DE2952413A1

DE2952413A1 - 3-halogencarbacephem-verbindungen

Info

Publication number: DE2952413A1
Application number: DE19792952413
Authority: DE
Inventors: Tadashi Hirata; Ikuo Matsukuma
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 1978-12-26
Filing date: 1979-12-27
Publication date: 1980-07-17
Also published as: GB2041923B; NO794177L; DK549479A; CH642968A5; CA1136138A; JPS5587791A; IT7969476A0; FR2445327A1; GB2041923A; IT1192795B; JPS6058920B2; FR2445327B1; DE2952413C2

Description

Die Erfindung betrifft neue 3-Halogencarbacephem-Verbindungen, die sich von den Cephalosporinen durch, ein Kohlenstoffatom anstelle eines Schwefelatoms im Dihydrothiazinring unterscheiden. In der Zeitschrift J.Am.Chem.Soc., Bd. 96 (1974), S. 7584, und J.Med.Chem., Bd. 20 (1977)i S. 551 sind bestimmte Carbacephem-Verbindungen mit einer substituierten Methylgruppe in der 3-Stellung beschrieben, beispielsweise (i)-i-Carbacephalotin der Formel

OOH 20

Diese Verbindungen haben antibakterielle Aktivität. Ferner sind einige Verbindungen, die unter die Definition der nachstehend beschriebenen Carbacephem-Verbindungen fallen, als Ausgangsverbindungen in der US-PS 4 123 528 beschrieben. Allerdings werden keine physikalischen Kennwerte angegeben. Da pathogene Mikroorganismen eine Resistenz gegenüber den bekannten Antibiotika entwickeln, sind neue antibakterielle Verbindungen erwünscht. Zu diesem Zweck wurden neue Carbacephem-Verbindungen mit einem Wasserstoffatom in der 3-Stellung geschaffen, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit überraschend hoher antibakterieller Wirkung darstellen. Derartige Verbindungen sind in den DE-OSen 2911786 und 2911787 beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Carbacephem-Verbindungen zu schaffen, die in der 3-Stellung durch ein

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Halogenatom substituiert sind. Diese Verbindungen sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit überraschend hoher antibakterieller Wirkung. Diese Aufgabe wird gemäß der Erfindung gelöst. Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Numerierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt folgendermaßen:

i H

Hal

X bedeutet eine Aminogruppe, eine Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe, Hai ein Halogenatom und R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe.

Speziell betrifft die Erfindung 3-Halogencarbacephem-Verbindüngen der allgemeinen Formel 1-1

Hei

[1-1]

in der Hai und R die vorstehende Bedeutung haben, sowie Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2

Cl-2]

in der X^ eine Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe darstellt und Hai und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze.

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Beispiele für die Amino schutz gruppe im Rest X oder X^. sind die Fhthaloyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzyliden- und Salicylidengruppe.

Als Halogenatome kommen insbesondere Chlor-, Brom- und Jodatome in Frage.

Die geschützte Carboxylgruppe R hat die allgemeine Formel

2 2

-COOR . Der Rest R ist eine Carboxy!schutzgruppe,wie sie in der Regel zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen verwendet wird. Beispiele für den Rest R sind C«|_5~ Alkylreste, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe, C c-Halogenalkylreste, wie die Chlormethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl- und 2,2,2-Trifluoräthylgruppe, Arylmethylreste mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie die Benzyl-, Diphenylmethyl- und Triphenylmethylgruppe, Arylmethylreste mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und mit mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Aryl- bzw. Phenylrest, wie die p-Nitrophenylmethyl- und p-Methoxyphenylmethylgruppe, substituierte Silylgruppen, wie die Trimethylsilyl- und Triphenylsilylgruppe, sowie enzymatisch oder in vivo leicht abspaltbare Gruppen, wie Gruppen der

allgemeinen Formel -CHOCX)R , wobei R^ ein Wasserstoffatom

oder einen C^c-Alkylrest und R einen C^g-Alkylrest, einen C,. ---Alkoxyrest oder eine Phenylgruppe darstellt.

Als Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I kommen die Salze mit anorganischen Säuren in Frage, wie die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate und Carbonate, sowie Salze mit organischen Säuren, wie Formiate, Acetate, Trifluoracetate, Malate, Tartrate. Wenn der Rest R eine Carboxylgruppe darstellt, können die Verbindungen Salze mit anorganischen Basen, z.B. Natrium-,Kalium-, Calcium- oder Bariumsalze, oder

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γ -\

Salze mit organischen Basen, beispielsweise mit Triäthylamin, bilden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen sämtliche Stereoisomeren in der 6- und 7-Stellung. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen der Rest X eines cis-Isomers in eine Acylaminogruppe überführt wird, haben stärkere antibakterielle Wirkung als die Verbindungen aus den entsprechenden trans-Isomeren. Deshalb sind die cis-Isomeren bevorzugt. Trotzdem sind die trans-Isomeren wertvolle Zwischenprodukte, da sie durch Einführung einer «. -Meth oxy gruppe in der 7-Stel lung in wertvolle Antibiotika überführt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Aminogruppe darstellt, also Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1, können aus Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2, in der X^. eine Azidogruppe oder eine Phthaloyl amino gruppe darstellt, nach folgendem Reaktionsschema A hergestellt werden: ReaktIonsschema A

Reduktion oder

— »

Elimination

^R der Phthaloylgruppe 2E

II-2-2] U-I]

Xx,_a bedeutet eine Azidogruppe oder eine Phthaloylaminogruppej und R und Hai haben die vorstehend angegebene Bedeutung.

Die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2, in der X^ eine Azidogruppe darstellt, wird nach üblichen Methoden durchgeführt, wie sie in der Chemie der Penicilline oder Cephalosporine angewendet werden. Beispielsweise läßt sich die Verbindung der allgemeinen Formel 1-1 unter geeigneten Bedingungen und unter Verwendung der entsprechenden Reduktionsmittel zur Vermeidung der Veränderung von Substituenten oder funktioneilen Gruppen des Carbacephem-Moleküls herstellen.

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Γ "I

Beispiele für bevorzugte Reduktionsmethoden sind

a) die katalytische Reduktion,

b) die Reduktion mit Schwefelwasserstoff und einer Base,

c) die Reduktion mit Natriumborhydrid,

d) die Reduktion mit Zink und Säure und e) die Reduktion mit Chrom(II)-chlorid. Diese Verfahren werden nachstehend beschrieben.

¹ a) Katalytische Reduktion

Die Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 wird in Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel 1-1 katalytisch hydriert. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die die Hydrierung nicht beeinträch-

*⁵ tigen. Bevorzugt sind Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat, Essigsäure und deren Gemische. Beispiele für bevorzugt verwendete Katalysatoren sind Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinoxid, Palladium-auf-Calciumcarbonat und Raney-Nickel. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -20 bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und bei Drücken von 1 bis 50 at, vorzugsweise bei Atmosphärendruck , durchgeführt.

Bei Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2, in der R eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei die Schutzgruppe z.B. eine substituierte Arylmethylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe, eine p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- oder Tritylgruppe bedeutet, werden Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1 erhalten, in der R eine freie Carboxy1-gruppe bedeutet.

h) Reduktion mit Schwefelwasserstoff und einer Base Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 können mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1 reduziert werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise

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Methylenchlorid oder Chloroform entweder allein oder im Gemisch verwendet werden. Beispiele für verwendbare Basen sind Triethylamin und Pyridin. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

c) Reduktion mit Natriumborhydrid

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 werden mit Natriumborhydrid in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1 reduziert. Als Lösungsmittel können Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder deren Gemische verwendet werden. Natriumborhydrid wird in einer Menge von mindestens einem Äquivalent zur Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 eingesetzt. Diese Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise von 10 bis 50°C durchgeführt.

d) Reduktion mit Zink und Säure

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 können mit Zink und Säure in einem inerten Lösungsmittel zu den Verbindüngen der allgemeinen Formel 1-1 reduziert werden. Als Lösungsmittel können Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Essigsäure oder deren Gemische verwendet werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind Salzsäure und Essigsäure. Zink und die Säure werden in einer Menge von mindestens einem Äquivalent zur Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 eingesetzt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C, gewöhnlich bei Raumtemperatur bis 60⁰C durchgeführt.

e) Reduktion mit Chrom(II)-chlorid

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 können auch mit Chrom(II)-chlorid in Gegenwart einer Säure und in einem inerten Lösungsmittel reduziert werden. Die Säure, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen sind die gleichen wie beim vorstehend beschriebenen Verf äiren d ).

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Die Elimination einer Phthaloylgruppe aus den Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2-2 wird nach üblichen Methoden durchgeführt. Beispiele für Verbindungen zur Abspaltung einer Phthaloylgruppe sind Hydrazin, Hydroxylamin, Äthylamin, Dimethylaminopropylamin sowie Natriumsulfid und Methylhydrazin. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von -20 bis +3O⁰C in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, durchgeführt, werden. Es sind jedoch auch andere übliche Reaktionsbedingungen anwendbar.
10

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2 werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel II

hergestellt. X^, Hal und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Y bedeutet ein Schwefel- oder Selenatom und R einen substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, einen Aralkylrest oder Arylrest oder einen heterocyclischen Rest. Die Umsetzung erfolgt nach folgendem Reaktionsschema B: Reaktionsschema B

Uli II-2J

Die Umsetzung besteht in der Eliminierung der Verbindung R -Y-OH. Sie wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Die Elimination kann bei Temperaturen von 0 bis 200⁰C durchgeführt werden.Als Lösungsmittel werden vorzugsweise inerte Lösungsmittel eingesetzt, wie aliphatische Kohlenwasserstoffe,beispielsweise Hexan oder Heptan, halogeniert e Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid

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oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, Ester, wie Äthylacetat, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Bei Verwendung des Sulfoxide (Y bedeutet ein Schwefelatom) verläuft die Umsetzung unter Erwärmen. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von 50 bis 200⁰C. Im Falle der Elimination einer Phenylsulfinylgruppe werden besonders gute Ergebnisse erhalten, wenn das Reaktionsgemisch unter Rückfluß erhitzt wird.

Im Falle des Selenoxids (Y bedeutet ein Selenatom) verläuft die Reaktion bei niedrigeren Temperaturen als bei Verwendung des Sulfoxide. Die bevorzugte Reaktionstemperatur lie gt bei 0 bis 30°C.

Der Rest R in den Verbindungen der allgemeinen Formel II kann ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe, ein Aralkylrest, ein Phenylalkylrest mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl- oder Phenyläthy!gruppe, ein Arylrest, wie eine Phenylgruppe. Beispiele für Substituenten an den Alkyl-, Aralkyl- oder Arylresten sind Halogenatome, wie Chlor- oder Bromatome, Nitrogruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen. Beispiele für heterocyclische Reste sind die Tetrazolyl-, Thiazolyl- und Thiaziazolylgruppe. Vorzugsweise ist der Rest R eine Phenylgruppe, Y ein Schwefelatom und Hai ein Chloratom·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II umfassen sämtliche Stereoisomeren in der 2-, 3-, 6- und 7-Stellung und deren Gemische. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die 6- und 7-St ellung die cis-Konfiguration aufweisen,

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sind besonders wertvolle Ausgangsverbindungen. Trotzdem sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel II in der trans Konfiguration brauchbare Ausgangsverbindungen zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der trans-Konfi guration.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel III

X/

hergestellt werden, wobei X^, Y, R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt nach dem Reaktionsschema C.

Reaktionsschema C

[T Ί _v___p/ Halogenierung

CHI] 25

Diese Reaktion besteht in der Einführung eines Halogenatoms in das o- -Kohlenstoffatom der SuIfinyl- oder Seleninyl-Gruppe.
30

Die ac-Chlorierung des Sulfoxide wird nachstehend beschrieben. Die Umsetzung wird mit einem Halogenierungsmittel, wie Tosylchlorid, Nitrosylchlorid, Dichlorjodphenyl, tert.-Butylhypochlorit oder vorzugsweise Sulfurylchlorid und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von -78 bis 20⁰C.

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Γ "1

Vorzugsweise wird die Umsetzung unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel und vorzugsweise in Abwesenheit von 'Wasser durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich höchstens 30 Minuten. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Umsetzung mit Sulfurylchlorid als Halogenierungsmittel und in Gegenwart eines halogenieren Kohlenwasserstoffs, wie Dichlormethan, als Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion verläuft rasch und in guter Ausbeute.

Der Zusatz von Calciumoxid zum Reaktionsgemisch als Chlorwasserstoffakzeptor ist bisweilen günstig. Bei Verwendung überschüssiger Mengen des Sulfurylchlorids werden manchmal Dichlorverbindungen als Nebenprodukte gebildet. Auch die Umsetzung von Alkylphenylsulfoxid oder Dialkylsulfoxid mit Sulfurylchlorid wurde berichtet, vgl. K.C. Tin et. al., Tetrahedron Letters, 1970, S. 4643. Es sind jedoch keine Veröffentlichungen über diese Umsetzung bei ß-Lactamverbindungen bekannt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neue Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV

I L^Y^r' UV]

1
. hergestellt werden. X^, Y, R und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Diese Umsetzung erfolgt nach dem Re aktionsschema D.

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Reaktionsschema D

Oxidation

[III]

Diese Umsetzung besteht in der Oxidation eines Sulfids oder Selenids. Es können die üblichen Oxidationsreaktionen zur Herstellung von SuIfinyl- oder Seleninyl-Verbindungen angewendet werden. Beispiele für verwendbare Oxidationsmittel sind Mangandioxid, Chromsäure, Bleitetraacetat, Rutheniumtetroxid, N-Halogencarbonamide, Sauerstoff und Ozon. Besonders bevorzugte Oxidationsmittel sind die anodische Oxidation, Perjodsäure, Wasserstoffperoxid und organische Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure. Die Wahl des verwendeten Lösungsmittels hängt vom Oxidationsmittel ab. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Wasser, Alkohole, Essigsäure und deren Gemische, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen von -50 bis +100⁰C durchgeführt. Bei Verwendung überschüssiger Mengen des Oxidationsmittels und bei erhöhten Temperatüren bildet sich bisweilen das SuIfon.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind neue Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel V

hergestellt werden, in der X^ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Diese Umsetzung verläuft nach dem

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Reaktionsschema E.
Reaktionsschema £

Die Umsetzung besteht in einer Anlagerung eines Thiols oder Selenols der allgemeinen Formel R -Y-H. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Temperaturen von -50 bis -HiOO⁰C in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt. Beispiele für verwendbare Basen sind organische Basen, wie Piperidin, Diäthylamin und Triäthylamin, Metallhydride, wie Natrium- und Kaliumhydrid, sowie Alkyllithiumverbindungen, wie η-Butyllithium, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Bei Verwendung starker Basen wird die Verbindung R -Y-H zunächst mit höchstens einem Äquivalent der Base behandelt und sodann mit der Verbindung der allgemeinen Formel V umgesetzt, um eine Spaltung des ß-Lactamringes zu vermeiden. Bei der Umsetzung werden schwache Basen gegenüber den starken Basen bevorzugt. Beispielsweise werden günstige Ergebnisse bei Verwendung von Piperidin erhalten, wenn als Verbindung der allgemeinen Formel R -Y-H Thiophenol verwendet wird.

Als Lösungsmittel kommen inerte Lösungsmittel in Frage, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol,oder Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, Äther, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, Ester, wie Äthylacetat, Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Amide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, oder Acetonitril.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxylgruppe darstellt, können nach dem Reaktionsschema F aus einer Verbindung der allgemeinen Formel 1-3 hergestellt werden.

Reaktionsschema F

IS X, Hai und R haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Die Umsetzung wird nach den in der Penicillin- oder Cephalosporin-Chemie üblichen Methoden durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel 1-4 kann unter geeigneten Bedingungen und unter Verwendung entsprechender Reagentien zur Vermeidung der Veränderung von Substituenten oder funktionellen Gruppen

dies Carbacephem-Moleküls hergestellt werden. Beispiele für

2 geeignete Reaktionsbedingungen zur Umwandlung der -COOR Gruppe in eine -COOH-Gruppe sind
1) die katalytische Reduktion;
2) Acidolyse;

3) Spaltung mit einer Lewis-Säure;

4) Hydrolyse;

5) Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln und

6) Spaltung mit einer Esterase.

Die Reaktionen werden nachstehend näher erläutert.

1) Katalytische Reduktion

2
Bei dieser Umsetung wird die COOR -Gruppe in Gegenwart eines Katalysators und in Wasserstoffatmosphäre in einem inerten Lösungsmittel in die Carboxylgruppe überführt. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die die Reaktion

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nicht beeinträchtigen. Bevorzugt sind Äthanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylacetat und Essigsäure oder deren Gemische. Beispiele für bevorzugt verwendete Katalysatoren sind Palladium-auf -Kohl en stoff, Platinoxid, Palladium-auf-Calciumcarbonat und Raney-Nickel. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Drücken von 1 bis 50 at und Temperaturen von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei Atmosphären druck und Raumtemperatur durchgeführt. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise

2
angewendet, wenn der Rest R eine Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, Diphenylmethyl- oder p-Methoxybenzylgruppe ist.

Wenn der Rest X eine Azidogruppe darstellt, kann diese gleichzeitig zur Aminogruppe reduziert werden.

2) Acidolyse

Bei dieser Umsetzung wird die COOR -Gruppe mittels einer Säure in einem inerten Lösungsmittel in eine COOH-Gruppe überführt. Beispiele für verwendbare Säuren sind Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfonsäure und Trifluoressigsäure. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Frage, die die Reaktion nicht beeinträchtigen, vorzugsweise Äthylacetat, Benzol, Äthanol, Essigsäure, Dioxan, Methylenchlorid und Chloroform oder deren Gemische. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von -15 bis +50⁰C, vorzugsweise von 0 bis 25°C, während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 5 Stunden, vorzugsweise 30 Minuten bis 3 Stunden, durchgeführt. Vorzugs-

2 weise wird dieses Verfahren angewendet, wenn der Rest R eine tert.-Butyl- oder Tritylgruppe darstellt.

3) Spaltung mit einer Lewis-Säure

2
Bei dieser Umsetzung wird die COOR -Gruppe durch Spaltung mit einer Lewis-Säure in einem inerten Lösungsmittel in eine COOH-Gruppe überführt. Als Lösungsmittel kommen alle Lösungsmittel in Präge, welche die Reaktion nicht ungünstig beeinflussen. Bevorzugt wird ein Gemisch aus einem Nitroalkan, wie Nitromethan und einem Halogenalkan, wie Methylen-

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j Chlorid. Als Lewis-Säuren können beispielsweise Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid verwendet werden. Die Säure wird in einer Menge von 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten zur Verbindung der allgemeinen Formel 1-3 verwen- det. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Verbindung, wie Anisol, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Temperaturen von 0 bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden durchgeführt.

Häufig wird die Umsetzung durch Zusatz eines Mercaptans, wie Äthanthiol oder Äthandithiol, begünstigt.

2 Dieses Verfahren wird vorzugsweise angewendet, wenn der Rest R eine Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe darstellt.

4) Hydrolyse

Bei dieser Umsetzung wird die COOR -Gruppe durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel in eine COOH-Gruppe überführt. Beispiele für geeignete Säuren sind p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure und Essigsäure. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das die Reaktion nicht ungünstig beeinflußt. Vorzugsweise wird wäßriges Methanol, Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran verwendet. Im allgemeinen wird die Um-Setzung bei Temperaturen von 0 bis 50°C, vorzugsweise 15 bis

25°C, während eines Zeitraums von 10 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt.

Die saure Hydrolyse wird vorzugsweise verwendet, wenn der Rest

2
R eine tert.-Butyldimethylsilylgruppe darstellt.

Als Base wird vorzugsweise Calciumcarbonat in einer Menge von 1 bis 6 Moläquivalenten zur Verbindung der allgemeinen Formel 1-3 eingesetzt. Als Lösungsmittel kommt jedes Lösungsmittel in Frage, das die Reaktion nicht stört. Bevorzugt werden Gemische aus Tetrahydrofuran und Hasser, Dioxan und Wasser oder Aceton und Wasser. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 bis 30°C während eines Zeit-

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raums von 3O Minuten bis 24- Stunden durchgeführt. Die Hydrolyse mit einer Base wird vorzugsweise durchgeführt, wenn der

2
Rest R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.

5) Reduktion mit chemischen Reduktionsmitteln

2 Bei dieser Umsetzung wird die COOR -Gruppe in einem inerten Lösungsmittel,beispielsweise mittels Zink und Säure, in eine COOH-Gruppe überführt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Aceton, Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthanol, Acetonitril, Dimethylformamid und Essigsäure oder deren Gemische. Beispiele für verwendbare Säuren sind Salzsäure und Essigsäure. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise O bis 4-0⁰C,während eines Zeitraums von 1 bis 10 Stunden durchgeführt. Das Zink wird gewöhnlich in einer Menge von 1 bis 10 Moläquivalenten verwendet. Die chemische Reduktion wird vorzugsweise verwendet, wenn der Rest R eine 2,2,2-Trichloräthylgruppe darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der DE-OS 2 911 786 beschrieben. Ein typisches Beispiel für das Verfahren ist in dem nachstehenden Reaktionsschema G wiedergegeben.

Reaktionsschema G 25

COj^-6Bu

30 KjCBaCOC^

I I nk.

Na 10» -OaOg

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Beispielsweise erfolgt die Herstellung von Cephalosporinen mit einem Halogenatom in der 3-Stellung nach dem Reaktionsschema H; vgl. G.V. Kaiser et al., J.Org.Chem., Bd. 35 (1970), S. 2430, R.R. Chauvette et al., J.Am.Chera.Soc., Bd. 96 (1974),

S. 4986.

Reaktionsschema H

Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren in vier Stufen durchgeführt werden kann, nämlich

1) Anlagerung eines Thiols oder Selenols,

2) Oxidation,

3) Halogenierung und

4) Eliminierung und

gegebenenfalls als weitere . Stufen beispielsweise

5) die Umwandlung einer Azido- oder Phthaloylaminogruppe in eine Aminogruppe in der 7-Stellung und/oder

6) umwandlung einer geschützten Carboxylgruppe in eine freie Carboxylgruppe in der 2-Steilung unter Verwendung einer 3H-Carbacephem-Verbindung, beispielsweise der Verbindung 5 im Reaktionsschema G als Ausgangsverbindung.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo/5,2,07oct-2-en-8-on

COO^-6Bu

Die Verbindung wird nach den folgenden Verfahren a), b), c) und d) hergestellt. "Cis" bedeutet die Stereoisomerie in der 3- oder 4—Stellung des 2-Azetidinon-Ringes oder in der 6- oder 7-Stellung des 1-Azabicyclo/5,2,Q7octan-Ringes.

a) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-phenylthio-2-tert.-butyloxycarbonyl-i-azabicyclo^^jO/octan-e-on

HH HH

ίθ2

528 mg (2 mMol) (±)-cis-7-Azido-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo^,2,0/oct-2-en-8-on werden in 15 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Sodann werden 0,2 ml (2 mMol) Thiophenol und 0,2 ml (2 mMol) Piperidin zugegeben, und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Citronensäure und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Laufmittel wird ein Gemisch aus Äthylacetat und n-Hexan im Volumverhältnis 1 Ά verwendet. In den nachstehenden Beispielen wird ebenfalls immer Kieselgel und das gleiche Lauf-

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^Γ 27

mittel verwendet. Es werden 720 mg (96,3% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 77,5 bis 78,0⁰C erhalten.

_ -1 IR(KBr) v*"\ : 2110, 1765, 1745

* IhaX

NMR(CDCZ₃) δ (ppm) : 7,28-7,60(5H,m), 4,78(lH,d, J=5 Hz),.

4_T33(lH,s), 3_r78-3_r98(lH,m), 3_T 81(IH,s), 1,50-2,34(4H,m) , l_r42(9H,s)

b) Herstellung von (ί)-cis-7-Azido-3-phenylsulfinyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-i-azabicyclo/i^jOjoctan-e-on

HH H H

( —* I » It

jjl—Nn_n^A SPIi _o^—Nv-^SPiL

COj^-6Bu COj¹¹Bu

480 mg (1,28 mMol) der in Beispiel 1a) erhaltenen 3-Phenylthio-Verbindung werden in 50 ml wasserfreiem Chloroform gelöst. Sodann werden 240 mg (1,41 mMol) m-Chlorperbenzoesäure unter Eiskühlung zugesetzt. Die Umsetzung wird 30 Minuten un ter Rühren durchgeführt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbοnatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 500 mg (99»9%) der Titelverbindung vom F. 95,5 bis 96,5°C erhalten.

