FI67552C - Foerfarande foer framstaellning av en ny som beta-laktamas-inhibitor anvaendbar 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxid - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny som beta-laktamas-inhibitor anvaendbar 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxid Download PDFInfo
- Publication number
- FI67552C FI67552C FI803028A FI803028A FI67552C FI 67552 C FI67552 C FI 67552C FI 803028 A FI803028 A FI 803028A FI 803028 A FI803028 A FI 803028A FI 67552 C FI67552 C FI 67552C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- penam
- acetoxymethyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 title claims description 7
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 7
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 19
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- -1 acetoxymethyl group Chemical group 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 26
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 23
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 19
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 19
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 7
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N penam Chemical compound S1CCN2C(=O)C[C@H]21 WSHJJCPTKWSMRR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;manganese(3+) Chemical compound [Mn+3].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiazine Chemical group C1CC=CSN1 NWWJFMCCTZLKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-PHDIDXHHSA-N CC1(S[C@H]2N([C@@H]1C(=O)O)C(C2)=O)C Chemical compound CC1(S[C@H]2N([C@@H]1C(=O)O)C(C2)=O)C RBKMMJSQKNKNEV-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229940123930 Lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- ABZXBQPVOHYOIT-VEDVMXKPSA-N [(5r)-3-methyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl]methyl acetate Chemical class S1C(COC(=O)C)(C)CN2C(=O)C[C@H]21 ABZXBQPVOHYOIT-VEDVMXKPSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- PZYIIILCMXXPMN-JLOHTSLTSA-N benzyl (5r)-6,6-dibromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound N1([C@@H](C(C1=O)(Br)Br)SC1(C)C)C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PZYIIILCMXXPMN-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097675 combination ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N cyclacillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C1(N)CCCCC1 HGBLNBBNRORJKI-WCABBAIRSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWKLEMZTTMIWQV-BAFYGKSASA-N methyl (5R)-4,4,7-trioxo-4lambda6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound S1(CC(N2[C@H]1CC2=O)C(=O)OC)(=O)=O OWKLEMZTTMIWQV-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N morin Natural products OC1=CC(O)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UXOUKMQIEVGVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N octan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
1- .-|W- I rBl M4X KUULUTOSJULKAISU /· rt r r o «^Sa§ C (45) r-t' ::111 L · 10 Ά 1925 ^ v ^ (51) K*Jk?/fc*.ci3 C 07 D 499/00 SUOMI—FINLAND (») 803028 . (22) HtlwmlipUv·—AiMekHlng^dg 25.09.80
* * (23) Gifc%t>«»d«f 25.O9.8O
(41) ΤμΜμ JuNtlMkil — Blhrk offsMlIg 27.03.8l PMwtti- ia rekisterihallitut ___ . . .... (44) NihtivUuIgsnon ja lcuuL|utiui*un jmn. —
Patent-och regittnial/ialnn Aiwekw «tlnd edi wUkrifceii pebUeered 31.12.84 (32)(33)(31) Pyp«»n**y «otoiktut-a^M ***** 26.09.73 USA(US) 79127 (71) Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Wayne Ernest Barth, East Lyme, Connecticut, USA(US) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä uuden, β~ 1aktamaasi-inhibiittorina köyttökelpoisen 2^-asetoksi-metyy 1 i -2{*-metyy 1 i - (58) -penam-304-karboksyy 1 i happo-1 ,1 -d ioks idin valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en ny, som β-1aktamas-inhibitor •användbar 2^-acetoxymety 1-2ty-metyH58)-penam-3<#-karboxylsyra-1,1-d ioxid
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, β-laktamaasi-inhi-biittorina käyttökelpoisen 2 ,A-asetoksimetyyli-2 o(-metyyli-(5R) -penam-3 -karboksyylihappo-1, 1-dioksidin valmistamiseksi, jolla on kaava I
H R ,,0 ? lst./CHr0‘<:-CH3 j_f'CH3 fl)
fj ',0 COOH
O
tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Yksi parhaiten tunnettuja ja laamimmalle levinneitä anti-bakteeristen aineiden luokkia on β-laktaami-antibioottien luokka.
2 67552 Näille yhdisteille on tunnusomaista rakenne, jossa 2-atsetidinoni ( /^-laktaami) on fuusioitunut joko tiatsolidiini- tai dihydro-1, 3-tiatsiini-renkaan kanssa. Kun rakenteeseen sisältyy tiatso-lidiinirengas, yhdisteistä käytetään tavallisesti geneeristä nimitystä penisilliinit, ja kun rakenteeseen sisältyy dihydro-tiatsiinirengas, yhdisteistä käytetään nimitystä kefalosporiinit. Tyypillisiä esimerkkejä penisilliineistä, joita yleisesti käytetään lääketieteessä, ovat bentsyylipenisilliini (G-penisilliini), fenoksimetyylipenisilliini (V-penisilliini), ampisilliini ja karbenisilliini; tyypillisiä esimerkkejä tavallisista kefalospo-riineista ovat kefalotiini, kefaleksiini ja kefatsoliini.
Vaikka fi -laktaamiantibiootit ovat laajalti käytettyjä ja hyväksyttyjä arvokkaina kemoterapeutteina, niillä on kuitenkin suurena epäkohtana se, että ne eivät ole aktiivisia tiettyjä mikro-organismeja vastaan. Useissa tapauksissa tämän tietyn mikro-organismin sietokyky määrätyn β -laktaamiantibiootin suhteen johtuu mikro-organismin tuottamasta /? -laktamaasista. /?-lakta- maasit ovat entsyymejä, jotka pilkkovat penisilliinien ja kefa-losporiinien β-laktaamirenkaan muodostaen yhdisteitä, joilta puuttuu antibakteerinen aktiviteetti. Tietyillä aineilla on kuitenkin kyky estää β -laktamaasin vaikutus, ja kun tällaista β -laktamaasi-inhibiittoria käytetään yhdessä penisilliinin tai kefalosporiinin kanssa, se pystyy parantamaan tai tehostamaan penisilliinin tai kefalosporiinin antibakteerista tehoa tiettyjen mikro-organismien suhteen. Antibakteerisen vaikutuksen katsotaan tehostuneen, kun β -laktamaasia inhiboivan aineen ja />'-laktamaasinatibiootin yhdistelmän antibakteerinen aktiivisuus on suurempi kuin yksittäisten komponenttien antibakteeristen aktiivisuuksien summa.
Uusi kaavan I mukainen yhdiste on voimakas mikrobien tuottamien fi —laktamaasien inhibiittori.
Uuden kaavan I mukaisia S -laktamaasi-inhibiittorin valmistuksessa käytettäviä välituotteita kuvataan FI-patenttihake-muksessa 840 367.
Chaikovskaya et ai., Antibiotiki 13 (1968) 155, kokeilivat monia penisilliinijohdannaisia mahdollisina /> -laktamaasi-inhibiittoreina; he havaitsivat bentsyylipenisilliini-1,1-diok-
II
3 67552 sidin olevan inaktiivinen. Morin et ai., Journal of the American Chemical Society 91 (1969) 1401 ja Barton et ai., Journal of the Chemical Society (Lontoo), osa D, 1683 (1970) ja osa C, 3540 (1971) , esittivät penam-yhdisteitä, joiden 2-asemassa oli aset-oksimetyyliryhmä. Deaminoimalla 6-aminopenisillaanihappo etikka-hapon läsnäollessa saadaan 6 -asetoksipenisillaanihappo, joka muutetaan metyyliesteriksi reaktiossa diatsometaanin kanssa /Hauser ja Sigg, Helvetica Chimica Acta 50 (1967) 1327,7. Peni-sillaanihappon esitetty GB-patenttijulkaisussa 1 072 108.
DE-hakemusjulkaisussa 2 824 535 ja IR-patenttijulkaisussa 19 601 on esitetty penisillaanihappo-1,1-dioksidi ja sen in vivo helposti hydrolysoituvia estereitä käytettäviksi antibakteeri-sina aineina ja -laktaamasi-inhibiittoreina. Penisillaanihappo-1 ,1-dioksidi ja sen in vivo helposti hydrolysoitavat esterit kohottavat tiettyjen penisilliini- ja kefalosporiiniyhdisteiden antibakteerista tehoa tiettyjen bakteerien suhteen.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden, kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava III
0
H |I
7 S CH2-0-C-CH3 f ! ‘‘Il, I 1 j CH (III) —V C00R3 3 jossa R on vety tai tavanomainen penisilliinin karboksisuoja-ryhmä saatetaan reagoimaan hapettimen kanssa, kunnes hapettuminen yhdisteeksi, jolla on kaava II' H \ 0 ? r CH2-0-b-CH3 r >«*3 di·, „______ N____I 3 ' /J % COOR3 0 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, on olennaisesti täydellinen, ja tarvittaessa karboksisuojaryhmä poistetaan, ja haluttaessa kaavan I mukaisesta yhdisteestä muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola reaktiossa emäksen kanssa.
Tyypillisiä tavanomaisia penisilliinin karboksisuojaryhmiä ovat bentsyyli ja substituoitu bentsyyli, esim. 4-nitrobentsyyli.
_ I: 4 67552
Kaavojen I, II'ja III mukaisia yhdisteitä nimitetään pe-nam-johdannaisiksi, jonka termin ovat määritelleet Sheehan et ai., Journal of the American Chemical Society 75 (1953) 3293 ja jolla tarkoitetaan seuraavaa rakennetta 6--V' S N 2 , % I | (VI) V)-N -‘3 0 4
Ilmaisu "penam" ei määrittele rakenteessa VI olevan hiilen C-5 stereokemiaa. Koska esillä olevassa keksinnössä kaikki yhdisteet on johdettu luonnossa esiintyvistä penisilliineistä, niin käytettäessä Cahn-Ingold-Prelog-järjestelmää keksinnön mukaisten yhdisteiden stereokemiallinen konfiguraatio C-5-hiilessä on (R)-konfiguraatio eli yhdisteitä nimitetään (5R)-penam-johdannaisiksi. Katso lähemmin: Cahn ja Ingold, Journal of the Chemical Society (Lontoo) 612 (1951) ja Cahn, Ingold ja Prelog, Experientia 12 (1956) 81.
Kaavan VI mukaisten johdannaisten rakennekaavaa esitettäessä kaksirengassysteemin katsotaan olevan olennaisesti paperin tasossa. Rengassysteemiin VI katkoviivalla liittyvän ryhmän on ilmoitettu olevan paperin tason alapuolella, ja tällä ryhmällä sanotaan olevan ·* -konfiguraatio. Vastaavasti ryhmän liittyessä kaavan VI mukaiseen rengassysteemiin paperin tason yläpuolella, liittyminen on osoitettu ehjällä viivalla ja ryhmällä ilmoitetaan olevan /3 -konfiguraatio.
Kaavan III mukaisen yhdisteen hapettamiseksi voidaan käyttää monia sellaisia alalla tunnettuja hapettimia, joita käytetään sulfidien hapettamiseksi sulfoneiksi. Erityisen sopivia reagensseja ovat kuitenkin metallipermanganaatit, kuten alkali-metallipermanganaatit ja maa-alkalimetallipermanganaatit, ja orgaaniset peroksihapot, kuten orgaaniset peroksikarboksyyli-hapot. Sopivista reagensseista voidaan erikseen mainita natrium-permanganaatti, kaliumpermanganaatti, 3-klooriperbentsoehappo ja peretikkahappo.
Kun kaavan III mukainen yhdiste hapetetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla, 5 67552 esimerkiksi peroksikarboksyylihapolla, niin reaktio suoritetaan tavallisesti käsittelemällä kaavan II mukaista yhdistettä noin 2-5 mooliekvivalentilla, edullisesti noin 2,2 mooliekvivalentil-la hapetinta, reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaa-ni, kloroformi ja 1,2-dikloorietaani, ja eetterit, kuten dietyy-lieetteri, tetrahydrofuraani ja 1,2-dimetoksietaani. Reaktio suoritetaan normaalisti lämpötila-alueella noin -2050°C, edullisesti noin 25°C:ssa. Noin 25°C:ssa reaktioaika on tavallisesti noin 2-16 tuntia. Tuote eristetään normaalisti haihduttamalla liuotin tyhjössä. Tuote voidaan puhdistaa tavanomaisin, alalla tunnetuin menetelmin.
Hapetettaessa kaavan III mukainen yhdiste kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi orgaanisella peroksihapolla on joskus edullista lisätä katalysaattoria, kuten mangaanisuolaa, esim. mangaani-asetyyliasetonaattia.
3
Kun kaavan II' mukaisesta yhdisteestä, jossa R on peni-silliinin karboksisuojaryhmä, poistamalla suojaryhmä R saadaan kaavan I mukainen yhdiste, niin ei ole kriittistä, mikä karboksisuojaryhmä on kyseessä. Ainoat karboksisuojaryhmälle asetettavat vaatimukset ovat: i) sen on oltava pysyvä kaavan III mukaisen yhdisteen ha-petusolosuhteissa, ja ii) sen tulee olla poistettavissa kaavan II’ mukaisesta yhdisteestä olosuhteissa, joissa /i-laktaami pysyy olennaisesti muuttumattomana. Tyypillisiä käytettäviksi sopivia ryhmiä ovat tetrahydropyranyyliryhmä, bentsyyliryhmä, substituoidut bents-yyliryhmät (esim. 4-nitrobentsyyli), bentshydryyliryhmä, 2,2,2-trikloorietyyliryhmä, tert-butyyliryhmä ja fenasyyliryhmä.
Katso edelleen: US-patentit 3 632 850 ja 3 197 466; GB-patentti 1 041 985, Woodward et ai., Journal of the American Chemical Society 88 (1966) 852); Chauvette, Journal of Organic Chemistry 36 (1971) 1259; Sheehan et ai., Journal of Organic Chemistry 29 (1964) 2006; ja "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", toimittanut H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972.
__ r 6 67552
Penisilliinin karboksisuojaryhmä poistetaan tämän ryhmän poistamisessa tavanomaisesti käytetyllä tavalla ottaen riittäväs-ti huomioon fi -laktaamirengassysteemin pysymättömyys. Kun R on bentsyyli, substituoitu bentsyyli tai bentshydryyli, niin se voidaan poistaa tavanomaisella katalyyttisellä hydrauksella. Tässä tapauksessa sellaista kaavan II' mukaista yhdistettä sisältävä 3 liuos, jossa kaavassa R on bentsyyli, substituoitu bentsyyli tai bentshydryyli, sekoitetaan tai ravistellaan vetykehässä tai inerttikaasulla, kuten typellä tai argonilla, laimennetussa vety-kehässä käyttäen mukana katalyyttistä määrää palladium/hiili-katalysaattoria. Sopivia liuottimia käytettäviksi tässä hydrauk-sessa ovat alemmat alkanolit, kuten metanoli, eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani, pienimolekyylipainoiset esterit, kuten etyyliasetaatti tai butyyliasetaatti, ja vesi, tai näiden liuottimien seokset. Liuottimeksi valitaan kuitenkin tavallisesti sellainen, johon lähtöaine liukenee. Hydraus suoritetaan taval- 2 lisesti huoneen lämpötilassa ja paineessa noin 0,5-5 kg/cm . Katalysaattoria käytetään tavallisesti noin 10-100 paino-% lähtöaineen painon suhteen, vaikka suurempiakin määriä voidaan käyttää. Reaktioon kuluu yleensä aikaa noin 1 tunti, minkä jälkeen kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen yksinkertaisesti suodattamalla ja poistamalla liuotin tyhjössä.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa R3 on tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä, valmistetaan yhdisteistä, joilla on kaavat O n S " s ! ^}'4 ^3 . (-f XCH3 J_N_!, 7 3a I A _I CH3 6' ;COOR Q(^~ coOR1
(vii) ϋ (viii) C00R
tai niiden seoksesta, joissa kaavoissa R on tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä.
Kaavan VII tai Vili mukaisen yhdisteen tai niiden seoksen muuttaminen kaavan III mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan tavallisesti etikkahappoandhydridillä. Reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla kaavan VII tai VIII mukaista yhdistettä tai niiden 67552 seosta suuressa ylimäärässä etikkahappoanhydridiä inertissä liuot-timessa. Tavallisesti etikkahappoanhydridiä käytetään 20-100-ker-tainen mooliylimäärä. Tässä reaktiossa käytetty inertti liuotin on tavallisesti suhteellisin pooliton liuotin, jossa ei ole reaktiivisia funktionaalisia ryhmiä, ja jonka kiehumispiste on yli noin 80°C. Tyypillisiä käytettäviksi sopivia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten tolueeni, ksyleeni ja naftaleeni, klooratut aromaattiset hiilivedyt, kuten klooribentseeni, aromaattiset eetterit, kuten anisoli, fenetoli ja difenyylieetteri, ja alifaattiset hiilivedyt, kuten dekaliini. Reaktio suoritetaan normaalisti noin 80 - noin 130°C:ssa, edullisesti noin 110-115°C:ssa. Suoritettuna noin 110°C:ssa reaktion loppuunviemiseen kuluu aikaa yleensä noin 1 tunti. Reaktiotuote eristetään β -laktaamiyhdis-teiden tavallisilla eristämismenetelmillä. Tuote voidaan haluttaessa puhdistaa tavanomaisin menetelmin, joita käytetään £-laktaamiyhdisteiden puhdistamisessa, tai sitä voidaan käyttää 7 suoraan puhdistamattomana. R :n tavanomaiset penisilliinin karb-oksisuojaryhmät ovat samoja, joita edellä käsiteltiin kaavan III hapetuksen yhteydessä kaavan II1 mukaiseksi yhdisteeksi. Erityisen sopivia ryhmiä ovat bentsyyli, substituoitu bentsyyli ja bentshydryyli, varsinkin bentsyyli.
Sellainen kaavan III mukainen yhdiste, jossa R on vety, saadaan vastaavasta kaavan III mukaisesta yhdisteestä, jossa R^ on tavanomainen penisilliinin karboksisuojaryhmä. Suojaryhmä poistetaan kulloinkin käytetyn suojaryhmän yhteydessä käytetyllä normaalilla tavalla. Esimerkiksi bentsyyli, substituoitu bentsyyli ja bentshydryyli poistetaan sopivasti hydraamalla olosuhteissa, jotka kuvattiin edellä näiden ryhmien poiston yhteydessä kaavan II' mukaisesta yhdisteestä.
Kaavojen VII ja VIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, joita valmistetaan DE-hakemusjulkaisun 2 824 535 esittämillä menetelmillä.
Kaavan I mukainen yhdiste on hapan, ja se muodostaa emäksisten aineiden kanssa suoloja. Näitä suoloja voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi saattamalla hapan ja emäksinen komponentti kosketukseen toistensa kanssa tavallisesti stökio-metrisessä suhteessa, vesipitoisessa, vedettömässä tai osittain _ Γ 67552 vesipitoisessa väliaineessa. Suolat otetaan sitten talteen suodattamalla, saostamalla ei-liuottimella ja suodattamalla, haihduttamalla liuotin tai vesiliuoksen ollessa kyseessä, lyofili-soimalla. Suolanmuodostuksessa käytettäviksi sopivat emäksiset aineet voivat olla orgaanisia tai epäorgaanisia, niitä ovat esimerkiksi ammoniakki, orgaaniset amiinit, alkalimetallialkoksi-dit sekä maa-alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -hydridit ja -alkoksidit. Esimerkkejä tällaisista emäksistä ovat primaariset amiinit, kuten n-propyyliamiini, n-butyyliamiini, aniliini, sykloheksyyliamiini, bentsyyliamiini ja oktyyliamiini, sekundaariset amiinit, kuten dietyyliamiini, morfOliini, pyrrolidiini ja piperidiini, tertiääriset amiinit, kuten trietyyliamiini, N-etyy-lipiperidiini , N-metyylimorf Oliini ja 1,5-diatsabisyklo,^4.3.0j~ non-5-eeni, hydroksidit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksi-di, ammoniumhydroksidi ja bariumhydroksidi, alkoksidit, kuten natriumetoksidi ja kaliumetoksidi, hydridit, kuten kalsiumhydridi ja natriumhydridi, karbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti, bikarbonaatit, kuten natriumbikarbonaatti ja kalimbikarbonaatti, ja pitkäketjuisten rasvahappojen alkali-metallisuolat, kuten natrium-2-etyyliheksanoaatti.
Kaavan I mukainen yhdiste on vahva mikrobien tuottaman -laktamaasin inhibiittori ja edistää β-laktaamiantibioottien (penisilliinit ja kefalosporiinit) antibakteerista vaikutusta sekä in vitro että in vivo monia /5-laktamaasia tuottavia mikro-organismeja vastaan. Kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutus /3-laktaamiantibiootin tehon parantamiseen voidaan arvioida kokeista, joissa mitataan tietyn antibiootin MIC (minimiestokon-sentraatio) ja mainitun kaavan I mukaisen yhdisteen MIC erikseen ja verrataan sitten näitä MIC-arvoja vastaavan antibiootin ja vastaavan kaavan I mukaisen yhdistelmän MIC-arvoon. Kun yhdistelmän antibakteerinen teho on merkitsevästi suurempi kuin voidaan odottaa yksittäisten yhdisteiden tehojen perusteella, niin kaavan I mukaisella yhdisteellä katsotaan olevan aktiivisuutta kohottava vaikutus. Yhdistelmien MIC-arvot on mitattu menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Barry ja Sabath, "Manual of Clinical Microbiology", toimittaneet Lenette, Spaulding ja Truant, 2. painos, 1974, American Society for Microbiology.
67552
Vertailukoe 2 /-asetoksimetyyli-2 ^-metyyli- (5R) -penam-3 ^-karboksyylihappo- 1,1-dioksidin (A) ja 2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3 £*-karboksyyli-happo-1,1-dioksidin (B) vertailu
Yhdistelmien ampisilliini ja yhdiste (A) sekä ampisilliini ja yhdiste (B) vaikutusta ampisilliinille resistantteihin bakteerikantoihin tutkittiin käyttämällä kolmea eri bakteerikantaa. Tutkimus suoritettiin edellä kuvatulla tavalla. Todettiin, että keksinnön mukaisesti valmistettu asetoksijohdannainen (A) oli paljon tehokkaampi kuin tunnettu yhdiste (B). Saadut tulokset ilmenevät seuraavasta taulukosta.
Taulukko
Ampisilliini ja (A) Ampisilliini ja (B) Bakteerikanta (1:1) (1:1) MIC (jug/ml) MIC (/jg/ml)
Klebsiella pneumoniae 3,12 12,5
Proteus morganli 3,12 12,5
Serratia marcescens 3,12 6,25
Tutkituilla bakteerikannoilla (1:1) yhdistelmän ampisilliini: (A) minimiestokonsentraatio (MIC) yksiköissä ^g/ml on noin 2-4 kertaa pienempi kuin vastaavilla seoksella, jotka sisältävät yhdistettä (B). Saadut tulokset ovat yllättäviä, koska tiedetään, että penisilliini johdannaisista 2-asetoksimetyyli-2-metyyli-penamjohdannaiset ovat antibakteerisina aineina vähemmän aktiivisia kuin 2,2-dimetyylijohdannaiset.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat kohottavat in vivo β-laktaamiantibioottien tehoa, so. ne alentavat antibioot-timäärää, joka muuten tarvittaisiin suojaamaan hiiret tiettyjen β-laktamaasia tuottavien bakteerien kuolettavan annoksen suhteen.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen kyky kohottaa /^-laktaamiantibioottien tehoa /’-laktamaasia tuottavia bakteereja vastaan tekee ne arvokkaiksi lääkeaineiksi, joita voidaan antaa yhdessä /?-laktaamiantibioottien kanssa käsiteltäessä 10 67552 ihmisen bakteeri-infektioita. Käsiteltäessä bakteeri-infentioita kaavan I mukainen yhdiste voidaan sekoittaa yhteen /’-laktaami-antibiootin kanssa ja molemmat voidaan antaa näin samanaikaisesti. Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaista yhdistettä voidaan antaa erikseen /?-laktaamiantibioottikäsittelyn aikana. Joissakin tapauksissa on edullista antaa potilaalle etukäteen kaavan I mukaista yhdistettä ennen β -laktaamiantibioottikäsittelyn alkamista.
Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa käytetään β -laktaamiantibiootin tehon parantamiseen ihmisellä, se voidaan antaa yksinään tai sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen tai laimennusaineen kanssa. Se voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti, so. lihaksensisäisesti, ihonalaisesti tai vatsaontelonsisäisesti. Kantaja- tai laimennusaine valitaan antotavan mukaan. Esimerkiksi käytettäessä oraalista antotapaa kaavan I mukainen yhdiste voi olla farmaseuttisen standardi-käytännön mukaisesti tablettien, kapselien, pastillien, lääke-nappien, jauheiden, siirappien, eliksiirien, vesiliuosten tai suspensioiden muodossa. Oraaliseen lääkeantoon tarkoitettujen tablettien valmistuksessa tavallisia kantaja-aineita ovat laktoosi, natriumsitraatti ja fosforihapon suolat. Tableteissa käytetään myös tavallisesti erilaisia hajoamista estäviä aineita, kuten tärkkelystä, ja liukastusaineita, kuten magnesiumstearaat-tia, natriumlauryylisulfaattia ja talkkia. Oraaliseen lääkeantoon tarkoitetuissa kapseleissa käytetään laimennusaineina esimerkiksi laktoosia, suurimolekyylipainoisia polyetyleeniglykoleja, esimerkiksi polyetyleeniglykoleja, joiden molekyylipaino on 2000-4000. Oraaliseen lääkeantoon tarkoituissa vesisuspensioissa käytetään aktiivisen aineen lisänä emulgointi- ja suspendointiai-neita. Voidaan haluttaessa lisätä myös tiettyjä makeutus- ja/tai makuaineita. Parenteraaliseen lääkeantoon, so. lihaksensisäiseen, ihonalaiseen, vatsaontelonsisäiseen ja suonensisäiseen lääkeantoon valmistetaan tavallisesti aktiivisen aineen steriilejä liuoksia, joiden pH säädetään ja puskuroidaan sopivaksi. Suonensisäisesti annettavassa valmisteessa kaikkien liunneiden aineiden kokonaiskonsentraation tulisi olla sellainen, että liuos on isotoninen. Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa sisältävä
II
11 67552 farmaseuttinen koostumus sisältää tavallisesti noin 20-95 paino-% kaavan I mukaista yhdistettä.
Käytettäessä kaavan I mukaista yhdistettä yhdessä muun /?-laktaamiantibiootin kanssa, yhdistettä voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti, so. lihaksensisäisesti, ihonalaisesti tai vatsaontelonsisäisesti. Vaikka hoitava lääkäri viime kädessä määrää ihmispot. ilaalle annettavan lääkeannoksen, niin ohjeena on, että keksinnön mukaisen penam-yhdisteen ja /-laktaamianti-biootin vuorokausiannosten suhde on yleensä noin 1:3 - 3:1. Kun keksinnön mukaista yhdistettä käytetään yhdessä muun /9-laktaami-antibiootin kanssa, niin kummankin komponentin oraalinen vuorokausiannos on normaalisti noin 10 - noin 200 mg/kehon kg ja pa-renteraalinen vuorokausiannos noin 10 - noin 400 mg/kehon kg.
Nämä luvut on esitetty vain ohjeeksi, ja joissakin tapauksissa saattaa olla tarpeen käyttää esitettyjen annosalueiden ylittäviä tai alittavia annoksia.
Tyypillisiä />-laktaamiantibiootteja, joita voidaan antaa yhdessä kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen suolojen kanssa, ovat seuraavat: 6-(2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-fenoksiasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-fenyylipropionamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-/4-hydroksi fenyyli7asetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-amino-2-/T, 4-sykloheksadienyyli7asetamido)penisillaanihappo , 6-(1-aminosykloheksaanikarboksamido)penisillaanihappo, 6-(2-karboksi-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6- (2-karboksi-2-/J3-tienyyli7asetamido) penisillaanihappo, 6-(D-2-/3-etyylipiperatsiini-2,3-dioni-l-karboksamidq7-2-fen-nyyliasetamido)penisillaanihappo, 6- (D-2/_4-hydroksi-l, 5-naftyridiini-3-karboksamidq/-2-fenyyli-asetamido)penisillaanihappo, 6-(D-2-sulfo-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-sulfoamino-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 12 67552 6-(D-2-/Tmidatsolidin-2-oni-l-karboksamidp7~2-fenyyliasetamido)-penisillaanihappo, 6-(D-Z3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karboksamidg7-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6- (Zheksahydro-lH-atsepin-l-yyljj^metyleeniamino) penisillaanihappo , asetoksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, asetoksimetyyli-6-(D-2-amino-2-/T-hydroksifenyyli7asetamido)-penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, pivaloyylioksimetyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti , pivaloyylioksimetyyli-6- (D-2-amino-2-/J-hydroksifenyyl_i7asetami-do/penisillanaatti, 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(2-feenyyliasetamido)penisillanaatti , 1-(etoksikarbonyylioksi)etyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)-penisillanaatti, 1- (etoksikarbonyylioksi) etyyli-6- (D-2-amino-2-/_4-hydroksifenyyli/-asetamido)penisillanaatti, 3-ftalidyyli-6-(2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, 3-ftalidyyli-6-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)penisillanaatti, 3-f talidyyli-6- (D-2-araino-2-/3-hydroksifenyyli7asetamido) penisillanaatti , 6-(2-fenoksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-tolyylioksikarbonyyli-2-fenyyliasetamido)penisillaanihappo, 6-(2-/5-indanyylioksikarbonyyli7-2-fenyyliasetamido(penisillaanihappo , 6-(2-fenoksikarbonyyli-2-/3-tienyyli7asetamido)penisillaanihappo , 6- (2-tolyylioksikarbonyyli-2-73-tienyyli/asetamido) penisillaanihappo , 6- (2-^J-indanyylioksikarbonyyli7”2-/3-tienyylJ.7asetamido) penisillaanihappo , 6-(2,2-dimetyyli-5-okso-4-fenyyli-1-imidatsolidinyyli)penisillaanihappo , 13 67552 6- (D-2-/_3-furfurylideeniamino-2-oksoimidatsolidiini-l-karb-oksamino7-2-^4-hydroksifenyyli7asetaiaido) penisillaanihappo, 7- (D-formyylioksi-2-fenyyliasetamido)-3-(/T-metyyli-5-teratso-lyyl£7tiometyyli)-3-desasetoksikefalosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)-3-klooridesasetoksimetyyli-kefalosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-/4-hydroksifenyyli/asetamido)desasetoksikefa-losporaanihappo, 7- (2-/_2-amino-4-tiatsolyyli7-2-/metoksi-imino7asetamido) kefa- losporaanihappo, 7-(2-/2-tienyyli7asetamido)kefalosporaanihappo, 7- (2-7J’-tetratsolyyliyasetamido-3- (/5-metyyli-l /3,4-tiadiatsol- 2-yy1i7tiometyyli-3-desasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)desasetoksikefalosporaanihappo, 7- M-metoksi-7-(2-/2-tienyylf7asetamido)-3-karbamoyylioksi-metyyli-3-desasetoksikefalosporaanihappo, 7-(2-syaaniasetamido)kefalosporaanihappo, 7-(D-2-hydroksi-2-fenyyliasetamido)-3-/T-metyyli-5-tetratsolyy-li/-tiometyyli)-3-desasetoksimetyylikefalosporaanihappo, 7-(2-/J-pyridyylitio7asetamido)kefalosporaanihappo, 7-(D-2-amino-2-/T, 4-sykloheksadienyyli/asetamido)kefalosporaanihappo , 7-(D-2-amino-2-fenyyliasetamido)kefalosporaanihappo, 7-(D-2-/4-etyylipiperatsiini-2,3-dioni-l-karboksamido7-2-/4-hydroksifenyyli7asetamido)-3-(/l-metyyli-5-tetratsolyyli7tio-metyyli)-3-desasetoksimetyylikefalosporaanihappo ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Kuten alan asiantunteva tietää, jotkut edellä luetelluista β-laktaamiyhdisteistä ovat tehokkaita oraalisesti tai pa-renteraalisesti annettuina, kun taas toiset vaikuttavat ainoastaan parenteraalisesti annettuina. Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa annetaan samanaikaisesti (so. yhteensekoi-tettuna) β -laktaamiantibiootin kanssa, joka vaikuttaa ainoastaan parenteraalisesti annettuna, niin kombinaatiokoostumuksen tulisi olla soveltuva parenteraaliseen lääkeantoon. Kun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa on tarkoitettu käytettäväksi ' ...... " r.
14 67552 samanaikaisesti (yhteensekoitettuna) /-laktaamiantibiootin kanssa, joka sopii sekä oraaliseen että parenteraaliseen lääkeantoon, niin voidaan valmistaa joko oraaliseen tai parenteraaliseen lääkeantoon sopiva yhdistelmä lääkevalmiste. Lisäksi on mahdollista antaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa sisältävää valmistetta oraalisesti samanaikaisesti /3-laktaamiantibiootin parenteraalisen lääkeannon kanssa; samoin on mahdollista antaa kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa sisältävää lääkevalmistetta parenteraa-lisesti samalla kun annetaan β -laktaamiantibioottia oraalisesti.
Seuraavat esimerkit kuvaavat lähemmin keksintöä. Infrapu-naspektrit (IR) määritettiin käyttäen KBr-kiekkoja, ja karaktee-riset absorptionauhat on ilmoitettu aaltolukuina (cm . Ydin-magneettinen resonanssispektri (NMR) mitattiin 60 MHz:llä deute-rokloroformiliuoksessa (CDCl^) tai perdeuterodimetyylisulfoksi-diliuoksessa (DMSO-dg), ja piikkien asemat on ilmaistu miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanin suhteen alakentässä. Piikkien muodoista on käytetty seuraavia lyhenteitä; s = singletti, d = dubletti, q = kvartetti ja m = multipletti.
Esimerkki 1
Bentsyyli-2 /3-asetoksimetyyli-2 o(-metyyli-(5R) -penam-3 - karboksylaatti-1,1-dioksidi 0°C:seen jäähdytettyyn 2 />-asetoksimetyyli-2 ^-metyyli-(5R)-penam-3 d,-karboksylaatin (3,49 g) liuokseen 35 ml:ssa kloroformia lisättiin sekoittaen 15 minuutin väliajoin kahtena annoksena 5 g 85-%:ista puhdasta 3-klooriperbentsoehappoa. Jäähdytys-haude poistettiin, ja seosta sekoitettiin jäähdyttämättä yön yli. Sitten reaktioseos jäähdytettiin jälleen 0°C:seen, ja siihen lisättiin 70 ml vettä ja 70 ml etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin peräkkäin natriumsulfaatin vesiliuoksella, kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen uute kuivattiin (NaSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,8 g ruskeata öljyä, joka hitaasti kiteytyi.
Edellä saatu tuote liuotettiin 35 ml:aan kloroformia ja hapetettiin edelleen 5 g:11a 85-%:sta 3-klooriperbentsoehappoa 19 tuntia. Reaktioseosta käsiteltiin tämän jälkeen samoin kuin 67552 edellä, jolloin saatiin epäpuhdasta otsikon tuotetta. Tämä raakatuote liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Dikloorimetaani" liuokseen lisättiin magnesiumsulfaattia ja värinpoistohiiItä, liuos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Näin saatiin 3,0 g (79 %:n saanto) otsikon yhdistettä. Sen NMR-spektris-sä (CDCl^) oli seuraavat absorptiot: 1,25 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,15 (s, 2H) ja 7,30 (s, 5H) ppm.
Esimerkki 2 2 B -asetoksimetyyli-2 c(_-metyyli- (5R) -penam-3o(_-karboksyy- lihappo-1,1-dioksidi
Bentsyyli-2 Jb - ase toksime tyyli -2 o( -metyyli- (5R) -pen am-3^-karboksylaatti-1,1-dioksidin (84,5 g) liuokseen 1,1 litrassa etyyliasetaattia lisättiin 44 g 5-%:sta palladium/hiiltä. Seosta ravisteltiin noin 345 kPa:n vedyn paineessa 2 tuntia, sitten katalysaattori poistettiin suodattamalla.
Saatu suodos yhdistettiin toiseen vastaavalla tavalla valmistettuun ja liuos haihdutettiin 1,5 litraksi. Tähän liuokseen lisättiin hitaasti 1,7 litraa heksaania. Liuos haihdutettiin noin 2 litraksi, saostunut kiinteä aine suodatettiin ja lietet-tiin heksaaniin. Tuotetta saatiin 98 g (76 %:n saanto). NMR-spekt-rissä (CDCl^ + DMSO-dg) oli absorptiot: 1,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,55 (d, 2H) ja 4,65 (m, 4H) ppm. IR-spektrissä (KBr-kiekko) oli seuraavat absorptiot: 1785, 1330, 1225 ja 1190 cm ^.
Analyysi laskettu kaavalle C-^qH^NO^S: C 41,2, H 4,49, N 4,80, S 11,0 %
Saatu: C 41,34,11 4,55, N 4,81, S 11,08 %
Esimerkki 3
Bentsyyli-2 /3 -asetoksimetyyli-2 °(-metyyl i- (5R) -penam- 3 c^-karboksy laatii
Etikkahappoanhydridin (68 ml) ja tolueenin (10 ml) seosta kuumennettiin 112°C:ssa pyöröpohjakolvissa, joka oli varustettu tislauspäällä ja jäähdyttimellä tislausasennossa. Kun lämpötila saavutti 112°C, neste alkoi tislautua, ja tällöin kolviin lisättiin esilämmitettyä (noin 100°C) tolueenia samalla nopeudella 16 67552 kuin tislettä kerääntyi. Hidasta tislausta ja esikuumennetun to-lueenin lisäämistä jatkettiin 20 minuuttia. Tässä vaiheessa pyö-röpohjakolvissa olevaan nesteeseen lisättiin 10 g bentsyyli- 2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3 o^-karboksylaatti-loC_°ksidia. Se liukeni välittömästi. Pyöröpohjakolvissa olevan nesteen hidasta tislausta ja esikuumennetun tolueenin lisäystä jatkettiin edelleen 15 minuuttia. Koko tämän prosessin ajan lämpötila pyöröpohjakolvissa pidettiin 112°C:ssa. Sitten pyöröpohjakolvissa olevan nesteen lämpötila laskettiin huoneen lämpötilaan, ja liuos tislattiin tyhjössä. Saatiin ruskeata öljyä, johon lisättiin 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä. Vesifaasin pH säädettiin 7,9:ksi, ja orgaaninen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä, kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, sitten siihen lisättiin natriumsulfaattia ja värinpoistohiiltä, se suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 10,1 g epäpuhdasta otsikon yhdistettä.
Esimerkki 4
Bentsyyli-2/e-asetoksimetyyli-2 o(-metyyli- (5R) -penam- 3 ^-karboksylaatti
Esimerkin 3 menetelmä toistettiin 10-kertaisessa mittakaavassa , jolloin bentsyyliesterin lisäämisen jälkeen reaktio-seoksen sisäinen lämpötila pidettiin kuitenkin 115°C:ssa ja kuumennusta jatkettiin bentsyyliesterin lisäämisen jälkeen tunnin ajan. Otsikon yhdistettä saatiin 122 g.
Tässä esimerkissä valmistettu tuote yhdistettiin esimerkissä 3 valmistetun kanssa ja kromatografoitiin 4 kg:11a silikageeliä. Kolonni eluoitiin etyyliasetaatti-kloroformiseok-sella 1:9, koottiin 500 ml:n fraktioita. Kromatografointia seurattiin ohutkerroskromatografiällä, jonka perusteella useita fraktioita yhdistettiin ja saatiin 3 suurta liuoserää. Erästä 1 saatiin 7,0 g öljyä, joka hyljättiin. Erästä 2 saatiin 67,5 g kiinteätä ainetta, joka oli olennaisen puhdasta otsikon yhdistettä. Erästä 3 saatiin 21,7 g kiinteätä ainetta, joka myös oli olennaisen puhdasta otsikon yhdistettä. Erät 2 ja 3 vastasivat yhdessä 72 %:n saantoa.
Erä 2 liuotettiin 450 ml:aan isopropyylialkoholia 60°C:ssa. Liuoksen annettiin hitaasti jäähtyä, ja erottunut tuote suoda-
II
17 67552 tettiin. Uudelleenkiteytettyä yhdistettä saatiin 34,1 g. Tämän materiaalin NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,05 (dubletti-d, 1H), 4,05 (q, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,30 (m, 1H) ja 7,30 (s, 5H) ppm.
Esimerkki 5
Bentsyyli-2/3-asetoksimetyyli-2cni-metyyli- (5R) -penam- 3joL- karboksylaatti 2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3 o^-karboksylaatti-lo(-oksidin (31 g) liuos etikkahappoanhydridin (210 ml) ja tolueenin (320 ml) seoksessa kuumennettiin kiehumispisteeseen. Nestettä tislattiin hitaasti seoksesta, johon samalla lisättiin tipoittain tolueenia nestemäärän pitämiseksi vakiona reaktioastiassa. 30 minuutin kuluttua seoksesta otettu näyte tutkittiin NMR-spektroskooppisesti. Se osoitti reaktioseoksen sisältävän bentsyyli-2,2-dimetyyli-(5R)-penam-3<X -karboksylaatti-lo( -oksidia, bentsyyli-2,2-dimetyyli-(5R) -penam-3 od-karboksylaatti-1/3 -oksidia ja bentsyyli-2^-asetok-simetyyli-2 <χ-metyyli- (5R) -penam-3 <o(.-karboksylaattia suhteessa noin 1:4:4. Hidasta tislausta ja tolueenin lisäämistä jatkettiin vielä 25 minuuttia, sitten reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Liuottimet poistettiin haihduttamalla tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia, vesikerroksen pH säädettiin 3,0:ksi, ja kerroksia sekoitettiin 15 minuuttia. pH säädettiin 8,0:ksi, ja kerrokset erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäin vedellä (pH 8,0) ja kyllästetyllä natriumklo-ridin vesiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu öljy puhdistettiin kromatografoimalla silikagee-likolonnissa käyttäen eluenttina etyyliasetaatti-kloroformi-seosta 9:1. Kromatografointia seurattiin ohutkerroskromatogra-fialla, ja olennaisesti puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatiin 17 g otsikon yhdistettä. Siitä otettiin näyte, joka liuotettiin eetteriin, jolloin suodattamalla saatiin valkeata kiinteätä ainetta.
Analyysi laskettu kaavalle C^H^gNO^S: C 58,40, H 5,48, N 4,01 %
Saatu: C 58,38, H 5,55, N 3,99 %
Aikaisemmat kolonnista saadut fraktiot kromatografoitiin uudelleen ja saatu lisämäärä tuotetta yhdistettiin edellä saatuun.
18 67552
Yhdistetty materiaali lietettiin eetteriin, jolloin lopullinen saanto oli 18 g (50 %) bentsyyli-2/3-asetoksimetyyli-2-metyyli- (5R)penam-3 o£-karboksylaattia.
Esimerkki 6
Natrium-2/3 -asetoksimetyyli-2<3<( -metyyli- (5R) pen am-3 ^(.-karb-oksylaatti-1,1-dioksidi 2 ^-asetoksimetyyli-2c^ -metyyli- (5R) penam-3o(_-karboksyyli-happo-1,1-dioksidin (50 g) suspensioon 1000 ml:ssa vettä lisättiin sekoittaen 1-n natriumhydroksidia, kunnes pH oli pysyvästi 5,0. Saatu vesiliuos lyofilisoitiin, jolloin saatiin 50 g (92 %:n 2 5 saanto) otsikon natriumsuolaa, folj = 109,4 (H20, c = 1). NMR-spektrissä (DMS0-d6) oli absorptiot: 1,50 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,90 (s, 1H), 4,55 (q, 2H) ja 5,00 (m, 1H). IR-spektrissä (KBr-kiekko) oli absorptiot: 1785, 1625, 1325 ja 1240 cm ^.
Valmistus A
Bentsyyli-2,2-dimetyyli-(5R)penam-3c^ -karboksylaatti- lo£-oksidi
Bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-dimetyyli-(5R)penam-3o(-karboksy-laatti-lcv^-oksidin (1756 g) liuokseen 13,2 litrassa tetrahydro-furaania lisättiin 9,4 litraa vettä ja sitten 755 g kaliumbi-karbonaattia ja 1765 g 5-%:ista palladium/kalsiumkarbonaattia. Seosta ravisteltiin noin 345 kPa:n vedyn paineessa tunnin ajan. Tämän jälkeen reaktioseos laimennettiin 3,8 litralla etyyliasetaattia ja 3,8 litralla vettä ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin etyyliasetaatilla, ja pesuneste lisättiin suodokseen. Orgaaninen kerros poistettiin, pestiin 7 litralla kyllästettyä natrium-kloridin vesiliuosta. Orgaaninen kerros kuivattiin 450 g:lla nat-riumsulfaattia, siihen lisättiin värin poistamiseksi 280 g värin-poistohiiltä ja suodattamisen jälkeen se haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 833 g (75 %:n saanto) otsikon yhdistettä. NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptiot: 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) ja 7,40 (s, 5H) ppm.
19 67552
Valmistus B
Bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-dimetyyll-(5R)penam-3°(-karb- oksylaatti-lo^-oksidi 0°C:seen jäähdytettyyn bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-di-metyyli-(5R)penam-3 o(-karboksylaatin (1777 g) liuokseen 7,5 litrassa kloroformia lisättiin typpikehässä sekoittaen annoksittain 35 minuutin kuluessa 796 g 85-%:ista puhdasta 3-klooriper-bentsoehappoa. Lämpötila pidettiin koko lisäyksen ajan 0°C:ssa. Sekoittamista 0°C:ssa jatkettiin 15 minuuttia, sitten seosta sekoitettiin ilman jäähdytystä yön yli. Saostunut sakka suodatettiin, pestiin 3 kertaa 3,7 litralla 5-%:ista natriumhydroksidia. Kloroformiliuokseen lisättiin 126 g värinpoistohiiltä, seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten hiili poistettiin suodattamalla. Kloroformi liuos pestiin peräkkäin kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten natriumsulfaatilla. Klorofor-miliuos haihdutettiin tyhjössä 25-29°C:ssa, jolloin saatiin 1756 g (95 %:n saanto) otsikon yhdistettä.
Vastaavalla tavalla valmistetusta erästä otetulla otsikon yhdisteen näytteellä eli NMR-spektrissä (CDCl^) absorptiot: 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (m, 3H) ja 7,55 (s, 5H) ppm.
Valmistus C
Bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-dime tyyli- (5R) pen am- 3 -^k arboksy- laatti
Noin 0°C:seen jäähdytettyyn 6,6-dibromi-2,2-dimetyyli-(5R)penam-3o^—karboksyylihapon (1646 g) liuokseen 10,1 litrassa N,N—dimetyyliasetamidia lisättiin sekoittaen 10 minuutin kuluessa 709 ml trietyyliamiinia. Lämpötila säädettiin 10°C:seen, ja seokseen lisättiin 4 minuutin kuluessa 602 ml bentsyylibromidia. Reak-tioseokseen lisättiin sitten 941 g 4A-molekyyliseuloja, ja seosta sekoitettiin yön yli ilman ulkoista jäähdytystä. Reaktioseos suodatettiin, ja suodos lisättiin jääveden (44 1) ja etyyliasetaatin (14 1) seokseen. Vesifaasin pH säädettiin 6-n kloorivetyhapolla 2,Q:ksi ja kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaattiliuokset pestiin peräkkäin 14 litralla kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesi-liuosta ja 14 litralla kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta.
20 6 7 5 5 2
Etyyliasetaattiliuos kuivattiin (Na2S0^) ja haihdutettiin kuiviin 25°C:ssa. Jäännös liuotettiin 60°C:iseen isopropyylial-koholiin (5,5 1), ja liuos sai hitaasti jäähtyä samalla kun sitä sekoitettiin. Erottunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin kylmällä isopropyylialkoholilla ja ilmakuivattiin. Saatiin 1777 g (85 %:n saanto) otsikon yhdistettä. Sen NMR-spektrissä (CDCl^) oli seuraavat absotptiot: 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,75 (s, 1H) ja 7,35 (s, 5H) ppm.
Isopropyylialkoholin emäliuoksista saatiin toinen tuote-erä (110 g).
Valmistus D
2,2-dimetyyli-(5R)penam-3o£-karboksyylihappo-lol-oksidi
Bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-dimetyyli- (5R) penam-3 ^-karb-oksylaatti-lo(-oksidin (1,39 g) liuokseen 50 mlrssa tetrahydro-furaania lisättiin 1, 4 g esihydrattua 5-%:ista palladium/kalsium-karbonaattia 50 mlrssa vettä. Seosta ravisteltiin noin 310 kParn vedyn paineessa 25°C:ssa tunnin ajan, sitten seos suodatettiin. Suodoksesta haihdutettiin tyhjössä pääosa tetrahydrofuraanista ja vesifaasi uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,5 g tuotetta, joka oli pääasiallisesti bentsyyli-2,2-dimetyyli-(5 R)penam-3ot-karboksylaatti-l<X.-oksidia.
Edellä saatu 2,2-dimetyyli-(5R)penam-3oC-karboksylaatti-1^-oksidi liuotettiin yhdessä bentsyyli-6,6-dibromi-2,2-di-metyyli- (5R) penam-3"^-karboksylaatti-1 o(_-oksidin kanssa 50 mlraan tetrahydrofuraania. Liuos lisättiin 4,0 g:aan 5-%:ista palladium-kalsiumkarbonaattia 50 mlrssa vettä, ja saatua seosta ravisteltiin noin 310 kParn vedyn paineessa 25°Crssa yön yli. Seos suodatettiin, ja suodos uutettiin eetterillä. Uutteet haihdutettiin tyhjössä, saatu jäännös kromatografoitiin silikageelillä eluoi-malla kloroformilla. Saatiin 0,50 g materiaalia, joka hydrat-tiin noin 310 kParn vedyn paineessa 25°Crssa vesi-metanoliseok-sessa (1r1) 5-%risen palladium/kalsiumkarbonaatin (0,50 g) läsnäollessa 2 tunnin ajan. Sitten lisättiin vielä 0,50 g 5-%rista palladium/kalsiumkarbonaattia ja hydrausta noin 310 kParn vedyn paineessa 25°Crssa jatkettiin yön yli. Reaktioseos suodatettiin, suodos uutettiin eetterillä ja uutteet hyljättiin. Saadun vesi-faasin pH säädettiin arvoon 1,5, ja vesifaasi uutettiin etyyli- 21 67552 asetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 0,14 g otsikon yhdistettä.
Sen NMR-spektrissä (CDCl^/DMSO-dg) oli seuraavat absorptiot: 1,4 (s, 3H) , 1,64 (s, 3H) , 3,60 (m, 2H) , 4,3 (s, 1H) ja 4,54 (m, 1H) ppm. IR-spektrissä (KBr-kiekko) oli absorptiot 1795 ja 1745 -1 cm
Valmistus E
2.2- dimetyyli-(5R)penam-4Q£-karboksyylihappo-l/3-oksidi 2.2- dimetyyli-(5R)penam-3o^-karboksyylihapon (2,65 g, 12,7 mmoolia) 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon kloroformissa lisättiin sekoittaen 2,85 g 85-%:ista puhdasta 3-klooriperbentsoe-happoa. Tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin pieneen määrään kloroformia. Liuos väkevöitiin hitaasti, kunnes alkoi muodostua sakkaa. Haihduttaminen lopetettiin tässä vaiheessa, ja seokseen lisättiin eetteriä. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,615 g penisillaanihappo- 1/3-oksidia, sp. 140-143°C. Tuotteen IR-spektrissä (CHC1-.-liuos)
-1 J
oli absorptiot 1775 ja 1720 cm . NMR-spektrissä (CDCl^/DMSO-dg) oli absorptiot 1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) ja 5,05 (m, 1H) ppm. NMR-spektrin mukaan tuote oli noin 90-%risen puhdasta.
Tutkittaessa kloroformi-eetteriemäliuosta sen havaittiin sisältävän edelleen 2,2-dimetyyli-(5R)penam-30^-karboksyylihappo-1/3-oksidia ja myös jonkin verran 2,2-dimetyyli-(5R)penam-3o(-karboksyylihappo-lo( -oksidia.
Claims (3)
1. Menetelmä uuden, S-laktamaasi-inhibiittorina käyttökelpoisen 2^-asetoksimetyyli-2<*-metyyli-(5R) -penam-3<A-karbok-syylihappo-1,1-dioksidin valmistamiseksi, jolla on kaava I O 0 H 0 os0 || - )s .CH.-O-C-CH-, : / 2 3 ^ ch3 (I) -7-N--------/, // '' COOH tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava
111 O H li " CH~-0-C-CHo - c ^ Z J _____Y (III) ____N-----3 jj '-COOR O 3 jossa R on vety tai tavanomainen penisilliinin karboksisuoja-ryhmä, saatetaan reagoimaan hapettimen kanssa, kunnes hapettuminen yhdisteeksi, jolla on kaava II' O Q .o II H \vN „ CH--0-C-CH, 2 3 I---i >' CH3 (II'> I_N _____j, , jj C00RJ jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, on olennaisesti täydellinen, ja tarvittaessa karboksisuojaryhmä poistetaan, ja haluttaessa kaavan I mukaisesta yhdisteestä muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä suola reaktiossa emäksen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan III mukainen yhdiste hapetetaan käyttäen 2-5 mooliekvivalenttia orgaanista peroksihappoa reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa lämpötila-alueella -20 - +50°C.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kaavan III mukainen yhdiste hapetetaan 3-kloori-perbentsoehapolla. Il: 23 67552
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI840367A FI67854C (fi) | 1979-09-26 | 1984-01-30 | Som mellanprodukter vid framstaellningen av terapeutiskt anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxidderivat anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyraderivat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/079,127 US4256733A (en) | 1979-09-26 | 1979-09-26 | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
| US7912779 | 1979-09-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI803028A7 FI803028A7 (fi) | 1981-03-27 |
| FI67552B FI67552B (fi) | 1984-12-31 |
| FI67552C true FI67552C (fi) | 1985-04-10 |
Family
ID=22148609
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI803028A FI67552C (fi) | 1979-09-26 | 1980-09-25 | Foerfarande foer framstaellning av en ny som beta-laktamas-inhibitor anvaendbar 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxid |
| FI840367A FI67854C (fi) | 1979-09-26 | 1984-01-30 | Som mellanprodukter vid framstaellningen av terapeutiskt anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxidderivat anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyraderivat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840367A FI67854C (fi) | 1979-09-26 | 1984-01-30 | Som mellanprodukter vid framstaellningen av terapeutiskt anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxidderivat anvaendbara 2beta-acetoximetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyraderivat |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256733A (fi) |
| JP (1) | JPS6016958B2 (fi) |
| KR (1) | KR840000796B1 (fi) |
| AR (1) | AR224547A1 (fi) |
| AT (1) | AT366384B (fi) |
| AU (1) | AU517074B2 (fi) |
| BE (1) | BE885389A (fi) |
| CA (1) | CA1150242A (fi) |
| CH (1) | CH645646A5 (fi) |
| CS (1) | CS212284B2 (fi) |
| DD (1) | DD153123A5 (fi) |
| DE (1) | DE3035995C2 (fi) |
| DK (1) | DK404980A (fi) |
| EG (1) | EG14888A (fi) |
| ES (1) | ES8106528A1 (fi) |
| FI (2) | FI67552C (fi) |
| FR (1) | FR2465736A1 (fi) |
| GB (2) | GB2059420B (fi) |
| GR (1) | GR70065B (fi) |
| HU (1) | HU183212B (fi) |
| IE (2) | IE50507B1 (fi) |
| IL (1) | IL61117A (fi) |
| IN (1) | IN154557B (fi) |
| IT (1) | IT1132754B (fi) |
| LU (1) | LU82795A1 (fi) |
| MX (1) | MX6580E (fi) |
| NL (1) | NL185923C (fi) |
| NO (2) | NO160370C (fi) |
| NZ (1) | NZ195058A (fi) |
| PH (1) | PH15697A (fi) |
| PL (1) | PL126949B1 (fi) |
| PT (1) | PT71837B (fi) |
| SE (2) | SE449865B (fi) |
| SU (1) | SU959628A3 (fi) |
| YU (1) | YU41733B (fi) |
| ZA (1) | ZA805132B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4511512A (en) * | 1980-05-01 | 1985-04-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4361513A (en) * | 1980-12-11 | 1982-11-30 | Pfizer Inc. | Esters of penicillanic acid sulfone |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| JPS58185589A (ja) * | 1982-04-23 | 1983-10-29 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体 |
| US4861768A (en) * | 1986-02-27 | 1989-08-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
| JPS62198687A (ja) * | 1986-02-27 | 1987-09-02 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ２β−置換チオメチルペニシリン誘導体 |
| DE618979T1 (de) * | 1991-12-19 | 1995-05-18 | Novonordisk As | Verbesserte methode zur herstellung von bestimmten -g(b)-lactam-antibiotika. |
| CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE648188A (fi) | 1963-05-29 | 1964-09-16 | ||
| IN149747B (fi) | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer |
-
1979
- 1979-09-26 US US06/079,127 patent/US4256733A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-08-13 SE SE8005714A patent/SE449865B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-20 IN IN607/DEL/80A patent/IN154557B/en unknown
- 1980-08-20 ZA ZA00805132A patent/ZA805132B/xx unknown
- 1980-09-19 HU HU802310A patent/HU183212B/hu unknown
- 1980-09-19 SU SU802983144A patent/SU959628A3/ru active
- 1980-09-22 CS CS806403A patent/CS212284B2/cs unknown
- 1980-09-22 PL PL1980226868A patent/PL126949B1/pl unknown
- 1980-09-23 CA CA000360886A patent/CA1150242A/en not_active Expired
- 1980-09-23 EG EG584/80A patent/EG14888A/xx active
- 1980-09-23 IL IL61117A patent/IL61117A/xx unknown
- 1980-09-23 GR GR62939A patent/GR70065B/el unknown
- 1980-09-23 AT AT0474680A patent/AT366384B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-23 GB GB8030639A patent/GB2059420B/en not_active Expired
- 1980-09-24 LU LU82795A patent/LU82795A1/fr unknown
- 1980-09-24 MX MX809044U patent/MX6580E/es unknown
- 1980-09-24 DE DE3035995A patent/DE3035995C2/de not_active Expired
- 1980-09-24 KR KR1019800003721A patent/KR840000796B1/ko not_active Expired
- 1980-09-24 PH PH24617A patent/PH15697A/en unknown
- 1980-09-24 AR AR282629A patent/AR224547A1/es active
- 1980-09-25 JP JP55133639A patent/JPS6016958B2/ja not_active Expired
- 1980-09-25 YU YU2449/80A patent/YU41733B/xx unknown
- 1980-09-25 FI FI803028A patent/FI67552C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 DD DD80224128A patent/DD153123A5/de unknown
- 1980-09-25 ES ES495354A patent/ES8106528A1/es not_active Expired
- 1980-09-25 DK DK404980A patent/DK404980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 PT PT71837A patent/PT71837B/pt unknown
- 1980-09-25 AU AU62713/80A patent/AU517074B2/en not_active Ceased
- 1980-09-25 NO NO802836A patent/NO160370C/no unknown
- 1980-09-25 BE BE0/202222A patent/BE885389A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 NZ NZ195058A patent/NZ195058A/xx unknown
- 1980-09-25 CH CH719980A patent/CH645646A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 IE IE1095/85A patent/IE50507B1/en unknown
- 1980-09-25 NL NLAANVRAGE8005344,A patent/NL185923C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 IE IE1998/80A patent/IE50506B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 FR FR8020618A patent/FR2465736A1/fr active Granted
- 1980-09-25 IT IT24920/80A patent/IT1132754B/it active
-
1983
- 1983-03-25 NO NO83831082A patent/NO160299C/no unknown
- 1983-07-22 GB GB08319784A patent/GB2125037B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-01-30 FI FI840367A patent/FI67854C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-27 SE SE8500965A patent/SE461528B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66003C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar penicillansyra-1,1-dioxid och derivat daerav | |
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| FI67552C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny som beta-laktamas-inhibitor anvaendbar 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5r)-penam-3alfa-karboxylsyra-1,1-dioxid | |
| JPS6056160B2 (ja) | β−ラクタマ−ゼ阻害剤としてのペニシラン酸１，１−ジオキシド | |
| JPS6325593B2 (fi) | ||
| US4231928A (en) | Antibacterial agents | |
| FI71739B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 6-beta-jodpenicillansyra och estrar av denna | |
| FI70024B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra-1,1-dioxid och dess estrar | |
| EP0181702B1 (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| IE48631B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| US5108747A (en) | Stable oxpenem-3-carboxylic acids as beta-lactamase inhibitors | |
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| KR810002025B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| KR820000740B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |