NO160299B - Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser. - Google Patents

Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser. Download PDF

Info

Publication number
NO160299B
NO160299B NO83831082A NO831082A NO160299B NO 160299 B NO160299 B NO 160299B NO 83831082 A NO83831082 A NO 83831082A NO 831082 A NO831082 A NO 831082A NO 160299 B NO160299 B NO 160299B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compounds
compound
formula
penam
benzyl
Prior art date
Application number
NO83831082A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160299C (no
NO831082L (no
Inventor
Wayne Ernest Barth
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO831082L publication Critical patent/NO831082L/no
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to NO83831082A priority Critical patent/NO160299C/no
Publication of NO160299B publication Critical patent/NO160299B/no
Publication of NO160299C publication Critical patent/NO160299C/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C07D499/32Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

En av de mest velkjente og mest anvendte klasser av antibakterielle midler er den klasse som betegnes som 3-laktam-antibiotika. Disse forbindelser kjennetegnes ved at de har en kjerne bestående av en 2-azetidinonring (Ø-laktam) konden-sert enten med en tiazolidin- eller en dihydro-1,3-tiazinring.
Når kjernen inneholder en tiazolidin-ring, betegnes forbindelsene vanligvis som penicilliner, mens når kjernen inneholder en dihydro-tiazin-ring, betegnes forbindelsene som cefalosporiner. Typiske eksempler på penicilliner som er vanlig anvendte i klinisk praksis, er benzylpenicillin
(penicillin G), fenoksymetylpenicillin (penicillin V),
ampicillin og karbenicillin; og typiske eksempler på vanlige cefalosporiner er cefalotin, cefalexin og cefazolin.
Til tross for den store anvendelse og almindelige aner-kjennelse som 3-laktam-antibiotika har som verdifulle kjemo-terapeutiske midler, er de imidlertid beheftet med den hoved-ulempe at visse av disse antibiotika ikke er aktive mot visse mikroorganismer. Det antas at i mange tilfeller skyldes denne resistens hos en spesiell mikroorganisme mot et gitt 3-laktam-antibiotikum at mikroorganismen danner en Ø-laktamase.
Sistnevnte stoffer er enzymer som spalter (3— 1 aktam-ringen i penicilliner og cefalosporiner slik at det dannes produkter som er uten antibakteriell aktivitet. Visse stoffer har imidlertid evnen til å hemme 3-laktamaser, og når en (3-laktamase-inhibitor anvendes i kombinasjon med et penicillin eller cefalosporin, kan den øke eller forsterke den antibakterielle virkning av penicillinet eller cefalosporinet mot visse mikroorganismer.
Man taler om en økning av den antibakterielle effektivitet når
den antibakterielle aktivitet av en kombinasjon av et 0-laktamase-hemmende stoff og et 3-laktam-antibiotikum er vesentlig høyere enn summen av de antibakterielle aktiviteter av de individuelle komponenter.
Ifølge stamsøknaden 80.2836 fremstilles visse nye kjemiske forbindelser som er gode'inhibitorer for mikrobielle 3-laktamaser. Disse nye forbindelser er 23~acetoksymetyl-2a-metyl-(5R)-penam-3a-karboksylsyre-l,1-dioksyd, farmasøytisk godtagbare salter derav og estere derav som lett hydrolyseres in vivo. Effektiviteten av 3-laktam-antibiotika forsterkes ved anvendelse av de nye forbindelser som hensiktsmessig kan innføres i farmasøytiske preparater. Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også visse forbindelser som er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av de nye (3-laktamase-inhibitorer.
Flere penicillinderivater er undersøkt som potensielle 0-laktamase-inhibitorer av Chaikovskaya et al, Antibiotiki, 13, 155 (1968); benzylpenicillin-1,1-dioksyd ble funnet å være inaktivt. Penam-forbindelser med en acetoksymetylgruppe i 2-stilling er beskrevet av Morin et al, Journal of the American Chemical Society, 91, 1401 (1969) og av Barton et al, Journal of the Chemical Society (London), del D, 1683 (1970); ibid., del C, 3540 (1971). Deaminering av 6-aminopenicillansyre i nærvær av eddiksyre gir 6a-acetoksypenicillansyre, som er omdannet til sin metylester under anvendelse av diazometan (Hauser og Sigg, Helvetica Chimica Acta, 50, 1327 (1967)). Penicillansyre er beskrevet i britisk patent 1.072.108.
Norsk patent 151.746 beskriver penicillansyre-1,1-dioksyd og estere derav som lett hydrolyseres in vivo, som antibakterielle midler og som 0-laktamase-inhibitorer. Penicillansyre-1 , 1-dioksyd og estere derav som er lett hydrolyserbare in vivo, øker den antibakterielle effektivitet av visse penicilliner og cefalosporiner mot visse bakterier.
Ifølge stamsøknaden fremstilles nye penam-forbindelser med formelen
og de farmasøytisk godtagbare basesalter derav. Forbindelsene med formel I er nyttige som £-laktamase-inhibitorer, og de øker effektiviteten av flere i9 -laktam-antibiotika overfor mange 0-laktamase-dannende mikroorganismer.
En forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav kan hensiktsmessig innføres i et farmasøytisk preparat sammen med en farmasøytisk godtagbar bærer.