-n IR(KBr)vf£ : 2120, 2100, 1780, 1735, 1035 KMR(CDCi₃)δ(ppm) : 7,55-7,91(5H,m), 4,87(lH,d,J=4.6Hz),

4,05(lH,s), 3,90-4,10 (IH,m) , 3,10 (IH,s), l_r70-2_/84(4H,m), l,30(9H,s)

c) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-3-phenylsulfinyl-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo^4,2,o7octan-8-on

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COj¹¹Bu

109 mg der in Beispiel 1b) erhaltenen Sulfoxid-Verbindung werden in 1 ml Methylenchlorid gelöst. Sodann werden 23,5 mg (0,4-2 mMol) Calciumoxid eingetragen. Danach werden unter Eiskühlung 27 jal (0,34- mMol) SuIfinylchlorid zugegeben. Die Umsetzung wird 1 Stunde unter Eiskühlung und unter Rühren durch geführt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger Citronensäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand durch Chromatographie an Kiselgel mit einem Gemisch aus Äthylacetat und η-Hexan im Volumverhältnis 1:5 gereinigt. Es werden 66,5 mg (56,1% d.Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten.

2120, 1770, 1735, 1055

pax

NMR(CDCi₃) δ (ppm): 7,53-8,00 (5H,m) , 4,90(1Η,α,

J=5Hz), 4,43(lH,s), 4,15-4_;35 (IH,m), l_r83-2_r85(4H,m), 1,38 (9H,s)

d) Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicycloÄ, 2,07oct-2-en-8-on

H H

030029/071 9

1,3 g (3,06 mMol) der gemäß Beispiel 1c) erhaltenen 3-Chlor-3-phenylsulfinyl-Verbindung werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Die Lösung wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird da3 Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit 100 ml eines Gemisches aus Äthylacetat und η-Hexan im Volumenverhältnis 1:5 gereinigt. Es werden 596 mg (65,2% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 96 bis 97°C erhalten. -1 .

f : 2120, 1765, 1735, 1630

PMR(CDCJl₃)δ (ppm) : 4,93(lH,d, J=5Hz) , 3,72-3,92(111,111),

2,56-2,70(211,111), 1_; 86-2,. 32(2H,m) ,

1.55(9H,s)

^r

CMR(CDCJt₃) 5 (ppm) : 127,7, 125,0

Beispiel 2

Herstellung von (±)—cis^-Amino-J-chlor-^-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo/5,2,07oct-2-en-8-on

^W COj¹¹Ba COj¹¹Bu

350 mg (1,17 mMol) der in Beispiel 1 d) erhaltenen Azido-Verbindung werden in 20 ml Äthanol gelöst. Sodann werden 1,2 ml 1n Salzsäure und 7O mg lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben. In das Gemisch wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck während 3 Stunden Wasserstoff eingeleitet. Danach wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Peststoff wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit Natriumbicarbonat schwach alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert.

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10

Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, Es werden 218,4- mg (68,4% d.Th. ) der Titelverbindung als Pulver vom F. 102,5 bis 104,5⁰C erhalten.

IR(KBr) ν

cn."¹

max

1770, 1720, 1620

NMR(CDCi₃) δ (ppm) : 4_r43(lH,d, J=5Hz) , 3^52-3_r90(lH,m) ,

2_/.52-2,.72(2H,m), 2,22{2H,br,) , l_r 82-2,17(211,111), 1^55 (9H,s)

Beispiel 3

Herstellung des Trifluoracetats der (±>-cis-7-Amino-3-chlor-1-azabicyclo^»-,2,0/oct-2-en-8-on-2-carbonsäure

H H

CPjCOLjH

CO/bu

102,2 mg (0,31 mMol) des in Beispiel 2 erhaltenen Aminoesters werden unter Eiskühlung mit 1 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mit Diäthyläther versetzt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 75,5 mg (60,9% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 208 bis 220°C (Zers.) erhalten.

IR(KBr) v'

•-I

CIU

max

1795, 1630

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Beispiel 4

Herstellung von (±)-cis-7-Azido-3-chlor-1-azabicyclo/4,2,Q7-oct-2-en-8-on-2-carbon3äure

83,9 mg (0,28 mMol) der in Beispiel 1 d) erhaltenen Azidoester-Verbindung werden mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt, und das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene ölige Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Das entstandene Pulver wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 25,0 mg (36,7% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 147,5 bis 148,5°C erhalten.

IR(KBr)V*", t 2130, 1770, 1715, 1605 NMR(CD₃OD) δ (ppm) : 5,16 (IH,d, J=5 Kz), 3,82-4^02 (ΙΗ,χη) ,

2,63-2,77(2H,m), l,73-2,21(2H,m)

Beispiel A

Herstellung von (±) cis-7-^2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-syn-methoxyiminoacetylamino7-3-chlor-1-azabicyclo_</4,2,0/-oct-2-en-8-on-2-carbonsäure

ir

CO₂H

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γ -ι

122,6 mg (0,44 mMol) 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-synmethoxyiminoessigsäure werden in 2,5 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Nach Zusatz von 68 μΐ (0,49 mMol) Triäthylamin und 92,0 mg (0,44 mMol) Phosphorpentachlorid unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalzmischung wird das Gemisch 1 Stunde gerührt. Sodann werden 5 ml η-Hexan zugegeben. Das Gemisch wird weitere 15 Minuten unter Eiskühlung gerührt. Hierauf wird das η-Hexan dekantiert und dabei wird ein öliges Material erhalten. Das ölige Material wird in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst. Es wird die Säurechloridlösung erhalten. Andrerseits werden 121,7 mg (0,37 mMol) des Trifluoracetats der (± )-7-Amino-3-chlor-1 -azabicyclo^-, 2,0/oct-2-en-8-on-2-carbonsäure, die auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 hergestellt worden ist, in 5 ml 5Qprozentigem wäßrigen Tetrahydrofuran gelöst und mit 0,2 ml (1,47 mMol) Triäthylamin versetzt. Diese Lösung wird mit der vorstehend beschriebenen Säurechloridlösung in Tetrahydrofuran unter Eiskühlung und Rühren versetzt. Das Gemisch wird in der Kälte 1 Stunde gerührt und sodann mit 1n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt.

Danach wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleiben 53,9 mg (30,5% d.Th.) der Titelverbindung als PuI-ver.

IR(K3r)v^Cm _v : 1770, 1680, 1555, 1045

NMR(DMSO-d₆)0 (ppm): 9_f 38 (lH,d, J=8 Hz) , 7_Λ37{1Η,ε),

q_#J»5_# 8Hz), 4_r35(2H,s)

Beispiel B

Herstellung von (i)-cis-7-/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-synmethoxyiminoacetamido7-3-chloΓ-1-azabicyclo/4,2,o7oct-2-en-

8-on-2-carbonsäur e
35

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CCONH

CONH

NOCH₃

51,2 mg (0,11 mMol) der Chloracetamido-Verbindung von Beispiel A werden in 1 ml Dimethylacetamid gelöst und mit 16,3 mg (0,22 mMol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wird 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 7 ml Diäthyläther zugesetzt, und das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird die Ätherlösung mit dem abgeschiedenen öligen Material dekantiert. Das ölige Material wird in einer geringen Menge Dimethylsulfoxid gelöst und auf eine mit 10 ml des Harzes HP-10 gefüllte Säule gegeben und adsorbiert. Es wird mit Dimethylsulfoxid eluiert. Das Eluat wird zweimal mit dem HP-10 Harz behandelt. Eluiert wird mit einem Gemisch von Wasser und Methanol. Die Menge des Methanols wird allmählich erhöht. Schließlich wird mit einem Gemisch aus Wasser und Methanol im Volumverhältnis 1:1 eluiert. Es werden 15,2 mg (35,4% d.Th.) der Titelverbindung vom P. 185,0 bis 188,0⁰C (Zers.) erhalten.

IR(KBr) \>^CItl : 1765, 1670, 1630, 1540, 1040 max

NMR(DMSO-äg) δίρρία) : 9,28 (IH,d, J=8_r 8 Hz), 7,17(2H^),

6,75(1H^), 5_/44(lH,q_#J»5_/3, 8,8Hz), 3,84(3H,s), 1,24-2,52 (4H,m)

Die antibakterielle Aktivität der im Beispiel B erhaltenen Verbindung ist in der nachstehenden Tabelle angegeben. Die Aktivität wird nach der Herzinfusions-Agarverdünnungsmethode (pH 7,2) bestimmt. Cefazolin wird als Vergleichsverbindung verwendet.

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Tabelle

Stamm	Cefazolin	Verbindung von Beispiel B
Staphylococcus aureus 209-P	<0_r05	50
Staphyrococcus" aureus Smith	0,4	50
Staphylococcus epidermidis	0,78	50
Escherichia coli NIHJC-2	1,56	0,78
Escherichia coli Juhl	1,56	0,4
Klebsiella pneumoniae 8045	0,78	<0,05
Klebsiella penumoniae-Y-60	3,12	0_;78
Serratia marcescens T-55	50	*1,56*
Proteus mirabilis 1287	12,5	M
Proteus vulgaris 6897	12,5	0_; 4
Proteus morgaoii KY4298	>100	0_;4
Proteus rettgeri KY4289	25
Pseudoinonas putida F264	>100	3,12

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Claims

VOSSIUS VOSS IUS-TA UCHNER · HEUNEMANN · RAUH

PATENTANWÄLTE

SIEBERTSTRASSE 4· · ΘΟΟΟ MÜNCHEN 88 · PHONE: (O89) 474O7B CABLE: B EN ZOLPATENT MÖNCHEN · TELEX 6-28463 VOPAT D

u.Z. : P 451 (Vo/H)
Case: 244-4

KYOWA HAKKO KOGYO CO.,LTD.
Tokyo, Japan

'^-Halogencarbacephem-Verbindungen"

Priorität: 26. Dezember 1978, Japan, Nr. 162 008/78

Patentansprüche

t_^K J-Halogencarbacephem-Verbindungen der allgemeinen Formel I
20

in der X eine Amino- oder Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe, Hai ein Halogenatom und R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, und ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserstoffatome in der 6- und 7-Stellung die cis-Konfiguration aufweisen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeich- net, daß die Aminoschutzgruppe eine Phthaloyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,

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ORIGINAL INSPECTED

Γ - 2 -

p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzyliden- oder Salicylidengruppe ist.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Hai ein Chloratom darstellt.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R eine Carboxylgruppe bedeutet.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei R

eine geschützte Carboxylgruppe der allgemeinen Formel

2 2

-CCOR darstellt und R einen C, c-Alkylrest, einen C^c-Halogenalkylrest, eine Arylmethylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylmethylgruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Arylrest, eine substituierte Silylgruppe oder eine enzymatisch oder in vivo leicht eliminierbare Gruppe darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R eine tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, p-Nitrophenylmethyl- oder p-Methoxyphenylmethylgruppe bedeutet.
8. cis-7-Azido-3-chlor-2-tert.-butyloxycarbonyl-1-azabicyclo-[4 . 2.0] oct-2-en-8-on.
9. cis^-Amino-S-chlor^-tert.-butyloxycarbonyl-1 -azabicyclo 14.2.0]oct-2-en-8-on.
10. cis-7-Amino-3-chlor-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure.
11. cis-7-Azido-3-chlor-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-on-2-carbonsäure.

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~³"

29524
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1-1

Hai ^¹¹

in der Hai ein Halogenatom und R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine X₁ -Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2

I H-2-2)

in der X- eine Azido- oder Phthaloylaminogruppe darstellt und Hai und R die vorstehende Bedeutung haben, in eine Aminogruppe überführt.
13. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 einsetzt, in der die geschützte Carboxylgruppe die allgemeine

2 2

Formel -COOR hat, in der R einen C, --Alkylrest, einen C₁, c-Halogenalkylrest, eine Arylmethylgruppe mit 7 bis Kohlenstoffatomen, eine Arylmethylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylmethylgruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Arylrest, eine substituierte Silylgruppe oder eine enzymatisch oder in vivo leicht abspaltbare Gruppe bedeutet.

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Γ _ ₄ . "I
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 einsetzt,

2
in der R eine tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-,

p-Nitrophenylmethyl- oder p-Methoxyphenylmethylgruppe darstellt'.
15. Verfahren nach Anspruch 12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 einsetzt, in der X₁ eine Azidogruppe darstellt, und diese

1 el

Gruppe durch Reduktion in eine Aminogruppe überführt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Amidogruppe katalytisch reduziert wird.
17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Schwefelwasserstoff und eine Base verwendet.
18. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Natriumborhydrid verwendet.
19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Zink und eine Säure verwendet.
20. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Chrom(II)-chlorid in Gegenwart einer Säure verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 einsetzt, in der R eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, und die Schutzgruppe abspaltet.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 einsetzt, in der die Schutzgruppe eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl-, Benzhydryl- oder Tritylgruppe
bedeutet.

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23. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 einsetzt, in der Hai ein Chloratom darstellt.
24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 einsetzt, in der R eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe darstellt.
25. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 1-2-2 einsetzt, in der R eine Carboxylgruppe darstellt.
26. Verfahren zur Herstellung von 3-Halogencarbacephem-Verbindungen der allgemeinen Formel 1-2

[1-2]

in der X₁ eine Azidogruppe oder eine geschützte Aminogruppe, Hai ein Halogenatom und R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppe R -Y-OH aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II

in der Y ein Schwefel- oder Selenatom und R einen substituierten oder unsubstituierten Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder einen heterocyclischen Rest darstellt und X₁, Hai und R die vorstehende Bedeutung haben, eliminiert.

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27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt, in die Aminoschutzgruppen, eine Phthaloyl-, tert.-Butyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl-, 2,2,2-Trifluoräthyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Phenylacetyl-, Phenoxyacetyl-, Benzyliden- oder Salicylidengruppe ist.
28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II einsetzt, in der R eine geschützte Carboxylgruppe der allgemeinen

2 2

Formel -COOR darstellt und R einen C.^-Alkylrest, einen C, c-Halogenalkylrest, eine Arylmethylgruppe mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Arylmethylgruppe mit 8 bis 20 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Methoxy- oder Nitrogruppe am Arylrest, eine substituierte Silylgruppe oder eine enzymatisch oder in vivo leicht abspaltbare Gruppe bedeutet.
29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt,

2
in der R eine tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, p-Nitrophenylmethyl- oder p-Methoxyphenylmethylgruppe bedeutet.
30. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der der Arylrest im Rest R eine Phenylgruppe bedeutet.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Eliminationsreaktion bei Temperaturen von 0 bis 200 C in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

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32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß die Elimlnationsreaktion durch Rückflußkochen in Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß roan eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der X₁ eine Azidogruppe, Hai ein Chloratom und R eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe bedeutet.
34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, in der Y ein Schwefelatom und R eine Phenylgruppe bedeutet .
35. Verfahren zur Herstellung von 3-Halogencarbacephem-Verbindungen der allgemeinen Formel

^kEal COOH

in der X und Hai die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man aus einer Verbindung der allgemeinen Formel

! JL

Hai
COOR²

in der X und Hai die vorstehend angegebene Bedeutung ha-

2
ben und R die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung hat, die Schutzgruppe abspaltet.

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36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß

2
R eine tert.-Butyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-, p-Nitropheny!methyl- oder p-Methoxyphenylmethy!gruppe bedeutet.
37. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe durch katalytlsche Reduktion abgespal ten wird.
38. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Schutzgruppe durch Acidolyse abgespalten wird.
39. Verfahren nach Anspruch 12, 26 oder 35, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen einsetzt, in denen die Wasserstoffatome in der 6- und 7-Stellung die cis-Konfiguration aufweisen.

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