinn d) . fremstilte azidoforbindelse oppløses i 20 ml etanol og det tilsettes 1,2 ml IN saltsyre og 70 mg 10% palladium-karbon til oppløsningen. I blandingen innføres hydrogengass véd romtemperatur og atmosfæretrykk i 3 timer. Deretter frafiltreres palladium-karbon og filtratet konsentreres under forminsket trykk. Det resulterende faste stoff opp-løses i vann og oppløsningen vaskes med eter. Det vandige lag gjøres svakt alkalisk ved tilsetning av natriumhydro-genkarbonat og ekstraheres deretter med etylacetat. Etyl-acetatlaget vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløs-ning og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-midlet avdes tilleres- fullstendig under forminsket trykk hvorved det oppnås 218,4 mg (68,4%) av denønskede forbindelse som et pulver med følgende fysikalske egenskaper. Smeltepunkt: 102,5-104,5°C
-1
IR(KBr)v™ks: 1770, 1720, 1620
maks .
NMR(CDC13) 6 (ppm) : 4 , 4 3 (1H , d, J=5Hz) , 3 , 5 2-3 , 9 0 (1H , m) ,
2,52-2,72(2H,m), 2,22(2H,br),
1,82-2,17(2H,m), l,55(9H,s)
Eksempel 3
Fremstilling av trifluoracetatet av (-)-cis-7-amino-3-klor^l.azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-en-8-on-2-karboksylsyre: 1 ml trifluoreddiksyre tilsettes til 102,2 mg (0,31 m mol) av den i eksempel 2 fremstilte aminoester-forbindelse under isavkjøling og blandingen omrøres' ved romtemperatur i 30 min.
Oppløsningsmidlet avdestilleres under forminsket trykk og det tilsettes eter til den resulterende oljeaktige rest for å gjøre den pulverformig. Resten oppsamles ved sugefiltrering og tørkes i vakuum hvorved det oppnås 75,5 mg (60,9%) av den ønskede forbindelse med følgende fysikalske egenskaper.
Smeltepunkt: 208-220°C (dekomp.)
-1
IR(KBr) v^ks : 1795, 1630
Eksempel 4
Fremstilling av (-)-cis-7-azido-3-klor-l-azabi-cyklo-[4,2,0]-okt-2-en-8-on-2-karboksylsyre:
2 ml trifluoreddiksyre tilsettes til 83,9 mg
(0,28 m mol) av den i eksempel 1, trinn d), fremstilte azidoesterforbindelse og- blandingen omrøres ved romtemperatur i 30 min. Oppløsningen avdestilleres under forminsket trykk og det tilsettes eter til den oljeaktige rest for å gjøre den pulverformig. Resten .oppsamles ved sugefiltrering og tørkes i vakuum og dette gir 25,0 mg (36,7%) av den ønskede forbindelse med de følgende fysikalske egenskaper.
Smeltepunkt: 147 , 5--148 , 5°C
-1
evn
.IR(KBr)v^aks : 2130, 1770, 1715, 1605
NMR(CD3OD) 6 (ppm) : 5 , 16 (1H , d, J=5 Hz), 3 , 8 2-4 , 0 2 (1H , m) ,
2,63-2,77(2H,m), 1,73-2,21(2H,m)
I de følgende referanseeksempler belyses fremgangsmåter til fremstilling av ønskede sluttprodukter fra mellom- produktene ifølge oppfinnelsen
■ Ref eranseeksempel 1
Fremstilling av ( + ) -cis-7-[ 2-(•2-kloracetamido-tiazol-4-y1)-2-syn-metoksyiminoacetylamino]-3-klor-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-en-8-on-2-karboksylsyre:
122,6 mg (0,44 m mol) 2-(2-kloracetamidotiazol-4-yl)-2-syn-metoksyimineddiksyre oppløses i 2,5 ml vannfri metylenklorid. Deretter oppløses 68 yl (0,49 m mol) trietylamin deri, og 92,0 mg. (0,44 m mol) fosforpentaklorid tilsettes under avkjøling i et is/saltbad. Blandingen om-røres ved denne temperatur i 1 time, hvoretter 5 ml n-
heksan tilsettes. Blandingen omrøres under isavkjøling i ytterligere 15 min. Et utskilt oljeaktig materiale oppnås ved å fradekantere n-heksan. Det oljeaktige materiale opp-løses i 4 ml tetrahydrofuran til fremstilling av en syre-kloridoppløsning. I en separat beholder oppløses 121,7 mg (0,37 m mol) av tri fluoracetatet av ( + )-7-amino-3-klor-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-en-8-on-2-karboksylsyre, fremstilt på samme måte som beskrevet i eksempel 3, i 5 ml 50% vandig tetrahydrofuran og 0,2 ml (1,47 m mol) trietylamin. Til denne oppløsning tilsettes den ovenfor fremstilte syreklorid-oppløsning i tetrahydrofuran under omrøring og isavkjøling. Blandingen omrøres ved denne temperatur i 1 time og innstilles
til pH 3 med en N saltsyre. Deretter tilsettes vann og blandingen ekstraheres med etylacetat. Ekstrakten vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres til oppnåelse av 53,9 mg (30,5%) av den ønskede forbin-deise som et pulver med følgende fysikalske egenskaper.
-1
cm
lR(KBr)v^aks : 1770, 1680, 1555, 1045 .
NMR(DMSO-d66 (ppm) : 9,38(1H,&, J-( Hz), 7,37(1H,2),
5,45(lH,q, J=5, 8Hz), 4,35(2H,s)
Referanseeksempel 2
Fremstilling av (+)-cis-7-[2-(2-aminotiazol-4-y1)-2-syn-metoksyiminoacetamido]-3-klor-l-azabicyklo-[4,2,0]-okt-2-en-8-on-karboksylsyre:
51,2 mg (0,11 m mol) av den i referanseeksempel 1 fremstilte kloracetamidoforbindelse oppløses i 1 ml dimetylacetamid, og det tilsettes 16,3 mg (0,22 m mol) tiourinstoff. Reaksjonen gjennomføres ved omrøring av blandingen ved romtemperatur i 14 'timer.
Deretter tilsettes 7 ml eter til reaksjonsblandingen og omrøringen fortsettes i ytterligere 10 min. Et utskilt oljeaktig materiale oppnås ved fradekantering av eteren. Det oljeaktige materiale oppløses i en liten mengde dimetylsulfoksyd, absorberes på 10 ml "HP-10"-harpiks i en kolonne og elueres med dimetylsulfoksyd. Eluatet behandles to ganger med "HP-10"-harpiks (elueringsmiddel: vann/metanol (mengden av metanol forøkes gradvis, og den endelige eluering utføres med vann/metanol i volumforhol- • det 1:1)), hvorved det oppnås 15,2 mg (35,4%) av denønskede forbindelse med følgende fysikalske egenskaper. Smeltepunkt: 185,0-188,0°C (dekomp.)
-1
IR(KBr)v^ks: 1765, 1670, 1630, 1540, 1040
NMR(DMSO-dg)6(ppm): 9,28(lH,d J=8,8 Hz), 7,17(2H,s),
6,75(lH,s), 5,44 (lH,q, J=5,3,
(,8 Hz.), 3,84(3H,s), 1, 24-2 , 52 (4H,m)
Den antibakterielle aktivitet til den i referanseeksempel 2 fremstilte forbindelse er angitt i følgende tabell. Aktivi-teten er bestemt ved hjerteinfusjonsagar-fortynningsmetoden (pH 7,2) og Cefazolin er benyttet til sammenligning.

Claims (9)

1. Cefalosporin-analoge 3-halogenkarbacefemforbindelser karakteriser' t ved den generelle formel
hvori X betyr amino,' azido eller beskyttet amino, Hal betyr ahlogen, og R betyr karboksyl eller beskyttet karboksyl og salter derav. .2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrogenatomene i 6- og 7-stillingene har cis-konfigurasjon.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den amih obeskyttende gruppe er valgt blant ftaloyl, t-butyloksykarbony1, 2,2,2-trikloretyloksykarbony1, 2,2,2-trifluoretyloksykarbony1, benzyloksykarbony1, p-nitrobenzyloksykarbony1, p-metoksybenzy1-oksykarbony1, fenylacetyl, fenoksyacety1, benzyliden og salicyliden.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de fore-gående krav, karakterisert ved at Hal er klor.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de fore-gående, krav, karakterisert ved at den beskyttende karboksylgru <p> pe representeres ved den generelle formel -COOR , hvor R betyr alkyl med 1-5 karbonatomer, halogenert alkyl med 1-5 karbonatomer, arylmetyl med 7-20 karbonatomer, arylmetyl med 8-20 karbonatomer og eventuelt substituert med metoksy eller nitro på fenylringen, substituert silyl eller en gruppe som lett fjernes enzymatisk eller.ikke-enzymatisk in vivo.
6. Forbindelse ifølge krav 5,- karakterisert ved at R 2 er t-butyl, benzyl, di fenylmetyl, trifenylmetyl, p-nitrofenylmetyl eller p-metoksyfenyl.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin-analoge 3-halogenkarbacefemforbindelser ifølge krav 1, med den generelle formel:
2 hvor Hal betyr halogen og R betyr karboksyl eller -COOR , hvor R 2betyr eventuelt halogenert alkyl med 1-5 karbonatomer, arylmetyl med 7-20 karbonatomer, arylmetyl med 8,20 karbonatomer og substituert med metoksy eller nitro på fenylringen, substituert .med silyl eller en gruppe som lett fjernes enzymatisk ellerikke-enzymatisk in vivo, karakterisert v e: d at X"*~a-gruppen i en forbindelse med formelen:
la hvor X betyr azido- eller ftaloylamino og Hal og R har den ovenfor angitte betydning, omdannes til en aminogruppe..
8. Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin-analoge 3-halogenkarbacefem-forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel:
hvor X"^" betyr azido eller beskyttet amino, hvor den beskyttende gruppe er valgt blant ftaloyl, t-butyloksykarbony1, 2,2,2-trikloretylaoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoretyloksy-karbonyl, benzyloksykarbony1, p-nitrobenzyloksykarbony1, p-metoksybenzyl <p> ksykarbonyl, fenylacety1, fenoksyacety1,. benzylidenoksalisyliden, Hal betyr halogen og R betyr karboksyl eller -COOR <2> , hvor R <2> betyr eventuelt halogenert alkyl med 1-5 karbonatomer, arylmetyl med 7-20 karbonatomer, arylmetyl med 8-20 karbonatomer og substituert metoksy eller nitro på fenylringen, substituert xilyl eller en gruppe som lett fjernes enzymatisk eller ikke-enzymatisk in vivo, karakterisert ved at R <1-> Y-OH fjernes fra en forbindelse med formelen:
hvor Y betyr et svovel- eller et selenatom, R"*" betyr eventuelt substituert alkyl, aralkyl, aryl eller en heterocyklisk gruppe og X"<*> ", Hal og R har den ovenfor angitte betydning.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av cefalosporin-analoge 3-halogenkarbacefemforbindelserifølge krav 1, med den generelle formel:
hvor X betyr amino-, azido eller beskyttet amino, hvor den beskyttende gruppe er valgt blant ftaloyl, t-butyloksykar-bonyl, 2,2,2-trikloretyloksykarbony1, 2,2,2-trifluoretyloksykarbony1, benzyloksykarbony1, p-nitrobenzyloksykarbony1, p-metoksybenzyloksykarbony1, fenylacetyl, fenoksyacety1, benzyliden og salicyliden, og Hal betyr halogen, karakterisert ved at gruppen -COOR"", i en forbindelse med formelen:
hvor R 2betyr eventuelt halogenert alkyl med 1-5 karbonatomer, arylmetyl med 7-20 karbonatomer, arylmetyl med 8-20 karbonatomer og substituert med metoksy eller nitro på fenylringen, substituert silyl eller en gruppe som lett fjernes enzymatisk eller ikke-enzymatisk invivo, og Hal har den ovenfor angitte betydning,, omdannes til -COOH.
NO794177A 1978-12-26 1979-12-19 Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling NO794177L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP53162008A JPS6058920B2 (ja) 1978-12-26 1978-12-26 セフアロスポリン類縁体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO794177L true NO794177L (no) 1980-06-27

Family

ID=15746283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO794177A NO794177L (no) 1978-12-26 1979-12-19 Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (9)

Country Link
JP (1) JPS6058920B2 (no)
CA (1) CA1136138A (no)
CH (1) CH642968A5 (no)
DE (1) DE2952413C2 (no)
DK (1) DK549479A (no)
FR (1) FR2445327A1 (no)
GB (1) GB2041923B (no)
IT (1) IT1192795B (no)
NO (1) NO794177L (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0653739B2 (ja) * 1984-11-15 1994-07-20 協和醗酵工業株式会社 ３位置換カルバセフエム化合物
US4673737A (en) * 1985-08-02 1987-06-16 Harvard University 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof
JPS63184229U (no) * 1987-05-19 1988-11-28
US4885291A (en) * 1988-01-14 1989-12-05 Eli Lilly And Company 1-carba(dethia)-3-cephem derivatives
US4977257A (en) * 1988-11-14 1990-12-11 Eli Lilly And Company DMF solvates of a β-lactam antibiotic
US5077287A (en) * 1991-01-18 1991-12-31 Eli Lilly And Company 3-thiazolylthio carbacephem antibacterial agents
ZA923182B (en) * 1991-05-10 1993-11-01 Eli Liily And Company Process for preparing double blocked 1-carba (1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids
DE4331391A1 (de) * 1993-09-15 1995-03-16 Josef Dr Kemmer Halbleiter(detektor)struktur
AU2003298513A1 (en) * 2002-05-14 2004-05-13 Northwestern University STERICALLY-AWKWARD Beta-LACTAMASE INHIBITORS

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FR2445327B1 (no) 1983-05-06
GB2041923A (en) 1980-09-17
JPS6058920B2 (ja) 1985-12-23
DE2952413C2 (de) 1986-12-11
JPS5587791A (en) 1980-07-02
IT7969476A0 (it) 1979-12-24
CH642968A5 (de) 1984-05-15
CA1136138A (en) 1982-11-23
DE2952413A1 (de) 1980-07-17
GB2041923B (en) 1983-07-20
IT1192795B (it) 1988-05-04
DK549479A (da) 1980-06-27
FR2445327A1 (fr) 1980-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7605256B2 (en) Process for preparing sodium cefoxitin
EP0161534B1 (en) New process for the synthesis of pyrido-imidazo-refamycins
FI63237B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- och 3-hydroxi-7-amino-1-oxacef-3-em-4-oinsyraderivat vilka aer anvaendbara sommellanprodukter vid framstaellning av antibiotika
NO794177L (no) Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling
US4060688A (en) Cephalosporin intermediates
NO147916B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 3-metylen-cefalosporin-forbindelser.
DE3933934A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-amino-3-((z)-1-propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsaeure
NO162343B (no) 7-acylamino-1-detia-1-oksacefamforbindelser egnet som mellomprodukt for fremstilling av 7beta-acylamino-1-detia-1-oksacefalosporiner.
CH623331A5 (en) Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives
EP0018546B1 (en) Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides
NO160299B (no) Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser.
GB2144418A (en) Thiazolinoazetidinone derivatives and process for the preparation of the same
NO162722B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 6-alfa-monobrom-penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater.
US4499265A (en) Process for preparing 3-exo-methylenecepham derivatives
IL44361A (en) Process for preparing 3-fluorocephalosporins
NO165107B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-imidazo-rifamycin-derivater.
EP0117872B1 (en) Process for preparing cephalosporin compounds
NO159658B (no) Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika.
HU189125B (en) Process for preparing new penicillanic acid derivatives
US3595880A (en) Preparation of (cis-1,2-epoxypropyl) phosphonic acids
JP2602669B2 (ja) ２β−ハロゲノ置換メチルペニシリン誘導体の製造法
JP3171400B2 (ja) ヒドロキシカルボニル誘導体およびその製造方法
HU188037B (en) Process for producing oxazolino-azetidine derivatives
JPH0141153B2 (no)
KR840002142B1 (ko) 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법