Effektiviteten av et 3-laktam-antibiotikum i et menneske kan økes ved at det sammen med nevnte 3-laktam-antibiotikum til mennesket administreres en (3-laktam-antibiotikum-effektivitetsøkende mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart basesalt derav.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes nye penam-forbindelser med formelen
og saltene derav, hvor R er hydrogen eller en vanlig penicillin-karboksy-beskyttende gruppe. Disse forbindelser med formel III er nyttige som mellomprodukter.
De nye forbindelser med formel I kan fremstilles fra forbindelsene med formel III via nye penam-forbindelser med formelen:
hvor R^ er som ovenfor angitt, slik som beskrevet i stam-søknaden.
Typiske vanlige penicillinkarboksy-beskyttende grupper er benzyl og substituert benzyl, f.eks. 4-nitrobenzyl.
Forbindelsene med formlene I, II og III vil her bli betegnet som derivater av penam, som er definert av Sheehan et al, Journal of the American Chemical Society, 7_5, 3293
(1953) som strukturen:
Selv om betegnelsen "penam" ikke spesifiserer stereo-kjemien ved Cr5 i struktur VI, er alle forbindelsene med formlene I, II og III avledet fra naturlig forekommende penicillin-forbindelser. Under anvendelse av Cahn-Ingold Prelog systemet for angivelse av stereokjemi, har de nevnte forbindelser således (R)-konfigurasjon ved C-5, slik at de betegnes som derivater av (5R)penam. Se videre Cahn og Ingold, Journal of the Chemical Society (London), 612 (1951) og Cahn, Ingold og Prelog, Experientia, 12_, 81 (1956).
Når man beskriver derivater av strukturen VI, skal det bicykliske ringsystem forstås å være i alt vesentlig i papirets plan. Binding av en gruppe gjennom en brutt linje til ringsystemet VI angir at gruppen er bundet fra undersiden av papirets plan, og en slik gruppe sies å være i a-konfigurasjon. Binding av en gruppe gjennom en heltrukket linje til ringsystemet VI angir tilsvarende at gruppen er bundet fra over-siden av papirets plan, og denne siste konfigurasjon betegnes som 3-konfigurasjon.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles i henhold
til stamsøknaden ved oksydasjon av den tilsvarende for-
bindelse med formel III hvor R er hydrogen eller ved oksydasjon av en forbindelse med formel III hvor R^ er en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe, for å danne en forbindelse med formel II, hvor R er en vanlig penicillin-karboksy-beskyttende gruppe, fulgt av fjernelse av den beskyttende gruppe.
For oksydasjon av en forbindelse med formel III hvor
R er hydrogen, til den tilsvarende forbindelse med formel
I, og oksydasjon av en forbindelse med formel III hvor R^
er en beskyttende gruppe, til den tilsvarende forbindelse med formel II, kan man anvende en rekke forskjellige kjente oksydasjonsmidler for oksydasjon av sulfider til sulfoner.
Særlig hensiktsmessige midler er imidlertid metallperman-ganater, så som alkalimetall-permanganater og jordalkali-metall-permanganater, og organiske peroksy-syrer, så som organiske peroksy-karboksylsyrer. Spesielt hensiktsmessige oksydasjonsmidler er natriumpermanganat, kaliumpermanganat, 3-klorperbenzoesyre og pereddiksyre.
Når en forbindelse med formel III hvor R "3 er hydrogen eller en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe, oksyderes til den tilsvarende forbindelse med formel I eller II under anvendelse av et metallpermanganat, utføres omsetningen vanligvis ved å behandle forbindelsen med formel III med fra 0,5 til ca. 5 mol-ekvivalenter av permanganatet,
og fortrinnsvis ca. 1 molekvivalent av permanganatet, i et passende oppløsningsmiddelsystem. Et passende oppløsnings-middelsystem er et som ikke har noen skadelig innvirkning på hverken utgangsmaterialet eller produktet, og vann er vanlig anvendt. Eventuelt kan man tilsette et med-opp-løsningsmiddel som er blandbart med vann, men som ikke reagerer med permanganatet, så som tetrahydrofuran.
Reaksjonen skjer normalt ved en temperatur i området fra ca.
-20 til ca. 50°C, og fortrinnsvis ved ca. 0°C. Ved ca. 0°C
er reaksjonen normalt tilnærmet fullstendig i løpet av kort tid, f.eks. i løpet av 1 time. Selv om omsetningen kan utføres under nøytrale, basiske eller sure betingelser, foretrekkes det å arbeide under tilnærmet nøytrale betingelser for å unngå spaltning av 3-laktam-ringsystemet i forbindelsen med formel I eller II. Det er ofte hensiktsmessig å tilsette buffer slik at reaksjons-mediets pH-verdi blir'i nærheten av nøytralitetspunktet. Produktet utvinnes ved vanlige metoder. Eventuelt overskudd av permanganat spaltes vanligvis under anvendelse av natrium-bisulfitt, og hvis produktet er utfelt av oppløsningen, gjenvinnes det ved filtrering. Det fraskilles fra mangandioksyd ved å ekstrahere det inn i et organisk oppløsningsmiddel og fjerne oppløsningsmidlet ved avdampning. Hvis produktet alternativt ikke er utfelt av oppløsningen ved omsetningens slutt,
isoleres det ved vanlig oppløsningsmiddel-ekstraksjon.
Når en forbindelse med formel III hvor R er hydrogen eller en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe, oksyderes til den tilsvarende forbindelse med formel I eller II under anvendelse av en organisk peroksysyre, f.eks. en peroksykarboksylsyre, utføres omsetningen vanligvis ved behandling av forbindelsen med formel III med fra ca. 2 til ca. 5 molekvivalenter, og fortrinnsvis 2,2 ekvivalenter av oksydasjonsmidlet i et reaksjonsinert organisk oppløsnings-middel. Typiske oppløsningsmidler er klorerte hydrokarboner så som diklormetan, kloroform og 1,2-dikloretan; og etere så som dietyleter, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan. Omsetningen foretas vanligvis ved en temperatur fra ca. -20 til ca, 50°C, og fortrinnsvis ved ca. 25°C. Ved ca. 25°C anvendes vanligvis reaksjonstider på ca. 2 til ca. 16 timer. Produktet isoleres normalt ved å fjerne oppløsningsmidlet ved inndampning i vakuum. Produktet kan renses ved vanlige metoder som er velkjente innen teknikken.
Når en forbindelse med formel III oksyderes til en forbindelse med formel I eller II under anvendelse av en organisk peroksysyre, er det noen ganger hensiktsmessig å tilsette en katalysator så som et mangansalt, f.eks. mangan(III)-acetylacetonat.
Når en forbindelse med formel I oppnås ved
å fjerne den beskyttende gruppe R<3> fra en for-
bindelse med formel II hvor R 3 er en penicillinkarboksy-beskyttende gruppe, er betydningen av den karboksybeskyttende gruppe ikke kritisk. Det eneste krav til den karboksy-beskyttende gruppe er at: (i) den må være stabil under oksydasjonen av forbindelsen med formel III; og (ii) den må kunne fjernes fra forbindelsen med formel II under anvendelse av betingelser hvorunder 3-laktamet holder seg i alt vesentlig intakt. Typiske eksempler som kan anvendes, er en tetrahydro-pyranylgruppe, en benzylgruppe, substituerte benzylgrupper (f.eks. 4-nitrobenzyl), en benzhydrylgruppe, en 2,2,2-triklor-etylgruppe, en t-butylgruppe og en fenacylgruppe. Se også US-patenter 3.632.850 og 3.197.466; britisk patent 1.041.985, Woodward et al., Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 3_6, 1259
(1971); Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry, 29>, 2006
(1964); og "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", av H.E. Flynn, Academic Press, Inc. 1972.
Den penicillinkarboksy-beskyttende gruppe fjernes på en måte som er vanlig for en slik gruppe, under hensyntagen til stabiliteten av 3-laktam-ringsystemet. Nar R er en benzyl-, substituert benzyl- eller benzhydrylgruppe, kan den hensiktsmessig fjernes ved katalytisk hydrogenolyse. En oppløsning av forbindelsen med formel II hvor R<3> er benzyl, substituert benzyl eller benzhydryl, omrøres eller ristes da under en atmosfære av hydrogen, eller hydrogen blandet med et inert fortynningsmiddel så som nitrogen eller argon, i nærvær av en katalytisk mengde palladium-på-kull-katalysator. Egnede opp-løsningsmidler for denne hydrogenolyse er lavere alkanoler så som metanol; etere så som tetrahydrofuran og. dioksan; lavmolekylære estere så som etylacetat og butylacetat; vann; og blandinger av disse oppløsningsmidler. Det er imidlertid vanlig å velge slike betingelser at utgangsmaterialet er opp-løselig. Hydrogenolysen utføres vanligvis ved romtemperatur og ved et trykk fra ca. 0,5 til ca. 5 kg/cm 2. Katalysatoren er vanligvis til stede i en mengde fra ca. 10 vekt% basert på utgangsmaterialet opp til en mengde lik vekten av utgangsmaterialet, selv om større mengder kan anvendes. Omsetningen tar vanligvis ca. 1 time, hvorefter forbindelsen med formel I utvinnes enkelt ved filtrering fulgt av fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum.
Forbindelsene med formel III hvor RJ er valgt fra vanlige penicillinkarboksy-beskyttende grupper, fremstilles fra en forbindelse valgt fra gruppen bestående av
eller en blanding derav, hvor R er valgt fra vanlige penicillinkarboksy-beskyttende grupper.
Omdannelsen av en forbindelse med formel VII eller VIII eller blandinger derav, til en forbindelse med formel III ut-føres normalt ved å behandle forbindelsen med formel VII eller VIII, eller en blanding derav, med eddiksyreanhydrid. Denne omdannelse utføres normalt ved oppvarmning av forbindelsen med formel VII eller VIII, eller en blanding derav, med et stort overskudd av eddiksyreanhydrid i et inert oppløsningsmiddel. Vanligvis anvendes fra ca. 20 ganger til 100 ganger molart overskudd av eddiksyreanhydrid. Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes for denne omdannelse, er vanligvis et forholdsvis ikke-polart oppløsningsmiddel som ikke har noen reaktive, funksjonelle grupper, og som har et kokepunkt over ca. 80°C. Typiske oppløsningsmidler som anvendes, er aromatiske hydrokarboner så som toluen, xylen og naftalen; klorerte, aromatiske hydrokarboner så som klorbenzen; aromatiske etere så som anisol, fenetol og difenyleter; og alifatiske hydrokarboner så som dekalin. Omsetningen foretas vanligvis ved en temperatur i området fra ca. 80 til ca. 130°C, og fortrinnsvis ved ca. 110 til 115°C. Ved en temperatur" på ca. 110°C er reaksjonen tilnærmet fullstendig efter ca. 1 time. Produktet isoleres ved standard metoder for Ø-laktam-forbindelser. Produktet kan eventuelt renses ved standardmetoder for (3-laktam-forbindelser eller det kan anvendes direkte uten rensning. De vanlige penicillinkarboksy-beskyttende grupper som anvendes for , er de samme grupper som er beskrevet tidligere for anvendelse ved oksydasjonen av en forbindelse med formel III til en forbindelse med formel II. Særlig egnede grupper er benzyl, substituert benzyl og benzhydryl, spesielt benzyl.
Forbindelsen med formel III hvor R 3 er hydrogen, fremstilles fra en forbindelse med formel III hvor R 3 er en vanlig penicillinkarboksy-beskyttende gruppe, ved fjernelse av den beskyttende gruppen. Den beskyttende gruppe fjernes på normal måte for den spesielle beskyttelsesgruppe som anvendes. F.eks. fjernes benzyl, substituert benzyl og benzhydryl hensiktsmessig ved hydrogenolyse under anvendelse av de betingelser som er beskrevet ovenfor for fjernelse av disse grupper fra en forbindelse med formel II.
Forbindelsene med formlene VII og VIII er kjente forbindelser som fremstilles under anvendelse av publiserte frem-gangsmåter (norsk patent 151.746).
Forbindelsene med formel I og med formel III hvor R<3>
er hydrogen, er sure og danner salter med basiske stoffer.
Disse salter kan fremstilles ved standardmetoder så som å bringe de sure og basiske komponenter i kontakt med hverandre, vanligvis i et støkiometrisk forhold, i et vandig, ikke-vandig eller delvis vandig medium, alt eftersom det passer. De utvinnes derefter ved filtrering, ved utfeining med et ikke-oppløsende middel fulgt av filtrering, ved avdampning av oppløsningsmidlet, eller for vandige oppløsningers vedkommende, ved lyofilisering, alt eftersom det passer. Basiske midler som hensiktsmessig anvendes ved salt-dannelsen, er både av organisk og uorganisk type, og de omfatter ammoniakk, organiske aminer, alkalimetallalkoksyder såvel som jordalkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrider og -alkoksyder. Representative eksempler på slike baser er primære aminer så som n-propylamin, n-butylamin, anilin, cykloheksylamin, benzylamin og oktylaminj sekundære aminer så som dietylamin, morfolin, pyrrolidin og piperidin; tertiære aminer så som trietylamin, N-etyl-iperidin, N-metylmorfolin og 1,4-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en; hydroksyder så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, ammoniumhydroksyd og bariumhydroksyd; alkoksyder så som natrium-etoksyd og kaliumetoksyd; hydrider så som kalsiumhydrid og natriumhydrid; karbonater så som kaliumkarbonat og natrium-karbonat; bikarbonater så som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; og alkalimetallsalter av langkjedede fettsyrer så som natrium-2-etylheksanoat.
Forbindelsen med formel I er en sterk inhibitor for mikrobielle P-laktamaser, og den vil øke den antibakteri-
elle virkning av f> -laktam-antibiotika (penicilliner og cef alosporiner) mot mange mikroorganismer som danner en laktamase, både in vitro og in vivo. Den måte på hvilken forbindelsen med formel I øker effektiviteten av et £ - laktam-antibiotikum in vitro, vil fremgå av forsøk hvor MIC (minimum hemmende konsentrasjon) for et gitt anti-
biotikum alene, og nevnte forbindelse med formel I alene,
måles. Dette er beskrevet i stamsøknaden.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere. Infrarøde (IR) spektra ble målt som kaliumbromid-skiver (KBr-skiver), og identifiserende absorpsjons-bånd er angitt som bølgetall (cm ). Kjernemagnetiske resonans-spektra (NMR) ble målt ved 60 MHz for oppløsninger i deutero-kloroform (CDCl^) eller perdeutero-dimetylsulfoksyd (DMSO-dg),
og toppstillinger er uttrykt i deler pr. million (ppm) nedover fra tetrametylsilan. De følgende forkortelser for topp-former er anvendt: s, singlett; d, dublett; q, kvartett,
m, multiplett.
Eksempel 1
Benzyl- 2fl- acetoksymetyl- 2a- metyl-( 5R) penam- 3a- karboksylat
En blanding av 68 ml eddiksyreanhydrid og 10 ml toluen
ble oppvarmet til 112°C i en rundbunnet kolbe utstyrt med destillasjonshode og kondensator ved destillasjonsstedet.
Da temperaturen nådde 112°C begynte væsken å destilleres, og derefter ble for-varmet toluen (ca. 100°C) satt til den bundbunnede kolben med samme hastighet som destillatet ble oppsamlet med. Langsom destillasjon og tilsetning av for-varmet toluen ble fortsatt i 20 minutter. Ved dette punkt ble 10 g benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-la-oksyd satt til væsken i den rundbunnede kolben. En oppløsning ble øyeblikkelig oppnådd. Langsom destillasjon av oppløsningen i den rundbunnede kolben og tilsetning av for-varmet toluen ble fortsatt i ytterligere 15 minutter. Hele tiden ble temperaturen i den rundbunnede kolben holdt ved 112°C. Derefter ble væsken i den rundbunnede kolben avkjølt til romtemperatur, og ble inndampet i vakuum. Dette ga en brun olje som ble fordelt mellom 100 ml etylacetat og 100 ml vann.
pH i den vandige fasen ble regulert til 7,9, og det organiske skikt ble fjernet. Det organiske skikt ble vasket suksessivt med vann og mettet, vandig natriumklorid, og ble derefter tørret og avfarvet under anvendelse av natriumsulfat og avfarvende kull. Inndampning i vakuum ga 10,1 g av den rå tittelforbindelsen.
Eksempel 2
Benz yl- 2&- acetoksy- 2a- metyl-( 5R) penam- 3a- karboksylat
Fremgangsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt i 10 ganger større målestokk, bortsett fra at den indre temperaturen ble holdt ved 115°C efter at benzylesteren var tilsatt, og oppvarmning ble fortsatt 1 time efter at benzylesteren var tilsatt. Utbyttet av rå tittelforbindelse var 122 g.
Produktet fra dette eksempel ble samlet med det fra eksempel 1, og det ble derefter kromatografert på 4 kg silikagel. Kolonnen ble eluert med 1:9 etylacetat:kloroform, idet man tok ut 500 ml fraksjoner. Kromatografien ble fulgt av tynnskiktkromatografi, og flere fraksjoner ble samlet for å
gi 3 store porsjoner. Porsjon 1 var 7,0 g av en olje, og denne ble kastet. Porsjon 2 var 67,5 g av et fast stoff som var hovedsakelig rent tittelprodukt. Porsjon 3 var 21,7 g av et fast stoff som også var hovedsakelig rent tittelprodukt. Tilsammen utgjør porsjonene 2 og 3 et utbytte på 72%.
Porsjon 2 ble oppløst i 450 ml isopropylalkohol ved 60°C. Oppløsningen fikk avkjøles langsomt, og produktet ble derefter oppsamlet ved filtrering. Gjenvinningen av omkrystallisert materiale var 34,1 g.
NMR-spektrum for dette materialet (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,05 (d av d, 1H), 3,55
(d av d, 1H), 4,05 (q, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,30
(m, 1H) og 7,30 (s, 5H) ppm.
E ksempel 3
Benzy l- 2 3- acetoksymetyl- 2a- metyl-( 5R) penam- 3a- karboksylat
En oppløsning av 31 g benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-la-oksyd i 210 ml eddiksyreanhydrid og 320 ml toluen ble oppvarmet til kokepunktet. Væsken fikk destillere av langsomt, og toluen ble tilsatt dråpevis for å holde konstant volum i reaksjonskaret. Efter 30 minutter ble en prøve tatt ut og undersøkt ved NMR-spektroskopi. Dette viste at reaksjonsblandingen inneholdt benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-la-oksyd, benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-lø-oksyd og benzyl-23-acetoksymetyl-2a-metyl-(5R)penam-3a-karboksylat i et forhold på ca. 1:4:4. Den langsomme destillasjon og tilsetningen av frisk toluen ble fortsatt i ytterligere 25 minutter, og derefter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Oppløsnings-midlene ble fjernet ved avdampning i vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og etylacetat. pH i det vandige skikt ble regulert til 3,0, og skiktene ble omrørt i 15 minutter. pH ble hevet til 8,0, og skiktene ble separert. Det organiske lag ble vasket suksessivt med vann ved pH 8,0 og mettet vandig natriumklorid, og derefter tørret under anvendelse av natriumsulfat. Inndampning av det organiske lag i vakuum ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel under anvendelse av 9:1 etylacetat:kloroform som elueringsmiddel. Kolonnen ble kontrollert ved tynnskiktkromatografi, og de fraksjoner som syntes å inneholde hovedsakelig rent produkt ble samlet og inndampet. Dette ga 17 g av tittelforbindelsen. En liten prøve av dette materiale ble oppslemmet under eter og gjenvunnet som et hvitt, fast stoff ved filtrering.
Analyse:
Beregnet for Cl7Hi<gN>05S: C 58,40, H 5,48, N 4,01
Funnet: C 58,38, H 5,55, N 3,99%.
De tidligere kolonnefraksjonene ble kromatografert påny,
og det ytterligere produkt som ble oppnådd, ble samlet med det ovenstående materiale. Det samlede materiale ble oppslemmet med eter for å gi en endelig vekt på 18 g (50% utbytte) av benzy 1- 2(3-acetoksymetyl-2a-metyl- (5R) penam- 3a-karboksy lat.
Utgangsmaterialer: Fremstilling A
Benzyl- 2, 2- dimetyl-( 5R) penam- 3a- karboksylat- la- oksyd
Til en oppløsning av 1756 g benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-la-oksyd i 13,2 liter tetrahydrofuran ble satt 9,4 liter vann, fulgt av 755 g kaliumbikarbonat og 1756 g 5% palladium-oå-kalsiumkarbonat. Denne blandingen ble rystet under en atmosfære av hydrogen ved ca. 3,5 kg/cm 2 i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen fortynnet med 3,8 liter etylacetat og 3,8 liter vann, og den ble derefter filtrert. Filterkaken ble vasket med etylacetat, og etyl-acetaten ble satt til filtratet. Det organiske lag ble fjernet, og det ble derefter vasket med 7 liter vann fulgt av 7 liter mettet vandig natriumkloridoppløsning. Den organiske opp-løsning ble tørret under anvendelse av 450 g natriumsulfat og 280 g avfarvende kull og ble derefter inndampet i vakuum for å gi 833 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen. NMR-spektrum (CDCl^) viste absorpsjoner ved 1,35 (s, 3H),
1,60 (s, 3H) , 3,50 (m, 2H) , 4,50 (s, 1H) , 4,65 (m, 1H) ,
5,25 (s, 2H) og 7,40 (s, 5H) ppm.
Fremstilling B
Be nzyl- 6, 6- dibrom- 2, 2- dimetyl-( 5R) penam- 3a- karboksylat-la- oksyd
En omrørt oppløsning av 1777 g benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat i 7,5 liter kloroform, under nitrogen, ble avkjølt til 0°C. Til denne oppløsningen ble porsjonsvis i løpet av 35 minutter satt 796 g 85% ren 3-klorperbenzoesyre. Temperaturen ble holdt ved 0°C under tilsetningen. Omrøring ble fortsatt ved 0°C i 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble derefter omrørt natten over uten kjøling. Det faste stoff som var utfelt ble så fjernet ved filtrering, og kloroformoppløsningen ble vasket tre ganger med 3,7 liter 5% vandig natriumhydroksyd. Det ble derefter satt 126 g avfarvende kull til ktoroformoppløsningen. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, og kullet ble derefter fjernet ved filtrering. Kloroformoppløsningen ble vasket suksessivt med vann og mettet vandig natriumkloridoppløsning, og ble derefter tørret under anvendelse av natriumsulfat. Kloroformoppløsningen ble inndampet i vakuum ved 25 til 29°C for å gi 1756 g
(95% utbytte) av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (CDCl^) foren prøve av tittelforbindelsen oppnådd fra et analogt forsøk, viste absorpsjoner ved 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (m, 3H), 4,65 (s, lH), 1,15
(m, 3H) og 7,55 (s, 5H) ppm.
Fremstilling C
Benzyl- 6, 6- dibrom- 2, 2- dimetyl-( 5R) penam- 3- karboksylat
Til en omrørt oppløsning av 1646 g 6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylsyre i 10,1 liter N,N-dimetylacetamid ble satt 709 ml trietylamin i løpet av 10 minutter ved ca. 0°C. Temperaturen ble justert til 10°C, og 602 ml benzylbromid ble tilsatt i løpet av 4 minutter. Til reaksjonsblandingen ble derefter satt 941 g 4A molekylsikt, og blandingen ble omrørt natten over uten ytre kjøling. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, og filtratet ble satt til en blanding av 44 liter is-vann og 14 liter etylacetat. pH. i den vandige fasen ble justert til 2,0 under anvendelse av 6N saltsyre, og lagene ble så separert. Det vandige lag ble ekstrahert med ytterligere etylacetat, og de samlede etylacetatoppløsninger ble vasket i rekkefølge med 14 liter mettet, vandig natriumbikarbonat og 14 liter mettet, vandig natriumklorid. Etylacetatoppløsningen ble tørret (Na2S04), og ble derefter inndampet i vakuum ved 25°C. Residuet ble oppløst i 5,5 liter isopropylalkohol ved 60°C, og isopropylalkoholoppløsningen ble derefter langsomt avkjølt under omrøring. Det faste stoff som ble utfelt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kold isopropylalkohol og derefter luft-tørret. Dette ga 1777 g (85% utbytte) av tittel-produktet.
NMR-spektrum (CDC13) viste absorpsjoner ved 1,40 (s, 3H),
1,55 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,75 (s, 1H) og 7,35 (s, 5 H) ppm.
Et ytterligere utbytte på 110 g ble erholdt fra isopropylalkohol-moderluten.
Fremstilling D
2, 2- dimetyl-( 5R) penam- 3a- karboksylsyre- la- oksyd
Til 1,4 g for-hydrogenert 5% palladium-på-kalsiumkarbonat
i 50 ml vann ble satt en oppløsning av 1,39 g benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-la-oksyd i 50 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rystet under en atmosfære av hydrogen ved ca. 3,16 kg/cm og 25°C i 1 time og ble derefter filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å fjerne mesteparten av tetrahydrofuranet, og den vandige fasen ble derefter ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble inndampet i vakuum for å gi 0,5 g materiale som syntes å være hovedsakelig benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-la-oksyd.
Det ovennevnte benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-la-oksyd ble samlet med ytterligere 2,0 g benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylat-la-oksyd og oppløst i 50 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble satt til 4,0 g 5% palladium-på-kalsiumkarbonat i 50 ml vann, og den resulterende blanding ble rystet under en atmosfære av hydrogen ved ca. 3,16 kg/cm<2>
og 25°C natten over. Blandingen ble filtrert og filtratet ble ekstrahert med eter. Ekstraktene ble inndampet i vakuum,
og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med kloroform. Dette ga 0,50 g materiale.
Det sistnevnte materiale ble hydrogenert ved ca. 3,16 kg/cm<2 >ved 25°C i vann-metanol. (1:1) med 0,50 g 5% palladium-på-kalsiumkarbonat i 2 timer. En ytterligere mengde på 0,50 g 5% palladium-på-kalsiumkarbonat ble så tilsatt, og hydrogenering ble fortsatt ved 3,16 kg/cm og 25°C natten over. Reaksjonsblandingen ble filtrert, ekstrahert med eter, og ekstraktene ble kastet.
Den gjenværende vandige fase ble justert til pH 1,5 og der-
efter ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble tørret (Na2S04) og derefter inndampet i vakuum for å gi 0,14 g av tittelforbindelsen.
NMR-spektrum (CDCl,/DMSO-d,) viste absorpsjoner ved 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) og 4,54 (m, 1H) ppm. IR-spektrum for produktet (KBr-skive) viste absorpsjoner ved
1795 og 1745 cm"<1>.
F remstilling E
2 , 2- dimetyl- ( 5R) penam- 3a- karboksylsyre- l( 3- oksyd
Til en omrørt suspensjon av 2,65 g (12,7 mmol) 2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylsyre i kloroform ved 0°C ble satt 2,58 g 85% ren 3-klorperbenzoesyre. Efter 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i en liten mengde kloroform. Oppløsningen ble langsomt konsentrert inntil et bunnfall begynte å dannes. Ved dette punkt ble inndampningen avsluttet, og blandingen ble fortynnet med eter. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering, vasket med eter og tørret for å gi 0,615 g penicillansyre-13-oksyd,
sm.p. 140-3°C.
IR-spektrum for produktet (CHC1,-oppløsning) viste absorpsjoner
-1 J
ved 1775 og 1720 cm . NMR-spektrum (CDC1J ,/DMSO-dD,) viste absorpsjoner ved 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H),
4,50 (s, 1H) og 5,05 (m, 1H) ppm. Fra NMR-spekteret syntes produktet å være ca. 90% rent.
Undersøkelse av kloroform-eter-moderluten viste at den inneholdt ytterligere 2,2-dimetyl-(5R)penam-3a-karboksylsyre-l|3-oksyd og også noe 2 , 2-dimetyl-(5R) penam-3a-karboksylsyre-la-oksyd.

Claims (1)

  1. Ny penam-forbindelse, karakterisert ved
    at den har formelen
    og saltene derav, hvor R er hydrogen eller en vanlig penicillin-karboksy-beskyttende gruppe.
NO83831082A 1979-09-26 1983-03-25 Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser. NO160299C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO83831082A NO160299C (no) 1979-09-26 1983-03-25 Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser.

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/079,127 US4256733A (en) 1979-09-26 1979-09-26 Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors
NO802836A NO160370C (no) 1979-09-26 1980-09-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive penam-1,1-dioksyd-forbindelser.
NO83831082A NO160299C (no) 1979-09-26 1983-03-25 Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO831082L NO831082L (no) 1981-03-27
NO160299B true NO160299B (no) 1988-12-27
NO160299C NO160299C (no) 1989-04-05

Family

ID=22148609

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802836A NO160370C (no) 1979-09-26 1980-09-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive penam-1,1-dioksyd-forbindelser.
NO83831082A NO160299C (no) 1979-09-26 1983-03-25 Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802836A NO160370C (no) 1979-09-26 1980-09-25 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive penam-1,1-dioksyd-forbindelser.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4256733A (no)
JP (1) JPS6016958B2 (no)
KR (1) KR840000796B1 (no)
AR (1) AR224547A1 (no)
AT (1) AT366384B (no)
AU (1) AU517074B2 (no)
BE (1) BE885389A (no)
CA (1) CA1150242A (no)
CH (1) CH645646A5 (no)
CS (1) CS212284B2 (no)
DD (1) DD153123A5 (no)
DE (1) DE3035995C2 (no)
DK (1) DK404980A (no)
EG (1) EG14888A (no)
ES (1) ES8106528A1 (no)
FI (2) FI67552C (no)
FR (1) FR2465736A1 (no)
GB (2) GB2059420B (no)
GR (1) GR70065B (no)
HU (1) HU183212B (no)
IE (2) IE50507B1 (no)
IL (1) IL61117A (no)
IN (1) IN154557B (no)
IT (1) IT1132754B (no)
LU (1) LU82795A1 (no)
MX (1) MX6580E (no)
NL (1) NL185923C (no)
NO (2) NO160370C (no)
NZ (1) NZ195058A (no)
PH (1) PH15697A (no)
PL (1) PL126949B1 (no)
PT (1) PT71837B (no)
SE (2) SE449865B (no)
SU (1) SU959628A3 (no)
YU (1) YU41733B (no)
ZA (1) ZA805132B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4364957A (en) * 1979-09-26 1982-12-21 Pfizer Inc. Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents
US4511512A (en) * 1980-05-01 1985-04-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate
US4361513A (en) * 1980-12-11 1982-11-30 Pfizer Inc. Esters of penicillanic acid sulfone
US4474698A (en) * 1980-12-11 1984-10-02 Pfizer Inc. Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone
US4558042A (en) * 1981-05-06 1985-12-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
ZA826687B (en) * 1981-09-14 1983-07-27 Pfizer Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor
JPS58185589A (ja) * 1982-04-23 1983-10-29 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ペニシリン誘導体
JPS62198687A (ja) * 1986-02-27 1987-09-02 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 2β−置換チオメチルペニシリン誘導体
US4861768A (en) * 1986-02-27 1989-08-29 Taiho Pharmaceutical Company, Limited 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
SK63894A3 (en) * 1991-12-19 1995-03-08 Novo Nordisk As Method of preparation of beta-lactam antibiotic
CN115385934A (zh) * 2022-10-26 2022-11-25 北京纳百生物科技有限公司 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN149747B (no) * 1977-06-07 1982-04-03 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
GB2125037B (en) 1984-08-01
LU82795A1 (fr) 1981-04-17
NO160299C (no) 1989-04-05
NL185923C (nl) 1990-08-16
YU41733B (en) 1987-12-31
KR830003494A (ko) 1983-06-20
IE801095L (en) 1981-01-09
ZA805132B (en) 1981-12-30
SE8005714L (sv) 1981-03-27
IT8024920A0 (it) 1980-09-25
NL185923B (nl) 1990-03-16
ES495354A0 (es) 1981-08-16
FI67854B (fi) 1985-02-28
NO831082L (no) 1981-03-27
GB8319784D0 (en) 1983-08-24
IL61117A0 (en) 1980-11-30
NO160370C (no) 1989-04-12
AU6271380A (en) 1981-04-09
DE3035995C2 (de) 1985-01-10
PL226868A1 (no) 1981-10-16
IN154557B (no) 1984-11-10
AR224547A1 (es) 1981-12-15
GR70065B (no) 1982-07-26
FR2465736B1 (no) 1982-04-30
FR2465736A1 (fr) 1981-03-27
IT1132754B (it) 1986-07-02
IE50507B1 (en) 1986-04-30
CA1150242A (en) 1983-07-19
HU183212B (en) 1984-04-28
NL8005344A (nl) 1981-03-30
BE885389A (fr) 1981-03-25
CH645646A5 (fr) 1984-10-15
IE801998L (en) 1981-03-26
NZ195058A (en) 1982-12-07
PT71837A (en) 1980-10-01
GB2059420A (en) 1981-04-23
JPS6016958B2 (ja) 1985-04-30
DE3035995A1 (de) 1981-04-02
KR840000796B1 (ko) 1984-06-12
SE8500965D0 (sv) 1985-02-27
IL61117A (en) 1983-10-31
EG14888A (en) 1985-06-30
AT366384B (de) 1982-04-13
GB2125037A (en) 1984-02-29
AU517074B2 (en) 1981-07-09
NO802836L (no) 1981-03-27
FI67552C (fi) 1985-04-10
GB2059420B (en) 1984-03-14
PL126949B1 (en) 1983-09-30
SU959628A3 (ru) 1982-09-15
CS212284B2 (en) 1982-03-26
FI840367A0 (fi) 1984-01-30
US4256733A (en) 1981-03-17
IE50506B1 (en) 1986-04-30
YU244980A (en) 1983-02-28
ES8106528A1 (es) 1981-08-16
FI67552B (fi) 1984-12-31
FI803028A (fi) 1981-03-27
FI67854C (fi) 1985-06-10
SE449865B (sv) 1987-05-25
JPS5657788A (en) 1981-05-20
MX6580E (es) 1985-07-24
SE461528B (sv) 1990-02-26
NO160370B (no) 1989-01-02
PH15697A (en) 1983-03-14
FI840367A (fi) 1984-01-30
ATA474680A (de) 1981-08-15
DK404980A (da) 1981-03-27
PT71837B (en) 1981-07-09
DD153123A5 (de) 1981-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4234579A (en) Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
NO151746B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt penicillansyre-1,1-dioksyd
NO159019B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive 6beta-hydroksyalkylpenicillansyrederivater.
NO160299B (no) Nye penamforbindelser som kan anvendes som mellomprodukt for fremstilling av beta-laktamase-hemmende forbindelser.
US4276285A (en) Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid
US4155912A (en) 2-Methylpenem-3-carboxylic acid antibiotics
EP0094227B1 (en) Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
NO823093L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av beta-laktamaseinhiberende forbindelser.
NO794177L (no) Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO823127L (no) Nye penicillansyre-1,1-dioksyd-derivater.
NO157143B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av karbapen-2-em-derivater.
EP0181702A1 (en) 6-Substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds
US4714761A (en) 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process
US4762920A (en) 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides
US4393003A (en) β-Lactamase inhibitors
EP0002927B1 (en) Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4169833A (en) Novel phosphorane intermediates for use in preparing penem antibiotics
DK156480B (da) Penicillansyre-1-oxider til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk aktive penicillansyre-1,1-dioxidderivater
NZ199608A (en) Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics
PL119844B1 (en) Process for preparing novel derivative of penicillanic acidisloty
NZ199601A (en) Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin