LU82795A1 - Composes penam acetoxymethyles et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Description

î L'une des classes d'agents antibactériens les mieux connues et les plus largement utilisées est la classe des antibiotiques du type ß-lactame. Ces composés sont caractérisés en ce qu’ils ont un noyau formé d’un cycle de 2-5 azétidinone (ß-lactame) condensé avec un cycle de thiazolidine ou un cycle de dihydro-l,3-thiazine. Lorsque le noyau renferme un cycle de thiazolidine, les composés sont ordinairement désignés par le terme générique de pénicillines, tandis que lorsque le noyau renferme un cycle de dihydro-10 thiazine, ils sont appelés céphalosporines. Des exemples représentatifs de pénicillines qui sont couramment utilisées dans la pratique clinique sont la benzylpénicilline (pénicilline G) , la phénoxyméthylpénicilline (pénicilline V), l'ampicilline et la carbénicilline ; des exemples repré-15 sentatifs de céphalosporines usuelles sont la céphalothine, la céphalexine et la céfazoline.

Toutefois, malgré la large utilisation et la réputation des antibiotiques du type ß-lactame en tant qu'agents chimiothérapeutiques de valeur, leur principal 20 inconvénient réside dans le fait que certains représentants ne sont pas actifs contre certains micro-organismes. On pense que dans de nombreux cas, cette résistance d'un microorganisme particulier à un antibiotique du type ß-lactame donné provient de ce que le micro-organisme élabore une ß-25 lactamase. Les substances de ce genre sont des enzymes qui N scindent le cycle de ß-lactame des pénicillines et des céphalosporines en donnant des produits qui sont dépourvus d'activité antibactérienne. Toutefois, certaines substances sont capables d'inhiber des ß-lactamases et, lorsqu'un 30 inhibiteur de ß-lactamase est utilisé en association avec une pénicilline ou une céphalosporine, il peut accroître ou favoriser l'efficacité antibactérienne de la pénicilline ou de la céphalosporine contre certains micro-organismes. On considère qu'il existe une amélioration de l'efficacité 35 antibactérienne lorsque l'activité antibactérienne d'une association entre une substance inhibant une ß-lactamase et un antibiotique du type ß-lactame est notablement plus grande que la somme des activités antibactériennes des composants individuels.

. 2 » »

En conséquence, la présente invention propose des composés chimiques nouveaux qui sont de puissants inhibiteurs de ß-lactamases microbiennes. Ces nouveaux composés chimiques sont plus particulièrement le 1,1-dioxyde 5 d'acide 23-acétoxyméthyl-2a-méthyl-(5R)-pénam-3a- carboxylique, ses sels et ses esters acceptables du point de vue pharmaceutique, aisément hydrolysables in vivo. En outre, l'invention propose un procédé pour améliorer l'efficacité d'antibiotiques du type ß-lactame utilisant ces composés 10 chimiques nouveaux, et des compositions pharmaceutiques qui renferment ces derniers. L'invention concerne aussi certains composés utiles comme composés intermédiaires pour l'obtention des inhibiteurs nouveaux de 3-lactamase.

Plusieurs dérivés de pénicilline ont été testés 15 comme inhibiteurs possibles de 3-lactamases par Chaikovskaya et collaborateurs, Antibiotiki, 13, 155 (1968) ; le 1,1- dioxyde de benzylpénicilline s'est montré inactif. Des composés de pénam portant un groupe acétoxyméthyle en position 2 sont décrits par Morin et collaborateurs dans 20 Journal of the American Chemical Society, 91, 1401 (1969) et par Barton et collaborateurs, dans Journal of the Chemical Society (Londres) partie D, 1683 (1970) ; Ibid., partie C, 3540 (1971). Une désamination de l'acide 6-amino- pénicillanique en présence d'acide acétique donne l'acide 6a-25 acétoxypénicillanique qui a été converti en son ester - ’ méthylique au moyen de diazométhane (Hauser et Sigg,

Helvetica Chimica Acta, 50, 1327 [1967J). L'acide pénicil-lanique est décrit dans le brevet britannique N° 1 072 108;

La demande de brevet de la République fédérale 30 d'Allemagne DOS N° 2 824 535 publiée le 14 décembre 1978 et le brevet iranien N° 19 601 accordé le 12 juillet 1978 décrivent le 1,1-dioxyde d'acide pénicillanique et ses esters aisément hydrolysables in vivo, en tant qu'agents antibactériens et qu'inhibiteurs de ß-lactamases. Le 1,1-dioxyde 35 d'acide pénicillanique et ses esters aisément hydrolysables in vivo accroissent l'efficacité antibactérienne de certains composés de pénicilline et de céphalosporine contre certaines bactéries.

» 3 . La présente invention offre des composés nouveaux de pénam de formule ; 5 τι O 0 0 ®.\; Il ^CH^-O-C-CH-1 * * 11 I CH^ ---(i) ^-N--

0 ' COOR

. 10 * te (et leurs sels de bases acceptables du point de vue pharmaceutique) , formule dans laquelle est choisi entre l'hydrogène et des résidus formant un ester aisément hydrolysables in 15 vivo. Les composés de formule I sont utiles comme inhibiteurs de 3-lactamases et ils accroissent l'efficacité de plusieurs antibiotiques du type ß-lactame contre de nombreux microorganismes producteurs de ß-lactamases.

L'invention concerne également des compositions 20 pharmaceutiques qui renferment un composé de formule I ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé, et un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique.

L'invention offre également une méthode pour 25 accroître l'efficacité d'un antibiotique du type 3-lactame chez un sujet humain, qui consiste à co-administrer au sujet humain, avec ledit antibiotique du type 3-lactame, une quantité exaltant l'efficacité de cet antibiotique d'un 'é composé de formule I ou d'un sel de base acceptable du point 30 de vue pharmaceutique de ce composé.

L'invention propose en outre des composés nouveaux de pénam de formule : * » * 4 Η Ο Ο Ο - \ : Μ 5 /CHo-0-C-CHn

r ύ?,, * J

! CH- ---(II) (fi-N -S 2 COOR"1 10 dans laquelle R est un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline. Les composés de formule II sont utiles comme composés chimiques intermédiaires pour l'obtention de composés de formule I.

Selon une autre particularité, l'invention offre 15 de nouveaux composés de pénam de formule :

H O

,_L·· s ^ ch2-o-c-ch3 I I "'CH, —(III) ' 20 q N 3 υ cooir 3 et leurs sels de bases, formule dans laquelle R est choisi entre l'hydrogène, des résidus formant un ester aisément 25 hydrolysables in vivo et des groupes classiques protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline. Ces composés de formule III sont utiles comme composés intermédiaires.

L'expression "résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo" est utilisée au sens du présent 30 mémoire pour désigner des résidus ester non toxiques qui sont rapidement scindés dans le sang ou dans un tissu du corps humain en donnant l'acide libre correspondant. Des résidus 1 3 appréciés qui peuvent être utilisés pour représenter R ou R sont les résidus 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, Y~ 35 butyrolacton —4-yle, des résidus de formules : ; 5 » 4 4 R O R4 Ο ' " 6 1 I« c 5 -C-O-C-R at -C-O-C-O-R , '5 >5 )

R R J

IV V

k . % 4 5 ou R et R sont choisis chacun entre l'hydrogène et un 10 groupe méthyle et R est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. Les exemples individuels particulièrement appréciés de résidus formant un ester aisément hydrolysables sont les résidus pivaloyloxyméthyle (groupe de formule IV dans 4 5 c laquelle R et R sont chacun un atome d'hydrogène et R est 15 un groupe tertio-butyle) . et 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle

4 S

(groupe de formule V dans laquelle R est l'hydrogène, R est g un groupe méthyle et R est un groupe éthyle) . Des exemples représentatifs de groupes classiques protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline sont le groupe benzyle et les 20 groupes benzyle substitués, par exemple le groupe 4-nitrobenzyle.

Les composés de l'invention sont les composés des formules I, II et III. Dans le présent mémoire, ces composés sont considérés comme des dérivés de pénam, selon les défini-25 tions données par Sheehan et collaborateurs, dans Journal of the American Chemical Society, 75, 3293 (1953) , dont la structure est donnée ci-après : 30 ' e 6 -5/S\2 ---(VI) 7h-N-3 O 4

Bien que le terme "pénam" ne précise pas la stéréochimie au niveau de l'atome C-5 dans la structure VI, tous les composés 35 6 de la présente invention sont dérivés des pénicillines naturelles. En conséquence, si l'on utilise la règle de représentation stéréochimique de Cahn, Ingold et Prelog, les composés de l'invention ont la configuration (R) au niveau de 5 l'atome C-5 et ils reçoivent donc la dénomination de dérivés de (5R)-pénam. Voir en outre Cahn et Ingold, Journal of the Chemical Society (Londres) 612 (1951) et Cahn, Ingold et

Prelog, Experientia 12, 81 (1956).

Lorsqu'on représente des dérivés de structure . . 10 VI, on considère que le noyau dicyclique se trouve

sensiblement dans le plan de représentation. Une liaison en traits interrompus d'un groupe au système cyclique VI

signifie que le groupe est attaché en dessous du plan de représentation et on considère qu'un tel groupe est en 15 configuration a. Inversement, une liaison en trait plein d'un groupe au système cyclique VI signifie que le groupe est lié au-dessus du plan de représentation, et cette dernière configuration est considérée comme étant la configuration ß.

Comme indiqué dans ce qui précède, les composés 20 de l'invention sont les composés de formule I, II et III et 1 3 leurs sels de bases. Lorsque R ou R est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo dans un composé de formule I ou III, il s'agit d'un groupement qui dérive, de • façon imaginaire, d'un alcool de formule R -OH ou R -OH de 25 maniéré que le groupe COOR ou COOR puisse être aisément scindé in vivo pour donner un groupe carboxy (COOH) libre.

1 3

Cela veut dire que R ou R est un groupe du type qui, lorsqu'un composé de formule I ou III, où R ou R est un résidu formant un ester aisément hydrolyse in vivo, est

30 exposé au sang ou à un tissu humain, le composé de formule I

ou III, dans laquelle R ou R est un atome d'hydrogène, est 1 3 produit facilement. Les groupes correspondants à R ou R sont bien connus dans le domaine des pénicillines. Dans la plupart des cas, ils améliorent les caractéristiques 35 d'absorption du composé de pénicilline. De plus, R ou R° doit être de nature telle qu'il confère des propriétés acceptables du point de vue pharmaceutique à un composé de formule I ou III et qu'il libère des fragments acceptables du point de vue pharmaceutique lorsqu'il est scindé in vivo.

* 7

Comme indiqué ci-dessus, des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo sont bien connus et sont facilement identifiés par les spécialistes en matière de pénicilline. On pourra consulter par exemple le brevet des 5 Etats-Unis d'Amérique DOS N° 2 517 316. Des exemples représentatifs de ces groupes sont les groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, gamma-butyrolacton-4-yle et des groupes de formules : v * 4 10 4 4

R O R O

i « c i « c '

-C-O-C-R et -C-O-C-O-R

15 '5 R3 R3 (IV) (V) 15 4 5 dans lesquelles R et R sont choisis chacun entre fj l'hydrogène et un radical méthyle et R est un radical alkyle 20 ayant 1 à 5 atomes de carbone. Toutefois, des groupes R^ appréciés sont des groupes alcanoyloxyméthyle ayant 3 à 7 atomes de carbone et des groupes 1-(alkoxycarbonyloxy)éthyle ayant 4 à 7 atomes de carbone.

Comme indiqué ci-dessus, les inhibiteurs de 3-25 lactamases de l'invention sont les composés de formule I dans laquelle R"*" est choisi entre l'hydrogène et des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo. Ces composés peuvent être préparés par oxydation du composé correspondant de formule III, dans laquelle R est choisi entre l'hydrogène . 30 et des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo. De plus, le composé de formule I, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, peut être préparé par oxydation d'un composé de formule III dans laquelle R est un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, 35 pour former un composé de formule II dans laquelle Rz est un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, l'oxydation étant suivie de l'élimination du groupe protecteur.

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En vue de l'oxydation d'un composé de formule III, s 3 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo, en le composé correspondant de formule I, et de l'oxydation d'un composé de 3 5 formule III dans laquelle R est un groupe protecteur en le composé correspondant de formule II, on peut utiliser une grande variété d'oxydants connus dans la pratique pour l'oxydation de sulfures en sulfones. Toutefois, les réactifs 5 ’ particulièrement convenables sont des permanganates 10 métalliques tels que les permanganates de métaux alcalins et ? ' les permanganates de métaux alcalino-terreux, et des peroxy- acides organiques tels que des acides peroxycarboxyliques organiques. Des réactifs individuels convenables sont le permanganate de sodium, le permanganate de potassium, l'acide 15 3-chloroperbenzoïque et l'acide peracétique.

Lorsqu'un composé de formule III dans laquelle R est choisi entre l'hydrogène, des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo et des groupes classiques protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, est oxydé 20 en le composé correspondant de formule I ou II au moyen d'un permanganate métallique, la réaction est habituellement conduite par traitement du composé de formule III avec environ 0,5 à environ 5 équivalents molaires du permanganate et de préférence environ 1 équivalent molaire du 25 permanganate, dans un mélange convenable de solvants. Un tel mélange est formé de solvants qui n'interfèrent pas avec la matière de départ ou avec le produit, et on utilise couramment l'eau. Le cas échéant, on peut ajouter un cosolvant qui est miscible à l'eau mais qui n'interfère pas 30 avec le permanganate, par exemple le tétrahydrofuranne. La réaction est normalement conduite à une température comprise dans la plage d'environ -20 à environ 50°C et de préférence à environ 0°C. A cette température, la réaction est, d'ordinaire, sensiblement achevée en une courte période, par 35 exemple en une heure. Bien que la réaction puisse être conduite dans des conditions neutres, basiques ou acides, il est préférable de la conduire dans des conditions sensiblement neutres de manière à éviter la décomposition du « 9 cycle de ß-lactame du composé de formule I ou II. En fait, il est souvent avantageux de tamponner le pH du milieu réactionnel au voisinage de la neutralité. Le produit est recueilli par des techniques classiques. Tout excès de 5 permanganate est d'ordinaire décomposé au moyen de bisulfite de sodium, puis, si le produit est précipité dans la solution, il est recueilli par filtration. On le sépare du bioxyde de manganèse par extraction dans un solvant organique que l'on chasse ensuite par évaporation. A titre de variante, 10 si le produit n'est pas précipité dans la solution à la fin de la réaction, on l'isole par le procédé habituel d'extraction au solvant.

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Lorsqu'un composé de formule III, dans laquelle R est choisi entre l'hydrogène, des résidus formant un ester 15 aisément hydrolysables in vivo et des groupes classiques protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, est oxydé en le composé correspondant de formule I ou II au moyen d'un peroxyacide organique, par exemple un acide peroxy-carboxylique, la réaction est ordinairement conduite par 20 traitement du composé de formule III avec environ 2 à 5 équivalents molaires et de préférence environ 2,2 équivalents molaires de l'oxydant dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction. Des exemples de solvant comprennent les hydrocarbures chlorés tels que le dichlorométhane, le 25 chloroforme et le 1,2-dichloréthane ; et des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne et le 1,2-diméthoxyéthane. La réaction est normalement conduite à une température d'environ -20 à environ 50°C et de préférence à environ 25°C. A cette dernière température, on utilise 30 couramment des durées de réaction d'environ 2 à environ 16 heures. Le produit est normalement isolé par élimination du solvant par évaporation sous vide. On peut le purifier par des opérations classiques, bien connues dans la pratique.

Lorsqu'on oxyde un composé de formule III en un 35 composé de formule I ou II au moyen d'un peroxyacide organique, il est parfois avantageux d'ajouter un catalyseur tel qu'un sel de manganèse, par exemple l'acétylacétonate manganique.

10

Lorsque le composé de formule I, dans laquelle R1 ' est l'hydrogène, est obtenu par élimination du groupe protecteur R d'un composé de formule II dans laquelle R est un groupe protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, 5 l'identité du groupe protégeant la fonction carboxy n'est pas déterminante. La seule condition à satisfaire, en ce qui concerne le groupe protégeant la fonction carboxy, est que (i) il soit obligatoirement stable au cours de l'oxydation du composé de formule III ; et que (ii) il doive pouvoir être 10 éliminé du composé de formule II dans des conditions dans lesquelles le 8-lactame reste sensiblement intact. Des exemples représentatifs de groupes que l'on peut utiliser sont le groupe tétrahydropyranyle, le groupe benzyle, des groupes benzyle substitués (par exemple 4-nitrobenzyle), le 15 groupe benzhydryle, le groupe 2,2,2-trichloréthyle, le groupe tertio-butyle et le groupe phénacyle (voir également les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 632 850 et N° 3 197 466 ; le brevet britannique N° 1 041 985 ; Woodward et collaborateurs, Journal of the American Chemical Society, 20 88>, 852 (1966) ; Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1971) ; Sheehan et collaborateurs, Journal of Organic Chemistry, 29 2006 (1964) ; et "Cephalosporin and

Penicillins, Chemistry and Biology", ouvrage édité par H.E. Flynn, Academie Press, Inc., 1972.

25 Le groupe protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline est éliminé d'une manière classique pour un tel groupe, compte tenu de la labilité du cycle du 3-lactame.

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Lorsque R est un groupe benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle, on peut l'éliminer commodément par 30 hydrogénolyse catalytique. Dans ce cas, une solution du composé de formule II, dans laquelle R est un groupe benzyle, benzyle substitué ou benzyhydryle, est agité ou secoué sous une atmosphère d'hydrogène, ou d'hydrogène en mélange avec un diluant inerte tel que l'azote ou l'argon, en présence d'une 35 quantité catalytique de palladium fixé sur du carbone. Des solvants convenables pour cette hydrogénolyse sont des alcanols inférieurs tels que le méthanol ; des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le dioxanne ; des esters de bas 11 poids moléculaire tels que l’acétate d’éthyle et l’acétate de butyle ; l'eau, et des mélanges de ces solvants. Toutefois, il est habituel de choisir des conditions dans lesquelles la matière de départ est soluble. L'hydrogénolyse est 5 ordinairement conduite à la température ambiante et à une pression d'environ 50 à 500 kPa. Le catalyseur est habituellement présent en une quantité allant d'environ 10 % en poids sur la base de la matière de départ à une quantité égale au poids de matière de départ, bien qu'on puisse 10 utiliser des quantités plus grandes. La réaction dure ordinairement une heure, puis le composé de formule I, dans laquelle R3" est un atome d'hydrogène, est recueilli par simple filtration suivie d'une élimination du solvant sous vide.

15 Les composés de formule III, dans laquelle R est choisi entre des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo et des groupes classiques protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, sont préparés à partir d'un composé choisi entre des composés de formules : 20

O

H : H 0 r—PY“3 Y^/h3 CH, -f Y'< 25 n-M-li, -, efe J ________ CIi3 Ö 'COOR7 -* ''' 7

u COOR

(VII) (VIII) 7

30 ou un mélange de ces composés, formules dans lesquelles R

est choisi entre des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo et des groupes classiques protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline.

La transformation d'un composé de formule VII ou 35 VIII ou d'un mélange de tels composés en un composé de formule III est normalement effectuée par traitement du composé de formule VII ou VIII ou du mélange, avec l'anhydride acétique. Cette transformation est normalement 12 effectuée par chauffage du composé de formule VII ou VIII ou du mélange, avec un grand excès d'anhydride acétique dans un solvant inerte. Habituellement, on utilise un excès molaire d'anhydride acétique d'environ 20 à 100 fois. Le solvant 5 inerte utilisé pour cette transformation est ordinairement un solvant relativement non polaire qui ne porte pas de groupes fonctionnels réactifs et dont le point d'ébullition est supérieur à environ 80°C. Des exemples représentatifs de solvants qui sont utilisés comprennent des hydrocarbures 10 aromatiques tels que le toluène, le xylène et le naphtalène ; des hydrocarbures aromatiques chlorés tels que le chlorobenzène ; des éthers aromatiques tels que l'anisole, le phénétole et l'éther de diphényle ; et des hydrocarbures aliphatiques tels que la décaline. La réaction est 15 normalement conduite à une température comprise dans la plage d'environ 80 à environ 130°C et de préférence d'environ 110 à 115°C. A une température d'environ 110°C, la réaction est d'ordinaire sensiblement terminée au bout d'environ une heure. Le produit est isolé par des opérations classiques 20 pour des composés de ß-lactame. On peut le purifier le cas échéant par des techniques classiques pour de tels composés, ou bien on peut l'utiliser directement sans purification. Les groupes classiques protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline que l'on utilise pour R sont les mêmes groupes 25 que ceux que l'on a mentionnés ci-dessus comme exemples de groupes utilisables dans l'oxydation d'un composé de formule III en un composé de formule II. Des groupes particulièrement utiles sont les groupes benzyle, benzyle substitués et benzhydryle, notamment le groupe benzyle.

3 30 Le composé de formule III, dans laquelle R est un atome d'hydrogène, est obtenu à partir d'un composé de formule q III dans laquelle R est un groupe classique protégeant la fonction carboxy d'une pénicilline, par élimination du groupe protecteur. Le groupe protecteur est éliminé de manière 35 normale compte tenu du groupe protecteur particulier que l'on utilise. Par exemple, un groupe benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle est éliminé commodément par hydrogénolyse dans les conditions décrites précédemment pour l'élimination de ces groupes d’un composé de formule II.

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Les composés de formules VII et VIII sont des composés connus que l'on prépare en utilisant les procédés publiés (voir demande de brevet de la République fédérale d'Allemagne DOS N° 2 824 535.

5 Les composés de formule I dans laquelle R1 est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo peuvent être préparés directement à partir du composé correspondant de formule I dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, par estérification. Le procédé particulier que l'on choisit 10 dépend naturellement de la structure précise du résidu formant un ester, mais un procédé correct est aisément choisi par le spécialiste en ce domaine. Au cas où R1 est choisi entre des groupes 3-phtalidyle, 4-crotonolactonyle, y-butyrolacton-4-yle et des groupes de formules IV et V dans a e z 15 lesquelles R , R et R ont les définitions données ci-dessus, on peut les préparer par alkylation du composé convenable de formule I, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, avec un halogénure de 3-phtalidyle, un halogénure de 4-crotonolactonyle, un halogénure de Y-20 butyrolacton-4-yle ou un composé de formules :

R4 O R4 O

25 i r. » Q-C-O-C-R6 et Q-C-O-C-O-R5 1 » R5 R5

IX X

30 4 5 6 dans lesquelles q est un radical halogéno et R , R et R ont les définitions déjà données. Les termes "halogénure" et "halogéno" sont utilisés pour désigner des dérivés du chlore, du brome et de l'iode. La réaction est avantageusement 35 conduite par dissolution d'un sel du composé de formule I, dans laquelle R·*· est un atome d'hydrogène, dans un solvant organique polaire convenable tel que le N,N-diméthyl-formamide, puis addition d'environ un équivalent molaire de 14 1'halogénure. Lorsque la réaction est essentiellement terminée, le produit est isolé par des techniques classiques. Il est souvent simplement suffisant de diluer le milieu réactionnel avec un excès d’eau, puis d'extraire le produit 5 dans un solvant organique non miscible à l'eau et de le recueillir ensuite par évaporation du solvant. Des sels de la matière de départ qui sont couramment utilisés sont des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium et des sels d'amines tertiaires tels que des sels 10 de triéthylamine, éthyldiisopropylamine, N-éthylpipéridine, Ν,Ν-diméthylaniline et N-méthvlmorpholine. On conduit la réaction à une température comprise dans la plage d'environ 0 à 100°C et habituellement à environ 25°C. Le temps nécessaire à l'accomplissement de la réaction varie en fonction de 15 divers facteurs tels que la concentration des corps réactionnels et la réactivité des réactifs. Ainsi, lorsqu'on considère le composé halogéné, l'iodure réagit plus vide que le bromure, qui réagit à son tour plus vite que le chlorure. En fait, il est parfois avantageux, lorsqu'on utilise un 20 composé chloré, d'ajouter jusqu'à un équivalent molaire d'un iodure de métal alcalin. Ceci a pour effet d'accélérer la réaction. Si l'on tient bien compte de tous les facteurs ci-dessus, on utilise habituellement des durées de réaction d'environ 1 à environ 24 heures. Les composés de formule I et 25 III, dans lesquelles R et respectivement R représentent de l'hydrogène, sont acides et forment des sels avec des agents basiques. Ces sels peuvent être préparés par des techniques classiques, par exemple par mise en contact des composants acides et basiques, ordinairement dans un rapport 30 stoechiométrique, dans un milieu aqueux, non aqueux ou partiellement aqueux, suivant le cas. On les recueille ensuite par filtration, par précipitation avec un non-solvant suivie d'une filtration, par évaporation du solvant ou, dans le cas de solution aqueuses, par lyophilisation, selon le 35 cas. Des agents basiques que l'on utilise avantageusement dans la formation de sels appartiennent aux deux types organique et inorganique et comprennent l'ammoniac, des amines organiques, des alcoolates alcalins de même que des 15 hydroxydes, carbonates, hydrures et alcoolates de métaux alcalins et alcalino-terreux. Des exemples représentatifs de ces bases sont des amines primaires telles que la n-propylamine, la n-butylamine, l'aniline, la cyclohexylamine, 5 la benzylamine et l'octylamine ; des amines secondaires telles que la diéthylamine, la morpholine, la pyrrolidine et la pipéridine ; des amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N-éthylpipéridine, la N-méthylmorpholine et le l,5-diazabicyclo(.4.3.0 Jnon-5-ène ; des hydroxydes tels 10 que 1'hydroxyde de sodium, 1'hydroxyde de potassium, 1'hydroxyde d'ammonium et 1'hydroxyde de baryum ; des alcoolates tels que l'éthylate de sodium et l'éthylate de potassium ; des hydrures tels que l'hydrure de calcium et l'hydrure de sodium ; des carbonates 15 tels que le carbonate de potassium et le carbonate de sodium ; des bicarbonates tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium ; et des sels de métaux alcalins d'acides gras à longue chaîne tels que le 2- éthylhexanoate de sodium.

20 Le composé de formule I, dans laquelle R"*· est un atome d'hydrogène, est un puissant inhibiteur de ß-lactamases microbiennes et il améliore l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type du ß-lactame (pénicillines et céphalosporines) contre de nombreux micro-organismes qui 25 produisent une ß-lactamase, tant in vitro qu'in vivo. Les composés de formule I dans laquelle est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo sont de puissants inhibiteurs de ß-lactamases microbiennes et ils améliorent l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type ß-30 lactame (pénicillines et céphalosporines) contre de nombreux micro-organismes qui élaborent une ß-lactamase in vivo. La manière dont le composé de formule I, dans laquelle R est un atome d'hydrogène,accroît l'efficacité d'un antibiotique du type ß-lactame in vitro peut être appréciée par référence à 35 des essais dans lesquels on mesure la concentration inhibitrice minimale d'un antibiotique donné seul et du composé de formule I seul. Ces concentrations inhibitrices minimales sont ensuite comparées avec les valeurs de 16 concentration inhibitrice minimale obtenues pour une association de l'antibiotique donné et du composé de formule I. Lorsque l'activité antibactérienne de l'association est nettement supérieure à ce que permettrait de prévoir les 5 activités des composés individuels, on considère que cela constitue une amélioration de l'activité. On mesure les valeurs de concentration inhibitrice minimale d'associations de composés en utilisant la méthode décrite par Barry et Sabath dans "Manuel Of Clinical Microbiology", édité par 10 Lenette, Spaulding et Truant, seconde édition, 1974, American Society of Microbiology.

Les composés de formule I et leurs sels améliorent l'efficacité antibactérienne d'antibiotiques du type S-lactame in vivo, c'est-à-dire qu'ils réduisent la 15 quantité d'antibiotique qui est nécessaire pour protéger les souris contre un inoculum autrement mortel de certaines bactéries productrices de 3-lactamases.

L'aptitude des composés de formule I et de leurs sels à améliorer l'efficacité d'un antibiotique du type 3-20 lactarne contre des bactéries productrices de ß-lactamases les rend intéressants à utiliser par co-administration avec des antibiotiques du type 3-lactame dans le traitement d'infections bactériennes chez des êtres humains. Dans le traitement d'une infection bactérienne, le composé de formule 25 I peut être mélangé avec l'antibiotique du type β-lactame et les deux agents peuvent ainsi être administrés simultanément. A titre de variante, le composé de formule I peut être administré séparément au cours d'un traitement avec un antibiotique du type 3-lactame. Dans quelques cas, il est 30 avantageux de prétraiter le patient avec le composé de formule I avant d'entreprendre le traitement avec un antibiotique du type du 3-lactame.

Lorsqu'on utilise un composé de formule I ou un sel de ce composé pour améliorer l'efficacité de 35 l'antibiotique du type 3-lactame chez un être humain, on peut l'administrer seul ou on peut le mélanger avec des supports ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. On peut l'administrer par voie orale ou parentérale, c'est-à- 17 dire par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Le support ou diluant est choisi compte * tenu de la voie désirée d'administration. Par exemple, si l'on considère la voie orale d'administration, on peut 5 utiliser un composé de formule I de l'invention sous la forme de composés,capsules, pastilles, tablettes, poudres, sirops, élixirs, solutions et suspensions aqueuses, etc., conformément à la pratique pharmaceutique normale. Dans le cas de comprimés destinés à être utilisés par voie orale, des 10 supports couramment utilisés comprennent le lactose, le citrate de sodium et des sels de l'acide phosphorique. Divers agents de désintégration tels que l'amidon et divers agents lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc, sont couramment utilisés 15 dans des comprimés. Pour l'administration orale sous la forme de capsules, des diluants utiles sont le lactose et des polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire tels que des polyéthylèneglycols ayant des poids moléculaire de 2000 à 4000. Lorsque des suspensions aqueuses sont désirées pour 20 l'administration orale, l'ingrédient actif est associé avec des agents émulsionnants et des agents de mise en suspension. Le cas échéant, on peut ajouter certains édulcorants et/ou certains agents améliorant le goût. Pour une administration parentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, 25 intrapéritonéale, sous-cutanée ou intraveineuse, on prépare habituellement des solutions stériles des ingrédients actifs et on ajuste correctement et on tamponne le pH de ces solutions. Pour l'administration intraveineuse, on doit limiter la concentration totale de corps disssous de manière 30 à rendre la préparation isotonique. Une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention renferme normalement environ 20 à environ 95 % en poids de composé de formule I.

Lorsqu'on utilise un composé de formule I en 35 association avec un autre antibiotique du type $-lactame, on peut administrer le composé par voie orale ou par voie parentérale, c'est-à-dire par voie intramusculaire, sous-cutanée ou intrapéritonéale. Bien que le médecin traitant 18 décide finalement de la dose à administrer à un sujet humain, le rapport des doses quotidiennes de pénam de l'invention aux doses quotidiennes de l'antibiotique du type ß-lactame se situe normalement dans la plage d'environ 1:3 à 3:1. En 5 outre, lorsqu'on utilise un composé de l'invention en association avec un autre antibiotique du type ß-lactame, la dose orale quotidienne de chaque composant se situe normalement dans la plage d'environ 10 à environ 200 mg/kg de poids corporel et la dose parentérale quotidienne de chaque 10 composant est normalement d'environ 10 à environ 400 mg/kg de poids corporel. Toutefois, les chiffres ne sont donnés qu'à titre d'illustration et, dans quelques cas, il peut être nécessaire d'utiliser des doses qui s'écartent de ces limites.

15 Des exemples représentatifs d'antibiotiques du type ß-lactame avec lesquels un composé de formule I ou des sels ou esters aisément hydrolysables in vivo peuvent être co-administrés, sont donnés ci-après :

Acide 6-(2-phénylacétamido)pénicillanique, 20 Acide 6-(2-phénoxyacétamido)pénicillanique,

Acide 6-(2-phénylpropionamido)pénicillanique,

Acide 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanique,

Acide 6- (D-2-amino-2-(.4-hydroxyphényl Jacétamido-pénicillanique, Acide 6-(D-2-amino-2-tl,4-cyclohexadiénylJacétamido)pénicillanique, 25 Acide 6-(1-aminocyclohexanecarboxamido)pénicillanique,

Acide 6-(2-carboxy-2-phénylacétamido)pénicillanique,

Acide 6- (2-carboxy-2-(.3-thiénylJacétamido)pénicillanique,

Acide 6-(D-2-(.4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamidoJ-2-phénylacétamido)pénicillanique, 30 Acide 6-(D-2-[4-hydroxy-l,5-naphtyridine-3-carboxamidoJ-2-phénylaçétamido)pénicillanique,

Acide 6-(D-2-sulfo-2-phénylacétamido)pénicillanique,

Acide 6-(D-2-sulfamino-2-phénylacétamido)pénicillanique,

Acide 6-(D-2-(. imidazolidine-2-one-l-carboxamidoJ-2-phényl-35 acétamido)pénicillanique.

Acide 6- (D-(.3-méthylsulfonylimidazolidine-2-one-l-carboxamidoJ- 2-phénylacétamido)pénicillanique,

Acideô-([hexahydro-lH-azépin-l-ylJ-méthylèneamino)pénicilla- 19 nique, 6- (2-Phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle, 6-(D-2-Amino-2-phénylacétamido)pénicillanate d'acétoxymethyle, 5 6-(D-2-Amino-2-l4-hydroxyphénylJ-acétamido)pénicillanate d'acétoxyméthyle, 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyloxyméthyle, 6-(D-2-amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de pivaloyl-oxyméthyle, 10 6-(D-2-Amino-2-(,4-hydroxyphényl Jacétamido) pénicillinate, de pivaloyloxyméthyle, 6-(2-Phénylacétamido)pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)-éthyle, 6-(D-2-AmÎno-2-phénylacétamido)pénicillanate de l-(éthoxy-15 carbonyloxy)éthyle, 6- (D-2-Amino-2-(.4-hydroxyphényl J-acétamido) pénicillanate de 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, 6-(2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, 6-(D-2-Amino-2-phénylacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle, 20 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphénylJacétamido)pénicillanate de 3-phtalidyle,

Acide 6-(2-phénoxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, Acide â-(2-Tolyloxycarbonyl-2-phénylacétamido)pénicillanique, Acide 6-(2-(.5-IndanyloxycarbonylJ-2-phénylacétamido)-25 pénicillanique,

Acide 6-(2-Phénoxycarbonyl-2-(3-thiénylJacétamido)-pénicillanique,

Acide 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-(.3-thiénylJacétamido)pénicillanique, 30 Acide 6-(2-[5-indanyloxycarbonylJ-2-[3-thiénylJacétamido)-pénicillanique,

Acide 6-(2,2-Diméthyl-5-oxo-4-phényl-l-imidazolidinyl)-pénicillanique,

Acide 6-(D-2-1.3-furfurylidineamino-2-oxoimidazolidine-l-35 carboxamido J-2-(.4-hydroxyphényl Jacétamido) pénicillanique Acide 7-(D-2-formyloxy-2-phénylacétamido)-3-(ll-méthyl-5-tétrazolylJthiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, Acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)-3-chloro-désacétoxy- 20 méthylcéphalosporanique,

Acide 7-(D-2-Amino-2-(4-hydroxyphénylJacétamido)désacétoxy-céphalosporanique,

Acide 7-(2-[2-amino-4-thiazolylJ-2-[méthoxyiminoJacétamido)-5 céphalosporanique,

Acide 7-(2-t2-thiénylJacétamido)céphalosporanique,

Acide 7- (2(.l-tétrazolyl Jacétamido-3-((.5-méthyl-l,3,4-thiadiazole-2-yle Jthiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalos-poranique, 10 Acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)désacétoxycéphalospo-ranique,

Acide 7-a-méthoxy-7-(2-[2-thiénylJacétamido-3-carbamoyloxy-méthyl-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique,

Acide 7-(2-cyanacétamido)céphalosporanique, 15 Acide 7-(D-2-hydroxy-2-phénylacétamido)-3-([l-méthyl-5- tétrazolylJthiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique, Acide 7-(2-[4-pyridylthioJacétamido)céphalosporanique,

Acide 7-(D-2-amino-2-[l,4-cyclohexadiénylJacétamido)céphalosporanique, 20 Acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)céphalosporanique,

Acide 7-(D-2-{4-éthylpipérazine-2,3-dione-l-carboxamidoJ- 2-[4-hydroxyphénylJacétamido)-3-((l-méthyl-5-tétrazolylJ-thiométhyl)-3-désacétoxyméthylcéphalosporanique et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique.

25 Comme cela est évident pour l'homme de l'art, certains des composés de ß-lactame ci-dessus sont efficaces lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou parentérale, tandis que d'autres ne sont efficaces que lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale. Lorsqu'un composé de 30 formule I ou un sel ou un ester de ce composé aisément hydrolysable in vivo doit être utilisé simultanément (c'est-à-dire en mélange) avec un antibiotique du type ß-lactame qui n'est efficace que par administration parentérale, on doit choisir une formulation en association qui convient à l’usage 35 parentéral. Lorsque le composé de formule I ou un sel ou ester de ce composé doit être utilisé simultanément (en mélange) avec un antibiotique du type ß-lactame qui est efficace par voie orale ou parentérale, on peut préparer des 21 associations qui conviennent à l'administration soit orale, soit parentérale. En outre, il est possible d'administrer des préparations du composé de formule I ou d'un sel ou ester de ce composé par voie orale, tout en administrant un autre 5 antibiotique du type ß-lactame par voie parentérale ; il est également possible d'administrer des préparations du composé de formule I ou d'un sel ou un ester de ce composé par voie parentérale, tout en administrant par voie orale l'autre antibiotique du type ß-lactame.

ψ 10 L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. Les spectres infrarouges (IR) ont été mesurés sous forme de disques de bromure de potassium (disques de KBr) et les bandes caractéristiques d'absorption sont indiquées en nombres d'ondes 15 (cm-1). Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été mesurés à 60 MHz pour des solutions dans le deutéro- chloroforme (CDClg) ou le perdeutérodiméthylsulfoxyde (DMSO-dg), et les positions des pics ont été exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane utilisé 20 comme étalon de référence. Les abréviations suivantes pour les formes des pics ont été utilisées : s, singulet ; d, doublet ; q, quadruplet, m, multiplet.

EXEMPLE 1 25 1,1-Dioxyde de 2ß-acdtoxymethyl-2a-methyl(5R)pénam-3a-carboxylate de benzyle

On refroidit à 0°C une solution sous agitation de 3,49 g de 2-6-acétoxyméthyl-2a-méthyl-(5R)pénam-3a- carboxylate de benzyle dans 35 ml de chloroforme et on ajoute 30 en deux portions, espacées de 15 minutes, 5 g d'acide 3-chloroperbenzoïque de pureté égale à 85 %. On retire le bain de refroidissement et on agite le mélange pendant environ 16 heures sans refroidir. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 0°C et additionné de 70 ml d'eau et de 70 ml 35 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séparée puis elle est lavée successivement avec une solution aqueuse de sulfite de sodium, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

22

La phase organique déshydratée sur du sulfate de sodium est évaporée sous vide en donnant 4,8 g d'une huile brune qui cristallise lentement.

Le produit ci-dessus a été dissous dans 35 ml de 5 chloroforme et il a encore été oxydé au moyen de 5 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 85 % pendant 19 heures. Le mélange réactionnel a été traité comme ci-dessus en donnant le produit brut indiqué dans le titre. Ce produit brut a été dissous dans du dichlorométhane et la solution a été lavée 10 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Du sulfate de magnésium et du carbone décolorant ont été ajoutés à la solution dans le dichlorométhane puis cette solution filtrée a été évaporée sous vide. On a obtenu ainsi 3,0 g (rendement 79 %) du composé indiqué dans le titre. Le 15 spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) du produit présente des absorptions à 1,25 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H) , 3,40 (d, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,15 (s, 2H), et 7,30 (s, 5H) ppm.

EXEMPLE 2 20 1,1-Dioxyde d'acide 28-acétoxyméthyl-2a-méthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylique

On ajoute 44 g de palladium à 5 % fixé sur du carbone à une solution de 84,5 g de 1,1-dioxyde de 2 8-acétoxyméthyl-2a-méthyl-(5R)pénam-3a-carboxylate de benzyle 25 dans l.,l litre d'acétate d'éthyle. On agite ce mélange par secousses sous une pression manométrique d'hydrogène d'environ 350 kPa pendant 2 heures puis on enlève le catalyseur par filtration.

Le filtrat ci-dessus est ajouté au filtrat 30 correspondant provenant d'un essai effectué en double et le volume est réduit à 1,5 litre. On ajoute lentement 1,7 litre d'hexane à cette solution. On réduit le volume à environ 2 litres et on recueille par filtration la substance solide qui précipite puis on la met en suspension dans de l'hexane 35 pour obtenir 98 g (rendement 76 %) de produit indiqué dans le titre. Le spectre RMN (CDC13 + DMS0-dg) présente des absorptions à 1,65 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 3,55 (d, 2H) et 4,65 (m, 4H) ppm. Le spectre infrarouge du produit (disque de 23 KBr) présente des absorptions à 1785, 1330, 1225 et 1190 cm-1.

Analyse : C_(%) H(%) N(%) S(%)

Calculé pour

5 c10h13NO7s : 41,2 4,49 4'80 llrOO

Trouvé : 41,34 4,55 4,81 11,08.

EXEMPLE 3 2 g-Acétoxyméthyl-2a-méthyl(5R)-pénam-3a-carboxylate_de 10 benzyle

On chauffe à 112°C dans un ballon à fond rond équipé d'une colonne de distillation et d'un condenseur en position de distillation, un mélange de 68 ml d'anhydride acétique et de 10 ml de toluène. Lorsque la température a 15 atteint 112°C, un liquide commence à distiller, puis du toluène préchauffé (environ 100°C) est ajouté au ballon à fond rond à la même vitesse que celle à laquelle le distillât a été recueilli. La distillation lente et l'addition de toluène préchauffé sont poursuivis pendant 20 minutes. A ce 20 stade, on ajoute au liquide contenu dans le ballon à fond rond, 10 g de ία-oxyde de 2,2-diméthyl-(5R)pénam-3a-carboxylate de benzyle. On obtient immédiatement une solution. Une lente distillation de la solution dans le ballon à fond rond et l'addition de toluène préchauffé sont 25 poursuivies pendant encore 15 minutes. Pendant toute la durée de cette opération, la température dans le ballon à fond rond est maintenue à 112°C. A ce stade, le liquide dans le ballon à fond rond est refroidi à la température ambiante puis il est évaporé sous vide. On obtient ainsi une huile brune que 30 l'on répartit entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 7,9 et la phase organique est séparée. Elle est lavée successivement avec de l'eau et du chlorure de sodium aqueux saturé puis elle est déshydratée et décolorée au moyen de sulfate de sodium et de 35 carbone décolorant. Une évaporation sous vide donne 10,1 g du produit brut indiqué dans le titre.

24 EXEMPLE 4 2g-Acétoxyméthyl-2a-méthyl(5R) pénam-3a-carboxylate_de benzyle

On répète le mode opératoire de l'exemple 3 à une 5 échelle dix fois plus grande, à la différence que l'on maintient la température interne à 115°C après que l'ester de benzyle a été ajouté, et on poursuit le chauffage pendant une heure après que l'ester de benzyle a été ajouté. Le rendement en composé brut indiqué dans le titre est de 122 g.

10 Le produit de cet exemple est réuni avec celui de l'exemple 3 puis le mélange est chromatographié sur 4 kg de gel de silice. La colonne est éluée avec un mélange d’acétate d'éthyle et de chloroforme à 1:9, les fractions prélevées ayant un volume de 500 ml. La chromatographie est suivie 15 d'une chromatographie sur couche mince et plusieurs fractions sont réunies en donnant trois fractions principales. La fraction 1 représente 7,0 g d'une huile, qu'on jette. La fraction 2 représente 67,5 g d'une matière solide qui est le produit indiqué dans le titre, à l'état sensiblement pur. La 20 fraction 3 consiste en 21,7 g d'une substance solide qui est aussi le produit indiqué dans le titre, sensiblement pur. La réunion des fractions 2 et 3 représente un rendement de 72 %.

La fraction 2 est dissoute dans 450 ml d'alcool isopropylique à 60°C. On laisse la solution refroidir 25 lentement, puis on recueille le produit par filtration. La matière recristallisée recueillie pèse 34,1 g. Le spectre RMN de cette matière (CDCl^) présente des absorptions à 1,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,05 (d de d, 1H), 3,55 (d de d, 1H), 4,05 (q, 2H),4,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,30 (m, 1H) et 7,30 (s, 30 5H) ppm.

EXEMPLE 5 2g-acétoxyméthyl-2a-méthyl-(5R)pénam-3a-carboxylate_de benzyle 35 Une solution de 31 g de ία-oxyde de 2,2- diméthyl(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle dans 210 ml d'anhydride acétique et 320 ml de toluène est chauffée au point d'ébullition. On laisse le liquide distiller lentement 25 et on ajoute du toluène goutte à goutte pour maintenir un volume constant dans le récipient de réaction. Au bout de 30 minutes, on prélève un échantillon qu'on examine par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire. On constate 5 ainsi que le mélange réactionnel contient du Ια-oxyde de 2,2-diméthyl(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle, du 18-oxyde de 2,2-diméthyl(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle et du 2 8-acétoxyméthyl-2a-méthyl(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle dans la proportion d'environ 1:4:4. On poursuit pendant 10 encore 25 minutes les lentes opérations de distillation et d'addition de toluène frais, puis on laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante. On chasse les solvants par évaporation sous vide. On répartit le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de 15 la phase aqueuse à 3,0 et on agite les phases pendant 15 minutes. On élève le pH à 8,0 et on sépare les phases. On lave la phase organique successivement avec de l'eau à un pH de 8,0 et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la déshydrate sur du sulfate de sodium. L'évaporation 20 sous vide de la phase organique donne une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et de chloroforme à 9:1. On contrôle la colonne par chromatographie sur couche mince pour déceler les fractions contenant le produit 25 sensiblement pur, que l'on rassemble et que l'on évapore. On obtient ainsi 17 g du composé indiqué dans le titre. Un petit échantillon de cette matière est mis en suspension dans de l'éther et recueilli par filtration sous la forme d'une substance solide blanche.

Analyse : C % H % N %

Calcule pour C17H19N05S : 58,40 5,48 4,01

Trouvé : 58,38 5,55 3,99

Les premières fractions de la colonne sont 35 rechromatographiées et le produit additionnel obtenu est rassemblé avec la matière obtenue ci-dessus. La matière totale est mise en suspension dans'l'éther en donnant un poids final de 18 g (rendement 50 %) de 28-acétoxyméthyl-2a-méthyl(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle.

26 EXEMPLE 6 1,1-dioxyde de 28-acétoxyméthyl-2a-méthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylate de sodium

On ajoute de l'hydroxyde de sodium IN à une 5 suspension sous agitation de 50 g de 1,1-dioxyde d'acide 23-acétoxyméthyl-2a-méthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylique dans 1000 ml d'eau jusqu'à ce qu'on ait obtenu un pH stable de ; 5,0. La solution aqueuse ainsi obtenue est lyophilisée en donnant 50 g (rendement 92 %) du sel de sodium indiqué dans * 10 le titre, 1°0q5 = 109,4 (Ë^O, c = 1). Le spectre de résonance magnétique nucléaire (DMSO-dg) présente des absorptions à 1,50 (s, 3H) , 2,10 (s, 3H) , 3,35 (q, 2H) , 3,90 (s, 1H) , 4,55 (q, 2H) et 5,00 (m, 1H). Le spectre infrarouge (disque de KBr) présente des absorptions à 1785, 1625, 1325 15 et 1240 cm"”^.

PREPARATION A

Ια-oxyde de 2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle 20 On ajoute 9,4 litres d'eau, puis 755 g de bicarbonate de potassium et 1756 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium à une solution de 1756 g de la-oxyde de 6,6-dibromo-2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle dans 13,2 litres de tétrahydrofuranne. On agite ce 25 mélange par secousses sous une atmosphère d'hydrogène sous pression manométrique d'environ 354 kPa pendant 1 heure. A ce stade, on dilue le mélange réactionnel avec 3,8 litres v d'acétate d'éthyle et 3,8 litres d'eau, puis on le filtre. Le résidu du filtre est lavé à l'acétate d'éthyle et l'acétate 30 d'éthyle est ajouté au filtrat. La phase organique est séparée, puis elle est lavée avec 7 litres d'eau, puis 7 litres de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La solution organique est déshydratée avec 450 g de sulfate de sodium et 280 g de carbone décolorant, puis elle est 35 évaporée sous vide en donnant 833 g (rendement 72 %) du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^) présente des absorptions à 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,65 (m, 1H) , 5,25 (s, 2H) et 7,40 (s, 5H) ppm.

» 27

PREPARATION B

la-oxyde_de_6,6-dibromo-2,2-diméthyl- (5R) -pénam-3a- carboxylate de benzyle

Une solution sous agitation de 1777 g de 6,6-5 dibromo-2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle dans 7,5 litres de chloroforme sous atmosphère d'azote est refroidie à 0°C. On ajoute ensuite à cette solution, par portions en 35 minutes, 796 g d'acide 3-chloroperbenzoïque pur à 85 %. La température est maintenue à 0®C pendant toute 10 la durée de l'addition. On continue d'agiter à 0°C pendant 15 minutes, puis on agite le mélange réactionnel pendant environ 16 heures sans le refroidir. A ce stade, la matière solide qui a précipité est séparée par filtration et la solution chloroformique est lavée trois fois avec 3,7 litres 15 d'hydroxyde de sodium aqueux à 5 %. On ajoute ensuite 126 g de carbone décolorant à la solution chloroformique. On agite le mélange pendant 10 minutes, puis on enlève le carbone par filtration. La solution chloroformique est lavée successivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de 20 chlorure de sodium, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium. La solution chloroformique est évaporée sous vide à une température de 25 à 29 °C en donnant 1756 g (rendement 95 %) du composé indiqué dans le titre.

Le spectre de résonance magnétique nucléaire 25 (CDCl^) d'un échantillon du composé indiqué dans le titre, provenant d'une expérience similaire, présente des absorptions à 1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (m, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (m, 3H) et 7,55 (s, 5H) ppm.

30 PREPARATION C

6,6-dibromo-2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3-carboxylate de benzyle

On ajoute 709 ml de triéthylamine en 10 minutes, à environ 0°C, à une solution sous agitation de 1646 g d'acide 6,6-dibromo-2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylique 35 dans 10,1 litres de Ν,Ν-diméthylacétamide. On ajuste la température à 10°C et on ajoute en 4 minutes 602 ml de bromure de benzyle. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 941 g de tamis moléculaires 4A, puis on agite le mélange * 28 réactionnel pendant environ 16 heures sans refroidissement externe. A ce stade, on filtre le mélange réactionnel et on ajoute le filtrat à un mélange de 44 litres d'eau glacée et de 14 litres d'acétate d'éthyle. On ajuste à 2,0 le pH de la 5 phase aqueuse en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N et on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse avec un volume additionnel d'acétate d'éthyle et après avoir rassemblé les solutions dans l'acétate d'éthyle, on les lave successivement avec 14 litres de bicarbonate de sodium aqueux saturé et t 10 14 litres de chlorure de sodium aqueux saturé. La solution dans l'acétate d'éthyle est déshydratée sur du sulfate de sodium, puis elle est évaporée à 25°C sous vide. Le résidu est dissous dans 5,5 litres d'alcool isopropylique à 60°C, puis la solution dans l'alcool isopropylique est refroidie 15 lentement sous agitation. La substance solide qui précipite est recueillie par filtration, lavée à l'alcool isopropylique froid, puis séchée à l'air. On obtient ainsi 1777 g (rendement 85 %) du produit indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDClg) présente des 20 absorptions à 1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,75 (s, 1H) et 7,35 (s, 5H) ppm.

Une seconde récolte pesant 110 g est obtenue à partir des liqueurs-mères d'alcool isopropylique.

25 PREPARATION D

Ια-oxyde d'acide 2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylique

On ajoute une solution de 1,39 g de Ια-oxyde de 6,6-dibromo-2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne à 1,4 g de palladium 30 à 5 % sur du carbonate de calcium, préhydrogéné, dans 50 ml d'eau. On agite le mélange par secousses sous une atmosphère d'hydrogène sous pression d'environ 315 kPa et à 25°C pendant 1 heure, puis on le filtre. On évapore le filtrat sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne, puis on 35 extrait la phase aqueuse avec de l'éther. Les phases d'extraction à l'éther sont évaporées sous vide en donnant 0,5 g d'une matière qui semble consister en grande partie en Ια-oxyde de 2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle.

< 29

Le ία-oxyde de 2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylate de benzyle ci-dessus est rassemblé avec 2,0 g de ία-oxyde de 6,6-dibromo-2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-

carboxylate de benzyle et le tout est dissous dans 50 ml de 5 tétrahydrofuranne. On ajoute la solution à 4,0 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium dans 50 ml d'eau et on agite le mélange résultant par secousses sous une atmosphère d'hydrogène, sous pression d'environ 315 kPa et à 25°C

» pendant environ 16 heures. On filtre le mélange et on extrait , 10 le filtrat avec de l'éther. On évapore les extraits sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur du gel de silice en effectuant l'élution avec du chloroforme. On obtient ainsi 0,50 g de matière.

On hydrogène cette dernière matière sous 15 pression d'environ 315 kPa à 25°C dans un mélange d'eau et de méthanol à 1:1 avec 0,50 g de palladium à 5 % fixé sur du carbonate de calcium pendant 2 heures. A ce stade, on ajoute encore 0,50 g de palladium à 5 % sur du carbonate de calcium et on poursuit l'hydrogénation sous pression de 315 kPa et à 20 25°C pendant environ 16 heures. On filtre le mélange réactionnel, on l'extrait à l'éther et on jette les extraits. On ajuste le pH de la phase aqueuse résiduelle à 1,5, puis on extrait cette phase à l'acétate d'éthyle. Les phases d'extraction à l'acétate d'éthyle sont déshydratées 25 sur du sulfate de sodium, puis évaporées sous vide en donnant 0,14 g du composé indiqué dans le titre. Le spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC^/DMSO-dg) présente des absorptions à 1,4 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 3,60 (m, 2H) , 4,3 (s, 1H) et 4,54 (m, 1H) ppm. Le spectre infrarouge du produit 30 (disque de KBr) présente des absorptions à 1795 et 1745 cm-^.

PREPARATION E

Ιβ-oxyde d'acide 2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylique

On ajoute 2,58 g d'acide 3-chloroperbenzoïque de 35 pureté égale à 85 % à une suspension sous agitation de 2,65 g (12,7 mmoles) d'acide 2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a- carboxylique dans du chloroforme à 0°C. Au bout de 1 heure, on filtre le mélange réactionnel et on évapore le filtrat i 30 sous vide. On dissout le résidu dans une petite quantité de t chloroforme. On concentre lentement la solution jusqu'à ce qu'un précipité commence à apparaître. A ce stade, on interrompt l'évaporation et on dilue le mélange avec de 5 l'éther. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'éther et on le sèche pour obtenir 0,615 g de 13-oxyde d'acide pénicillanique fondant à 140-143°C. Le spectre infrarouge du produit (solution chloroformique) présente des absorptions à 1775 et 1720 cm-1. Le spectre RMN (CDC13/DMS0-10 dg) présente des absorptions à 1,35 (s, 3H) , 1,76 (s, 3H) , 3,36 (m, 2H) , 4,50 (s, 1H) et 5,05 (m, 1H) ppm. D’après le spectre de résonance magnétique nucléaire, on trouve une pureté du produit d'environ 90 %.

L'examen de la liqueur-mère formée de chloroforme 15 et d'éther révèle que cette liqueur contient encore du 13-oxyde d'acide 2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylique ainsi qu'un peu de Ια-oxyde d'acide 2,2-diméthyl-(5R)-pénam-3a-carboxylique.

Claims (10)

1. Un composé de pénam de formule : H°° 2 5 _L's V a2-°-^Ca3 Γ f®3 —CD 1 n N-'·- r ° COOR 10 ou ses sels de bases acceptables du point de vue pharma- * 1 ceutique, formule dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant l’hydrogène et des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo.

2. Composé suivant la revendication 1, 15 caractérisé en ce que R1 est l’hydrogène.

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R^ est un résidu formant un ester aisément hydrolysable in vivo.

4. Composé suivant la revendication 3, 20 caractérisé en ce que R^· est choisi entre les groupes phtalidyle, 4-crotonolactonyle, Y-butyrolacton-4-yle et des groupes de formules : f4 ? R4 O _ ή !1 6 · » /r

25 -C-O-C-R et -C-O-C-G—R0 r k5 £5 dans lesquelles et R^ sont choisis chacun entre l’hydrogène et un groupe méthyle et R est un groupe alkyle 30 ayant 1 à 5 atomes de carbone.

5. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R^ est un groupe de formule : R4 O • ” e

35 -C-O-C-R R5 · 45 dans laquelle R et R représentent chacun de l’hydrogène et R est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. 32 à

6. Composé suivant la revendication 5, * / / fi caractérisé en ce que R est un groupe tertio-butyle.

7. Composé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que R^" est un groupe de formule : 5 R4 O I It c -C-O-C-O-R - : έ5 * 10 * 4 % 5 , dans laquelle R est 1'hydrogéné, R est un groupe methyle et R est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone.

8. Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe éthyle.

9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de pénam de formule : O H G O __ »I /CH2-0“C-CE3

20. X >fcH3 h—“—K .

0 COOR ou un sel de base acceptable du point de vue pharmaceutique 25 de ce composé, et un support ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, formule dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et des résidus formant un ester aisément hydrolysables in vivo, et le composé de pénam est présent en une quantité comprise dans la plage de 30 20 à 95 % en poids.

10. Composition pharmaceutique suivant la revendication 9, caractérisée en ce que R^ est choisi entre l'hydrogène, un groupe 3-phtalidyle, un groupe 4-crotono-lactonyle, un groupe Y-butyrolacton-4-yle et des groupes de 35 formules : ? ? 6 · - R4 o -C-O-C-R5 * -C-O-C-O-R1’, K5 RS 33 4 5 dans lesquelles R et R sont choisis chacun entre l'hydrogène et un groupe méthyle, et R est un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone. «