HU183212B - Process for preparing 2beta-acetoxymethyl-2alpha-methyl-penam-3alpha-carboxylic acid-1,1-dioxyde - Google Patents
Process for preparing 2beta-acetoxymethyl-2alpha-methyl-penam-3alpha-carboxylic acid-1,1-dioxyde Download PDFInfo
- Publication number
- HU183212B HU183212B HU802310A HU231080A HU183212B HU 183212 B HU183212 B HU 183212B HU 802310 A HU802310 A HU 802310A HU 231080 A HU231080 A HU 231080A HU 183212 B HU183212 B HU 183212B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- penam
- compound
- formula
- methyl
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Az antibakteriális szereknek egyik legismertebb és széles körűen alkalmazott osztályát a 0-laktám antibiotikumok alkotják. Ezekben a vegyületekben a 2-azetidinon (0-laktám) gyűrű tiazolidin vagy dihidro-l,3-tíazin gyűrűvel kondenzál. Azokat a vegyületeket, melyeknél a molekula tiazolidin gyűrűt tartalmaz, általánosan penicillineknek nevezzük, míg azokat melyek egy dihidrotiazin gyűrűt tartalmaznak cefalosporinoknak nevezzük. A klinikai gyakorlatban szokásosan alkalmazott jellegzetes penicillin vegyületek például a benzilpenicillin (penicillin G), a fenoximetilpenicillin (penicillin V), az ampicillin és a carbenicillin; jellegzetes szokásosan alkalmazott cefalosporinok, például a cefalotin, a cefalexin és a cefazolin.
Azonban a β-laktám anitbiotikumoknak, mint értékes kemoterápikus szereknek, széleskörű felhasználása és széleskörű elfogadása ellenére ismert tény, hogy bizonyos vegyületeik néhány mikroorganizmussal szemben nem mutatnak aktivitást. Sok esetben az egyes mikroorganizmusoknak az adott 0-laktám antibiotikummal szembeni rezisztenciáját az okozza, hogy a mikroorganizmus egy 0-laktamáz enzimet termel, mely a penicillinek és a cefalosporinok β-laktám gyűrűjét felhasítja és az ily módon keletkezett vegyület elveszti az aktivitását. Azonban bizonyos anyagok gátolják (inhibitálják) a (3-laktamázokat, és ha egy β-laktamáz indhibitort a penicillin vagy cefalosporin vegyülettel együtt alkalmazunk, akkor ennek a penicillin vagy cefalosporin vegyületnek számos mikroorganizmussal szembeni hatásossága fokozódhat. Az antibakteriális hatásosság fokozódásának tekinthető az, ha egy 0-laktamáz gáltó anyag és egy β-laktám antibiotikum elegyének antibakteriális aktivitása lényegesen nagyobb, mint az egyes komponensek antibakteriális aktivitásának összege.
A jelen találmány szerinti eljárással bizonyos új kémiai vegyületek állíthatók elő, melyek a mikroba eredetű β-laktamázok működését hatásosan gátolják. Részletesebben, ezek az új vegyületek a 20-acetoximetil-2a-metil-(5R)-penam-3a-karbonsav-l,1-dioxid és ennek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmány keretein belül ismertetünk még bizonyos vegyületeket, mely vegyületek a szóbanforgó új β-laktamáz inhibitorok előállításánál intermedierként felhasználhatók.
Chaikovskaya et al., Antibiotiki, 13, 155 (1968) számos penicillin származékot hatásos β-laktamáz inhibitorként írnak le; a benzilpenicillin 1,1-dioxidot inaktívnak találták. Morin és munkatársai, [Journalof the American Chemical Society, 91, 1401 (1969)] és Barton és munkatársai [Journal of the Chemical Society (London) D rész, 1683 (1970); ugyanott C rész, 3540 (1971)] olyan penám vegyületeket ismertetnek, amelyek a 2-helyen acetoximetilcsoportot tartalmaznak. A 6-aminopenicillánsavnak ecetsav jelenlétében történő dezaminálásával 6a-acetoxipenicillánsav nyerhető, mely diazo-. metánnal metil-észterré átalakítható [Hauser és Sigg, Helvetica Chimica Acta, 50, 1327 (1967)]. A penicillánsavat az 1,072,108 számú angol szabadalmi leírás ismerteti.
A 2,824,535 számú Német Szövetségi KÖztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat (1978. dec. 14-én közzétéve) és a 19,601 számú iráni szabadalmi leírás (engedélyezve 1978. július 12-én) a penicillánsav-1,1-dioxidot és ennek in vivő könnyen hidrolizálható észtereit, antibakteriális szerként és β-laktamáz inhibitorként ismerteti. A penicillánsav-1,1-dioxid és in vivő könnyen hidrolizálható észterei, bizonyos penicillin és cefalosporin vegyületeknek bizonyos baktériumokkal szembeni antibakteriális hatásosságát növelik.
A találmány szerinti eljárással olyan új I általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sóik állíthatók elő, melyeknél R1 jelentése hidrogénatom vagy sóképző kation. Az I általános képletű vegyületek β-laktamáz inhibitorként felhasználhatók és számos β-laktám antibiotikumnak β-laktamázt termelő mikroorganizmusokkal szembeni hatásosságát növelik.
Egy β-laktám antibiotikum hatásossága növelhető, ha a betegnek a szóbanforgó β-laktám antibiotikumot egy I általános képletű vegyülettel, vagy ennek valamely gyógyászati szempontból elfogadható bázikus sójával együtt adagoljuk oly mennyiségben, hogy az növelje a β-laktám antibiotikum hatását.
Jellegzetes, gyakran alkalmazott penicillin karboxi-védőcsoport a benzil- és szubsztituált benzilcsoport, mint például a 4-nitrobenzil-csoport.
A találmány szerinti I általános képletű, valamint az intermedier III általános képletű vegyületeket a jelen munkában penam-származékoknak nevezzük, melyeket Sheehan és munkatársai [Journal of the American Chemical Society, 75, 3293 (1953)] VI szerkezetű vegyületekként definiáltak. Bár a „penam” kifejezés nem specifikálja a VI szerkezetben a C-5-nél a sztereokémiát, minden találmány szerinti vegyület valamely természetes eredetű penicillin vegyület származéka. Eszerint, a sztereokémia jelölésére a Chan-lngold-Prelog rendszert használva, a találmány szerinti vegyületek a C-5-nél (R)-konfigurációjúak, így ezeket (5R) penam-származékoknak nevezzük. [Lásd továbbá Cahn és Ingold, Journal of the Chemical Society (London), 612 (1951) és Cahn, Ingold és Prelog, Experientia, 12, 81 (1956)].
Ha lerajzoljuk a VI szerkezetű vegyületeket, akkor a biciklikus gyűrű rendszert lényegileg a papír síkjában értjük. Egy csoportnak szaggatott vonalú kötődése a VI gyűrűrendszerhez azonban jelzi, hogy a csoport a papír síkja alatt van, és ezt α-konfigurációnak; ennek megfelelően, ha egy csoport a VI gyűrűrendszerhez folyamatos vonallal kötődik, az jelzi, hogy a csoport a papír síkja felett helyezkedik el, és ezt β-konfigurációnak nevezzük.
Mint a fentiekben már leírtuk, a találmány szerinti β-laktamáz inhibitorok olyan I képletű vegyületek, melyeknél R1 jelentése hidrogénatom vagy sóképző kation. Ezeket a vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben
R3 jelentése szokásos penicillin karboxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, egy oxidálószerrel — előnyösen valamely persawal — reagáltatunk, majd a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a keletkezett I általános képletű vegyületet, ahol a képletben
R1 hidrogénatom, egy bázissal reagáltatjuk.
A III képletű vegyületeknek a megfelelő I általános képletű vegyületekké való oxidációja esetén számos olyan, a szakemberek által ismert oxidálószer alkalmazható, melyekkel szulfidokat szulfonokká lehet oxidálni. Különösen jól felhasználható reagensek a fém-permanganátok, mint például az alkálifém-permanganátok és az alkáli-földfém-permanganátok, valamint szerves peroxisavak, mint például szerves peroxikarbonsavak. A szóbanforgó reakciónál jól felhasználható reagensek a nátrium-2183 212 permanganát, káliumpermanganát, 3-klórbenzoesav és a perecetsav.
Ha egy III képletű vegyületet egy fém-permanganáttal a megfelelő I általános képletű vegyületté oxidálunk, akkor a reakció kivitelezése általában úgy történik, hogy a III képletű vegyületet körülbelül 0,5-5 mól ekvivalens mennyiségű és előnyösen körülbelül 1 mól ekvivalens mennyiségű permanganáttal egy alkalmas oldószerrendszerben kezeljük. Alkalmas oldószerrendszer az, mely sem a kiindulási anyaggal, sem a termékkel nem lép köl- csönahtásba, így rendszerint vizet használunk. Ha kívánatos, a reakcióelegyhez hozzáadhatunk egy másik oldószert, például tetrahidrofuránt, mely a vízzel elegyedik, de a permanganáttal nem lép kölcsönhatásba. A reakció kivitelezése általában körülbelül —20 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten történik. Körülbelül 0 °C-on a reakció rövid idő alatt, például egy órán belül végbemegy. Bár a reakció semleges, bázikus vagy savas körülmények között is végbemegy, előnyös a reakciót lényegileg sem- ; leges körülmények között vezetni azért, hogy elkerüljük az I általános képletű vegyület β-laktám gyűrűrendszerének bomlását. Gyakran előnyös a reakcióközeg pH-ját pufferolással körülbelül semleges értéken tartani. A termék a reakcióelegyből valamely szokásos eljárással kinyerhető. A permanganát felesleg általában nátriumhidrogénszulfittal elbontható és ha a termék kivált az oldatból, szűréssel szeparálható. A mangándioxidtól való elkülönítést egy szerves oldószerrel történő extrahálással végezzük, majd az oldószert párologtatással eltávolítjuk. Egy másik módszer szerint, ha a termék a reakció végén nem válik ki az oldatból, akkor azt szokásos oldószeres extrakcióval izoláljuk.
Ha a III képletű vegyület oxidációja során egy szerves peroxi-vegyületet, például egy peroxi-karbonsavat használunk, akkor a reakció kivitelezése általában úgy történik, hogy a III képletű vegyületet, inért szerves oldószerben, körülbelül 2—5 mól ekvivalens, de előnyösen körülbelül 2,2 mól ekvivalens mennyiségű oxidálószerrel kezeljük. Jellegzetes oldószerek a klórozott szénhidrogének, mint például a diklórmetán, kloroform és az 1,2-diklóretán; és éterek, mint például a dietiléter, tetrahidrofurán és az 1,2-diemtoxietán. A reakciót általában körülbelül -20 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten végezzük. Körülbelül 25 °C hőmérséklet esetén a reakcióidő szokásosan körülbelül 2—16 óra. A terméket általában oly módon izoláljuk, hogy az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A termék valamely, a szakemberek által ismert eljárással tisztítható.
Ha a III képletű vegyület oxidációjára szerves peroxisavat használunk, akkor néhány esetben előnyös a reakcióelegyhez katalizátort, úgymint mangánsót, például mangán-acetilacetonátot adni.
Amennyiben az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó 1 képletű vegyületet, 11 képletű vegyületből az R2 védőcsoport eltávolításával állítjuk elő, mely képletben R2 egy penicillin karboxi-védő-csoport, a karboxi-védő-csoport milyensége nem kritikus. A karboxi-védő-csoportnál követelmény az, hogy : (i) stabilnak kell lennie a III képletű vegyület oxidációja közben; és (ii) el lehessen távolítani úgy, hogy közben a β-laktám lényegileg érintetlen maradjon. Jellegzetes csoportok például a következők: a tetrahidropiranil-csoport, a benzilcsoport, szubsztituált benzilcsoportok (például a 4-nitrobenzil), benzhidril-csoport, a 2,2,2-triklóretil-csoport, a terc-butil-csoport és a fenacil-csoport. [Lásd továbbá: 1,041,985 számú angol szabadalmi leírást; 3,632,850 és 3,197,466 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást; Woodward és 5 munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971); Sheehan és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964); és Η. E. Flynn, „Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and 10 Biology”, Academic Press, Inc., 1972.]
A penicillin karboxi-védő-csoportok a β-laktám gyűrűrendszer labilitásának figyelembevételével, szokásos módszerekkel távolíthatók el. Ha az R2 benzil-, szubsztituált benzil- vagy benzhidril-csoport akkor általában eze15 két katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. Ebben az esetben a II általános képletű vegyület oldatát, ahol a képletben R2 jelentése benzil-, szubsztituált benzil- vagy benzhidril-csoport, hidrogéngáz vagy valamely inért hígítóval, mint például nitrogén- vagy argongázzal elegyített 20 hidrogéngáz atmoszférában és katalitikus mennyiségű palládium-szén katalizátor jelenlétében, kevertetjük vagy rázatj ak. A szóbanforgó hidrogénezésnél megfelelő oldószerek a következők: rövidszénláncú alkoholok, mint például a metilalkohol; éterek, mint például a tetrahidro25 furán és dioxán; kis molekulasúlyú észterek, mint például az etilacetát és a butilacetát; valamint a víz; és ezeknek az oldószereknek az elegyei. Azonban általában olyan oldószert választunk, melyben a kiindulási anyag oldható. A hidrogénezést általában szobahőmérsékleten 30 és körülbelül 0,5- 5 kg/cm2 nyomáson végezzük. A katalizátor szokásosan a kiindulási anyagra számított körülbelül 10 súly% és maximum a kiindulási anyaggal azonos mennyiségben van jelen, bár nagyobb mennyiségben is alkalmazható. A reakcióidő szokásosan egy óra, mely idő 35 után az I képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, egyszerűen szűréssel és ezután az oldószer vákuumban való elpárologtatásával elkülöníthető.
A III általános képletű vegyületek, melyeknél R3 jelentése in vivő könnyen hidrolizálható észter-csoport, 40 vagy egy szokásos penicillin karboxi-védő-csoport, valamely VII vagy Vili általános képletű vegyületből, vagy ezek elegyéből állítható elő, ahol az általános képletekben R7 jelentése egy szokásos penicillin karboxi-védőcsoport.
Egy VII vagy VIII képletű vegyületnek, vagy ezek elegyének egy III képletű vegyületté való átalakítása úgy történik, hogy a VII vagy VIII képletű vegyületet vagy ezek elegyét ecetsavanhidriddel kezeljük. A reakció kivitelezésénél szokásosan a VII vagy Vili képletű vegyüle50 tét, vagy ezek elegyét, inért oldószerben, nagy feleslegben levő ecetsavanhidriddel melegítjük. Általában körülbelül 20-100-szoros molsúlynyi ecetsavanhidridet használunk. Az átalakításnál alkalmazott inért oldószer relatíve nem poláros oldószer, melynek nincs reaktív funk1 55 cionális csoportja és amely körülbelül 80 °C-nál magasabb hőmérsékleten forr. Jellegzetes oldószerek az aromás szénhidrogének, mint például a toluol, xilol és a naftalin; klórozott aromás szénhidrogének, mint például a klórbenzol; aromás éterek, mint például az anizol, θθ fenetol és a difeniléter; valamint alifás szénhidrogének, mint például a dekalin. A reakciót normál körülmények között körülbelül 80-130 °C közötti, előnyösen körül: belül 110-115 °C hőmérsékleten végezzük. Ha a reakció hőmérséklete körülbelül 110 °C, akkor a reakció körül- 65 belül 1 óra alatt lényegileg teljesen végbemegy. A termék 3
183 212 a β-laktám vegyületekre leírt standard eljárásokkal izolálható, és ha kívánatos standard eljárásokkal tisztítható; de közvetlenül, tisztítás nélkül is felhasználható. Ha az R1 csoport egy szokásos penicillin karboxi-védőcsoport, akkor ennek jelentése ugyanaz, mint amit a korábbiakban valamely III képletű vegyületnek 1 általános képletű vegyületté történő oxidációjakor leírtunk. Jól alkalmazható csoportok a benzil-, szubsztituált benzil- és benzhidril-csoport, különösen a benzilcsoport.
Á VII és Vili képletű vegyületek ismert vegyületek, amelyek irodalomban leírt eljárásokkal előállíthatók. (2 824 535. számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat.)
Azok az I általános képletű vegyületek, melyeknél R1 hidrogénatom, savasak, így bázikus anyagokkal sókat formálnak. Ezek a sók standard eljárásokkal előállíthatók, így például oly módon, hogy a savas és bázikus komponenseket, szokásosan sztöchiometrikus mennyiségben, egy vizes, nem vizes vagy részlegesen vizes közegben elegyítjük. Ezután a terméket kinyerhetjük a következő módon: szűréssel, egy nem-oldószerrel történő kicsapással, melyet szűrés követ, az oldószer elpárologtatásával, vagy vizes oldat esetében liofilizálásal. A sók képzésénél jól alkalmazhatók szerves és szervetlen bázikus anyagok, mint például az ammónia, szerves aminok, alkáli alkoxidok, valamint alkáliföldfém-hidroxidok, -karbonátok, -hidridek és -alkoxidok. Jellegzetes primer aminok például a következők: n-propilamin, anilin, ciklohexil-amin és cktilamin; szekunder aminek például a dietilamin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok például a trietilamin, N-etilpiperidin, N-metilmorfolin, és az l,5-diazabicíklo(4.3.0)non-5-en; hidroxi dók például a nátrium-hidroxid, káliumhidroxid, ammóniumhidroxid és báriumhidroxid; jellegzetes alkoxidok például a nátriumetoxid és káliumétoxid; jellegzetes hidridek például a kálciumhidrid és nátriumhidrid; jellegzetes karbonátok például a káliumkarbonát és nátriumkarbonát; jellegzetes hidrogénkarbonátok például a nátriumhidrogénkarbonát és káliumhidrogénkarbonát; és hosszúláncú zsírsavak alkálifémsói, mint például a nátrium-2-etilhexanoát.
Az I általános képletű vegyület, melynél R1 jelentése hidrogénatom, a mikroba eredetű 0-laktamázoknak hatásos inhibitora, és a )3-laktám anitbiotikumoknak (penicillineknek és cefalosporinoknak) számos, /5-laktamázt termelő mikroorganizmussal szembeni antibakteriális hatásosságát in vivő és in vitro is növeli. Az, hogy az i képletű vegyület, melynél R1 jelentése hidrogénatom, egy 0-laktám antibiotikum hatásosságát in vitro milyen mértékben növeli, azokkal a vizsgálatokkal értékelhető, melyeknél külön az adott antibiotikumnak és külön a szóbanforgó I képletű vegyületnek a MIC értékét (minimális gátló koncentráció) lehet mérni. Ezeket a MIC értékeket összehasonlítjuk az adott antibiotikum és. az I általános képletű vegyület elegyének MIC értékével, és ha a kombináció antibakteriális hatása lényegesen nagyobb, mint az egyes vegyületek hatása, akkor az aktivitás fokozódásáról beszélhetünk. A kombinációk MIC értékeit az alábbi cikkben leírt módszerrel mértük: Barry and Sabath „Manual of Clinical Microbiology” Lenette, Spaulding and Truant, 2. kiadás, 1974, American Society fór Microbiology.
Az I általános képletű vegyület és sói a j3-laktám antibiotikumok antibakteriális hatásosságát in vivő növelik, azaz ezek a vegyületek csökkentik azt az antibiotikum mennyiséget, amely ahhoz szükséges, hogy egereket bizonyos j3-laktamázt termelő baktériumok, máskülönben etális (halálos) mennyiségű oltóanyagával szemben megvédjen.
Az I képletű vegyület és sói, mivel a /3-1 aktám antibiotikumoknak a /3-laktamázokat termelő baktériumokkal szembeni hatásosságát növelik, embereknél baktérium okozta infekciók kezelésére (3-laktám antibiotikumokkal együtt alkalmazhatók. Egy baktérium okozta fertőzés kezelésénél a szóbanforgó I képletű vegyületet a /3-laktám antibiotikummal együtt, vagy az antibiotikumos kezelés ideje alatt külön szerként is adagolhatjuk. Néhány esetben előnyös, ha az 1 képletű vegyületet a /3-laktám antibiotikummal történő kezelés megkezdése előtt alkalmazzuk.
Ha az I képletű vegyületet, vagy sóit embereknél /3-laktám antibiotikumok hatásosságának növelésére használjuk, akkor ezeket adagolhatjuk önmagukban, vagy egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, vagy hígítóval elegyítve. Az adagolás történhet orálisan, vagy parenterálisan, azaz intramusculárisan, subeutan vagy intraperitoniálisan is. A hordozó vagy hígító anyagot az adagolás módjától függően választjuk meg. Például orális alkalmazás esetén a találmány szerinti I képletű vegyület formulázható, mint tabletta, kapszula, szögletes pasztilla, pirula, por, szirup, elixír, vizes oldat vagy szuszpenzió és hasonlók, melyek a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelnek. Tablettáknál szokásosan alkalmazható hordozóanyagok a laktóz, nátriumcitrát és a foszforsav sói, továbbá gyakran felhasználnak különböző szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, valamint síkosító anyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Kapszulaként formulázott gyógyszereknél jól felhasználható hígítószerek a laktóz és nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok, mint például a 2,000-4,000 molekulasúlyú polietilén-glikolok. Vizes szuszpenzióknál a hatóanyagot emulgeáló- és szuszpendáló szerekkel elegyítjük. Ha kívánatos bizonyos édesítő és/vagy ízesítő szereket is adhatunk a készítményhez. Parenterális alkalmazás esetén (intramuscularis, intraperitoniális, subeutan vagy intravénás) általában a hatóanyag steril oldatát állítjuk elő, az oldat pH-ját megfelelően beállítjuk és pufferoljuk. Intravénásán alkalmazott készítménynél az oldott anyagok teljes koncentrációját ellenőrizni kell, hegy a szer izotóniás legyen. A jelen találmány szerinti készítmények szokásosan körülbelül 20-95 súly% 1 képletű vegyületet tartalmaznak.
Ha az I képletű vegyületet más /3-laktám antibiotikummal együtt alkalmazzuk, akkor ezt orálisan vagy parenterálisan, azaz intramuscularisan, subeutan vagy intraperitoniálisan adagoljuk. Bár a betegnek adagolt dózist végülis a gyógyszert előíró orvos fogja meghatározni, általában a találmány szerinti penam vegyület és a /3-laktám antibiotikum napi adagjának aránya körülbelül 1:3 érték és körülbelül 3:1 érték között van. Továbbá, ha a találmány szerinti vegyületet más β-laktám antibiotikummal együtt alkalmazzuk, akkor mindkét vegyületnek az orálisan adagolt napi dózisa körülbelül 10--200 mg/testsúly kg és a parenterálisan adagolt napi dózis általában körülbelül 10—400 mg/testsúly kg. Ezeket az értékeket azonban bizonyos esetekben meg kell változtatni, azaz lehetséges, hogy az adagolt gyógyszer mennyisége nem ezek között a megadott értékek között van.
Jellegzetes /3-laktám antibiotikumok, melyekkel az
183 212
I képletű vegyület, vagy ennek sója együtt alkalmazható, a következők lehetnek:
6-(2-fenilacetamido)-penicillánsav,
6-(2 -fenoxiace tani ido)-penicil(ánsa v, 5
6-(2-fenilpropíonamído)-pemcillánsav,
6-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-penicillánsav,
6-(/2-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-penicillánsav,
6-(/2-2-amino-2-[ 1,4-ciklohexadienil]-acetamido)-penicillánsav, 10
6-( 1 -aminociklohexankarboxatnido)-penicillánsav, 6-(2-karboxi-2-fenilacetamido)-penicillánsav, 6-(2-karboxi-2-[3-tienil]-acetamido)-penicillánsav, 6-(/2-2-[4-etilpiperazin-2,3-dion-l-karboxamido]-2-fenilacetamido)-penicillánsav, 15
6-(/2-2-[4-hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karboxamido]-2-fenilacetamido)-penicillánsav,
6-(/2-2 -szulfo-2-fenjJacetamido)-penicillánsav,
6-(/2-2 -szuIfoamino-2-fenilacetamido)-penicillánsav,
6-(/2-2-[ímidazolidin-2-on-l-karboxamido]-2-fenil;- 20 acetamido)-penicilljniav,
6-(/2-[3-metilszuJforiilinüdazolidin-2-on-l-karboxamido]-2-fenilacetamido)-penicillánsav,
6- [hexahidro-1 H-azepin-1 -il]-metilénamino)-penicillánsav, 25 acetoximetil-6-(2-fenilacetanúdo)-penícillanát, acetoximetil-6-(/2-2-amino-2-feniiacetamido)-penicillanát, acetoximetil-6-(/2-2-3mino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-penicillanát, pivaloiIoximetil-6-(2-fenilacetamido)-penicillanát, 30 pivaloíloximetil-6-(í2-2-amino-2-fecilacetamido)-;
-penicillanát, pivaloiIoximetil-6-(Z)-2-amino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-penicillanát, [1 <etoxikarboniloxi)-etil]-6<2-fenilacetamido)-peníeilla- 35 nát, [1 -(etoxikarboniloxi)-etil]-6-(/2-2-amino-2-fenilacetamido)-penicillanát, [ 1 4 etoxíkarboniloxi)-etil]-6-(/2-2-aiTiino-2-[4-hidroxiferiil]-ácetamido)-penicillanát, 40 (3-ftalidil)-6-(2-fenilacetamido)-penicillanát, (3-ftalidiO-6-(/2-2-amino-2-fenúacetamidoO-penicillanát, (3-ftalidil)-6-(/2-2-ainino-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-penicillanát,
6-(2-fenoxikarbonil-2-fenilacetamido)-penicillánsav, 45 6-(2-toliloxikaibonil-2-fenilacetamido)-penicillánsav, 6-(2-[5-indaniloxikarbonil]-2-fenilacetamido)-penicíllánsav,
6-(2-fenoxikaibonil-2-[3-tienil]-acetamido)-penicillánsav,
6<2-toliloxikarbonü-2-[3-tienil]-acetamido)-penicillánsav,50
6-(2-[5-indaniloxikarbonil]-2-[3-tienil]-acetamido)-penicillánsav,
6-(2,2-dimetil-5-oxo4-fenil-l-imidazolidinil)-penicillánsav,
6- (/2-2-[3-furfurilidinamino-2-oxoimidazolidin-l -karbox- 55 amido]-2-[4-hidroxifenil]-acetamido)-penicillánsav,
7- (ű-2-formiloxi-2-fenilacetamido)-3-([l-metil-5-tetrazolil]-tiometil)-3-dezacetoximetilcefalosporánsav, 7(D-2-amino-2-fenilacetamido)-3-kJór-dezacetoxi-metilcefalosproánsav,
7-(D-2-amino-2-[4-hidroxifeniI]-acetamido)-dezacetoxicefalosporánsav,
7-(2-[2-amino4-tiazolil]-2-[metoxiimino]-acetamido)-cefalosporánsav,
7-(2-[2-tienil]-acetamido)-cefalosporánsav, 65
7-(2-[l -tetrazolil]-acetamido-3-([5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il]liometil)-3-4pzacetoxinietilcefalosproánsav,
7-(/2-2-amino-2-fenjlacetamido)-dezacetoxi-cefalosporánsav,
7-alfa -metoxi-7-(2-[2-tienil]-acetamido)-3-karbamoiloximetií -3 -dezacetoximetilcefalospor ánsav, 7-{2-í;ianóacetamjdp)-cefalosporánsav, 7-(/7-2-hidroxi-2-feni!acetamido)-3-([l-metil-5-tetrazolil]-tiometil)-3-dez3Qetoximetilcefalosporánsav, 7-(2-[4-piridiltio]-a<^tamido)-cefalosporánsav, 7-{/7-2-amino-2-[ 1,4-ciklohexadienil]-acetamido)-cefalosporánsav,
7-(/2-2-amino-2-fepüacetamido)-cefalosporánsav, 7-(/2-2-[4-etilpiperajin-2,3-díon-l -karboxamido]-2-[4-hidroxifenil]-acetatnido)-3-([l-metil-5-tetrazolil]-tiometil)-3-dezacetoximetilcefalosporánsav, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.
A fenti 0-laktám vegyületek közül néhány orális és parenterális alkalmazás esetén is hatásos, azonban a többi csak parenterális alkalmazás esetén hatásos. Ha az I képletű vegyületet, vagy egy sóját egy csak parenterálisan alkalmazható jSJaktjm antibiotikummal együtt akarjuk alkalmazni, akkor az ezeket tartalmazó készítményt is paenterálisan kell adagolni. Ha az l képletű vegyületet vagy sóját olyan 0-laktám antibiotikummal együtt alkalmazzuk, mely olrálisan és parenterálisan is hatásos, akkor ezek kombinációjából vagy orális vagy parenterális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő. Továbbá az is lehetséges, hogy ez 1 képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó készítményt orálisan alkalmazzuk és egyidejűleg egy 0-laktám antibiotikumot pedig parenterálisan alkalmazunk; és ennek fordítottja is lehetséges mégpedig, ha az I képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó készítményt parenterálisan és ugyanakkor a 0-laktám antibiotikumot orálisan adagoljuk a betegnek.
Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szóig ilnak. Az infravörös spektrumot (IR) káüumbromid tabletában (KBr tabletta) mértük és a diagnosztikus abszcrpciós sávokat hullámszámmal (cm'1) jelöltük. A mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR) 60 MHz-nél deuterokloroformban (CDC13) vagy perdeuíero-dimetil-szulfcxidban (DMSO-d6) mértük és a csúcsokat a tétrajnetilszilánétól számítva milliomod részben (ppm) fejezetük ki. A csúcsalakokat a következő rövid késekkel jelöltük:
s: szingulett; d: dublett; q: kvartett; m: multiplett.
/. példa
Benzil 2$-acetoximetil-2et-metil-(5R jpenam-3a-karboxilát 1,1-dioxid
3,49 g benzil 20-acetoximetil-2a-metil-(5R)penam-3a-karboxilátnak 35 ml kloroformmal készített kevertetett oldatát 0 °C-ra lehűtjük, majd 5 g 85 %-os tiszta 3-klórperbcnzoesavat két részletben 15 perces különbséggel hozzáadunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet hűtés nélkül egy éjsiakán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet újból 0 °C-ra lehűtjük és 70 ml vizet és 70 ml etilacetátot adunk hozzá. A szerves fázist eltávolítjuk, majd először vizes nátrium-szulfit oldattal, azután telített vizes nátriumhidrogén karbonát oldattal és végül telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szárított
-5183 212 (Na2S04) szerves fázist vákuumban bepároljuk és ily módon 4,8 g barna olajat nyerünk, mely lassan kikristályosodik.
A fenti terméket 35 ml kloroformban feloldjuk és 5 g 85 %-os 3-klórperbenzoesavval 19 órán át tovább oxidáljuk. A reakcióelegyet az előzőek szerint feldolgozva a nyers címbeli terméket kapjuk. Ezt a nyers terméket diklórmetánban feloldjuk és az oldatot telített vizes nátriumhidrogén karbonáttal mossuk. A diklórmetános oldathoz magnéziumszulfátot és színteienítésre alkalmas szenet adunk, majd a szűrt oldatot vákuumban bepároljuk. Ily módon 3,0 g(79 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk.
A termék NMR-spektruma (CDC13) abszorpciót mutat 1,25 fs, 3H), 2,00 (s 3H), 3,40 (d, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,15 (s, 2H) és 7,30 (s, 5H) ppm-nél.
2. példa
2fi-Acetoximetil-2a-metil-( 5R )-penam-3<x-karbonsav 1,1-dioxid
84,5 g benzil 2j3-acetoximetil-2a-metil-(5R) penam-3a-karboxilát 1,1-dioxidnak 1,1 liter etilacetáttal készített oldatához hozzáadunk 44 g 5 %-os palládium-szénen katalizátort. A reakcióelegyet hidrogéngáz atmoszférában körülbelül 3,4 at-nál 2 órán át rázatjuk, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk.
A fenti szűrletet egy ismételt kísérlet megfelelő szűrletével egyesítjük és a térfogatot 1,5 1-re csökkentjük. Ehhez az oldathoz lassan 1,7 1 hexánt adunk, a térfogatot körülbelül 2,1-re csökkentjük, a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük, hexánnal sűrű szuszpenziót készítünk és ily módon 98 g (76 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk. Az NMR-spektrum (CDC13 + DMS0-d6) abszorpciót mutat 1,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), és 4,65 (m, 4H) ppm-nél. A tennék ÍR-spektruma (KBr tabletta) abszorpciót mutat 1785, 1330, 1225 és 1190 cm'1 -nél.
Elemanalízis a C10H[3NO7S képlet alapján: számított: C, 41,2: H, 4,49: N, 4,80: S, 11,00 %; mért: C, 41,34: H, 4,55 :N,4,81:S, 11,08%.
3. példa
Benzil 2fi-acetoximetil-2a-metil-(5R) penam-3a-karboxilát ml ecetsavanhidrid és 10 ml toluol elegyét egy desztillációs feltéttel és hűtővel ellátott gömblombikban 112 °C-ra melegítjük. Mikor a hőmérséklet eléri a 112 °C-os értéket, a desztilláció megkezdődik és ezután előmelegített toluolt (körülbelül 100 °C-os) adagolunk a gömblombikba olyan mennyiségben, amennyi párlat összegyűlik. A lassú desztillálást és az előmelegített toluol adagolását 20 percig folytatjuk, majd 10 g benzil-2,2 - dimetil-(5R) penam - 3« -karboxilát -1 a-oxidot adunk a folyadékhoz, minek hatására azonnal egy oldat keletkezik. A lombikban levő oldat lassú desztillálását és az előmelegített toluol adagolást további 15 percen keresztül folytatjuk. Az egész eljárás alatt a reakcióelegy hőmérsékletét 112 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a gömblombikban levő folyadékot szobahőmérsékletűre 6 lehűtjük, majd vákuumban bepároljuk. Az így nyert barna színű olajat 100 ml etilacetát és 100 ml víz között megosztjuk. A vizes fázis pH-ját 7,9-re állítjuk be és a szerves fázist eltávolítjuk. A szerves fázist először vizzel, azután telített vizes nátriumkloriddal mossuk, majd nátriumszulfát és színtelenitő hatású szén felhasználásával szárítjuk és színtelenítjük. Vákuumban történő bepárlás után 10,1 g nyers címbeli terméket kapunk.
4. példa
Benzii-2fí-acetoximetil-2a-rnelil-( 5R) penam-3a-karboxilát
A 3. példában leírt eljárást 10-szeres mennyiségek alkalmazásável megismételjük, és azzal a különbséggel, hogy a benzilészter hozzáadása után a belső hőmérsékletet 115 °C-on tartjuk és a melegítést a benzilészter hozzáadása után még 1 órán át folytatjuk. Ily módon 122 g címbeli nyers terméket nyerünk.
A jelen példa szerinti terméket a 3. példában nyert termékkel egyesítjük, majd 4 kg szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot 1:9 etilacetát-kloroform eleggyel, 500 ml-es frakciókat véve, eluáljuk. Ezután vékonyrétegkromatográfiás analízist végzünk és bizonyos frakciókat egyesítünk úgy, hogy három fő frakciót nyerjünk. Az 1. frakció 7,0 g olaj, melyet kiöntünk. A 2. frakció
67,5 g szilárd anyag, mely lényegileg tisztán a címbeli temrék. A 3. frakció is lényegileg a tiszta címbeli termék (21,7 g). A 2 és 3 frakció együtt 72 %-os kitermelést jelent.
A 2. frakciót 450 ml ízopropilalkoholban 60 °C hőmérsékleten feloldjuk, az oldatot lassan lehűlni hagyjuk, majd a terméket szűréssel egyesítjük. Átkristályosítás után 34,1 g anyagot nyerünk. Ennek az anyagnak az NMR-spektruma (CDC!3) abszorpciót mutat 1,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,05 (d-nek d, IH), 3,55 (d-nek d, IH), 4,05 (q, 2H), 4,80 (s, IH), 5,20 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), és 7,30 (s, 5H) ppm-nél.
5. példa
Benzil-2B-acetoximetil-2a-metil-(5R) penam-3oí-karboxilát g benzíl-2,2-dimetil(5R)penam-3a-karboxilát-la-oxidnak 210 ml ecetsavanhidriddel és 320 ml toluollal készített oldatát forráspontig melegítjük. A folyadékot lassan hagyjuk kidesztillálni és cseppenként annyi toluolt adunk hozzá, hogy a reakcióedényben a térfogat konstans legyen. 30 perc múlva mintát veszünk, NMR-spektroszkopiás módszerrel megvizsgáljuk, mely szerint a reakcióelegy benzil-2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karboxilát-la-oxidot, benzil-2,2-dimetil-(5R)-penam-3oi-karboxilát-l/3-oxidot és benzil-20-acetoximetil-2a-metil-(5R) penain-3a-karboxilátot körülbelül ! :4:4 arányban tartalmaz. A lassú desztillációt és a friss toluol adagolást további 25 percen keresztül folytatjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletűre lehűtjük. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk a visszamaradó anyagot víz és etilacetát között megosztjuk. A vizes fázis pH-ját 3,-ra beállítjuk és a fázisokat 15 percig kevertetjük. Ezután a pH értéket 8,0-ra megnöveljük és a fázisokat
183 212 elkülönítjük. A szerves fázist először vízzel pH 8,0-nál, azután telített vizes nátriumkloriddal mossuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. A szerves fázisnak vákuumban történő bepárlása után olaj marad vissza, melyet 9:1 arányú etilacetát-kloroform eluens felhasználásával szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítunk. Az eluátumot vékonyréteg kromatográfiás módszerrel analizáljuk és azokat a frakciókat, melyek lényegileg a tiszta terméket tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. Ily módon 17 g címbeli terméket nyerünk. Ennek az anyagnak kis részéből éterrel sűrű szuszpenziót készítünk, melyből szűréssel fehér szilárd anyagot nyerünk.
Elemanalízis a CjjHigNOjS képlet alapján számított: C, 58,40: K, 5,48: N,4,01%;
mért: C, 58,38: H, 5,55: N,3,99%.
Az első frakciókat újból kromatografáljuk és az így kapott további terméket a fenti kromatografáláskor kapott anyaggal egyesítjük, ebből éterrel sűrű szuszpenziót készítünk és így végtermékként 18 g (50 %-os kitermelés) benzil-2f3-acetoximetil-2oí-metiI-(SR)penam-3a-karboxilátot nyerünk,
6. példa
Nátrium 2@-acetoximetil-2a-metil-(5R)-penam-3a-karboxilát 1,1-dioxid g 2(3-acetoximetiI-2a-metil-(5R)-penam-3a-karbonsav 1,1-dioxidnak 1,000 ml vízzel készített kevertetett oldatához annyi IN nátriumhidroxidot adunk, hogy a pH érték stabilan 5,0 legyen. Az így nyert vizes oldatot liofilizálva 50 g (92 %-os kitermelés) címbeli nátriumsót nyerünk. = 109.4 (H2O, c=l).
Az NMR-spektrum (DMSO-d6) abszorpciót mutat 1,50 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,90 (s, IH), 4,55 (q, 2H), és 5,00 (m, 1H) értékeknél.
Az IR-spektrum (KBr tabletta) abszorpciót mutat 1785, 1625, 1325 és 1240 cm1-nél.
A eljárás
Benzil 2,2-dimetil-( 5R )penam-3a-karboxilát 1 a-oxid
1756 g benzil-6,6-dibróm-2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karboxilát-la-oxidnak 13,2 liter tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 9,4 liter vizet, majd 755 g káliumhidrogénkarbonátot és 1756 g 5 %-os kálciumkarbonátra felvitt palládium katalizátort. Ezt az elegyet hidrogéngáz atmoszférában körülbelül 3,5 at-nál 1 órán át rázatjuk, azután 3,8 liter etilacetáttal és 3,8 liter vízzel felhígítjuk és szűrjük. A szűrőn levő anyagot etilacetáttal mossuk és az etilacetátot a szűrlethez hozzáadjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, majd 7 liter vízzel, azután 7 liter telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves oldatot 450 g nátriumszulfát felhasználásával szárítjuk és 280 g szénnel színtelenítjük, majd vákuumban bepároljuk és ily módon 833 g (72 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk. Az NMR-spektrum (CDC13) abszorpciót mutat 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),
3,50 (m, 2H), 4,50 (s, IH), 4,65 (m, IH), 5,25 (s, 2H) és
7,40 (s, 5H) ppm-nél.
B eljárás
Benzil-6,6-dibróm-2,2 -dimetil] 5R )penam-3a-kárboxilát-1 a-oxid
ΥΓ'Ί g benzil-6,6-díbróm-2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karboxilátnak 7,5 1 kloroformmal készített, nitrogéngáz atmoszférában levő, kevertetett oldatát 0 °C-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz azután részletenként 35 perc alatt hozzáadunk 796 g 85 %-os tiszta 3-klórperbenzoesavat. Az említett 35 perc alatt a hőmérsékletet 0 °C értéken tartjuk. A kevertetést 0 °C-on 15 percen keresztül folytatjuk, majd a reakeióelegyet hűtés nélkül egy éjszakán át kevertetjük. Ezután a kivált sziláid anyagot szűréssel eltávolítjuk és a kloroformos oldatot háromszor
3,7 1 5 %-os vizes nátriumhidroxiddal mossuk. A kloroformos oldathoz ezután 126 g színtelenítő szenet adunk, az elegyet 10 percig kevertetjük, majd a szenet kiszűrjük. A kloroformos oldatot először vízzel, azután telített vizes nátnumkíorid oldattal mossuk és nátriumszulfát felhasználásával szárítjuk. A kloroformos oldatot vákuumban 25-29 °C hőmérsékleten bepárolva 1756 g (95 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk.
Egy analóg kísérlet során nyert címbeli termék NMR-spektruma(CDCI3)abszorpciót mutat 1,35 (s,3H), 1,60 (s, 3H), 4,65 (s, IH), 1,15 (m, 3H), 4,65 (s, IH), 1,15 (m, 3H), és 7,55 (s, 5H) ppm-nél.
C eljárás
Benzil6,6-dibróm-2,2-dimetil-( 5R )penam-3-karboxilát
1646 g 6,6-dibróm-2,2-dimetil-(5R)-penam-3a-karbonsavnak 10,1 liter Ν,Ν-dimetilacetamiddal készített, kevertetett oldatához körülbelül 0 °C-on 709 ml trietilamint 10 perc alatt hozzáadunk. A hőmérsékletet 10 °C-ra növeljük és 4 perc alatt 602 ml benzilbromidot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez 941 g 4A molekula-szűrőt adunk és egy éjszakán át hűtés nélkül kevertetjük. Ezután a reakeióelegyet szüljük és a szűrletet 441 jég—víz és 14 1 etilacetát elegyébe öntjük. A vizes fázis pH-ját 6N sósavval 2,0-re beállítjuk és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük és először 14 1 telített vizes nátriumhidrogénkarbonáttal azután 14 1 telített vizes nátriumkloriddal mossuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk (Na2SO4), majd vákuumban 25 °C-nál bepároljuk. A visszamaradó anyagot 60 °C hőmérsékleten 5,5 1 izopropilalkoholban feloldjuk és az izopropilalkoholos oldatot lassan kevertetés közben lehűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, hideg izopropilalkohollal mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 1777 g (85 %-os kitermelés) címbeli terméket nyerünk. Az NMR-spektrum (CDCI3) abszorpciót mutat 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,55 (s, IH), 5,20 (s,2H), 5,75 (s, IH) és7,35 (s, 5H) ppm-nél.
Az izopropilalkoholos anyalúgból még 110 g terméket lehet kinyerni.
D eljárás
2,2-dimetil-( 5R )penam-3a-karbonsav-l a-oxid ml vízben levő 1,4 g hidrogénezett 5 %-os, kálciumkarbonátra felvitt palládium katalizátorhoz hozzá7
-7183 212 adunk 50 ml tetrahidrofuránban oldott 1,39 g benzil-6,6 - dibróm - 2,2 - dimetil - (5R)penam-3a-karboxilát-l a-oxidot. Az elegyet hidrogéngáz atmoszférában körülbelül 3 at-nál és 25 °C-on 1 órán át rázatjuk, majd szűrjük. A szőriéiből a tetrahidrofurán nagy részét vákuumban elpárologtatjuk és azután a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat vákuumban bepárolva 0,5 g anyagot kapunk, mely legnagyobbrészt benzil-2,2-dimetil-(5 R)penam-3o-karboxilát-1 α-oxid.
A fenti benzil-2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karboxilát-la-oxidot további 2,0 g benzil-6,6-dibróm-2,2-dimetíl-(5R)-penam-3a-karboxilát-la-oxiddal egyesítjük és 50 ml tetrahidrofuránban feloldjuk. Az oldatot hozzáadjuk 50 ml vízben levő 4,0 g 5 %-os kálciumkarbonátra felvitt palládium katalizátorhoz és ezt az elegyet hidrogéngáz atmoszférában körülbelül 3 at-nál és 25 °C hőmérsékleten egy éjszakán át rázatjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet éterrel extraháljuk. Az extraktumokat vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen, eluensként kloroformot használva, kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Ily módon 0,50 g anyagot nyerünk.
Ez utóbbi anyagot körülbelül 3 at-nál és 25 °C hőmérsékleten 1:1 arányú viz-metilalkohol elegyben 0,50 g 5 %-os kálciumkarbonátra felvitt palládium katalizátorral 2 órán át hidrogénezzük. Ekkor további 0,50 g katalizátort adunk hozzá és a hidrogénezést 3 at-nál és 25 C-on egy éjszakán át folytatjuk. A reakeióelegyet szűrjük, éterrel extraháljuk és az extraktumokat kiöntjük. A viszszamaradó vizes fázis pH-ját 1,5-re beállítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat szárítjuk (Na2S04), vákuumban bepároljuk és ily módon 0,14 g címbeli terméket kapunk. Az NMR-spektrum (CDCl3/DMSO-d6) abszorpciót mutat 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, IH) és 4,54 (m, IH) ppm-nél. A termék IR-spektruma abszorpciót mutat (KBr tabletta) 1795 és 1745 cm4 -nél.
E eljárás
2,2-Dimeiil-(5R )penam-3ct-karbonsav-l β-oxid
2,65 g (12,7 mmol) 2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karbonsavnak kloroformmal készített szuszpenziójához °C-on hozzáadunk 2,58 g 85 %-os tiszta 3-klórperbenzoesavat. 1 óra múlva a reakeióelegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, A visszamaradó anyagot kismennyiségű kloroformban feloldjuk, majd az oldatot lassan bepároljuk addig, míg csapadék kezd kiválni. Ekkor a párologtatást beszüntetjük és az elegyet éterrel hígítjuk. A csapadékot szűréssel eltávolítjuk, éterrel mossuk, szárítjuk és ily módon 0,615 g penicillánsav-10-oxidot kapunk, melynek olvadáspontja 140-3 °C.
A termék IR-spektruma (CHC13 oldat) abszorpciót mutat 1775 és 1720 cm'1-nél. Az NMR-spektrum (CDCl3/DMSO-d6) abszorpciót mutat 1,35 (s,3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1 H), és 5,05 (m, IH) ppm-nél. Az NMR-spektrum szerint a termék körülbelül
90 %-os tisztaságú.
A kloroform-éteres anyalúg vizsgálata azt mutatta, hogy ez is tartalmaz további 2,2-dimetil-(5R)penam-3a-karbonsav-10-oxidot és valamennyi 2,2-dimetl-(5R) penam-3a-karbonsav-la-oxidot is.
Claims (2)
1. Eljárás 1 általános képletű penam-1,1-dioxid vagy 25 gyógyászati szempontból elfogadható sójának előállítására, ahol a képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy sóképző kation, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol a képletben
30 R3 jelentése szokásos penicillin karboxi-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, egy oxidálószerrel - előnyösen valamely persavval reagáltatunk, majd a karboxi-védőcsportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a keletkezett I általános képletű vegyü35 letet, ahol a képletben R1 hidrogénatom, egy bázissal reagáltatjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy oxidálószerként 3-klór-perben40 zoesavat használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/079,127 US4256733A (en) | 1979-09-26 | 1979-09-26 | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU183212B true HU183212B (en) | 1984-04-28 |
Family
ID=22148609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU802310A HU183212B (en) | 1979-09-26 | 1980-09-19 | Process for preparing 2beta-acetoxymethyl-2alpha-methyl-penam-3alpha-carboxylic acid-1,1-dioxyde |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4256733A (hu) |
| JP (1) | JPS6016958B2 (hu) |
| KR (1) | KR840000796B1 (hu) |
| AR (1) | AR224547A1 (hu) |
| AT (1) | AT366384B (hu) |
| AU (1) | AU517074B2 (hu) |
| BE (1) | BE885389A (hu) |
| CA (1) | CA1150242A (hu) |
| CH (1) | CH645646A5 (hu) |
| CS (1) | CS212284B2 (hu) |
| DD (1) | DD153123A5 (hu) |
| DE (1) | DE3035995C2 (hu) |
| DK (1) | DK404980A (hu) |
| EG (1) | EG14888A (hu) |
| ES (1) | ES8106528A1 (hu) |
| FI (2) | FI67552C (hu) |
| FR (1) | FR2465736A1 (hu) |
| GB (2) | GB2059420B (hu) |
| GR (1) | GR70065B (hu) |
| HU (1) | HU183212B (hu) |
| IE (2) | IE50506B1 (hu) |
| IL (1) | IL61117A (hu) |
| IN (1) | IN154557B (hu) |
| IT (1) | IT1132754B (hu) |
| LU (1) | LU82795A1 (hu) |
| MX (1) | MX6580E (hu) |
| NL (1) | NL185923C (hu) |
| NO (2) | NO160370C (hu) |
| NZ (1) | NZ195058A (hu) |
| PH (1) | PH15697A (hu) |
| PL (1) | PL126949B1 (hu) |
| PT (1) | PT71837B (hu) |
| SE (2) | SE449865B (hu) |
| SU (1) | SU959628A3 (hu) |
| YU (1) | YU41733B (hu) |
| ZA (1) | ZA805132B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4511512A (en) * | 1980-05-01 | 1985-04-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate |
| US4361513A (en) * | 1980-12-11 | 1982-11-30 | Pfizer Inc. | Esters of penicillanic acid sulfone |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4558042A (en) * | 1981-05-06 | 1985-12-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | β-Lactam-containing antibacterial agents and β-lactamase inhibitors |
| ZA826687B (en) * | 1981-09-14 | 1983-07-27 | Pfizer | Beta-lactamase inhibiting 2-beta-substituted-2-alpha-methyl 5(r)penam-3-alpha-carboxylic acid 1,1-dioxides and intermediates therefor |
| JPS58185589A (ja) * | 1982-04-23 | 1983-10-29 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ペニシリン誘導体 |
| JPS62198687A (ja) * | 1986-02-27 | 1987-09-02 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ２β−置換チオメチルペニシリン誘導体 |
| US4861768A (en) * | 1986-02-27 | 1989-08-29 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use |
| ES2059285T1 (es) * | 1991-12-19 | 1994-11-16 | Novo Nordisk As | Un metodo mejorado para la preparacion de ciertos antibioticos beta-lactamicos. |
| CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN149747B (hu) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer |
-
1979
- 1979-09-26 US US06/079,127 patent/US4256733A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-08-13 SE SE8005714A patent/SE449865B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-08-20 ZA ZA00805132A patent/ZA805132B/xx unknown
- 1980-08-20 IN IN607/DEL/80A patent/IN154557B/en unknown
- 1980-09-19 HU HU802310A patent/HU183212B/hu unknown
- 1980-09-19 SU SU802983144A patent/SU959628A3/ru active
- 1980-09-22 PL PL1980226868A patent/PL126949B1/pl unknown
- 1980-09-22 CS CS806403A patent/CS212284B2/cs unknown
- 1980-09-23 IL IL61117A patent/IL61117A/xx unknown
- 1980-09-23 CA CA000360886A patent/CA1150242A/en not_active Expired
- 1980-09-23 AT AT0474680A patent/AT366384B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-09-23 GR GR62939A patent/GR70065B/el unknown
- 1980-09-23 EG EG584/80A patent/EG14888A/xx active
- 1980-09-23 GB GB8030639A patent/GB2059420B/en not_active Expired
- 1980-09-24 MX MX809044U patent/MX6580E/es unknown
- 1980-09-24 AR AR282629A patent/AR224547A1/es active
- 1980-09-24 KR KR1019800003721A patent/KR840000796B1/ko active
- 1980-09-24 LU LU82795A patent/LU82795A1/fr unknown
- 1980-09-24 DE DE3035995A patent/DE3035995C2/de not_active Expired
- 1980-09-24 PH PH24617A patent/PH15697A/en unknown
- 1980-09-25 JP JP55133639A patent/JPS6016958B2/ja not_active Expired
- 1980-09-25 ES ES495354A patent/ES8106528A1/es not_active Expired
- 1980-09-25 IT IT24920/80A patent/IT1132754B/it active
- 1980-09-25 NZ NZ195058A patent/NZ195058A/xx unknown
- 1980-09-25 FI FI803028A patent/FI67552C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 BE BE0/202222A patent/BE885389A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 DD DD80224128A patent/DD153123A5/de unknown
- 1980-09-25 CH CH719980A patent/CH645646A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 AU AU62713/80A patent/AU517074B2/en not_active Ceased
- 1980-09-25 DK DK404980A patent/DK404980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-09-25 NO NO802836A patent/NO160370C/no unknown
- 1980-09-25 IE IE1998/80A patent/IE50506B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 PT PT71837A patent/PT71837B/pt unknown
- 1980-09-25 FR FR8020618A patent/FR2465736A1/fr active Granted
- 1980-09-25 NL NLAANVRAGE8005344,A patent/NL185923C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-09-25 IE IE1095/85A patent/IE50507B1/en unknown
- 1980-09-25 YU YU2449/80A patent/YU41733B/xx unknown
-
1983
- 1983-03-25 NO NO83831082A patent/NO160299C/no unknown
- 1983-07-22 GB GB08319784A patent/GB2125037B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-01-30 FI FI840367A patent/FI67854C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-02-27 SE SE8500965A patent/SE461528B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234579A (en) | Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors | |
| KR840000797B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬페니실란산 유도체의 제조방법 | |
| IE47079B1 (en) | Penicillanic acid s-oxide derivatives | |
| US4276285A (en) | Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid | |
| HU183212B (en) | Process for preparing 2beta-acetoxymethyl-2alpha-methyl-penam-3alpha-carboxylic acid-1,1-dioxyde | |
| EP0008917B1 (en) | Penam-3-carboxylic acid 1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0181702B1 (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| US4260598A (en) | Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic | |
| HU186304B (en) | Process for producing pename-sulfoxide-derivatives | |
| EP0083977A1 (en) | 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor | |
| US4762920A (en) | 6,6-Dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides | |
| EP0002927B1 (en) | Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4714761A (en) | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process | |
| US4613462A (en) | 6-substituted penicillanic acid 1,1-dioxide compounds | |
| JPS6145993B2 (hu) | ||
| KR820000740B1 (ko) | 페니실란산 1, 1-디옥사이드의 제조방법 | |
| NZ199608A (en) | Administering penicillanic acid 1,1-dioxides with beta-lactam antibiotics | |
| NZ199601A (en) | Coadministration of a cephalosporin derivative and a penicillin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |