NL8005344A - Acetoxymethylpenamverbindingen als beta-lactamase inhibitoren. - Google Patents
Acetoxymethylpenamverbindingen als beta-lactamase inhibitoren. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8005344A NL8005344A NL8005344A NL8005344A NL8005344A NL 8005344 A NL8005344 A NL 8005344A NL 8005344 A NL8005344 A NL 8005344A NL 8005344 A NL8005344 A NL 8005344A NL 8005344 A NL8005344 A NL 8005344A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
me ir " <
Acetoxymethylpenaraverbindingen als 8-lactamase inhibitoren.
De uitvinding heeft betrekking op acetoxymethyl-penamverbindingen als 8-lactamase inhibitoren.
Een van de bekendste en op grote schaal gebruikte klassen van/iacteriële middelen is de klasse die bekend staat als 5 de 8-lactam antibiotica. Deze verbindingen hebben het kenmerk, dat ze een kern bezitten die bestaat uit een 2-azetidinon (8-lactam)-ring die gecondenseerd is met ofwel een thiazolidine of een dihydro-1, 3-thiazinering. Wanneer de kern een thiazolidinering bevat, worden de verbindingen gewoonlijk generiek aangeduid als penicillinen, ter-10 wijl wanneer de kern een dihydrothiazinering bevat, de verbindingen worden aangeduid als cefalosporinen. Karakteristieke voorbeelden van penicillinen, die gewoonlijk gebruikt worden in de kliniek, zijn benzylpenicilline (penicilline G), fenoxymethylpenicilline (penicilline V), ampicilline en carbenicilline; karakteristieke voorbeelden 15 van gebruikelijke cefalosporinen zijn cefalothine, cefalexine en cefazoline.
Ondanks het wijd verbreide gebruik en de algemene aanvaarding van de 8-lactam antibiotica als waardevolle chemothera-peutische middelen, bezitten ze echter het grote nadeel, dat bepaalde 20 leden ervan niet werkzaam zijn tegen bepaalde micro-organismen. Aangenomen wordt, dat in vele gevallen deze resistentie van een bepaald micro-organisme voor een bepaald 8-lactam antibioticum veroorzaakt wordt, doordat het micro-organisme een β-lactamase vormt. Deze laatste stoffen zijn enzymen, die de 8-lactamring van penicillinen en cefa-25 losporinen splitsen onder vorming van produkten die geen antibacte-riële werking bezitten. Bepaalde stoffen echter hebben het vermogen om 8-lactamasen te inhiberen, en wanneer een 8-laetamase inhibitor gebruikt wordt in combinatie met een penicilline of cefalosporine, kan het de antibacteriële doelmatigheid van het penicilline of 80 05344 2 cefalosporine tegen bepaalde micro-organismen verhogen of versterken. Het wordt als een versterking van de antibacteriële doelmatigheid beschouwd, wanneer de antibacteriële werking van een combinatie van β-lactamase inhiberende stoffen en β-lactam antibioticum aanzienlijk 5 groter is dan de som van de antibacteriële werkingen van de afzonderlijke bestanddelen.
Zo verschaft de uitvinding bepaalde nieuwe chemische verbindingen die sterke inhibitoren zijn voor microbiële 3- lactamasen. Heer in het bijzonder zijn deze nieuwe chemische ver-10 bindingen 28-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur 1,1- dioxyde, farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan en esters daarvan die gemakkelijk in vivo hydrolyseerbaar zijn. Bovendien wordt een methode verschaft voor het versterken van de doelmatigheid van β-lactam antibiotica met behulp van deze nieuwe chemische verbindingen 15 alsmede farmaceutische preparaten die deze nieuwe chemische verbindingen bevatten. Daarenboven verschaft de uitvinding bepaalde verbindingen die bruikbaar zijn als tussenprodukten voor deze nieuwe β-lactamase inhibitoren.
Verschillende penicilline-derivaten werden onder-20 zocht als potentiële β-lactamase inhibitoren door Chaikovskaya c.s., Antibiotiki, 13, 155 (1968); benzylpenicilline 1,1-dioxyde bleek onwerkzaam te zijn. Penamverbindingen met een acetoxymethylgroep op de 2-plaats worden beschreven door Morin c.s., J.A.C.S., 91_, 1401 (1969) en door Barton c.s,, J. Chem. Soc. (London), deel D, 1683 25 (1970); idem, deel C, 3540 (1971). Deaminering van 6-aminopenicillaan- zuur in aanwezigheid van azijnzuur levert 6a-acetoxypenicillaanzuur, dat werd omgezet in zijn methylester met behulp van diazomethaan (Hauser en Sigg, Helv. Chim. Acta, 50, 1327 /_ 1967_/). Penicillaan-zuur wordt beschreven in Brits octrooischrift 1.072.108.
30 D.O.S. 2.824.535 en Iraans octrooischrift 19.601 beschrijven penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan die in vivo gemakkelijk hydrolyseerbaar zijn, als antibacteriële middelen en als β-lactamase inhibitoren. Penicillaanzuur 1,1-dioxyde en esters daarvan die in vivo gemakkelijk hydrolyseerbaar zijn verhogen de 35 antibacteriële doelmatigheid van bepaalde penicilline en cefalosporine 80 05 34 4 * 4 3 verbindingen tegen bepaalde bacteriën.
Volgens de uitvinding worden nieuwe penaraverbin-dingen met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan verschaft, waarin waterstof of een ester-vormende rest is die 5 gemakkelijk in vivo hydrolyseerbaar is. Deze verbindingen met formule 1 zijn bruikbaar als β-lactamase inhibitoren en zij verhogen de doelmatigheid van bepaalde β-lactam antibiotica tegen vele β-lactamase vormende micro-organismen.
Ook verschaft de uitvinding farmaceutische pre-10 paraten die een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan in voor toediening geschikte vorm bevatten, bijvoorbeeld samen met een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Ook verschaft de uitvinding een werkwijze voor het verhogen van de doelmatigheid van een β-lactam antibiotica bij 15 een mens, doordat men samen met het β-lactam antibioticum aan de patiënt een β-lactara antibioticum doelmatigheid verhogende hoeveelheid toedient van een verbinding met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan.
Ook verschaft de uitvinding nieuwe penamverbin-20 dingen met formule 2, waarin een gebruikelijke penicilline car-boxy-beschermende groep is. Deze verbindingen met formule 2 zijn bruikbaar als chemische tussenprodukten voor de verbindingen met formule 1.
Daarenboven verschaft de uitvinding een nieuwe 25 penamverbindingen met formule 3, alsmede basische zouten daarvan, waarin waterstof, een ester-vormende rest, die gemakkelijk in vivo hydrolyseerbaar is, of een gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groep is. Deze verbindingen met formule 3 zijn bruikbaar als tussenprodukten.
30 De uitdrukking "ester-vormende rest die gemakke lijk in vivo hydrolyseerbaar is" heeft in deze beschrijving betrekking op niet-giftige ester-resten, die gemakkelijk in het menselijk bloed of weefsel worden gesplitst, onder vrijmaking van het overeenkomstige vrij zuur. Voorkeursvoorbeelden van dergelijke gemakke-35 lijk hydrolyseerbare ester-vormende resten, die gebruikt kunnen 80 05 344 4 worden voor Rj of zijn ftalid-3-yl, crotonolacton-4-yl, γ-butyro-lacton-4-yl, een groep met formule 4 en een groep met formule 5, waarin en Rg ieder onafhankelijk waterstof of een methylgroep zijn en Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is. Voorbeelden 5 van afzonderlijke gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende resten waaraan in het bijzonder de voorkeur wordt gegeven zijn pivaloyloxy-methyl (de groep met formule 4 waarin R^ en R^ ieder waterstof zijn en Rg een tert.butylgroep is) en 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl (de groep met formule 5, waarin R^ waterstof is, R^ een methylgroep is 10 en Rg een ethylgroep is). Karakteristieke gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groepen zijn benzyl en gesubstitueerde benzyl, bijvoorbeeld 4-nitrobenzyl.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn de verbindingen met formule 1, formule 2 en formule 3. In deze beschrijving 15 worden deze verbindingen als derivaten van penam genoemd, dat gedefinieerd is door Sheehan, c.s. in J.A.C.S., 75, 3293 (1953), met de structuur van formule 6. Ofschoon de uitdrukking "penam" niet de stereochemie aanduidt aan koolstofatoom 5 in de structuur met formule 6, zijn alle verbindingen volgens de uitvinding afgeleid van 20 natuurlijke voorkomende penicillineverbindingen. Derhalve hebben de verbindingen volgens de uitvinding, met gebruikmaking van het Cahn-Ingold-Prelog systeem voor het aangeven van de stereochemie, de (R)-configuratie aam koolstofatoom 5, zodat ze benoemd worden als derivaten van (5R)-penam. Zie verder Cahn en Ingold, J. Chem. Soc.
25 (London), 612 (1951) en Cahn, Ingold en Prelog, Experientia, 12, 81 (1956).
Bij het aangeven van derivaten met de structuur met formule 6, wordt verondersteld, dat het bicyclische ringsysteem nagenoeg in het vlak van het papier ligt. De stippellijn bevestiging 30 van een groep aan het ringsysteem met formule 6 geeft aan dat de groep van beneden het vlak van het papier uit bevestigd is en een dergelijke groep wordt gesteld in de «-configuratie te zijn. Omgekeerd geeft een bevestiging van een groep aan het ringsysteem met formule 6 met een getrokken lijn asm dat de groep van boven het 35 vlak van het papier af bevestigd is en deze laatste configuratie 80 05 344
• A
5 wordt aangeduid als de β-configuratie.
Zoals hierboven aangeduid, zijn de verbindingen volgens de uitvinding de verbindingen met formule 1, formule 2 en formule 3 en basische zouten daarvan. Wanneer Rj of een ester-5 vormende rest is die gemakkelijk in vivo hydrolyseerbaar is in een verbinding met formule 1 of formule 3, is dit een groep die verondersteld kan worden te zijn afgeleid van een alcohol met de formule Rj-OH of R3~OH, zodanig dat de groep COORj of C0OR3 gemakkelijk in vivo wordt afgesplitst onder vrijmaking van een vrije carboxy-10 groep (COOH). Dat wil zeggen, dat R^ of R3 een groep is van het type, dat wanneer een verbinding met formule 1 of formule 3, waarin Rj of R3 een ester-vorraende rest is die gemakkelijk in vivo hydrolyseerbaar is, wordt blootgesteld aan menselijk bloed of weefsel, de verbinding met formule 1 of formule 3, waarin Rj of R3 waterstof is, 15 gemakkelijk· wordt gevormd. Dergelijke groepen voor Rj of R3 zijn bekend op het gebied van de penicillinen. In de meeste gevallen verbeteren ze de absorptie-kenmerken van de penicillineverbindingen.
Bovendien moeten R^ of R3 van een zodanige aard zijn, dat daardoor farmaceutisch aanvaardbare eigenschappen worden verleend aan een 20 verbinding met formule 1 of formule 3 en farmaceutisch aanvaardbare frag-menten worden verkregen bij splitsing in vivo.
Zoals hierboven aangegeven zijn ester-vormende resten die gemakkelijk in vivo hydrolyseerbaar zijn, bekend en worden gemakkelijk door de vakman op het gebied van de penicillinen 25 geïdentificeerd. Zie bijvoorbeeld D.O.S. 2.517.316. Karakteristieke voorbeelden van dergelijke groepen zijn ftalid-3-yl, crotonolacton- 4-yl, Y-butyrolacton-4-yl en groepen met formule 4 en formule 5, waarin R. en R_ ieder waterstof of een methylgroep zijn en Rc een 4 5 o alkylgroep is met 1-5 koolstofatomen. Voorkeursgroepen voor R^ zijn 30 echter alkanoyloxymethyl met 3-7 koolstofatomen en l-(alkoxycarbonyl-oxy)ethyl met 4-7 koolstofatomen.
Zoals hierboven aangegeven, zijn de 0-lactamase inhibitoren volgens de uitvinding de verbindingen met formule 1, waarin Rj waterstof of een gemakkelijk in vivo hydrolyseerbare 35 ester-vormende rest is. Deze verbindingen kunnen worden bereid door 8005344 6 oxydatie van de overeenkomstige verbinding met formule 3, waarin Rg waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende rest is. Bovendien kan de verbinding met formule 1, waarin Rj waterstof is, worden bereid door oxydatie van een verbinding met formule 5 3, waarin Rg een gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groep is, waardoor een verbinding wordt verkregen met formule 2, waarin R^ een gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groep is, gevolgd door verwijdering van de beschermende groep.
Om een verbinding met formule 3, waarin Rg water-10 stof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende rest is, te oxyderen tot de overeenkomstige verbinding met formule 1 en oxydatie van de verbinding met formule 3, waarin Rg een beschermende groep is, tot de overeenkomstige verbinding met formule 2, kan een grote verscheidenheid oxydanten worden gebruikt die bekend zijn voor 15 de oxydatie van sulfiden tot sulfonen. Bijzonder geschikte reagentia zijn echter metaalpermanganaten, zoals de alkalimetaalpermanganaten en de aardalkalimetaalpermanganaten, en organische peroxyzuren, zoals organische peroxycarbonzuren. Geschikte afzonderlijke reagentia zijn natriumpermanganaat, kaliumpermanganaat, 3-chloorperbenzoë-20 zuur en perazijnzuur.
Wanneer een verbinding met formule 3, waarin Rg waterstof, een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende rest of een gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groep is, geoxydeerd wordt tot de overeenkomstige verbinding met formule 1 of 25 formule 2 met behulp van een metaalpermanganaat, wordt de reactie
gewoonlijk uitgevoerd door de verbinding met de formule 3 te behandelen met 0,5-5 mol.equiv. van het permanganaat en bij voorkeur 1 mol.equiv. van het permanganaat in een geschikt oplosmiddelsysteem. Een geschikt oplosmiddelsysteem is een systeem dat geen nadelige 30 wisselwerking vertoont met hetzij het uitgangsmateriaal of het pro-dukt en water wordt gewoonlijk gebruikt. Desgewenst kan een met water mengbaar hulpoplosmiddel worden toegevoegd, dat geen wisselwerking vertoont met het permanganaat, zoals tetrahydrofuran. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur in het traject 35 van -20° C tot +50° C en bij voorkeur bij ongeveer 0° C. Bij 0° C
8005344 7 is de reactie gewoonlijk vrijwel voltooid in een korte tijd, bijvoorbeeld binnen 1 uur. Ofschoon de reactie kan worden uitgevoerd onder neutrale basische of zure omstandigheden, verdient het de voorkeur te werken onder nagenoeg neutrale omstandigheden om ontle-5 ding van het β-lactam ringsysteem van de verbinding met formule 1 of formule 2 te vermijden. Het is inderdaad dikwijls gunstig om de pH van het reactiemedium in de buurt van neutraal te bufferen. Het produkt wordt volgens gebruikelijke technieken teruggewonnen. Enigerlei overmaat permanganaat wordt gewoonlijk ontleed met be-10 hulp van natriumbisulfiet en daarna, wanneer het produkt uit de oplossing neerslaat, wordt het door filtreren teruggewonnen. Het wordt afgescheiden van mangaandioxyde door het teeetraheren met een organisch oplosmiddel en het oplosmiddel daarna door verdampen te verwijderen. In plaats daarvan, wanneer het produkt niet uit de 15 oplossing komt aan het einde van de reactie, wordt het geïsoleerd met de gebruikelijke methode van oplosmiddelextractie.
Wanneer een verbinding met formule 3, waarin waterstof, een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende rest of een gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groep is, 20 geoxydeerd wordt tot de overeenkomstige verbinding met de formule 1 of formule 2 met behulp van een organisch peroxyzuur, bijvoorbeeld een peroxycarbonzuur, wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd door de verbinding met formule 3 te behandelen met 2-5 mol.equiv, en bij voorkeur ongeveer 2,2 mol.equiv. van het oxydatiemiddel in onder 25 de reactie-omstandigheden inert organisch oplosmiddel. Karakteristieke oplosmiddelen zijn gechloreerde koolwaterstoffen, zoals di-chloormethaan, chloroform, en 1,2-dichloorethaan alsmede ethers, zoals diethylether, tetrahydrofuran en 1,2-dimethoxyethaan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur in het traject 30 van -20° C tot +50° C en bij voorkeur bij ongeveer 25° C. Bij ongeveer 25° C wordt een reactieduur van 2-16 uur gewoonlijk gebruikt. Het produkt wordt gewoonlijk geïsoleerd door verwijdering van het oplosmiddel door verdampen in vacuum. Het produkt kan worden gezuiverd volgens gebruikelijke methoden die uit de stand van de techniek 35 bekend zijn.
8C 05 34 4 8
Wanneer oxydatie van een verbinding met formule 3 tot een verbinding met formule 1 of formule 2 wordt uitgevoerd met behulp van een organisch peroxyzuur, is het soms gunstig om een katalysator toe te voegen, zoals een mangaanzout, bijvoorbeeld man-5 gaanacetylacetonaat.
Wanneer de verbinding met formule 1, waarin Rj waterstof is, verkregen wordt door verwijdering van de beschermende groep Rj uit een verbinding met formule 2, waarin R2 een penicilline carboxy-beschermende groep is, is de identiteit van de carboxy-10 beschermende groep niet kritisch. De enige vereisten voor de carboxy-beschermende groep zijn, dat: (i) deze stabiel moet zijn tijdens de oxydatie van de verbinding met formule 3; en (ii) verwijderbaar moet zijn uit de verbinding met formule 2 met gebruikmaking van omstandigheden waaronder de β-lactamgroep praktisch intact blijft.
15 Karakteristieke voorbeelden, die gebruikt kunnen worden, zijn de tetrahydropyranylgroep, de benzylgroep, gesubstitueerde benzylgroepen (bijvoorbeeld 4-nitrobenzyl), de benzhydrylgroep, de 2,2,2-trichloor-ethylgroep, de tert.butylgroep en de fenacylgroep. Zie verder de Amerikaanse octrooischriften 3.632.850 en 3.197.466, Brits octrooi-20 schrift 1.042.985, Woodward c.s., J.A.C.S., 88, 852 (1966);
Chauvette, J. Org. Chem., 36, 1259 (1971); Sheehan c.s., J. Qrg.
Chem., 29, 2006 (1964), en "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology" uitgegeven door H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972.
De penicilline carboxy-beschermende groep wordt 25 op voor die groep gebruikelijke wijze verwijderd, rekening houdende met de labiliteit van het β-lactam ringsysteem. Wanneer R2 een benzyl, gesubstitueerde benzyl of benzhydrylgroep is, kan deze geschikt worden verwijderd door katalytische hydrogenolyse. In dit geval wordt een oplossing van de verbinding met formule 2, waarin R2 een 30 benzyl, gesubstitueerde benzyl of benzhydrylgroep is, geroerd of geschud onder een waterstofdeken, of waterstof vermengd met een inert verdunningsmiddel, zoals stikstof of argon, in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid palladium-op-koolstof katalysator. Geschikte oplosmiddelen voor deze hydrogenolyse zijn korte keten 35 alkanolen, zoals methanolethers, zoals tetrahydrofuran en dioxan; 8005344 9 laag mol.gew. esters, zoals ethylacetaat en butylacetaat; water, en mengsels van deze oplosmiddelen. Het is echter gebruikelijk om omstandigheden te kiezen waaronder het uitgangsmateriaal oplosbaar is. De hydrogenolyse wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertempera- o 5 tuur en bij een druk van 0,5-5 kg/cm . De katalysator is gewoonlijk aanwezig in een hoeveelheid van 10 gew.%, betrokken op het uitgangsmateriaal tot een hoeveelheid die gelijk is aan het gewicht van het uitgangsmateriaal, ofschoon grotere hoeveelheden ook gebruikt kunnen worden. De reactie vergt gewoonlijk ongeveer 1 uur, waarna de ver-10 binding met formule 1, waarin Rj waterstof is, eenvoudig door filtreren, gevolgd door verwijdering van het oplosmiddel in vacuum, wordt teruggewonnen.
De verbindingen met formule 3, waarin een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende rest of een gebrui-15 kelijke penicilline carboxy-beschermende groep is, worden bereid uit een verbinding met formule 7 of formule 8, of een mengsel daarvan, waarin een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende groep of een gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groep is.
De omzetting van een verbinding met formule 7 of 20 formule 8 of een mengsel daarvan, in een verbinding met formule 3 wordt gewoonlijk uitgevoerd door een verbinding met formule 7 of formule 8 of een mengsel daarvan, te behandelen met azijnzuuranhy-dride. Deze omzetting wordt gewoonlijk uitgevoerd door de verbinding met formule 7 of formule 8 of een mengsel daarvan te verhitten met 25 een grote overmaat azijnzuuranhydride in een inert oplosmiddel.
Gewoonlijk wordt een 20-100 voudige molaire overmaat azijnzuuranhydride gebruikt. Het bij deze omzetting gebruikte inerte oplosmiddel is gewoonlijk een betrekkelijk niet-polair oplosmiddel, dat geen reactieve functionele groepen bevat en dat een kookpunt heeft dat 30 hoger ligt dan 80° C. Karakteristieke oplosmiddelen die gebruikt worden zijn aromatische koolwaterstoffen, zoals tolueen, xyleen en naftaleen, gechloreerde aromatische koolwaterstoffen, zoals chloor-benzeen; aromatische ethers, zoals anisool, fenetol en difenylether; en alifatische koolwaterstoffen zoals decalien. De reactie wordt 35 gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur in het traject van 80-130°C
80 05 34 4 10 en bij voorkeur 110-115° C. Bij een temperatuur van omstreeks 110° C vergt de reactie gewoonlijk omstreeks 1 uur om vrijwel volledige voltooiing te bereiken. Het produkt wordt volgens standaard technieken voor 3-lactamverbindingen geïsoleerd. Het produkt kan desgewenst 5 met standaard technieken voor 3-lactamverbindingen worden gezuiverd of het kan direkt zonder zuivering worden gebruikt. De gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groepen die voor R^ worden gebruikt zijn dezelfde groepen als eerder zijn beschreven ten gebruike bij de oxydatie van een verbinding met formule 3 tot een verbinding met 10 formule 2. Bijzonder bruikbare groepen zijn benzyl, gesubstitueerde benzyl en benzhydryl, in het bijzonder benzyl.
De verbinding met formule 3, waarin waterstof is, wordt verkregen uit de verbinding met formule 3, waarin een gebruikelijke penicilline carboxy-beschermende groep is, door ver-15 wijdering van de beschermende groep. De beschermende groep wordt op de gebruikelijke wijze voor de bepaalde beschermingsgroep die is gebruikt, verwijderd. Benzyl, gesubstitueerde benzyl en benzhydryl worden bijvoorbeeld geschikt verwijderd door hydrogenolyse met gebruikmaking van de eerder beschreven omstandigheden ter verwijde-20 ring van deze groepen uit een verbinding met formule 2.
De verbindingen met formule 7 en formule 8 zijn bekende verbindingen die bereid worden met gebruikmaking van de beschreven methoden (zie D.O.S, 2.824.535).
De verbindingen met formule 1, waarin Rj een in 25 vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende rest is, kunnen rechtstreeks worden bereid uit de overeenkomstige verbinding met formule 1 waarin Rj waterstof is, door verestering. De bepaalde methode die gekozen wordt hangt natuurlijk af van de juiste structuur van de ester-vormende rest, maar een geschikte methode kan door 30 de vakman gemakkelijk worden uitgekozen. In het geval dat R^ een ftalid-3-yl, crotonolacton-4-yl, y-butyrolacton-4-ylgroep of een groep met formule 4 of formule 5 is, waarin R^, R,. en Rg de eerder gegeven betekenis hebben, kunnen ze worden bereid door alkyleren van de geschikte verbinding met formule 1, waarin Rj waterstof is, met 35 een ftalid-3-yl halogenide, een crotonolacton-4-yl halggenide een 80 05 34 4 11 Y-butyrolacton-4-yl halogenide of een verbinding met formule 9 of formule 10, waarin Q halogeen is, en R^, R,. en Rg de eerder vermelde betekenis hebben. De uitdrukking "halogenide" en "halogeen" hebben betrekking op chloor, broom en jood. De reactie wordt geschikt uit-5 gevoerd door een zout van de verbinding met formule 1, waarin R^ waterstof is, op te lossen in een geschikt polair organisch oplosmiddel, zoals Ν,Ν-dimethylformamide en daarna 1 mol.equiv. van het halogenide toe te voegen. Wanneer de reactie vrijwel voltooid is, wordt het produkt volgens standaard technieken geïsoleerd. Het is 10 dikwijls voldoende om eenvoudig het reactiemedium te verdunnen met een overmaat water en daarna het produkt te extraheren in een niet-water-mengbaar organisch oplosmiddel en vervolgens het te isoleren door verdampen van het oplosmiddel. Zouten van het uitgangsmateriaal, die gewoonlijk gebruikt worden, zijn alkalimetaalzouten, zoals 15 natrium en kaliumzouten, en tertiaire aminezouten, zoals triethyl-araine, ethyldiisopropylamine, N-ethylpiperidine, N,N-dimethylaniline en N-methylmorfolinezouten. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur in het traject van 0-100° C en gewoonlijk bij ongeveer 25° C. De reactieduur die nodig is om de reactie tot voltooiing te 20 voeren varieert afhankelijk van allerlei factoren, zoals de concentratie van de reactiedeelnemers en de reactiviteit van de reagentia. Zo reageert, wanneer we kijken naar de halogeenverbinding, het jodide sneller dan het bromide, dat op zijn beurt sneller reageert dan het chloride. In de praktijk is het soms gunstig om bij gebruik 25 van een chloorverbinding tot 1 mol.equiv. van een alkalimetaaljodide toe te voegen. Dit heeft als gevolg dat de reactie wordt versneld. Volledig rekening houdende met de bovenstaande factoren wordt gewoonlijk een reactieduur van 1-24 uur gebruikt.
De verbindingen met formule 1 en formule 3, waar-30 in Rj en R^ waterstof zijn, zijn zuur en zij vormen zouten met basische middelen. Deze zouten kunnen worden bereid volgens standaard technieken, zoals door in aanraking brengen met elkaar van de zure en de basische bestanddelen, gewoonlijk in een stoechiometrische verhouding, in een water, niet-waterig of gedeeltelijk waterig 35 medium, al naar gelang geschikt is. Ze worden dan door filtreren, 80 05 34 4 12 door neerslaan met een niet-oplosmiddel, gevolgd door filtreren, door verdampen van het oplosmiddel, of in het geval van waterige oplossingen, door lyofilisatie teruggewonnen, al naar gelang geschikt is. Basische middelen die geschikt gebruikt kunnen worden bij de 5 zoutvorming behoren tot zowel de organische als de anorganische typen, en hiertoe behoren ammoniak, organische aminen, alkalialka-nolaten, alsmede aardalkalimetaalhydroxyden, carbonaten, hydriden en alkanolaten. Representatieve voorbeelden van dergelijke basen zijn primaire aminen, zoals n-propylamine, n-butylamine, aniline, 10 cyclohexylamine, benzylamine en octylamine; secundaire aminen, zoals diethylamine, morfoline, pyrrolidine en piperidine; tertiaire aminen zoals triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorfoline en 1,5-diazabicyclo/ 4,3,0_/non-5-een; hydroxyden, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, ammoniumhydroxyde en bariumhydroxyde? alkanolaten, 15 zoals natriumethanolaat en kaliumethanolaat; hydriden zoals calcium-hydride en natriumhydride; carbonaten, zoals kaliumcarbonaat en natriumcarbonaat; bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat en kalium-bicarbonaat; en alkalimetaalzouten van lange keten vetzuren, zoals natrium 2-ethylhexanoaat.
20 De verbinding met formule 1, waarin R^ waterstof is, is een krachtige inhibitor van microbiële β-lactamasen, en het versterkt ^antibacteriële doelmatigheid van β-lactam antibiotica (penicillinen en cefalosporinen) tegen vele micro-organismen die een β-lactamase vormen, zowel in vitro als in vivo. De verbinding met 25 formule 1, waarin Rj een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende rest is, zijn sterke inhibitoren van microbiële β-lactamasen, en ze versterken de antibacteriële doelmatigheid van β-lactam antibiotica (penicilline en cefalosporinen) tegen vele micro-organismen die een β-lactamase vormen, in vivo. De wijze waarop de 30 verbinding met formule 1, waarin R2 waterstof is, de doelmatigheid van een β-lactam antibioticum in vitro versterkt, kan worden begrepen aan de hand van proeven, waarbij de MIC (minimum inhiberende concentratie) van een bepaald antibioticum alleen, en van de verbinding met formule 1 alleen, worden gemeten. Deze MIC's worden 35 dan vergeleken met de MIC-waarden die verkregen worden met een 80 05 34 4 13 combinatie van het bepaalde antibioticum en de verbinding met formule 1. Wanneer de antibacteriële sterkte van de combinatie aanzienlijk groter is dan te verwachten viel uit de sterkte van de afzonderlijke verbindingen, wordt dit geacht een versterking van de acti-5 viteit te vormen. De MIC-waarden van combinaties worden gemeten met gebruikmaking van de methode beschreven door Barry en Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", uitgegeven door Lenette, Spaulding en Truant, 2e ed., 1974, American Society for Microbiology.
De verbindingen met formule 1 en zouten daarvan 10 versterken de anti-bacteriële doelmatigheid van g-lactam antibiotica in vivo, dat wil zeggen, ze verlagen de hoeveelheid antibioticum, die nodig is om muizen te beschermen tegen een anders lethale inenting van bepaalde g-lactamase vormende bacteriën.
Het vermogen van de verbindingen met formule 1 15 en zouten daarvan om de doelmatigheid van g-lactam antibioticum tegen g-lactamase vormende bacteriën te versterken maakt ze nuttig voor gelijktijdige toediening met g-lactam antibiotica bij de behandeling van bacteriële infecties bij mensen. Bij de behandeling van een bacteriële infectie kan deze verbinding met formule 1 worden 20 vermengd met het g-lactam antibioticum en de twee middelen worden daardoor gelijktijdig toegediend. In plaats daarvan kan de verbinding met formule 1 worden toegediend als een afzonderlijk middel tijdens het verloop van de behandeling met een g-lactam antibioticum. In sommige gevallen is het gunstig om de patiënt vooraf een 25 dosis te geven van de verbinding met formule 1 alvorens de behandeling te beginnen met een g-lactam antibioticum.
Bij gebruik van een verbinding met formule 1 of een zout daarvan om de doelmatigheid van een g-lactam antibioticum bij een mens te versterken, kan deze alleen worden toegediend of 30 hij kan worden vermengd met een farmaceutisch aanvaardbare drager of verdunningsmiddel. Hij kan oraal of parenteraal, bijvoorbeeld intramusculair, subcutaan of intraperitonaal, worden toegediend.
De drager of het verdunningsmiddel dat wordt gekozen op grond van de beoogde wijze van toediening. Wanneer bijvoorbeeld de orale wijze 35 van toediening wordt beoogd, kan een verbinding volgens de uitvinding 8005344 14 met formule 1 worden gebruikt in de vorm van tabletten, capsules, zuigtabletten, troches, poeders, stropen, elixirs, waterige oplossingen en suspensies en dergelijke overeenkomstig standaard farmaceutische praktijk. In het geval van tabletten voor oraal gebruik 5 behoren tot de gewoonlijk gebruikte dragers, lactose, natriumeitraat en zouten van fosforzuur. Verschillende splijtmiddelen, zoals zetmeel, en smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsulfaat en talk, worden gewoonlijk in tabletten gebruikt. Voor orale toediening in capsulevorm zijn bruikbare verdunningsmiddelen lactose 10 en polyethyleenglycolen met hoog mol.gew,, bijvoorbeeld polyethyleen-glycolen met een mol.gew. van 2000 tot 4000. Wanneer waterige suspensies voor oraal gebruik nodig zijn, wordt het actieve bestanddeel gecombineerd met emulgatoren en suspensiemiddelen. Desgewenst kunnen bepaalde zoet- en/of smaakstoffen worden toegevoegd. Voor parente-15 rale toediening waartoe behoren intramusculair, intraperitonaal, subcutaan en intraveneus gebruik, worden gewoonlijk steriele oplossingen van het actief bestanddeel bereid en de pH van de oplossingen wordt geschikt ingesteld en gebufferd. Voor intraveneus gebruik dient de totale concentratie opgeloste stof te worden gecontroleerd 20 om het preparaat isotonisch te maken. Een farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens de uitvinding bevat, bevat gewoonlijk 20-95 gew.% verbinding met formule 1.
Bij gebruik van een verbinding met formule 1 in combinatie met een ander β-lactam antibioticum, kan de verbinding 25 oraal of parenteraal, dat wil zeggen intramusculair, subcutaan of intraperitonaal, worden toegediend. Ofschoon de voorschrijvende arts uiteindelijk beslist over de te gebruiken dosering bij een mens, bedraagt de verhouding van de dagelijkse doseringen van het penam volgens de uitvinding en het β-lactam antibioticum gewoonlijk 1:3 30 tot 3:1. Bovendien bedraagt bij gebruik van een verbinding volgens de uitvinding in combinatie met een ander β-lactam antibioticum, de dagelijkse orale dosering van ieder bestanddeel gewoonlijk 10-200 mg/kg lichaamsgewicht en de dagelijkse parenterale dosering van ieder bestanddeel bedraagt gewoonlijk 10-400 mg/kg lichaamsgewicht.
35 Deze getallen zijn echter alleen maar ter illustratie en in sommige 80 05 34 4 15 gevallen kan het nodig zijn om doseringen buiten deze grenzen te gebruiken. Karakteristieke β-lactam antibiotica, waarmee een verbinding met formule 1 of zouten of in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare esters gemeenschappelijk kunnen worden toegediend zijn: 5 6- (2-fenylaceetamide) penicillaanzuur, 6-(2-fenoxyaceetamido)penici1laanzuur, 6-(2-fenylpropionamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-/_4-hydroxyfenyl_/aceetamido)penicillaanzuur, 10 6-(D-2-amino-2-/ 1,4-cyclohexadienyl_/aceetamido)penicillaan zuur, 6-(1-aminocyclohexaancarbonamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2V thien-3-yl_/aceetamido)penicillaanzuur, 15 6-(0-2-/ 4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-carbonamido_/-2-fenyl- aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/ 4-hydroxy-l,5-nafthyridine-3-carbonamido_/-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-sulfo-2-f enylaceetamido)penicillaanzuur, 20 6-(D-2-sulfoamino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/ imidazolidin-2-on-l-carbonamido_/-2-fenylaceetamido)-penicillaanzuur, 6-(D-/"~3-methylsulfonylirnidazolidin-2-on-l-carbonamido_/-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 25 6-(/—hexahydro-lH-azepin-l-yl_/methyleenamino)penicillaan- zuur, acetoxymethylester van 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, acetoxymethylester van 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-penicillaanzuur, 30 acetoxymethylester van 6-(D-2-amino-2-/ 4-hydroxyfenyl_/- aceetamido)penicillaanzuur, pivaloyloxymethylester van 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, pivaloyloxymethylester van 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-35 penicillaanzuur, 80 05 34 4 16 pivaloyloxymethylester van 6-(D-2-amino-2-/_ 4-hydroxyfenyl_/-aceetamido)peniciliaanzuur, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester van 6-(2-fenylaceetamido) -penicillaanzuur, 5 l-(ethoxycarbonyloxy)ethylester van 6-(D-2-amino-2-fenyl- aceetamido)penicillaanzuur, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester van 6-(D-2-amino-2-/ 4-hydroxy fenyl_/-aceetamido) penicillaanzuur , 3-ftalidylester van 6- (2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 10 3-ftalidylester van 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicil laanzuur , 3-ftalidylester van 6-(D-2-amino-2-/_ 4-hydroxyfenyl_/aceet-amido)penicillaanzuur, 6-(2-fenoxycarbonyl-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 15 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6- (2-/_ 5-indanyloxycarbonyl_/-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenoxycarbonyl-2-/ thien-3-yl_/aceetamido)penicillaanzuur, 20 6-(2-tolyloxycarbonyl-2V thien-3-yl_/aceetamido)penicillaan zuur, 6-(2-/ 5-indanyloxycarbonyl_/-2-/ thien-3-yl_/aceetamtdo)-penicillaanzuur, 6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenylimidazolidin-l-yl)penicillaan- 25 zuur, 6- (D-2-/ 3-furfurylidineamino-2-oxoimidazolidine-i-carbon-amido_/-2-/_ 4-hydroxyfenyl_/aceetamido)penicillaanzuur, 7- (D-2-formyloxy-2-fenylaceetamido)-3-(/_ 1-methyltetrazol- 5-yl_/thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 30 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-3-chloor-desacetoxymethyl- cefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-/ 4-hydroxyfenyl_/aceetamido)desacetoxy-cefalosporaanzuur, 7-(2 -/^ 2 -aminothiazo 1 -4-y 1_/- 2-V methoxyimino_/aceetamido) - 35 cefalosporaanzuur, 80 05 344 17 7-(2-/ thien-2-yl_/aceetamido)cefalosporaanzuur, 7-(2-/ tetrazol-l-yl_/aceetamido)-3-{/_ 5-methyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl_/thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)desacetoxycefalosporaanzuur, 5 7-a-methoxy-7-(2V thien-2-yl_/aceetamido)-3-carbamoyloxy- methy1-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(2-cyaanaceetamido)cefalosporaanzuur, 7-(D-2-hydroxy-2-fenylaceetaraido)-3-(/_ l-methyltetrazol-5-yl_/thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 10 7-(2-/ pyrid-4-ylthio_/aceetamido)cefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2V 1,4-cyclohexadieny1_/ aceetamido)cefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)cefalosporaanzuur, 7-(D-2-£ 4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-carbonamido_/-2V 4-15 hydroxyfenyl_/aceetamido)-3-{/_ 1-methyltetrazol-5-yl_/thiomethyl)-3- desacetoxymethylcefalosporaanzuur, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
Het zal de vakman duidelijk zijn, dat sommige van de hierboven genoemde β-lactamverbindingen doelmatig zijn bij 20 orale of parenterale toediening,terwijl andere alleen maar doelmatig zijn bij toediening langs de parenterale weg. Wanneer een verbinding met de formule 1 of een zout of een in vivo gemakkelijk hydrolyseer-bare ester daarvan gelijktijdig (dat wil zeggen vermengd) met een β-lactam antibioticum, dat alleen maar door parenterale toediening 25 doelmatig is, moet worden gebruikt, is een combinatieformulering die geschikt is voor parenteraal gebruik noodzakelijk. Wanneer de verbinding met formule 1 of een zout of een ester daarvan die gelijktijdig (vermengd) met een β-lactam antibioticum dat oraal of parenteraal doelmatig is, gebruikt moet worden, kunnen combinaties die 30 geschikt zijn voor hetzij orale of parenterale toediening, worden bereid. Bovendien is het mogelijk om preparaten van de verbinding met formule 1 of een zout of een ester daarvan oraal toe te dienen, terwijl tegelijkertijd een ander $-lactam antibioticum parenteraal wordt toegediend; en het is ook mogelijk om preparaten toe te dienen 35 van de verbinding met formule 1 of een zout of een ester daarvan 8005344 18 langs parenterale weg, terwijl tegelijkertijd het andere 8-lactam antibioticum oraal wordt toegediend,
De volgende voorbeelden dienen uitsluitend ter nadere toelichting. Infrarood (IR) spectra werden gemeten als kalium-5 bromide schijven (KBr schijven), en diagnostische absorptiebanden worden vermeld in golfgetallen (cm***), Kernmagnetische resonantie-spectra (KMR) werden gemeten bij 60 MHz voor oplossingen in deutero-chloroform (CDC13) of perdeuterodimethylsulfoxyde (DMSO-dg), en piekplaatsen zijn uitgedrukt in delen per miljoen (ppm) beneden 10 trimethylsilaan. De volgende afkortingen voor piekvorming worden gebruikt: s = singulet; d * doublet; q » kwartet; m = multiplet. Voorbeeld I
Benzylester van 2 8-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3 a-carbonzuur 1,1-dioxyde.
15
Een geroerde oplossing van 3,49 g benzylester van 28-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3o-carbonzuur in 35 ml chloroform werd gekoeld tot 0° C en 5 g van 85 % zuivere 3-chloorperben-zoëzuur worden in twee gedeelten met een tussenpoze van 15 min. toe-20 gevoegd. Het koelbad werd verwijderd en het mengsel werd een nacht lang zonder koelen geroerd. Het reactiemengsel werd daarna opnieuw tot 0° C gekoeld en 70 ml water en 70 ml ethylacetaat werden toegevoegd. De organische laag werd verwijderd en daarna werd deze achtereenvolgens gewassen met waterig natriumsulfietqplossing, verzadigde 25 waterige natriumbicarbonaatoplossing en verzadigde waterige natrium-chloride-oplossing. De gedroogde (Na2SO^) organische laag werd in vacuum ingedampt waardoor 4,8 g bruine olie werden verkregen die langzaam uitkristalliseerde.
Het bovengenoemde produkt werd opgelost in 35 ml 30 chloroform en werd verder geoxydeerd met 5 g 85 %-ige 3-chloorper-benzoëzuur gedurende 19 uur. Het reactiemengsel werd opgewerkt zoals hierboven aangegeven, waardoor het ruwe in de aanhef genoemde produkt werd verkregen. Dit ruwe produkt werd opgelost in dichloormethaan en de oplossing werd gewassen met verzadigde waterig natriumbicarbonaat. 35 Magnesiumsulfaat en ontkleurende koolstof werden toegevoegd aan de 8005344 19 dichloormethaanoplossing en daarna werd de dichloormethaanoplossing in vacuum ingedampt. Dit leverde 3,0 g (79 % opbrengst) van de in de aanhef genoemde verbinding. Het KMR spectrum (CDCl^) van het produkt vertoonde absorpties bij 1,25 (s, 3H); 2,00 Cs, 3H); 3,40 (d, 5 2H); 4,55 (m, 4H); 5,15 (s, 2H) en 7,30 (s, 5H) ppm.
Voorbeeld II
2 8-Acetoxyraethy1-2α-methy1-(5R)-penam-3a-carbonzuur 1,1-dioxyde.
Aan een oplossing van 84,5 g benzylester van 10 28-acetoxymethyl-2cx-methyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur 1,1-dioxyde in 1,1 1 ethylacetaat werden 44 g 5 %-ig palladium-op-koolstof toegevoegd. Het mengsel werd onder een waterstofdeken bij een druk van 2 4,5 kg/cm gedurende 2 uur geschud en daarna werd de katalysator door filtreren verwijderd.
15 Het bovenstaande filtraat werd gecombineerd met het overeenkomstige filtraat van een overeenkomstige proef en het volume werd verkleind tot 1,5 1. Aan deze oplossing werden langzaam 1,7 1 hexaan toegevoegd. Het volume werd verkleind tot ongeveer 2 1 en de vaste stof die neersloeg werd teruggewonnen door filtratie 20 en onder hexaan tot een brij opgeslagen waardoor 98 g (76 % opbrengst) van het in de aanhef genoemde produkt werden verkregen. Het KMR spectrum (CDCl^ + DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 1,65 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,55 (d, 2H) en 4,65 (m, 4H) ppm. Het IR spectrum van het produkt (KBr schijf) vertoonde absorpties bij 1785, 1330, 1225 25 en 1190 cm”1.
Analyse; Berekend voor C^H^NO^S: C 41,2; H 4,49; N 4,80; S 11,00 %; gevonden: C 41,34; H 4,55; N 4,81; S 11,08 %.
Voorbeeld III
30 Benzylester van 28-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur.
Hen mengsel van 68 ml azijnzuuranhydride en 10 ml tolueen werd op 112° C verhit in een rondbodemkolf voorzien van een destillatiekolom en een koeler van het destillatiegedeelte. Nadat 35 de temperatuur op 112° C was gekomen begon vloeistof te destilleren 80 05 34 4 20 en daarna werd voorverhitte tolueen (omstreeks 100° C) aan de rond-bodemkolf toegevoegd met dezelfde snelheid als waarmee het destillaat verzameld werd. Langzame destillatie en toevoeging van de voorverhitte tolueen werden 20 min. voortgezet. Op dit tijdstip werden 10 g 5 benzylester van 2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur Ια-oxyde aan de vloeistof in de rondbodemkolf toegevoegd. Er werd onmiddellijk een oplossing verkregen. Langzame destillatie van de oplossing in de rondbodemkolf en toevoegen van voorverhitte tolueen werden nog 15 min. voortgezet. Gedurende de gehele procedure werd de temperatuur 10 in de rondbodemkolf qp 112° C gehouden. Op dit tijdstip werd de vloeistof in de rondbodemkolf tot kamertemperatuur afgekoeld en daarna werd in vacuum ingedampt. Dit leverde een bruine olie, die verdeeld werd tussen 100 ml ethylacetaat en 100 ml water. De pH van de waterige fase werd ingesteld op 7,9 en de organische laag werd verwijderd. 15 De organische laag werd achtereenvolgens gewassen en verzadigd waterig natriumchloride en daarna werd deze gedroogd en ontkleurd met behulp van natriumsulfaat en ontkleurende koolstof. Indampen in vacuum leverde 10,1 g ruw in de aanhef genoemd produkt.
Voorbeeld IV
20 Benzylester van 26-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur.
De methode van voorbeeld III werd herhaald op een 10-voudige schaal, behoudens dat de inwendige temperatuur op 115° C werd gehouden nadat de benzylester was toegevoegd en het verhitten 25 werd 1 uur voortgezet nadat de benzylester was toegevoegd. De opbrengst aan ruwe in de aanhef genoemde verbinding bedroeg 122 g.
Het produkt van dit voorbeeld werd gecombineerd met dat van voorbeeld III en daarna werd het gechromatografeerd op 4 kg siliciumdioxydegel, De kolom werd geëlueerd met 1:9 ethylacetaat-30 chloroform, waarbij fracties van 500 ml werden verzameld. De chroma-tografie werd gevolgd door dunnelaagchromatografie en verscheidene fracties werden gecombineerd waardoor drie hoofdfracties werden verkregen. Fractie 1 bestond uit 7,0 g van een olie die werd weggegooid. Fractie 2 bestond uit 67,5 g vaste stof die bestond uit vrijwel 35 zuiver in de aanhef genoemd produkt. Fractie 3 bestond uit 21,7 g 8005344 21 vaste stof die ook nagenoeg zuiver in de aanhef genoemd produkt was.
De combinatie van fractie 2 en fractie 3 betekent een opbrengst van 72 %.
Fractie 2 werd opgelost in 450 ml isopropylalco-5 hol bij 60° C. De oplossing liet men langzaam afkoelen en daarna werd het produkt door filtreren verzameld. Het terugwinnen van omgekristalliseerd materiaal leverde 34,1 g. Het KMR spectrum van dit materiaal (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,30 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 3,05 (d van d, 1H); 3,55 (d van d, 1H); 4,05 (q, 2H); 4,80 (s, 1H); 10 5,20 (s, 2H); 5,30 (m, 1H) en 7,30 (s, 5H) ppm.
Voorbeeld V
Benzylester van 2 g-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur.
Een oplossing van 31 g benzylester van 2,2-dime-15 thyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur lct-oxyde in 210 ml azijnzuuranhydride en 320 ml tolueen werd tot kookpunt verhit. De vloeistof liet men langzaam afdestilleren en tolueen werd druppelsgewijze toegevoegd om een constant volume in het reactievat te handhaven. Na 30 min. werd een monster verwijderd en onderzocht met KMR spectroscopie.
20 Daaruit bleek, dat het reactiemengsel benzylester van 2,2-dimethyl- (5R)-penam-3a-carbonzuur Ια-oxyde, benzylester van 2,2-dimethyl-{5R)-penam-3a-carbonzuur Ιβ-oxyde en benzylester van 2 β-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur bevatte in een verhouding van ongeveer 1:4:4. De langzame destillatie en toevoeging van verse 25 tolueen werd voortgezet gedurende nog 25 min. en daarna werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld. De oplosmiddelen werden verwijderd door indampen in vacuum. Het residu werd verdeeld tussen water en ethylacetaat. De pH van de waterige laag werd ingesteld op 3,0 en de lagen werden 15 min. geroerd. De pH werd verhoogd 30 op 8,0 en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met water bij pH 8,0 en verzadigd waterig natriumchloride en vervolgens werd gedroogd met behulp van natrium-sulfaat. Indampen in vacuum van de organische laag leverde een olie, die gezuiverd werd door kolomchromatografie op siliciumdioxydegel 35 met behulp van 9:1 ethylacetaat-chloroform als het elutiemiddel.
80 05 34 4 22
De kolom werd gevolgd met dunnelaagchromatografie en de fracties die vrijwel zuiver produkt bleken te bevatten werden gecombineerd en ingedampt. Dit leverde 17 g van de in de aanhef genoemde verbinding. Een klein monster van dit materiaal werd tot een brij opgeslagen 5 onder ether en door filtreren teruggewonnen als een witte vaste stof. Analyse: berekend voor C^H^NO^S: C 58,40; H 5,48; N 4,01 %; gevonden: C 58,38; H 5,55; N 3,99 %.
De eerdere kolomfracties werden opnieuw gechroma-10 tografeerd en het aanvullend verkregen produkt werd gecombineerd met het hierboven verkregen materiaal. Het gecombineerde materiaal werd tot een brij opgeslagen met ether waardoor een eindgewicht werd verkregen van 18 g (50 % opbrengst) aan benzylester van 2β-acetoxy-methyl-2a-methyl- (5R) -penam-3ct-carbonzuur.
15 Voorbeeld VI
Natriumzout van 28-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur 1,1-dioxyde.
Aan een geroerde suspensie van 50 g 2 β-acetoxyme- 20 thyl-2a-methyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur 1,1-dioxyde in 1,000 ml water werd ln natriumhydroxyde toegevoegd tot een stabiele pH van 5,0 was verkregen. De zo verkregen waterige oplossing werd gelyofili- seerd waardoor 50 g (92 % opbrengst) werden verkregen van het in de — —25
aanhef genoemde natriumzout, / α / 109,4 (H-O, c » 1). Het KMR
*· · D “ 25 spectrum (DMSO-d.) vertoonde absorpties bij 1,50 (s, 3H); 2,10 (s,
O
3H); 3,35 (q, 2H); 3,90 (s, 1H); 4,55 (q, 2H) en 5,00 (m, 1H). Het IR spectrum (KBr schijf) vertoonde absorpties bij 1785, 1625, 1325 en 1240 cnf*.
Voorbeeld VII
30 Benzylester van 2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur la-oxyde.
Aan een oplossing van 17,56 g benzylester van 6,6-dibroom-2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur la-oxyde in 13,2 1 tetrahydrofuran werden 9,4 1 water toegevoegd, gevolgd door 755 g 35 kaliumbicarbonaat en 1756 g 5 % palladium-op-calciumcarbonaat. Dit 8005344 23 mengsel werd onder een waterstofdeken gedurende 1 uur bij een druk 2 van 4,5 kg/cm geschud. Op dit punt wordt het reactiemengsel verdund met 3,8 1 ethylacetaat en 3,8 1 water en daarna werd gefiltreerd.
De filterkoek werd gewassen met ethylacetaat en het ethylacetaat 5 werd aan het filtraat toegevoegd. De organische laag werd verwijderd en daarna werd deze gewassen met 7 1 water, gevolgd door 7 1 verzadigde waterige natriumchloride-oplossing. De organische oplossing werd gedroogd met gebruikmaking van 450 g natriumsulfaat en 280 g ontkleurende koolstof en daarna werd deze in vacuum ingedampt waar-10 door 833 g (72 % opbrengst) werden verkregen van de in de aanhef genoemde verbinding. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,35 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 3,50 (m, 2H); 4,50 (s, lH); 4,65 (m, 1H); 5,25 (s, 2H) en 7,40 (s, 5H) ppm.
Voorbeeld VIII
15 Benzylester van 6,6-dibroom-2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur la-oxyde.
Een geroerde oplossing van 1777 g benzylester van 6,6-dibroom-2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur in 7,5 1 chloro-20 form werd onder een stikstofdeken tot 0° C afgekoeld. Aan deze oplossing werden vervolgens in gedeelten gedurende 35 min. 796 g 85 % zuiver 3-chloorperbenzoêzuur toegevoegd. De temperatuur werd gedurende het toevoegen op 0° C gehouden. Het roeren werd 15 min, bij 0° C voortgezet en daarna werd het reactiemengsel een nacht 25 lang zonder koelen geroerd. Op dit tijdstip werd de vaste stof die was neergeslagen door filtreren verwijderd en de chloroformoplossing werd drie keer gewassen met 3,7 1 5 %-ig waterig natriumhydroxyde.
Aan de chloroformoplossing werden daarna 126 g ontkleurende koolstof toegevoegd. Het mengsel werd 10 min. geroerd en daarna werd de 30 koolstof door filtreren verwijderd. De chloroformoplossing werd achtereenvolgens gewassen met water en verzadigde waterige natriumchloride-oplossing en werd daarna gedroogd met behulp van natriumsulfaat. De chloroformoplossing werd in vacuum ingedampt bij 25-29° C waardoor 1756 g (95 % opbrengst) van de in de aanhef genoemde ver-35 binding werden verkregen.
80 05 34 4 24
Het KMR spectrum (CDCl^) van een monster van de in de aanhef genoemde verbinding verkregen uit een overeenkomstige proef vertoonde absorpties bij 1,35 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 4,65 (s, 1H); 1,15 (m, 3H); 4,65 (s, 1H); 1,15 (m, 3H) en 7,55 (s, 5H) 5 ppm.
Voorbeeld IX
Benzylester van 6,6-dibroom-2,2-dimethyl-(5R)-penam-3-carbonzuur.
Aan een geroerde oplossing van 1646 g 6,6-dibroom-10 2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur in 10,1 1 N,N-dimethylaceet~ amide werden 709 ml triethylamine in 10 min, bij ongeveer 0° C toegevoegd. De temperatuur werd ingesteld op 10° C en 602 ml benzylbro-mide werden in 4 min. toegevoegd. Aan het reactiemengsel werden daarna 941 g 4A moleculair zeven toegevoegd en vervolgens werd het reac-15 tiemengsel een nacht lang zonder· uitwendige koeling geroerd. Op dit tijdstip werd het reactiemengsel afgefiltreerd en het filtraat werd toegevoegd aan een mengsel van 44 1 ijswater en 14 1 ethylacetaat.
De pH van de waterige fase werd ingesteld op 2,0 met behulp van 6n zoutzuur en de lagen werden gescheiden. De waterige laag werd geëx-20 traheerd met aam vullend ethylacetaat en de gecombineerde ethylace- taatoplossingen werden achtereenvolgens gewassen met 14 1 verzadigde waterige natriumbicarbonaat en 14 1 verzadigd, waterig natriumchlori-de. De ethylacetaatoplossing werd gedroogd (Na^SO^) en werd in vacuum ingedampt bij 25° C. Het residu werd opgelost in 5,5 1 isopropanol 25 bij 60° C en daarna werd de isopropanoloplossing langzaam onder roeren gekoeld. De vaste stof die neersloeg werd door filtreren verzameld, gewassen met koude isopropanol en daarna luchtdroog gemaakt.
Dit leverde 1777 g (85 % opbrengst) van de in de aanhef genoemde verbinding. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,40 30 (s, 3H); 1,55 (s, 3H); 4,55 (s, 1H); 5,20 (s, 2H)f 5,75 (s, lH) en 7,35 (s, 5H) ppm.
Een tweede oogst met een gewicht van 110 g werd verkregen uit de isopropanol moederlogen.
35 80 05 344 - Λ, 25
Voorbeeld X
2,2-Dimethyl- (5R) -penam-3ct-carbonzuur Ια-oxyde.
Aan 1,4 g voorgehydrogeneerde 5a-palladium-op- 5 calciumcarbonaat in 50 ml water werd een oplossing toegevoegd van 1,39 g benzylester van 6,6-dibroom-2,2-dimethyl(5R)-penam-3a-car- bonzuur Ια-oxyde in 50 ml tetrahydrofuran. Het mengsel werd 1 uur 2 bij 25° C onder een waterstofdeken met een druk van 3,15 kg/cm geschud en het werd daarna gefiltreerd. Het filtraat werd in vacuum 10 ingedampt waardoor de hoofdmassa van het tetrahydrofuran werd verwijderd en daarna werd de waterige fase geëxtraheerd met ether. De etherische extracten werden in vacuum ingedampt waardoor 0,5 g materiaal werden verkregen die grotendeels bleken te bestaan uit benzylester van 2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur lo-oxyde.
15 De bovengenoemde benzylester van 2,2-dimethyl- (5R)-penam-3a-carbonzuur Ια-oxyde werd gecombineerd met nog 2,0 g benzylester van 6,6-dibroom-2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur Ια-oxyde en opgelost in 50 ml tetrahydrofuran, De oplossing werd toegevoegd aan 4,0 g 5 % palladiura-op-calciumcarbonaat in 50 ml 20 water en het verkregen mengsel werd onder een waterstofdeken bij 2 o 3,15 kg/cin en 25 C een nacht lang geschud. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd geëxtraheerd met ether. De extracten werden in vacuum ingedampt en het residu werd gezuiverd door chroma-tograferen op siliciumdioxydegel, eluëren met chloroform. Dit lever-25 de 0,50 g materiaal.
Dit laatste materiaal werd gehydrogeneerd bij een .
2 o druk van 3,15 kg/cm en 25 C in water-methanol (1:1) met 0,50 g 5 % palladium-op-calciumcarbonaat gedurende 2 uur. Op dit tijdstip werden nog 0,50 g 5 % palladium-op-calciumcarbonaat toegevoegd en 30 het hydrogeneren werd een nacht lang bij 25° C en een druk van 3,15 9 kg/cm voortgezet. Het reactiemengsel werd afgefiltreerd, geëxtraheerd met ether en de extracten werden weggeworpen. De resterende waterige fase werd ingesteld op een pH van 1,5 en vervolgens geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethylacetaatextracten werden gedroogd 35 (Na2S04) en vervolgens in vacuum ingedampt waardoor 0,14 g van de in 80 05 34 4 26 de aanhef genoemde verbinding werden verkregen. Het KMR spectrum (CDCl^/DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 1,4 (s, 3H); 1,64 (s, 3H); 3,60 (m, 2H); 4,3 (s, 1H) en 4,54 (m, 1H) ppm. Het IR spectrum van het produkt (KBr schijf) vertoonde absorpties bij 1795 en 1745 cm-*.
5 Voorbeeld XI
2.2- Dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur 1β-oxyde.
Aan een geroerde suspensie van 2,65 g (12,7 mmol) 2.2- dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur in chloroform bij 0° C werden 10 2,58 g 85 %-ig zuiver 3-chloorperbenzoêzuur toegevoegd. Na 1 uur werd het reactiemengsel afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuum ingedampt. Het residu werd opgelost in een kleine hoeveelheid chloroform. De oplossing werd langzaam geconcentreerd tot een neerslag zich begon te vormen. Op dit tijdstip werd het indampen 15 stop gezet en het mengsel werd verdund met ether. Het neerslag werd door filtreren verwijderd, gewassen met ether en gedroogd, waardoor 0,615 g penicillaanzuur 1β-oxyde, smpt. 140-143° C, werden verkregen.
Het IR spectrum van het produkt (CHCl- oplossing) vertoonde absorp-
„1 J
ties bij 1775 en 1720 cm . Het KMR spectrum (CDC13/DMSO-dg) vertoon-20 de absorpties bij 1,35 (s, 3H); 1,76 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,50 (s, 1H) en 5,05 (m, 1H) ppm. Uit het KMR spectrum blijkt dat het produkt omstreeks 90 % zuiver is.
Onderzoek van de chloroform-ether moederloog gaf aan, dat deze nog 2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur 1β-oxyde 25 en ook wat 2,2-dimethyl-(5R)-penam-3a-carbonzuur Ια-oxyde bevatte.
80 05 34 4
Claims (10)
1. Nieuwe acetoxyme thylpenamverbindingen met formule 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare 5 ester-vormende rest is.
2. Acetoxymethylpenamverbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R^ waterstof is.
3. Acetoxymethylpenamverbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare 10 ester-vormende rest is.
4. Acetoxymethylpenamverbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R^ een ftalid-3-yl, crotonolacton-4-yl, y-butyrolacton-4-ylgroep of een groep met formule 4 of formule 5 is, waarin R4 en Rg ieder onafhankelijk waterstof of een methylgroep 15 zijn en Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is.
5. Acetoxymethylpenamverbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat Rj een groep met formule 4 is, waarin en Rg beide waterstof zijn en Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is.
6. Acetoxymethylpenamverbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat Rg een tert.butylgroep is.
7. Acetoxymethylpenamverbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat een groep met formule 5 is, waarin R^ waterstof is, Rg een methylgroep is en Rg een alkylgroep met 1-5 25 koolstofatomen is.
8. Acetoxymethylpenamverbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat Rg een ethylgroep is.
9. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat het een acetoxymethylpenamverbinding met formule 1 of een farmaceu- 30 tisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R^ waterstof of een in vivo gemakkelijk hydrolyseerbare ester-vormende rest is, in voor toediening geschikte vorm bevat.
10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R. waterstof, een ftalid-3-yl, crotonolacton- 35 4-yl, Y-butyrolacton-4-ylgroep,I een groep met formule 5 of formule 6 80 05 344 5 is, waarin en R,. ieder onafhankelijk waterstof of een methylgroep zijn en Rg een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen is. 80 05 34 4
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/079,127 US4256733A (en) | 1979-09-26 | 1979-09-26 | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
US7912779 | 1979-09-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8005344A true NL8005344A (nl) | 1981-03-30 |
NL185923B NL185923B (nl) | 1990-03-16 |
NL185923C NL185923C (nl) | 1990-08-16 |
Family
ID=22148609
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE8005344,A NL185923C (nl) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | Farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede penam-3-carbonzuur-1,1-dioxyde-derivaat. |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4256733A (nl) |
JP (1) | JPS6016958B2 (nl) |
KR (1) | KR840000796B1 (nl) |
AR (1) | AR224547A1 (nl) |
AT (1) | AT366384B (nl) |
AU (1) | AU517074B2 (nl) |
BE (1) | BE885389A (nl) |
CA (1) | CA1150242A (nl) |
CH (1) | CH645646A5 (nl) |
CS (1) | CS212284B2 (nl) |
DD (1) | DD153123A5 (nl) |
DE (1) | DE3035995C2 (nl) |
DK (1) | DK404980A (nl) |
EG (1) | EG14888A (nl) |
ES (1) | ES8106528A1 (nl) |
FI (2) | FI67552C (nl) |
FR (1) | FR2465736A1 (nl) |
GB (2) | GB2059420B (nl) |
GR (1) | GR70065B (nl) |
HU (1) | HU183212B (nl) |
IE (2) | IE50507B1 (nl) |
IL (1) | IL61117A (nl) |
IN (1) | IN154557B (nl) |
IT (1) | IT1132754B (nl) |
LU (1) | LU82795A1 (nl) |
MX (1) | MX6580E (nl) |
NL (1) | NL185923C (nl) |
NO (2) | NO160370C (nl) |
NZ (1) | NZ195058A (nl) |
PH (1) | PH15697A (nl) |
PL (1) | PL126949B1 (nl) |
PT (1) | PT71837B (nl) |
SE (2) | SE449865B (nl) |
SU (1) | SU959628A3 (nl) |
YU (1) | YU41733B (nl) |
ZA (1) | ZA805132B (nl) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
US4511512A (en) * | 1980-05-01 | 1985-04-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate |
US4361513A (en) * | 1980-12-11 | 1982-11-30 | Pfizer Inc. | Esters of penicillanic acid sulfone |
US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
JPS58185589A (ja) * | 1982-04-23 | 1983-10-29 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体 |
JPS62198687A (ja) * | 1986-02-27 | 1987-09-02 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 2β−置換チオメチルペニシリン誘導体 |
US4861768A (en) * | 1986-02-27 | 1989-08-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
SK63894A3 (en) * | 1991-12-19 | 1995-03-08 | Novo Nordisk As | Method of preparation of beta-lactam antibiotic |
CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IN149747B (nl) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer |
-
1979
- 1979-09-26 US US06/079,127 patent/US4256733A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-08-13 SE SE8005714A patent/SE449865B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-20 ZA ZA00805132A patent/ZA805132B/xx unknown
- 1980-08-20 IN IN607/DEL/80A patent/IN154557B/en unknown
- 1980-09-19 SU SU802983144A patent/SU959628A3/ru active
- 1980-09-19 HU HU802310A patent/HU183212B/hu unknown
- 1980-09-22 PL PL1980226868A patent/PL126949B1/pl unknown
- 1980-09-22 CS CS806403A patent/CS212284B2/cs unknown
- 1980-09-23 AT AT0474680A patent/AT366384B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-23 GB GB8030639A patent/GB2059420B/en not_active Expired
- 1980-09-23 EG EG584/80A patent/EG14888A/xx active
- 1980-09-23 GR GR62939A patent/GR70065B/el unknown
- 1980-09-23 CA CA000360886A patent/CA1150242A/en not_active Expired
- 1980-09-23 IL IL61117A patent/IL61117A/xx unknown
- 1980-09-24 PH PH24617A patent/PH15697A/en unknown
- 1980-09-24 LU LU82795A patent/LU82795A1/fr unknown
- 1980-09-24 DE DE3035995A patent/DE3035995C2/de not_active Expired
- 1980-09-24 KR KR1019800003721A patent/KR840000796B1/ko active
- 1980-09-24 AR AR282629A patent/AR224547A1/es active
- 1980-09-24 MX MX809044U patent/MX6580E/es unknown
- 1980-09-25 IT IT24920/80A patent/IT1132754B/it active
- 1980-09-25 FI FI803028A patent/FI67552C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 NO NO802836A patent/NO160370C/no unknown
- 1980-09-25 IE IE1095/85A patent/IE50507B1/en unknown
- 1980-09-25 NZ NZ195058A patent/NZ195058A/xx unknown
- 1980-09-25 PT PT71837A patent/PT71837B/pt unknown
- 1980-09-25 ES ES495354A patent/ES8106528A1/es not_active Expired
- 1980-09-25 FR FR8020618A patent/FR2465736A1/fr active Granted
- 1980-09-25 CH CH719980A patent/CH645646A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 DD DD80224128A patent/DD153123A5/de unknown
- 1980-09-25 AU AU62713/80A patent/AU517074B2/en not_active Ceased
- 1980-09-25 BE BE0/202222A patent/BE885389A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 YU YU2449/80A patent/YU41733B/xx unknown
- 1980-09-25 IE IE1998/80A patent/IE50506B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 JP JP55133639A patent/JPS6016958B2/ja not_active Expired
- 1980-09-25 NL NLAANVRAGE8005344,A patent/NL185923C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 DK DK404980A patent/DK404980A/da not_active Application Discontinuation
-
1983
- 1983-03-25 NO NO83831082A patent/NO160299C/no unknown
- 1983-07-22 GB GB08319784A patent/GB2125037B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-01-30 FI FI840367A patent/FI67854C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-27 SE SE8500965A patent/SE461528B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
SU860706A1 (ru) | Способ получени 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей | |
JPS6135197B2 (nl) | ||
NL8005344A (nl) | Acetoxymethylpenamverbindingen als beta-lactamase inhibitoren. | |
JPS6056160B2 (ja) | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸1,1−ジオキシド | |
EP0181702B1 (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
SU1192626A3 (ru) | Способ получени 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира | |
US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
EP0287734A1 (en) | 2-Beta-substituted methyl-penam derivatives | |
US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
US4762920A (en) | 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
EP0055933A2 (en) | 6-(2-Aryl-2-(1,1-dioxopenicillanoyloxy-methoxycarbonyl)acetamido) Penicillanic acids | |
JPS6145993B2 (nl) | ||
EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR820000740B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
JPS61100584A (ja) | 6‐置換ペニシラン酸1,1‐ジオキシド化合物 | |
NZ199601A (en) | Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin | |
HU180921B (hu) | Eljárás beta-laktám antibiotikumot és 2,2-dimetil-penam-3- -karbonsav-l,l-dioxid-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |