DE3035995A1 - Acetoxymethyl-penam-verbindungen als (beta)-lactamase-inhibitoren - Google Patents

Acetoxymethyl-penam-verbindungen als (beta)-lactamase-inhibitoren

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DE3035995A1 DE19803035995 DE3035995A DE3035995A1 DE 3035995 A1 DE3035995 A1 DE 3035995A1 DE 19803035995 DE19803035995 DE 19803035995 DE 3035995 A DE3035995 A DE 3035995A DE 3035995 A1 DE3035995 A1 DE 3035995A1
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Description

PATENTANWÄLTE
DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F.
DlPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÖNCHEN 80 LUCILE-GRAHN-STRASSE 22
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.-. LEDERERPATENT
2. September 1980 P.C. (Ph) 6216
PFIZER INC. 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, USA
Acetoxymethyl-penam-Verbindungen als ß-Lactamase-
Inhibitoren
Die Erfindung betrifft Acetoxymethyl-penam-Verbindungen als ß-Lactamase-Inhibitoren und solche Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Eine der bekanntesten und am meisten verwendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die Klasse der als ß-Lactam-Antibiotika bekannten Verbindungen. Sie zeichnen sich dadurch aus, daß sie einen Kern aufweisen, der aus einem 2-Azetidinon(ß-Lactam)-Ring mit entweder einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1,3-thiazin-Ring besteht. Enthält der Kern einen Thiazolidin-Ring, werden die Verbindungen gewöhnlich gattungsmäßig als Penicilline bezeichnet, während für den Fall, daß der Kern einen Dihydrothiazin-Ring aufweist, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich klinisch eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalothin, Cephalexin und Cefazolin.
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Trotz der breiten Verwendung und der verbreiteten Annahme der 8-Lactam-Antibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel leiden sie unter dem Hauptnachteil, daß bestimmte Vertreter gegenüber gewissen Mikroorganismen nicht aktiv sind. Es wird angenommen, daß in vielen Fällen diese Resistenz eines bestimmten Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen β-Lactam-Antibiotikum auftritt, weil der Mikroorganismus ß-Lactamase produziert. Diese letzteren Substanzen sind Enzyme, die den" .ß.-Lactam-Ring, von Penicillinen und Cephalosporinen zu*Produkten aufspalten, denen antibäkteriel-Ie Aktivität fehlt. Bestimmte Substanzen jedoch vermögen ß-Lactamasen zu hemmen, und wenn ein ß-Lactamase-Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die" ähtibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen erhöhen oder verstärken. Eine Verstärkung antibakterieller Wirksamkeit kommt in Betracht, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination einer ß-Lactamasehemmenden Substanz und eines ß-Lactam-Antibiotikums wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der Einzelbestandteile.
So werden erfindungsgemäß bestimmte neue chemische Verbindungen zur Verfügung gestellt, die starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind. Insbesondere sind diese neuen chemischen Verbindungen 2ß-Acetoxymethyl-2a-methyl-(5R) penam-3a-carbonsäure-1,1-dioxid, deren pharmazeutisch annehmbare Salze und Ester, die in vivo leicht .hydrolysierbar sind. Außerdem werden Verfahren zur Verstärkung der Wirksamkeit von ß-Lactarn-Antibiotika unter Anwendung der neuen chemischen Verbindungen sowie diese enthaltende Arzneimittel geschaffen. Ferner werden erfindungsgemäß bestimmte als Zwischenstufen für die neuen ß-Lactamase-Inhibitoren brauchbare Verbindungen zur Verfügung gestellt, , :
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ORIGINAL INSPECTED
Mehrere Penicillin-D.er>ivate wurden, alis :möglirehe5^-:Eac€ämase-rr-Inhibitoren· von :;Chaikovskäyalethal. j; 155 (1 968) getestet; ^enzyipeniGilli als inaktiv. Penam-Verbindungen mit einer Acetexym'ethyl:-*--'- : gruppe in 2-Stellung werden von Morin et al., Journal of the American Chemical Society. 91_, 1 401·' (1 9&9K^ "uäd'voni--v; r^ Barton et al. , ·. Journalof "the"Chemical/Society- (Eondon) '- -"■ Teil D, 1683 (1 9 7 0 )■, .ebenda: Teil Cr 3540:(197ΦΪ offenbart.' Desaminierung von. firJtoinopenicillansäüre-in :* Gegenwart ■'von" " Essigsäure liefert iea-Acetoxypenicillansaure^ die"-rai^ö.·:..":= ^ ■ Diazomethan in- ihren· Methylester iiibergafuhgt5würde- (Häuser- und Sigg, Helvetica Chimica Acta _5£, 1327 (1967)). säure ist in der GB-PS 1 072 108 offenbart.
Die DE-OS 2 824 535 und die iranische Patentschrift 19 601 offenbaren Penicillansäure-1,Ifdioxid und deren in vivo leicht hydro Iy si erbare.= Ester:, als antibakterielle Mittel und als ß-Lactamase-Inhibitoren. Penicillansäure-1 c 1-dioxid und deren in vivo leicht hydrolysTerbare^Ester erhöhen die antibakterielle Wirksamkeit bestimmter Penicillin- und Cephalosporin- Verb indungen... gegenüber bestimmten Bakterien,,- -.: -..
Erf indungsgemäß werden neue Penam-Verbindungen r der : Formel-. - -
(D
und deren pharmazeutisch .annehmbare Basensalze geschaffen, worin R unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist. Die Verbindungen der Formel I sind als ß-Lactamase-Inhibitoren brauchbar und erhöhen die Wirksamkeit verschiedener ß-Lactam-Antibiotika gegenüber zahlreichen ß-Lactamase-produzierenden Mikroorganismen.
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- ORIGINAL INSPECTED
Erfindungsgemäß werden auch Arzneimittel zur Verfügung gestellt, die eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
Erfindungsgemäß wird ferner auch ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums in einer menschlichen Person geschaffen, bei dem zusammen mit dem
ß-Lactam-Antibiotikum der Person eine die Wirksamkeit des
ß-Lactam-Antibiotikums steigernde Menge einer Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes verabreicht wird.
Ferner werden erfindungsgemäß neue Penam-Verbindungen der
Formel
H O
Λ
ο... / ί CH3
I - ' ?
COOR
zur Verfügung gestellt, worin R eine herkömmliche Penicillin carboxy-Schutzgruppe ist. Die Verbindungen der Formel II
sind als chemische Zwischenstufen für die Verbindungen der Formel I brauchbar.
Weiterhin werden eriindungsgemäß neue Penam-Verbindungen der Formel
H 0
-N \m 3
0 'COOR3
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und deren Basensalze zur Verfügung gestellt, worin R unter Wasserstoff, esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten und herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen ausgewählt ist. Die Verbindungen der Formel III sind als Zwischenstufen brauchbar.
Der Begriff "esterbildende, in vivo leicht hydroIysierbare Reste" soll hier nicht-toxische Esterreste bezeichnen, die im menschlichen Blut oder Gewebe unter Freisetzung der entsprechenden freien Säure rasch gespalten werden. Bevorzugte Beispiele für solche leicht hydrolysierbaren esterbildenden Reste, die für R oder R eingesetzt werden können, sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl,
4 4
RO RO
! II β I H 6
-C-O-C-R und -C-O-C-O-R
R RD
IV V
4 5
worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Methyl gewählt sind und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Besonders bevorzugte Beispiele einzelner leicht hydrolysierbarer esterbildender Reste sind Pivaloyloxymethyl (die
4 5 Gruppe der Formel IV, worin R und R jeweils Wasserstoff und R t-Butyl sind) und 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl (die
4 5
Gruppe der Formel V, worin R Wasserstoff, R Methyl und R Äthyl ist). Typische herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppen sind Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. 4-Nitrobenzyl.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind die der Formeln I, II und III. In der vorliegenden Beschreibung werden diese Verbindungen als Penam-Derivate bezeichnet, definiert von Sheehan et al. , Journal of the American Chemical Society 75, 3293 (1953) durch die Struktur
(VI)
' ff
Wenngleich die Bezeichnung "Penam" die Stereochemie am Cn. in der Struktur VI nicht angibt, leiten sich alle erfindungsgemäßen Verbindungen von natürlich vorkommenden Penicillin-Verbindungen ab. So werden unter Anwendung des Cahn-Ingold-Prelog-Systems der stereochemischen Bezeichnung die erfindungsgemäßen Verbindungen mit R-Konfiguration am C5 als (5R)-Penam-Derivate bezeichnet. Vgl. ferner Cahn und Ingold, Journal of the Chemical Society (London), 612 (1951) und Cahn, Ingold und Prelog, Experientia Yl^, 81 (1956).
Beim Aufzeichnen von Derivaten der Struktur VI wird das bicyclische Ringsystem als praktisch in der Papierebene liegend verstanden. Eine unterbrochene Verknüpfung einer Gruppe mit dem Ringsystem VI gibt an, daß die Gruppe von unterhalb der Papierebene her gebunden ist, und eine solche Gruppe wird als in α-Konfiguration stehend bezeichnet. Umgekehrt gibt eine ausgezogene Verknüpfung einer Gruppe zum Ringsystem VI an, daß die Gruppe über der Papierebene liegt, und diese Konfiguration wird als 3-Konfiguration bezeichnet.
Wie oben angegeben, sind die erfindungsgemäßen Verbindungen solche der Formeln I, II und III und deren Basensalze. Wenn R oder R ein in vivo leicht hydrolysierbarer esterbildender
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Rest in einer Verbindung der Formel I oder III ist, so ist es eine Gruppierung, die sich gedanklich von einem Alkohol der Formel R1-OH oder R3-0H ableitet, so daß der Rest COOR1 oder COOR zur Freisetzung einer freien Carboxylgruppe (COOH) in vivo leicht gespalten wird. Das heißt R oder R ist eine Gruppe des Typs, daß, wenn eine Verbindung der Formeln I oder III, worin R oder R ein in vivo leicht hydrolysierbarer, esterbildender Rest ist, menschlichem Blut oder Gewebe ausgesetzt ist, die Verbindung der Formel I oder III, worin R oder R Wasserstoff ist, leicht entsteht. Solche Gruppen für R oder R sind auf dem Penicillin-Gebiet wohlbekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Außerdem sollte R oder R von solcher Art sein, daß sie einer Verbindung der Formeln I oder III pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleihen und bei ihrer Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzen.
Wie oben angegeben, sind esterbildende, in vivo leicht hydrolysierbare Reste gut bekannt und vom Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht zu bestimmen. Vgl. z.B. die DE-OS
2 517 316. Typische Beispiele für solche Gruppen sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl und Gruppen der Formel
4 4
RO RO
I Il 6 I Il c
-C-O-C-R und -C-O-C-O-R0
'5 '5
RD K3
(IV) (V)
4 5
worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist. Bevorzugte Gruppen für R sind jedoch A.lkanoyloxymethyl mit
3 bis 7 Kohlenstoffatomen und 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen.
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Wie zuvor angegeben, sind die ß-Lactamase-Inhibitoren gemäß der Erfindung Verbindungen der Formel I, worin R unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist. Diese Verbindungen können durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel III hergestellt werden, worin R unter Wasserstoff und esterbildenden, In vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist. Außerdem kann die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, durch Oxidation einer Verbindung der Formel III hergestellt werden, worin R eine herkömmliche Penicillincarboxyschutzgruppe ist, und zwar zu einer
Verbindung der Formel II, worin R eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutz gruppe ist, worauf die Schutzgruppe abgespalten wird.
Zur Oxidation einer Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel I und zur Oxidation einer Verbindung der Formel III, worin R eine Schutzgruppe ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel II können zahlreiche auf dem Gebiet der Oxidation von Sulfiden in Sulfone bekannte Oxidationsmittel verwendet werden. Besonders bequeme Reagentien jedoch sind Metallpermanganate, wie Alkalimetallpermanganate und Erdalkalimetallpermanganate, und organische Peroxysäuren, wie organische Peroxycarbonsäuren. Angenehme Einzelreagentien sind Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat, 3-Chlorperbenzoesäure und Peressigsäure.
Wenn eine Verbindung der Formel III, worin R unter Wasserstoff, in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Resten und herkömmlichen Penicillincarboxyschutzgruppen gewählt wird, zur entsprechenden Verbindung der Formel I oder II mit einem Metallpermanganat oxidiert wird, erfolgt die Umsetzung gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel III mit etwa 0,5 bis etwa 5 Mol-Äquivalenten des Permanganate
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und vorzugsweise etwa 1 Mol-Äquivalent des Permanganate in einem geeigneten Lösungsmittelsystem. Ein angemessenes Lösungsmittelsystem ist ein solches, das mit dem Ausgangsmaterial oder dem Produkt nicht nachteilig in Wechselwirkung tritt, und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, kann ein mit Wasser mischbares Cosolvens, das aber mit dem Permanganat nicht in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 500C und vorzugsweise bei etwa 00C. Bei etwa 00C ist die Umsetzung normalerweise im wesentlichen in kurzer Zeit, z.B. innerhalb 1 Stunde, beendet. Wenngleich die Umsetzung unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen erfolgen kann, wird bevorzugt unter praktisch neutralen Bedingungen gearbeitet, um eine Zersetzung des ß-Lactam-Ringsystems der Verbindung der Formel I oder II zu verhindern. In der Tat ist es häufig von Vorteil, den pH-Wert des Reaktionsmediums um den Neutralpunkt herum zu puffern. Das Produkt wird nach herkömmlichen Techniken gewonnen. Überschüssiges Permanganat wird gewöhnlich mit Natriumbisulfit zersetzt, und wenn dann das Produkt nicht mehr in Lösung ist, wird es durch Filtrieren gewonnen. Es wird vom Mangandioxid durch Extrahieren in ein organisches Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels abgetrennt. Ist andererseits das Produkt gegen Ende der Umsetzung noch in Lösung, wird es nach der üblichen Arbeitsweise der Solvens-Extraktion isoliert.
Wenn eine Verbindung der Formel III, worin R unter Wasserstoff, esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten und herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen ausgewählt ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel I oder II mit einer organischen Peroxysäure, z.B. einer Peroxycarbonsäure, oxidiert wird, erfolgt die Umsetzung gewöhnlich
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durch Behandeln der Verbindung der Formel III mit etwa 2 bis etwa 5 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise etwa 2,2 Äquivalenten des Oxidationsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan, sowie Äther, z.B. Diäthylather, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von etwa -20 bis etwa 500C, vorzugsweise bei etwa 25°C. Bei etwa 25°C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16h angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Das Produkt kann nach herkömmlichen, auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden gereinigt werden.
Wird eine Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel I oder II unter Verwendung einer organischen Peroxy säure oxidiert, ist es zuweilen vorteilhaft, einen Katalysator, wie ein Mangansalz, z.B. Manganacetylacetonat, zuzusetzen.
Wenn die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist,
2
durch Abspalten der Schutzgruppe R von einer Verbindung der
2
Formel II erhalten wird, worin R eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, ist die Identität der Carboxyschutzgruppe unkritisch. Die einzigen Forderungen an die Carboxy-Schutzgruppe sind folgende: (i) Sie muß während der Oxidation der Verbindung der Formel III stabil sein und (ii) sie muß von der Verbindung der Formel II unter Bedingungen abspaltbar sein, unter denen das 0-Lactam praktisch intakt bleibt. Typische Beispiele sind die Tetrahydropyranyl-, Benzyl-, substituierte Benzyl- (z.B. 4-Nitrobenzyl-), Benzhydryl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, t-Butyl- und Phenacyl-Gruppe. S. ferner: die US-PS'en 3 632 850 und 3 197 466,
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die GB-PS 1 041 985, Woodward et al.. Journal of the American Chemical Society ^, 852 (1966) , Chauvette, Journal of Organic Chemistry 36_, 1259 (1971), Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry 2$_, 2006 (1964) und "Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology", H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972.
Die Penicillincarboxy-Schutzgruppe wird in für diese Gruppe herkömmlicher Weise unter Berücksichtigung der Labilität des ß-Lactam-Ringsystems abgespalten. Wenn R eine Benzyl-, substituierte Benzyl- oder Benzhydryl-Gruppe ist, kann sie bequem durch katalytische Hydrogenolyse abgespalten werden.
In diesem Falle wird eine Lösung der Verbindung der Formel II,
2
worin R Benzyl, substituiertes Benzyl oder Benzhydryl ist, unter einer Wasserstoffatmosphäre oder unter Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünner, wie Stickstoff oder Argon, in Gegenwart einer katalytischen Menge Pd/C als Katalysator gerührt oder geschüttelt. Für diese Hydrogenolyse angemessene Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol, Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, niedermolekulare Ester, wie Äthylacetat und Butylacetat, Wasser sowie Gemische dieser Lösungsmittel. Gewöhnlich jedoch werden Bedingungen gewählt, unter denen das Ausgangsmaterial löslich ist. Die Hydrogenolyse erfolgt gewöhnlich bei Raumtemperatur und bei
2 einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 5 kg/cm . Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge von etwa 10 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, bis zu einer Menge entsprechend dem Gewicht des Ausgangsmaterials, zugegen, wenngleich größere Mengen verwendet werden können. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich etwa 1 h, worauf die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, durch einfaches Filtrieren und anschließendes Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum gewonnen wird.
Die Verbindungen der Formel III, worin R unter esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten und herkömmlichen
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Penicillincarboxy-Schutzgruppen gewählt ist, werden aus einer Verbindung der Gruppe
B ?
und
M 'I1
ö cooR 0 C00Rv
VII VIII
oder eines Gemischs von diesen, worin R unter esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten und herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen gewählt ist, hergestellt.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VII oder VIII oder deren Gemischs in eine Verbindung der Formel III erfolgt normalerweise durch Behandeln der Verbindung der Formel VII oder VIII oder ihres Gemischs mit Essigsäureanhydrid. Diese Umwandlung erfolgt normalerweise unter Erwärmen der Verbindung der Formel VII und/oder VIII mit einem großen Überschuß an Essigsäureanhydrid in einem inerten Lösungsmittel. Gewöhnlich wird ein etwa 20- bis 100-facher molarer Überschuß an Essigsäureanhydrid verwendet. Das für diese Umwandlung verwendete inerte Lösungsmittel ist gewöhnlich ein verhältnismäßig nicht-polares Lösungsmittel, das keine reaktiven funktionellen Gruppen hat und einen Siedepunkt über etwa 800C aufweist. Typische verwendete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Xylol und Naphthalin, chlorierte aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, aromatische Äther, wie Anisol, Phenetol und Diphenylather, und aliphatieche Kohlenwasserstoffe, wie Decalin. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 80 bis etwa 1300C, vorzugsweise bei etwa 110 bis 115°C. Bei einer Temperatur von etwa 1100C erfordert die Umsetzung gewöhnlich etwa 1 h bis zu ihrem praktischen Abschluß. Das Produkt wird nach Standard-Techniken für ß-Lactam-Verbindungen isoliert. Es kann nach Standard-Techniken für ß-Lactam-Verbindungen, wenn gewünscht, ge-
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-VS-
reinigt oder direkt ohne Reinigung verwendet werden. Die herkömmlichen, für R eingesetzten Penicillincarboxy-Schutzgruppen sind die gleichen Gruppen, die früher für die Verwendung bei der Oxidation einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel II beschrieben wurden. Besonders brauchbare Gruppen sind Benzyl, substituiertes Benzyl und Benzhydryl, insbesondere Benzhydryl.
Die Verbindung der Formel III, worin R Wasserstoff ist, wird aus einer Verbindung der Formel III erhalten, worin R eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, und zwar durch Abspalten der Schutzgruppe. Die Schutzgruppe wird in für die besondere, verwendete Schutzgruppe normaler Weise abgespalten. Beispielsweise werden Benzyl, substituiertes Benzyl und Benzhydryl bequem durch Hydrogenolyse unter Anwendung der früher für die Abspaltung dieser Gruppen aus einer Verbindung der Formel II beschriebenen Bedingungen abgespalten.
Die Verbindungen der Formeln VII und VIII sind bekannte Verbindungen, die unter Anwendung der veröffentlichten Arbeitsweisen hergestellt werden (DE-OS 2 824 535). Die Verbindungen der Formel I, worin R ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, können direkt aus der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, durch Verestern hergestellt werden. Die speziell gewählte Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, aber eine angemessene Methode ist vom Fachmann leicht auszuwählen. Für R mit einer der Bedeutungen 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl und der Gruppen der Formel IV und V, worin R , R-* und R wie zuvor definiert sind, können sie durch Alkylieren der geeigneten Verbindung der Formel 1, worin R Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem γ-Butyrolacton-4-ylhalogenid oder einer Verbindung der Formel
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R4 O R4 O
I !I 6 I II 6
Q-C-O-C-R und Q-C-O-C-O-R
R13 ΈΓ
IX X
worin Q Halogen ist, und R , R und R wie zuvor definiert sind, hergestellt werden. Die Ausdrücke "Halogenid" und "Halogen" sollen Derivate des Chlors, Broms und Jods bedeuten. Die Umsetzung erfolgt bequemerweise durch Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, und anschließende Zugabe von etwa 1 Mol-Äquivalent des Halogenids. Wenn die Umsetzung praktisch abgelaufen ist, wird das Produkt nach Standardtechniken isoliert. Häufig reicht es aus, das Reaktionsmedium einfach mit einem Überschuß Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und anschließend durch Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Salze des Ausgangsmaterials, die gewöhnlich verwendet werden, sind Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, und tert.-Aminsalze, wie Triäthylamin-, Äthyldiisopropylamin-, N-Äthylpiperidin-, N,N-Dimethylanilin- und N-Methylmorpholin-Salze. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 1000C, gewöhnlich bei etwa 25°C. Die zur Beendigung erforderliche Zeitdauer variiert mit zahlreichen Faktoren, wie der Konzentration der Reaktionskomponenten und der Reaktivität der Reagentien. So reagiert das Jodid als Halogenverbindung schneller als das Bromid, das wiederum schneller reagiert als das Chlorid. Tatsächlich ist es zuweilen von Vorteil, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu 1 Mol-Äquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies beschleunigt die Umsetzung. Unter Berücksichtigung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 h angewandt.
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Die Verbindungen der Formel I und III, worin R bzw. R Wasserstoff sind, sind sauer und bilden mit basischen Mitteln Salze. Diese Salze können nach Standardtechniken hergestellt werden, wie durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in. stöchiometrischem Verhältnis, in einem wässrigen, nicht-wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Sie werden dann durch Filtrieren, durch Fällung mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basen, die bei der Salzbildung in geeigneter Weise eingesetzt werden, gehören sowohl zu den organischen als auch zu den anorganischen Basen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalialkoxide sowie Erdalkalihydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin, sekundäre Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tertiäre Amine, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4,4,0]non-5-en, Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthylhexanoat.
Die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, ist ein starker Inhibitor für mikrobielle ß-Lactamasen und steigert die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber zahlreichen Mikroorganismen, die eine ß-Lactamase produzieren, sowohl in vitro als auch in vivo. Die Verbindungen der Formel I,
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worin R ein esterbildender, in vivo leicht hydroIysierbarer Rest ist, sind starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen und steigern die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber zahlreichen Mikroorganismen, die eine ß-Lactamase produzieren, in vivo. Die Art und Weise, in der die Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff ist, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums in vitro steigern, kann durch Experimente abgeschätzt werden, in denen die Mindesthemmkonzentration (MHK) eines gegebenen Antibiotikums alleine und der Verbindung der Formel I alleine gemessen wird. Diese MHK-Werte werden dann mit den MHK-Werten verglichen, die mit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formel I erhalten werden. Wenn die antibakterielle Stärke der Kombination wesentlich größer ist als aus den Wirkungsstärken der Einzelverbindungen vorauszusagen gewesen wäre, wird dies als eine Aktivitätsverstärkung angesehen. Die MHK-Werte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", Lenette, Spaulding und Truant, 2. Auflage, 1974, American · Society for Microbiology , beschriebenen Methode gemessen.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactam-Antibiotika in vivo, d.h., sie senken die Menge an Antibiotikum, die zum Schutz von Mäusen gegen eine sonst tödliche Beimpfung mit bestimmten ß-Lactamase-produzierenden Bakterien nötig ist.
Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I und deren Salzen, die Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums gegenüber ß-Lactamase-produzierenden Bakterien zu verstärken, macht sie für gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactam-Antibiotika bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen des Menschen wertvoll. Bei der Behandlung einer Bakterxeninfektion kann die Verbindung der Formel I mit dem ß-Lactam-Antibiotikum gemeinsam vermischt werden und beide Mittel können daher
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gleichzeitig verabreicht werden. Andererseits kann die Verbindung der Formel I im Verlauf der Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum getrennt verabreicht werden. In manchen Fällen ist es von Vorteil, die Person mit der Verbindung der Formel I vorher zu versorgen, bevor die Behandlung mit einem ß-Lactam-Antibiotikum aufgenommen wird.
Wenn eine Verbindung der Formel I oder deren Salz zur Verstärkung der Wirksamkeit eines ß-Lactam-Antibiotikums in einer menschlichen Versuchsperson verwendet wird, kann sie alleine oder gemischt mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht werden. Sie kann oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Der Träger oder das Verdünnungsmittel wird auf der Grundlage der beabsichtigten Verabreichungsweise ausgewählt. Beispielsweise kann, wenn der orale Verabreichungsweg in Betracht gezogen wird, eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I in Form von Tabletten, Kapseln, verschiedenen Pastillen, Pulvern, Sirupen, Elixieren, wässrigen Lösungen und Suspensionen und dgl. entsprechend pharmazeutischer Standardpraxis verwendet werden. Im Falle von Tabletten für orale Verwendung sind gewöhnlich verwendete Träger z.B. Lactose, Natriumnitrat und Salze der Phosphorsäure. Verschiedene den Zerfall begünstigende'Mittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, werden gewöhnlich in Tabletten verwendet. Für die orale Verabreichung in Kapselform sind brauchbare Verdünnungsmittel Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglykole, z.B. Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von 2000 bis 4000. Werden für die orale Verwendung wässrige Suspensionen gefordert, wird der aktive Bestandteil mit emulgierenden und suspendierenden Mitteln kombiniert. Wenn gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Aromatisierungsmittel zugesetzt werden. Für parenterale Verabreichung, wozu die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung gehört, werden gewöhnlich sterile Lösungen
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des aktiven Bestandteils hergestellt, und der pH der Lösungen wird geeignet eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration gelöster Stoffe gesteuert werden, um das Präparat isotonisch zu machen. Ein eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltendes Arzneimittel enthält normalerweise etwa 20 bis etwa 95 Gew.-% der Verbindung der Formel I.
Wenn eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem weiteren ß-Lactam-Antibiotikum verwendet wird, kann sie oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verschreibende Arzt letztlich über die bei einer menschlichen Person anzuwendende Dosierung entscheiden wird, liegt das Verhältnis der Tagesdosen der erfindungsgemäßen Penam-Verbindung und des ß-Lactam-Antibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Außerdem liegt, wenn eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem weiteren ß-Lactam-Antibiotikum verwendet wird, die tägliche orale Dosierung einer jeden Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht, und die tägliche parenterale Dosierung für jede Komponente liegt normalerweise bei etwa 10 bis 400 mg/kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosismengen außerhalb dieser Grenzwerte zu verwenden.
Typische ß-Lactam-Antibiotika, mit denen eine Verbindung der Formel I oder Salze oder in vivo leicht hydrolysierbare Ester gemeinsam verabreicht werden können, sind:
6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure,
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6-(D-2-Amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)penicillansäure,
6-(I-Aminocyclohexancarboxamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamidoJ-2-
phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[4-Hydroxy-1,S-naphthyridin-S-carboxamido]-2-
phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[Imidazolidin-2-on-i-carboxamido]-2-phenylacetamido) -
penicillansäure,
6-(D-[3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-phenylacetamido)penicillansäure,
6-([Hexahydro-1H-azepin-1-yl]methylenaminö)penicillansäure, Acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penic illanat,
Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-penicillanat ,
Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanat ,
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat,
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-
penicillanat,
1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]-acetamido)penicillanat,
3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, ! 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,
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6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,
6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido)penicillansäure ,
6-(2-Phenoxycarbony1-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,
6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure ,
6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)-penicillansäure,
6- ^^-Dimethyl-S-oxo^-phenyl-i-imidazolidinyl) penicillansäure,
6- (D-2- [S-Furfurylidinamino^-oxoimidazolidin-icarboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure,
7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,
7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-chlor-desacetoxymethylcephalosporansäure,
7-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)desacetoxycephalosporansäure,
7-(2-[2-Amino-4-thiazolyl]-2-[methoxyimino]acetamido)-cephalosporansäure,
7-(2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure,
7-(2-[1-Tetrazolyl]acetamido-3-([5-methyl-1,3,4-thiadiazol 2-yl]thiomethyl)-S-desacetoxymethyl-cephalosporansäure,
7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,
7-alpha-Methoxy-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-carbamoyloxymethyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,
7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure,
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7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporansäure,
7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)cephalosporansäure,
7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-1-carboxamido]-2-
[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([i-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporansäure
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Wie der Fachmann erkennen wird, sind einige der obigen ß-Lactam-Verbindungen bei oraler oder parenteraler Verabreichung wirksam, während andere nur bei parenteraler Verabreichung wirksam sind. Wenn eine Verbindung der Formel I oder ein Salz oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester von ihr gleichzeitig (d.h. im Gemisch) mit einem 0-Lactam-Antibiotikum, das nur parenteral wirksam ist, verwendet werden soll, ist eine für parenterale Verwendung geeignete Kombinationszusammenstellung erforderlich. Wenn eine Verbindung der Formel I oder deren Salz oder Ester gleichzeitig (im Gemisch) mit einem ß-Lactam-Antibiotikum, das oral oder parenteral wirksam ist, verwendet werden soll, können für entweder orale oder parenterale Verabreichung geeignete Kombinationen hergestellt werden. Außerdem können Präparate der Verbindung der Formel I oder deren Salzes oder Esters oral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactam-Antibiotikum parenteral verabreicht wird; und es können auch Präparate der Verbindung der Formel I oder deren Salzes oder Esters parenteral verabreicht werden, während gleichzeitig das weitere ß-Lactam-Antibiotikum oral verabreicht wird.
Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung. Infrarot (IR)-Spektren wurden als Kaliumbromidpreßlinge
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(KBr-Preßlinge) gemessen, und Diagnose-Absorptionsbanden sind in Wellenzahlen (cm ) angegeben. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR-Spektren) wurden bei 60 MHz mit Lösungen in Deuterochloroform (CDCl3) oder in Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-dg) aufgenommen, und Peak-Lagen sind in Teilen pro Million (ppm) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan wiedergegeben. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singulett, d für Dublett, q für Quadruplett und m für Multiplett.
Beispiel 1
Benzyl^ß-acetoxymethyl^a-itiethyl- (5R) penam-3a-carboxylat-1 ,1-dioxid
Eine gerührte Lösung von 3,49 g Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat in 35 ml Chloroform wurde auf 00C gekühlt, und 5 g 85 % reine 3-Chlorperbenzoesäure wurde in zwei Anteilen im Abstand von 15 min zugesetzt. Das Kühibad wurde entfernt, und das Gemisch wurde über Nacht ohne Kühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 00C zurückgekühlt, und 70 ml Wasser und 70 ml Ä'thylacetat wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde entfernt und dann nacheinander mit wässriger Natriumsulfitlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die (über Na3SO4) getrocknete organische Schicht wurde im Vakuum zu 4,8 g eines braunen Öls, das langsam kristallisierte, eingeengt.
Das obige Produkt wurde in 35 ml Chloroform gelöst und mit 5 g 85 % 3-Chlorperbenzoesäure 19h weiter oxidiert. Das Reaktionsgemisch wurde wie zuvor aufgearbeitet und lieferte das rohe Titelprodukt. Dieses Rohprodukt wurde in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Magnesiumsulfat und entfärbende Kohle wurden der Methylenchloridlösung zugesetzt, und dann wurde die filtrierte. Methylenchloridlösung im Vakuum
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eingeengt. Dies lieferte 3,0 g (79 % Ausbeute) der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum (CDCl3) des Produktes zeigte Absorptionen bei 1,25 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,40 (d, 2 H), 4,55 (in, 4 H), 5,15 (s, 2 H) und 7,30 (s, 5 H) ppm.
Beispiel 2
2ß-Acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)-penam-^a-carbonsäure-1,1-dioxid
Zu einer Lösung von 84,5 g Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl·- (5R)-penam-Sa-carboxylat-1,1-dioxid in 1,1 1 Äthylacetat wurden 44 g 5 % Pd/C gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei ca. 3,4 bar überdruck (ca. 50 psig) 2 h geschüttelt, dann wurde der Katalysator abfiltriert.
Das obige Filtrat wurde mit dem entsprechenden Filtrat aus einem Doppelversuch kombiniert, und das Volumen wurde auf 1,5 1 reduziert. Zu dieser Lösung wurden langsam 1,7 1 Hexan gegeben. Das Volumen wurde auf ca. 2 1 reduziert, und der Feststoff, der sich abschied, wurde abfiltriert und in Hexan aufgeschlämmt, um 98 g (76 % Ausbeute) der Titelverbindung zu ergeben. Das NMR-Spektrum (CDCl3 + DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,65 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,55 (d, 2 H) und 4,65 (m, 4 H) ppm. Das IR-Spektrum des Produkts (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1785, 1330, 1225 und 1190 cm" .
Analyse:
ber. für C10H13NO7S: C 41,2, H. 4,49, N 4,80, S 11,00 %
gef.: C 41,34,H 4,55, N 4,81, S 11,08 %.
1 3 Q 0 H / 1
3?- 3Q35995
- 24 -
Beispiel 3
Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat
Ein Gemisch aus 68 ml Essigsäureanhydrid und 1O ml Toluol wurde auf 112°C in einem Rundkolben, ausgestattet mit einem Destillationskopf und einem Kühler in Destillationsstellung, erwärmt. Als die Temperatur 112°C erreichte, begann Flüssigkeit zu destillieren, und dann wurde vorerwärmtes Toluol (von ca. 1000C) dem Rundkolben mit der gleichen Geschwindigkeit zugeführt, mit der Destillat aufgefangen wurde. Langsame Destillation und Zufuhr vorerwärmten Toluols wurden 20 min fortgesetzt. Nun wurden 10g Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid zu der Flüssigkeit im Rundkolben gegeben. Sofort entstand eine Lösung. Langsames Destillieren der Lösung im Rundkolben und Zugabe vorerwärmten Toluols wurden weitere 15 min fortgesetzt. Während der gesamten Arbeitsweisen wurde die Temperatur im Rundkolben bei 112°C gehalten. Nun wurde die Flüssigkeit im Rundkolben auf Raumtemperatur gekühlt und dann im Vakuum eingeengt. Dies lieferte ein braunes Öl, das zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser verteilt wurde. Der pH der wässrigen Phase wurde auf 7,9 eingestellt und die organische Schicht entfernt. Diese wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet und mit Natriumsulfat und entfärbender Kohle entfärbt. Einengen im Vakuum lieferte 10,1 g rohe Titelverbindung.
Beispiel 4
Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat
Die Arbeitsweise des Beispiels 3 wurde isit dem Faktor 10 wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Innentemperatur bei 115°C
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gehalten wurde, nachdem der Benzylester zugesetzt war, und 1 h nach dem Zusatz weiter erwärmt wurde. Die Ausbeute an roher Titelverbindung.war 122 g.
Das Produkt dieses Beispiels wurde mit dem des Beispiels 3 vereinigt und dann an 4 kg Kieselgel chromatographiert. Die Säule wurde mit 1:9 fithylacetat/Chloroform eluiert, wobei 500 ml-Fraktionen aufgefangen wurden. An die Chromatographie schloß sich eine Dünnschichtchromatographie an, und mehrere Fraktionen wurden zu drei Hauptschnitten vereinigt. Schnitt 1 war 7,0 g eines Öls und wurde verworfen. Schnitt 2 war 67,5 g eines Feststoffs, der praktisch reine Titelverbindung war. Schnitt 3 war 21,7 g eines Feststoffs, der ebenfalls praktisch reine Titelverbindung war. Die Kombination von Schnitt 2 und 3 stellt 72 % Ausbeute dar.
Schnitt 2 wurde in 450 ml Isopropylalkohol bei 600C gelöst. Die Lösung konnte sich langsam abkühlen, dann wurde das Produkt abfiltriert. Es wurden 34,1 g kristallisiertes Material gewonnen. Das NMR-Spektrum dieses Materials (CDCl3) zeigte Absorptionen bei 1,30 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 3,05 (d eines d, 1 H), 3,55 (d eines d, 1 H), 4,05 (q, 2 H), 4,80 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,30 (m, 1 H) und 7,30 (s, 5 H) ppm.
Beispiel 5
Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat
Eine Lösung von 31 g Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3acarboxylat-1a-oxid in 210 ml Essigsäureanhydrid und 320 ml Toluol wurde bis zum Siedepunkt erhitzt. Flüssigkeit konnte langsam destillieren, und Toluol wurde zugetropft, um ein konstantes Volumen im Reaktionskolben aufrechtzuerhalten. Nach 30 min wurde eine Probe entnommen und NMR-spektrc -
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skopisch untersucht. Dies ergab, daß das Reaktionsgemisch Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid, Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1ß-oxid und Benzyl-2ß-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat in einem Verhältnis von etwa 1:4:4 enthielt. Die langsame Destillation und Zugabe frischen Toluols wurden weitere 25 min fortgesetzt, und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Der pH der wässrigen Schicht wurde auf 3,0 eingestellt und die Schichten 15 min gerührt. Der pH wurde auf 8,0 erhöht und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser von pH 8,0 und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Einengen der organischen Schicht im Vakuum lieferte ein öl, das säulenchromatographisch an Kieselgel mit 9:1 Äthylacetat/Chloroform als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die Säule wurde dünnschichtchromatographisch überwacht, und die Fraktionen, die praktisch reines Produkt zu enthalten schienen, wurden vereinigt und eingeengt. Dies lieferte 17 g der Titelverbindung. Eine kleine Probe dieses Materials wurde in Äther aufgeschlämmt und als weißer Feststoff filtriert.
Analyse:
ber. für C17H19NO5S: C 58,40, H 5,48, N 4,01 % gef.: C 58,38, H 5,55, N 3,99 %.
Die frühen Säulenfraktionen wurden erneut chromatographiert, und zusätzlich erhaltenes Produkt wurde mit dem oben erhaltenen Material vereinigt. Das vereinigte Material wurde mit Äther aufgeschlämmt und lieferte ein Endgewicht von 18 g (50 % Ausbeute) an Benzyl-23-acetoxymethyl-2a-methyl-(5R)penam-3a-carboxylat.
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Beispiel 6
Natrium^ß-acetoxymethyl^a-methyl- (5R) penam-Sa-carboxylat-1,1-dioxid
Zu einer gerührten Suspension von 50 g 2ß-Acetoxymethyl-2a-methyl(5R)penam-Sa-carbonsäure-i,1-dioxid in 1000 ml Wasser wurde 1 η Natronlauge gegeben, bis ein stabiler pH von 5,0 erhalten wurde. Die so erhaltene wässrige Lösung wurde lyophilisiert und lieferte 50 g (92 % Ausbeute) des
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obigen Natriumsalzes , [a]D = 109,4 (H3O, c = 1). Das NMR-Spektrum (DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,50 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 3,35 (q, 2 H), 3,90 (s, 1 H), 4,55 (q, 2 H) und 5,00 (m, 1 H). Das IR-Spektrum (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1785, 1625, 1325 und 1240 cm" .
Herstellung A
Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-Sa-carboxylat-1a-oxid
Zu einer Lösung von 1756 g Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl-{5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid in 13,2 1 Tetrahydrofuran wurden 9,4 1 Wasser, dann 755 g Kaliumbicarbonat und 1756 g 5 % Pd/Calciumcarbonat gegeben. Dieses Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre von ca. 3,4 bar überdruck (ca. 50 psig) 1 h geschüttelt. Nun wurde das Reaktionsgemisch mit 3,8 1 Äthylacetat und 3,8 1 Wasser verdünnt und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äthylacetat gewaschen und die Äthylacetatschicht zum Filtrat gegeben. Die organische Schicht wurde entfernt, und dann wurde sie mit 7 1 Wasser, anschließend mit 7 1 gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde mit 450 g Natriumsulfat und 280 g entfärbender Kohle getrocknet und dann im Vakuum zu 833 g (72 % Ausbeute) der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei
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1,35 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 5,25 (s, 2 H) und 7,40 (s, 5 H) ppm.
Herstellung B
Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl(5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid
Eine gerührte Lösung von 1777 g Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat in 7,5 1 Chloroform unter Stickstoff wurde auf 00C gekühlt. Zu dieser Lösung wurden dann portionsweise über 35 min 796-g 85 % reine 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Die Temperatur wurde während der gesamten Zugabe bei 00C gehalten. Es wurde weitere 15 min bei 0 C gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht ohne Kühlung gerührt. Nun wurde der Feststoff, der ausgefallen war, abfiltriert, und die Chloroformlösung wurde dreimal mit 3,7 1 5%iger wässriger Natronlauge gewaschen. Zu der Chloroformlösung wurden dann 126 g entfärbende Kohle gegeben. Das Gemisch wurde 10 min gerührt, und dann wurde die Kohle abfiltriert. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Die Chloroformlösung wurde im Vakuum bei 25 bis 29°C zu 1756 g (95 % Ausbeute) der Titelverbindung eingeengt.
Das NMR-Spektrum (CDCl.,) einer Probe der Titelverbindung, erhalten nach einem analogen Versuch, zeigte Absorptionen bei 1,35 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H), 4,65 (s, 1 H), 1,15 {m, 3 H), 4,65 (s, 1 H), 1,15 (m, 3 H) und 7,55 (s, 5 H) ppm.
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Herstellung C
Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl-(5R)penam-3-carböxylat
Zu einer gerührten Lösung von 1646 g 6,6-Dibroia-2,2-dimethyl-(5R)penam-Sa-carbonsäure in 10,1 IN,N-Dimethylacetamid wurden 709 ml Triäthylamin über 10 min bei ca. 00C gegeben. Die Temperatur wurde auf 10 C eingestellt, und 602 ml Benzylbromid wurden in 4 min zugegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden dann 941 g 4A-Molekularsiebe gegeben, und dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht ohne äußere Kühlung gerührt. Nun wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat zu einem Gemisch aus 44 1 Eiswasser und 14 Äthylacetat gegeben. Der pH der wässrigen Phase wurde mit 6 η Salzsäure auf 2,0 eingestellt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden nacheinander mit 14 1 gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 14 1 gesättigter wässriger Natriumehloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde (über Na-SO*) getrocknet und dann im Vakuum bei 25°C eingeengt. Der Rückstand wurde in 5,5 1 Isopropylalkohol bei 600C gelöst, und dann wurde die IsopropylaUcohollösung langsam unter Rühren gekühlt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen, mit kaltem Isopropylalkohol gewaschen und dann luftgetrocknet. Dies lieferte 1777 g (85 % Ausbeute) der Titelverbindung). Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte Absorptionen bei 1,40 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 4,55 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 5,75 (s, 1 H) und 7,35 (s, 5 H) ppm.
Eine zweite, 110 g wiegende Ausbeute wurde aus den Isopropylalkohol-Mutterlaugen erhalten.
1300U/1344
Herstellung D
2,2-Dimethyl-(5R)penam-Sa-carbonsäure-ia-oxid
Zu 1,4 g vorhydriertem 5 % Pd/CaCO, in 50 ml Wasser wurde eine Lösung von 1,39 g Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl-(5R)-penam^cx-carboxylat-ia-oxid in 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei ca. 3,1 bar (45 psi) und 25°C 1 h geschüttelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um die Masse des Tetrahydrofurans zu entfernen, und dann wurde die wässrige Phase mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden im Vakuum eingeengt und lieferten 0,5 g Material, das größtenteils Benzyl-2,2-dimethyI- (5R)penam-3ct-carboxylat-1aoxid zu sein schien.
Das obige Benzyl-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1aoxid wurde mit weiteren 2,0 g Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimethyl-(5R)penam-3a-carboxylat-1a-oxid vereinigt und in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wurde zu 4,0 g 5 % Pd/CaCO., in 50 ml Wasser gegeben und das erhaltene Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei ca. 3,1 bar (ca. 45 psi) und 25°C über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel unter Eluieren mit Chloroform gereinigt. Dies lieferte 0,50 g Material.
Dieses letztere Material wurde bei ca. 3,1 bar (ca. 45 psi) bei 25°C in Wasser/Methanol (1:1) mit 0,50 g 5 % Pd/CaCO3 2 h hydriert. Nun wurden weitere 0,50 g 5 % Pd/CaCO3 zugesetzt und die Hydrierung bei 3,1 bar (45 psi) und 25°C über Nacht fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die zurück-
1300U/13U
bleibende wässrige Phase wurde auf 1,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetat-Extrakte wurden (über Na-SO4) getrocknet und dann im Vakuum zu 0,14 g der Titelverbindung eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl3/ DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,4 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 3,60 (m, 2 H), 4,3 (s, 1 H) und 4,54 (m, 1 H) ppm. Das IR-Spektrum des Produkts (KBr-Preßling) zeigte Absorptionen bei 1795 und 1745 cm" .
Herstellung E
2,2-Dimethyl- ( iR) penam-Scx-carbonsäure-1 ß-oxid
Zu einer gerührten Suspension von 2,65 g (12,7 mMol) 2,2-Dimethyl-(5R)penam-3a-carbonsäure in Chloroform bei 0 C wurden 2,58 g 85 % reine 3-Chlorperbenzoesäure gegeben. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das FiI-trat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Chloroform gelöst. Die Lösung wurde langsam eingeengt, bis ein Niederschlag aufzutreten begann. Nun wurde mit dem Einengen aufgehört und das Gemisch mit Äther verdünnt. Der Niederschlag wurde abfitriert, mit Äther gewaschen und getrocknet und lieferte 0,615 g Penicillansäure-1ß-oxid, Schmp. 140-1430C. Das IR-Spektrum des Produkts (CHCl,-
-1 Lösung) zeigte Absorptionen bei 1775 und 1720 cm . Das NMR-Spektrum (CDCl3/DMSO-dg) zeigte Absorptionen bei 1,35 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 3,36 (m, 2 H), 4,50 (s, 1 H) und 5,05 (m, 1 H) ppm. Nach dem NMR-Spektrum schien das Produkt ca. 90 % rein zu sein.
Eine Prüfung der Chloroform/Äther-Mutterlauge zeigte, daß sie weiteres 2,2-Dimethyl-(5R)penam-3a-carbonsäure-1ßoxid und auch etwas 2,2-Dimethyl-(5R)penam-3a-carbonsäure-1a-oxid enthielt.
1300U/1344

Claims (10)

  1. Patentansprüche
    COORJ
    und deren pharmazeutisch annehmbare Basensalze, worin R unter Wasserstoff und in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Resten ausgewählt ist.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff ist.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein in vivo leicht hydroIysierbarer esterbildender Rest ist.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonylf Y-Butyrolacton-4-yl,
    R4 O t H 6 -C-O-C-R0
    R4 0
    I Il g und -C-O-C-O-R
    worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, gewählt ist.
    130014/1344
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R
    R4 O
    f Il 6
    -C-O-C-R
    ist, worin R4 und R jeweils Wasserstoff sind und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R t-Butyl ist.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 4, worin R
    R4 O
    I Il 6
    -C-O-C-O-R
    ist, worin R4 Wasserstoff, R5 Methyl und R6 Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R Äthyl ist.
  9. 9. Arzneimittel, das eine Penam-Verbindung der Formel
    COOR1
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz dieser Ver bindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist, worin R unter Wasserstoff und in vivo leicht hydrolysierbaren esterbildenden Resten gewählt ist, wobei die Penam-Verbindung in einer Menge im Bereich von 20 bis 95 Gew.-% vorliegt
    1300U/13U
  10. 10. Arzneimittel nach Anspruch 9, worin R unter Wasserstoff, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl,
    R4 O R4 O
    I Il 6 IK6
    -C-O-C-R0 und -C-O-C-O-R0
    •5 '5
    4 5
    worin R und R jeweils unter Wasserstoff und Methyl ausgewählt sind und R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, gewählt ist.
    1300H/13U
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