CS212284B2 - Method of making the 1,1-dioxides of the acetoxymethylpenam derivatives - Google Patents

Description

Jednu z nejznámějších a široce používaných skupin antibakteriálních činidel tvoří skupina látek známých jako antibiotika beta-laktamového typu. Tyto sloučeniny jsou charakteristické tím, že obsahují jádro sestávající z 2-azetidinonového (beta-laktamového) kruhu nekondenzovan^ého bu3 na thiazolidimnqý, nebo na ^dih^ydro-1,³-^thiazⁱnový kruh. ^sahuje-M j^ádro thiazolidinový kruh, označují se takovéto sloučeniny obecně jako peniciliny, zatímco obsahuje-li jádro kruh dihydrothiazinový, označují se tyto sloučeniny jako cefalosporiny. Jako typické příklady penicilinů, které se obvykle používají v klinické praxi, . se uvádějí benzylpenicilin (penicilín G), fenoxymetylpenicilin (penicilín V), ampicilin a karbenicilin,'typickými příklady obvyklých cefalosporinů jsou cefalotin, cefalexin a cefazolin.

Přes široké používání a obecné přijetí beta-laktamových antibiotik jako cenných chemoterapeutických činidel mají však tyto látky hlavní nevýhodu v tom, že určité látky této skupiny nejsou účinné proti určitým mikroorganismům. Panuje názor, že v četných případech je tato rezistence určitého mikroorganismu na dané beta-laktamové antibiotikum způsobena tím, že mikroorganismus produkuje beta-laktamázu. Posledně zmíněnými sloučeninami jsou enzymy, které štěpí beta-laktamový kruh penicilinů a cefalosporinů za vzniku produktů nemajících antibakteriélní účinnost. Určité látky jsou však nicméně schopny inhibovat beta-laktamázu a v případě, že se inhibitor beta-laktamázy použije v kombinaci s penicilinem nebo cefalosporinem, může dojít k zlepšení nebo zvýšení antibakteriélní účinnosti penicilinu nebo cefalosporinu proti určitým mikroorganismům. O zvýšení antibakteriélní účinnosti se hovoří tehdy, je-li antibakteriélní účinnost kombinace látky inhibující beta-laktamázu a beta-laktamového antibiotika výrazně vyšší než součet antibakteriálních účinností individuálních komponent.

V souhlase s tím popisuje vynález určité nové chemické sloučeniny, které jsou mocnými inhibitory mikrobiálních beta-laktamáž. Konkrétně jsou těmito novými sloučeninami 1,1-dioxid 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5R)-penam-3alfa-karboxylové kyseliny, jeho farmaceuticky upotřebitelné soli a jeho estery snadno hydrolyzovatelné in vivo. Dále vynález popisuje způsob zvySování účinnosti beta-laktamových antibiotik za použití výěe zmíněných nových chemických sloučenin, jakož i farmaceutické prostředky obsahující shora uvedené nové chemické sloučeniny. Mimoto vynález popisuje určité sloučeniny užitečné jako meziprodukty pro přípravu shora uvedených nových inhibitorů beta-laktamázy.

Cajkovskaja a spol. (Antibiotik!, li, 155 /1968/) testovali několik pěnicilinových derivátů jako potenciálních inhibitorů beta-laktamázy, přičemž bylo zjištěno, že 1,1-dioxid benzylpenicilinu je neúčinný. Penamderiváty obsahující acetoxymetylovou skupinu v poloze 2 popsali Morin a spol. (Journal of the Američan Chemical Society, 91. 1 401 /1969/) a Bartoň a spol. (Journal of the Chemical Society (London), část D, 1 683 /1970/; ibid., část C, 3 540 /1971/)· Deaminací 6-aminopenicliánové kyseliny v přítomnosti kyseliny octové vzniká 6alfa-acetoxypenicilanová kyselina, která se působením diazometanu přeměňuje na svůj metylester (Hauser a Sigg, Helvetica Chimica Acta, 1 327 /1967/). Penicllanová kyselina je popsána v britském patentovém spisu č· 1 072 108·

DOS Č. 2 824 535, publikovaný 14· prosince 1978 a iránský patent č. 19 601, udělený 12· července 1978, popisují 1,1-dioxldy pěnicliánové kyseliny a jejích esterů snadno hydrolyzovatelných in vivo jako antibakteriální činidla a jako inhibitory beta-laktamázy· 1,1-Dioxidy penicilanové kyseliny a jejích esterů snadno hydrolyzovatelných in vivo zvyšují antibakteriální účinnost určitých penicilinů a cefalosporinů proti některým bakteriím·

V souhlase s tím popisuje vynález nové penamderiváty obecného vzorce I,

(I) ve kterém r! znamená atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovátelný in vivo, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli s bázemi·

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou užitečné jako inhibitory beta-laktamázy a zvyšují účinnost některých beta-laktamových antibiotik vůči četným mikroorganismům produkujícím beta-laktamázu·

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl s bází a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

Vynález dále popisuje způsob zvyšování účinnosti beta-laktamového antibiotika v humánní medicíně, který spočívá v tom, že se pacientovi společně s tímto beta-laktamovým antibiotikem podá v množství zvyšujícím účinnost beta-laktamového antibiotika sloučenina shora uvedeného obecného vzorce 1 nebo její farmaceuticky upotřebitelná sůl β bází·

Vynález dále popisuje nové penamderiváty obecného vzorce II,

o

II

CHn-o-c-CHn

COOR² (II) ve kterém ^{r2 p}ředs^tavuje o^bv^yklou chráMcí sku^pinu ^kar^box^ylov^{é f}un^kce panl.cl.li.nu·

Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Mimoto zahrnuje vynález i nové penamderiváty obecného vzorce III,

O

II

CH₂-O-C -CH₃ CH₃

COOR³ (III) ve kterém r3 představuje atom vodíku, esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo nebo obvyklou chránící skupinu karboxylové funkce penicilinu, a jejich soli s bázemi.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou užitečné jako meziprodukty.

Výrazem esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo se v tomto textu označují netoxické esterové zbytky, které se v krvi nebo tkáních člověka rychle odětěpují za uvolnění odpovídající volné kyseliny. Jako příklady takovýchto výhodných esterotvorných zbytků snadno hydrolyzovatelnýc^{h i}n vⁱvo^{, k}ter^é je mo^žno ^pou^žít ve významu symto^ ^R* ne^bo R^ lze uvést 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolakton-4-ylovou

skupinu a zbytky obecných vzorců IV a V,
R4 0	R4 0
T jl 6 -C-O-C-R6	1 11 6 -C-O-C-O-R6
r5	Ř5
(IV)	(V)

v nichž

R⁴ a R⁵ jsou nez^ávⁱs^le na so^bě v^ybrán^y ze s^ku^pin^y zahrnují^ at,om vo^díku a me^tylovou skupinu a ^{r6 př}e^ds^tavuje a^lkylovou s^ku^pinu β 1 a^ž 5 a^tom^y uhHku.

^Ja^ko ^pří^kla^dy zv^lášl výho^dných snadno hyďrotyzovatelných es^ro^orných z^bytků se uv^{á dě}j^{í pi}va^lo^yloxyme^tylov^á s^ku^pina ⁽z^byte^k o^becného vzorce - IV, ^kde ^r5 a R⁵ znamenají atomy vo^díku a ^{r5 př}e^ds'^tavuje ^rc.totylovou skupM a 1-⁽e^toxy^kar^bony^loxy)e^tylov^á sku^pina ⁽z^{by t}ek o^becného vzorce V, ^kde ^r5 znamen^á a^tom vo^k^ ^r5 p^ře^ds^tavuje me^tylovou sku^pinu a ^r5 znamená skupinu etylovou).

Typickými běžnými chránícími skupinami karboxylové funkce penicilinu jsou benzylová skupina a substituovaná benzylová skupiny, například skupina 4-nitrobenzylová.

Sloučeniny podle vynálezu odpovídají shora uvedeným obecným vzorcům I, II а III. V tomto textu se tyto sloučeniny pojmenovávají jako deriváty penamu, který definovali Sheehen a spol. v Journal of the Američan Chemical Society, 75. 3 293 (1953) strukturou odpovídající vzorci VI.

(VI)

I když výraz penam nespecifikuje stereochemii na uhlíku v poloze 5 vzorce VI, odvozují se všechny sloučeniny podle vynálezu v tomto ohledu od přírodních pěnicilinových derivátů. V souhlase s tím, za použití Cahn-Ingold-Prelogova systému označování stereochemických konfigurací, mají sloučeniny podle vynálezu na uhlíku v poloze 5 konfiguraci R, takže se pojmenovávají jako deriváty (5R)penamu. V tomto ohledu je možno pro bližší informace poukázat na publikace Cahn a Ingold, Journal of the Chemical Society (London), 612 (1951) a Cahn, Ingold a Prelog, Experientia, j.2, 81 (1956).

Při popisu derivátů shora uvedené struktury vzorce VI je třeba mít na zřeteli, že bicyklický systém je prakticky v rovině papíru. Přerušovaná čára spojující určitou skupinu 8 cyklickým systémem vzorce VX naznačuje, že tato skupina je pod rovinou papíru a že má alfa-konfiguraci. Naopak plná čára spojující určitou skupinu s cyklickým systémem vzorce VI naznačuje, že zmíněná skupina je nad rovinou papíru, přičemž o této její konfiguraci se hovoří jako o beta-konfiguraci.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, II а III a jejich soli s bázemi. Jestliže ve sloučenině obecného vzorce I nebo III představuje R^ nebo R^ esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, jde o takové seskupení teoreticky odvozené od alkoholu obecného vzorce R^-OH nebo že zbytek ООО!? nebo COOR^ se snadno štěpí in vivo za uvolnění volné karboxylové skupiny COOH. To tedy znamená, že r' nebo R^ představuje skupinu takového typu, že vystaví-li se sloučenina obecného vzorce I nebo III, ve kterém R^ nebo R^ znamená esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, působení lidské krve nebo tkáně, vznikne snadno sloučenina obecného vzorce I nebo III, ve kterém R¹ nebo R^ znamená atom vodíku. Takovéto skupiny ve významu symbolu r! nebo R^ jsou v oboru penicilinů dobře známé. Ve většině případů tyto sloučeniny zlepšují absorpční charakteristiky penicilinových sloučenin. Kromě toho mají mít zbytky ve významu symbolu nebo R^ takovou povahu, aby sloučenině obecného vzorce I nebo III propůjčovaly farmaceuticky upotřebitelné vlastnosti a aby při štěpení in vivo uvolňovaly farmaceuticky upotřebitelné fragmenty.

Jak Již bylo uvedeno výše, esterotvorné zbytky snadno hydrolyzovatelné in vivo jsou odborníkům v oblasti chemie penicilinů dobře známé (viz například DOS č. 2 517 316). Jako typické příklady takovýchto zbytků je možno uvést 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu a skupiny obecných vzorců IV а V,

R⁴ 0 ^{1 11} Λ

-C-O-C-R°

R⁴ 0 ¹ * 6 -C-O-C-O-R° (IV) (V) kde a R^ jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny zahrnující atom vodíku a metylovou skupinu a r6 představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku.

Výhodnými zbytky ve významu symbolu R^ jsou alkanoyloxymetylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku a 1-(alkoxy kar bonyloxy)e tylová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku.

Jak již bylo uvedeno výše, inhibitory beta-laktamázy podle vynálezu jsou sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo. Tyto sloučeniny je možno připravit oxidací odpovídajících sloučenin shora uvedeného obecného vzorce III, kde R^ znamená atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R^ představuje atom vodíku, lze dále připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R^ představuje běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce penicilinu, oxiduje za o vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R znamená běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce penicilinu, z níž se pak chránicí skupina odštěpí.

К oxidaci sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, а к oxidaci sloučenin obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená chránicí skupinu, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, je možno použít Širokou paletu oxidačních činidel, známých v daném oboru pro oxidaci sulfidů na sulfony. Zvlášl vhodnými oxidačními Činidly jsou ovšem manganistany kovů, jako manganistany alkalických kovů a manganistany kovů alkalických zemin, a organické peroxykyseliny, jako organické peroxykarboxylové kyseliny. Konkrétními vhodnými oxidačními činidly jsou manganistan sodný, manganistan draselný, 3-chlorperbenzoová kyselina a peroctová kyselina.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém R^ znamená atom vodíku, esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo nebo běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce penicilinu, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I nebo II za použití manganistanu kovu, provádí se reakce obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III působí zhruba 0,5 až 5 molekvivalenty manganistanu, s výhodou cca 1 molekvivalentem manganistanu, ve vhodném rozpouštědlovém systému. Vhodným rozpouštědlovým systémem je takový systém, který nepříznivě nereaguje ani s výchozím materiálem ani s produktem. К danému účelu se obvykle používá voda. Je-li to žádoucí, lze к reakční směsi přidat pomocné rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou, nereaguje však s manganistanem, jako například tetrahydrofuran.

Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí zhruba od -20 °C do 50 °C, s výhodou zhruba při teplotě 0 °C. Při teplotě okolo 0 °C je reakce normálně úplně ukončena během krátké doby, například během jedné hodiny. I když reakci je možno uskutečnit za neutrálních, zásaditých nebo kyselých podmínek, pracuje se s výhodou za prakticky neutrálních podmínek, aby se předešlo rozkladu beta-laktamového cyklického systému sloučenin obecného vzorce I nebo II. často je výhodné pufrovat reakční směs tak, aby se její pH pohybovalo v okolí neutrality. Reakční produkt se izoluje obvyklým způsobem. Obecně se všechen nadbytek manganistanu rozloží hydrogensiřičitanem sodným a pokud není produkt rozpuštěn, odfiltruje se. Od kysličníku manganičitého se produkt oddělí extrakcí organickým rozpouštědlem, načež se rozpouštědlo odpaří. V případě, že produkt je po ukončení reakce v roztoku, izoluje se běžnou extrakcí rozpouštědlem.

Jestliže se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém znamená atom vodíku, esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo nebo běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce penicilinu, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I nebo II za použití organické peroxykyseliny, například peroxykarboxylové kyseliny, provádí se reakce obvykle tak, že se na sloučeninu obecného vzorce III působí zhruba 2 až cca 5 molekvivalenty, s výhodou cca 2,2 molekvivalentu oxidačního činidla v inertním organickém rozpouštědle. Typickými rozpouštědly pro tento případ jsou chlorované uhlovodíky, jako dichlormetan, chloroform a 1,2-dichloretan, a étery, jako dietyléter, tetrahydrofuran a 1,2-dimetoxyetan. Reakce se normá^ln^{ě p}rové^{dí p}ři te^plo^tě zhruba od -²⁰ °C do 50 °C, s výhodou, zhruba . oko^lo 25 °C. Při teplotě okolo 25 °C se reakční doba normálně pohybuje zhruba od 2 do 16 hodin. Produkt se obvykle izoluje odstraněním rozpouštědla odpařením ve vakuu· Produkt je možno čistit běžným způsobem známým v daném oboru.

Při oxidaci sloučeniny obecného vzorce III na sloučeninu obecného vzorce I ' nebo II za použití organické peroxykyseliny je někdy výhodné přidat k reakční směsi katalyzátor, jako sůl manganu, například acetylacetonát manganatý.

Jestliže se s^lou^čenⁱna obecného vzorce I, ve ^kter^ém ^R* znamená a-tom vod^íku, získ^áv^á o odštěpením chránící skupiny ve významu symbolu R. ze sloučeniny obecného vzorce II, ve kte2 rém R představuje chránící skupinu karboxylové funkce penicilinu, nehraje charakter této chránící skupiny karboxylové funkce rozhodující úlohu. Na chránící skupinu karboxylové funkce jsou v daném případě kladeny pouze následující požadavky:

1. musí být během oxidace sloučeniny obecného vzorce III stálá a

2. musí být odštěpitelná ze sloučeniny obecného vzorce II za takových podmínek, při nichž zůstane beta-laktamový kruh prakticky nedotčen.

Jako typické příklady použitelných skupin je možno uvést tetrahydropyranylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituované benzylové skupiny (například skupinu 4-nitrobenzylovouJ benzhydrylovou skupinu, 2,2,2-trichloretylovou skupinu, terc.butylovou skupinu a fenacylovou skupinu. V tomto ohledu lze dále poukázat na následující publikace: americké patentové spisy č. 3 632 850 a 3 197 466, britský patentový spis č. 1 041 985, Woodward a spol., Journal of the Američan Chemical Society, 88, 852 (1966), Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36. 1 259 (1971), Sheehan a spol., Journal of Organic Chemistry, 2£, 2 006 (1964) a Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology, ed. Η. E. Flynn, Academie Press, lne., 1972.

Chránil sku^pina ^kar^boxylov^{é f}unkce penic^ilinu se o^toanuje zpiisotem obvyfcLým pro tyto skupiny, s patřičným zřetelem na labilitu beta-laktiunového kruhového systému. Znamená-li R^o benzylovou, substituovanou benzylovou nebo benzhydrylovou skupinu, lze takovouto skupinu účelně odštěpit katalytickou hydrogenolýzou. V tomto případě se postupuje tak, že se roztok sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R* znamená benzylovou, substituovanou benzylovou nebo benzhydrylovou skupinu, míchá nebo třepe v atmosféře vodíku nebo směsi vodíku s inertním ředidlem, jako dusíkem nebo argonem, v přítomnosti katalytického množství paládia na uhlí jako katalyzátoru. Vhodnými rozpouštědly pro tuto hydrogenolýzu jsou nižší alkanoly, jako metanol, étery, jako tetrahydrofuran nebo dioxan, estery o nízké molekulové hmotnosti, jako etylacetát a butylacetát, voda a směsi těchto rozpouštědel. Obvykle se pochopitelně volí takové podmínky, za nichž je výchozí materiál rozpustný. Hydrogenolýza se obvykle provádí při teplotě místnosti a za tlaku zhruba od 0,05 do 0,5 MPa. Katalyzátor je obvykle přítomen v množství zhruba od 10 % hmotnostních, vztaženo na výchozí materiál, do množství odpovídajícího hmotnosti výchozího materiálu, i když je možno použít katalyzátor i .ve větším množství. Reakce obvykle trvá zhruba 1 hodinu, po kteréžto době se sloučenina obecného vzorce ve kter^ém r' znamená a^tom vodíku^, jednouše izoluje ^filtrac^í rea^kčn^í sm^ěsi a ^sledujícím odpařením rozpouštědla ve vakuu.

^Sloučenⁱny s^hora uve^den^ého obecn^ého vzorce ve ^kter^ém R^ znamená es^tero^tvorn^ý zb^ytek snadno hydrolyzovatelný in vivo nebo běžnou Chrániči skupinu karboxylové funkce penicilinu, se připravují ze sloučenin obecného vzorce VII nebo VIII,

COOR⁷ (VII)

COOR⁷ (VIIX) v nichž

R⁷ představuje esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo nebo běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce penicilinu, nebo z jejich směsi.

Konverze sloučeniny obecného vzorce VII nebo VIII nebo jejich směsi na sloučeninu obecného vzorce III se normálně provádí tak, že se na sloučeninu obecného vzorce VII nebo VIII nebo na jejich směs působí acetanhydridem. Tato konverze se normálně provádí záhřevem sloučeniny obecného vzorce VII nebo VIII nebo jejich směsi, s velkým nadbytkem acetanhydridu v inertním rozpouštědle. Obvykle se používá dvaceti- až stonásobný molární nadbytek acetanhydridu. Inertním rozpouštědlem používaným к této transformaci je obvykle relativně nepolární rozpouštědlo, které neobsahuje žádné reaktivní funkční skupiny a které má teplotu varu vyšší než cca 80 °C. Jako typická používaná rozpouštědla lze jmenovat aromatické uhlovodíky, jako toluen, xylen a naftalen, chlorované aromatické uhlovodíky, jako chlorbenzen, aromatické étery, jako anisol, fenetol a difenyléter, a alifatické uhlovodíky, jako dekalin. Reakce se normálně provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 80 do 130 °C, s výhodou zhruba od 110 do 115 °C. Při teplotě okolo 110 °C je reakce prakticky úplně ukončena zhruba za 1 hodinu. Produkt se izoluje standardními metodami izolace beta-laktamových sloučenin. Produkt je možno vyčistit standardními způsoby čištění beta-laktamových sloučenin nebo jej lze popřípadě použít přímo, bez čištění. Běžnými chránícími skupinami karboxylové funkce penicilinu ve významu symbolu R⁷ jsou tytéž skupiny, které již byly popsány výše v souvislosti s oxidací sloučenin obecného vzorce III na sloučeniny obecného vzorce II. Zvlášl vhodnými skupinami jsou benzylová skupina, substituované benzylové skupiny a benzhydrylová skupina, zejména skupina benzylová.

Sloučenina obecného vzorce Ш, ve které R^ znamená atom vodíku, se připraví ze sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R^ představuje běžnou chránicí skupinu karboxylové funkce penicilinu, odštěpením chránicí skupiny. Chrániči skupina se v daném případě odštěpuje způsobem obvyklým pro tu kterou použitou chránicí skupinu. Tak například benzylová skupina, substituované benzylové skupiny a benzhydrylová skupina se účelně odštěpují hydrogenolýzou za použití podmínek popsaných výše pro odstraňování těchto skupin ze sloučenin obecného vzorce II.

Sloučeniny obecných vzorců VII а VIII jsou známé a připravují se za použití již publikovaných postupů (viz DOS č. 2 824 535).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, je možno připravovat přímo z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, esterifikací. Konkrétní zvolený způsob esterifikace bude přirozeně záviset na struktuře esterotvorného zbytku, odborníkům v daném oboru však nebude činit obtíže výběr vhodné metody. V případě, že R¹ znamená 3-ftalidylovou skupinu, 4-kro·* tonolaktonylovou skupinu, gama-butyrolakton-4-ylovou skupinu nebo skupinu shora uvedeného obecného vzorce IV nebo V, kde R^, R^ a mají shora uvedený význam, lze výše zmíněné sloučeniny připravit alkylácí odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R^ znamená atom vodíku, 3-ftalidylhalogenidem, 4-krotonolaktonylhalogenidem, gama-butyrolakton-4-ylhalogenidem nebo sloučeninou obecného vzorce IX nebo X,

R⁴ O ατό-OoC-R⁶

R⁴ O

QrC-O-C-O-R.⁶

R5 (X) (IX) ve kterém

Q, znamená atom halogenu a

R⁴, R⁵.^a R⁶ mají shora uvedený význam.

Výrazy halogen a halogenid se míní atomy a deriváty chloru, bromu a jodu. Tato reakce se účelné provádí tak, že se sůl shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém r' znamená atom vodíku, rozpustí ve vhodném polárním organickém rozpouštědle, jako v Ν,Ν-dimetylformamidu, a k roztoku se přidá cca 1 molekvivalent halogenidu. Po prakticky ^úpln^ém ukončen^í reakce se ^pro^du^kt izo^je standardní z^púso^bem. Často ^post,aČuje pouze zředit reakční směs nadbytkem vody, extrahovat produkt organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou a pak produkt izolovat odpařením rozpouštědla. Obvykle používanými solemi výchozí látky jsou soli s alkalickými kovy, jako soli sodné a draselné, a soli s terciárními aminy, jako s trietylaminem, etyldiisopropylaminem, Noetylpiperidinem, Ν,Ν-dimetylanilinem nebo N-metylmorfolinem. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí zhruba od 0 do 100 °C, obvykle ^{při t}eplo^tě o^kolo 25 °C. Doba ^po^tře^bn^{á k} u^kon^čen^í rea^kce se m^ěn^í v závílosri na ^řa^{dě f}a^ktorů, jako na koncentraci reakčních složek a na reaktivitě reakčních složek. Jde-li tedy o halogenderiváty, raguje jodid rychleji než bromid, který zase reaguje rychleji než chlorid. Při použití chlorderivátu je někdy výhodné přidat ^k reakční směsi jodid alkalického kovu, a to v množství až do 1 molekvivalentu. Tento přídavek má za následek urychlení reakce. S přihlédnutím ke všem shora uvedeným faktorům se obecně používají reakční doby pohybující se zhruba od 1 hodiny do 24 hodin.

Složeniny ohecných vzorců ¹ a v nic^hž R¹, res^p. R^ znamenaj^í a^tom^y vo^díku^, jsou kyselé a tvoří soli se zásaditými činidly. Tyto soli je možno připravovat standardními postupy, jako uvedením kyselé a zásadité složky do styku, obvykle ve stechiametrickém množství, ve vodném, nevodném nebo částečně vodném prostředí tak, jak je to pro ten který případ vhodné. Vzniklé soli se pak izolují filtrací, vysrážením nerozpouštědlem s následující filtrací, odpařením rozpouštědla nebo, v případě vodných roztoků, lyofilizací, jak je to v tom kterém případě vhodné. K přípravě solí se účelně používají báze jak organického, tak anorganického charakteru, zahrnující amoniak, organické aminy, alkoxidy alkalických kovů, jakož i hydroxidy, uhličitany, hydridy a alkoxidy kovů alkalických zemin. Jako reprezentativní příklady těchto bází je možno uvést primární aminy, jako n-propylanin, nobutylamin, anilin, cyklohexylamin, benzylamin a oktylamin, sekundární aminy, jako dietylamin, morfolin, pyrrolidin a piperidin, terciární aminy, jako trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin a 1,5-diazabic^yklo [4,3,⁰]nono5oen^, hydroxⁱdy^, jako hytooxí so^dný^, drase^lný^, amonn^ý a ^bar^o natý, alkoxidy, jako etoxid sodný a etoxid draselný, hydridy, jako kalciumhydrid a natriumhydrid, uhličitany, jako uhličitan draselný a uhličitan sodný, hydrogenuhličitany, jako hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný, a soli mastných kyselin s dlouhými řetězci s alkalickými kovy, jako natriun^oetylhexetfioát.

^Slou^čenⁱna shora uveden^ého obecnéto vzorce ^I, ve toerém ^r' znamen^á atom vod^íku, je činným inhibitorem mikrobiálních beta-laktamáz a zvyšuje antibakteriální účinnost beta-laktamových antibiotik (penicilinů a cefalosporinů) proti četným mikroorganismům produkujícím beta-laktam^ázu, a to ja^{k i}n víro, tak in vivo. íStou^riny otecného vzorce ^I, ve ktorém ^r' ^pře^dstavuje esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, jsou účinnými inhibitory mikrobiálních beta-laktamáz a in vivo zvyšují antibakteriální účinnost beta-laktamových antibio9 tik (penicilinů a cefalosporinů) proti četným mikroorganismům produkujícím beta-laktamázu. Způsob, jakým sloučenina o^becného vzorce I, ve klerém R² znamen^á atom vo^díku, zvyšuj účinnost beta-laktamového antibiotika in vitro, je možno zjistit pokusy, při nichž se nejprve změří minimální inhibiční koncentrace samotného antibiotika a samotné sloučeniny obecného vzorce I, a tyto minimální inhibiční koncentrace se pak srovnají s minimálními inhibičními koncentracemi naměřenými při použití kombinace daného antibiotika a sloučeniny obecného vzorce I. Je-li antibakteriální účinnost této kombinace výrazně vyšší, než bylo možno očekávat na základě zjištěných účinností individuálních sloučenin, pokládá se to za zvýšení účinnosti. Hodnoty minimálních inhibičních koncentrací příslušných kombinací se měří za použití metody, kterou popsali Barry a Sabath v Manual of Clinical Microbiology, ed. Lenette, Spaulding a Truant, 2. vydání, 1974, Američan Society for Microbiology.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich ' soli zvyšují antibakteriální účinnost beta-laktamových antibiotik in vivo, tzn., že snižují množství antibiotika, které je potřebné k ochraně myší proti jinak smrtelnému inokulu určité bakterie produkující beta-laktamázu.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I a jejich solí zvyšovat účinnost beta-laktamových antibiotik proti bakteriím produkujícím beta-laktamázu činí tyto sloučeniny cennými a použitelnými k současné aplikaci spolu s beta-laktamovým antibiotikem při léčbě bakteriálních infekcí v humánní medicíně. Při léčbě bakteriální infekce je možno zmíněnou sloučeninu obecného vzorce I smísit s beta-laktamovým antibiotikem a tato dvě činidla tedy aplikovat současně. Alternativně je možno shora uvedenou sloučeninu obecného vzorce I aplikovat separátně během léčby beta-laktamovým antibiotikem. V některých případech je výhodné premedikovat pacienta sloučeninou obecného vzorce I před zahájením léčby beta-laktamovým antibiotikem.

Při použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli k zvyšování účinnosti beta-laktamového antibiotika v humánní medicíně je možno tuto látku podávat samotnou nebo ji lze mísit s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči nebo ředidly. Zmíněnou látku nebo prostředek ji obsahující’lze aplikovat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskilárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. Používaný nosič nebo'ředidlo se volí na základě zamýšleného způsobu aplikace. Tak například, počítá-li se s orální aplikací, je možno sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu používat ve formě tablet, kapslí, kosočtverečných pastilek, trochejí, prášků sirupů, elixírů, vodných roztoků a suspenzí apod., v souladu se standardní farmaceutickou praxí. V případě tablet pro orální aplikaci je možno jako obvykle používané nosiče jmenovat napMklad laktozu, citoonan sodný a soH ^fos^fore^čné kyseHny. Přⁱ výro^{bě t}a^ble^t se obvykle používají různé látky způsobující rozpad tablet, jako škrob, a kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Při výrobě kapslí k orálnímu podání se jako řed^idla ^pouHvaj^í ú^čeln^ě la^oza a ^po^lyetylen^glykoly, na^příklad ^polye^tylenglykoly mající molekulovou hmotnost od 2 000 do 4 000.

K přípravě vodných suspenzí pro orální podání se účinná látka mísí s emulgátory ' a sus^penda^čními ^čini.dly. Je-H to žádoucí lze ^přidáva^t ur^čitá slad^idla neto/a chuťové ^přísady. K parenterálnímu podání, které zahrnuje intramuslkilární, intraperitoneální,' subkutánní a intravenozn^í apHkaci, se obv^ykle p^řipravuj^í s^terⁱln^í roztok^{y úči}nn^é l^k^ jejⁱc^{hž pH} se vho^dně upravuje a tlumí. ^{V příp}a^{dě p}ros^tře^dků к ^'travenoznímu ^po^dán^í je ^tře^ba ^kontro^lovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby výsledný preparát b^yl isotonický. Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin podle vynálezu normálně - obsahují zhruba od 20 do 95 % hmotnostních sloučeniny obecného vzorce I.

Při použití sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s beta-laktamovým antibiotikem je možno tuto kombinaci podávat orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně nebo intraperitoneálně. I když konečné rozhodnutí o dávkování používaném u člověka je věcí ošetřujícího lékaře, pohybuje se poměr denních dávek penamderivátu podle vynálezu a beta-laktamového antibiotika normálně v rozmezí zhruba od 1:3 do 3:1· Při použití sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s'beta-laktamovým antibiotikem se denní dávka při orálním podání pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí zhruba od 10 do 200 mg/kg tělesné hmotnosti a denní dávka při parenterálním podání - se pohybuje pro každou komponentu normálně v rozmezí' zhruba od 10 do 400 mg/kg tělesné hmotnosti. Tyto hodnoty jsou pochopitelně pouze ilustrativní a v některých případech může být zapotřebí používat dávky mimo výěe zmíněná rozmezí.

Typickými beta-laktamovými antibiotiky, в nimiž je možno společně aplikovat sloučeninu shora uvedeného obecného vzorce I nebo její soli nebo estery snadno hydrolyzovatelné in vivo, jsou:

6-(2-fenylacetamido)penicilanová kyselina,

6-(2-fenoxyacetamido)penicilanová kyselina,

6-(2-fenylproplonamido)penicilanová kyselina,

6-(D-2-amino-2-fenylace tamido)pěni cilanová kysellna,

6-⁽D-²-amⁱno-²- [^•^^-hydroxy^fe^r^^l] ace^tamⁱdo)penⁱcⁱlanov^á kyselina, ⁶-⁽D-²-amino-²-^[l ,⁴-cyklohexa^dienyl]ace^ternⁱdo)^penⁱcⁱlanov^á k^ysвlⁱna^,

6-(1-aminocyklohexankarboxamido)pěnic ilanová kyselina,

6-(2-karboxy-2-fenylacetamido)penicilanová kyselina, ⁶-⁽²’-karboxy-²-[3-^thien^yl]acetam^ido)^penicⁱlanov^á kyselina, .

6-(D-2- [44etylpiperazin-²,3-dion-1-karboxianido]-²-fejnyLacetamido)penicilanová kyselina,

6-(D-2- (4-4^^0^-1,5-nafo]-2-feinylacetamido)penicilanová kyselina, 6-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido)penicilanová kyselina,

6-(D-2-sulfoamino-2-fenylacetemido)penicilanová kyselila,

6-⁽D-2- ^[imidazolidin-2-on-¹ -karboxamidoJ-²-^feny^lac e-tamido) penicHanovái kyeelina, 6-⁽D-^[3-metylвul^foⁿylⁱInⁱdazo^lidⁱn-²-on-¹-karboxamⁱdo]-²-^feny^lace^tanlⁱdo)^penⁱc^ilanov^á kyseí-ina, 6-⁽[^hexahydro-¹H-azв^pin-¹-ylJme^tylenamⁱno^)penⁱcⁱlanov^á kyseli.na, <

ac в toxyme tyl-6-(2-fenylac e tamido)pěnic ilanát, acetoxymetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicilanát, ace^toxyme^tyl-6-⁽D-²-amino-²- [⁴~hydroxy^fenyl^] ace^tamido)penici^lanát^, pivaloyloxymetyl-6-(2-fenylacetamido)penicilanát, pivaloyloxymetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicilanát, ^pivaloy^loxyme^tyl-6-⁽D-²-amⁱno-²- ace^tan^Ldo^)pcnicⁱlan^át,

1-(etoxykarbonyloxy)etyl-6-(2-fenylacetamido)penicilanát,

1-(etoxykarbonyloxy)etyl-6-(D-2-amino-²-fenylacetamido)penieilanát, ¹-⁽e^toxykarbonyloxy⁾e^tyl-6-⁽D-²-amⁱno-²- Dl-tydroxyfenyl] ace^tamⁱdo)^penicilianát^, 3-ftalidyl-6-(2-fenylacetamido)penicilanát,

3-ftalidyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicilanát,

3-^fta^lidy^l-6-^(D-²-amⁱno-²- ^l-tydroj^enyl] ace^tamido)penici^lan^át, 6-(2-fenoxykarbonyl-2-fenylacetamido)pěnicilanová kyselina, 6-(2-tol;ylox,ykarbo^:^-2-^:fei\^^]a(^etia^:^(^o)pěnicilanová kyselina, 6-⁽²-[5-in^dany^loxykar^bon^yl] -²-fenylace^tamⁱdo)penⁱci^lanov^á kyselina^{, 6}-⁽2-^fenoxy^karbonyl-2- [j-tMei^l] acetami^do⁾penⁱc^ilanov^á k^ysвlina^, 6-⁽²-^tol^ylox^ykar^bon^yl-²-p-thiei^rl] ace^tam^ido^)pěnⁱci^lanová k^yse^lina^, 6-⁽2- [5-indanyloxykar^bonyl^]-²- [3-thienyl^] acetamLdo^entoilanováí kyseHna, 6-(2,2-dimetyl-5-oxo-4-fcnyl-1-imLdazolidinyl)penicLlanová kyselina,

6- (D-²- [3-^fш'^fш^rylidinшnino-²-oxo^Lmⁱdazolⁱdⁱn-¹ -kar^boxam^ido^] -²- [4-tydroxyfeny^ ac e^tam^Ldo⁾penicilanová kyselina,

7- ^-^^ormylo^-²-^^!acetanido)-3-( ^-metyl-S-totoazoly^ t^hiome^tyl)-3-^deace^toxymet^ylce^falosporanová kyselina,

7-(D-2-aminoo2-feвylacettmndd)-Ззc]’йordeaceto]qylet^ylcefalosporanová kyselina, 7-⁽D-²-amⁱno-²- ©ι^τΙ¹ acetamidoHeacetoxyce^tosporanovái kyselⁱna^{, 7}-⁽²- ^[2-ιшnⁱno-⁴-^thLazol^yl^] -2-[metoxyimⁱno] ace^tam^ido⁾cefa^los^poranov^á kyselka^,

7—⁽²— C/í-thier^l¹ acetami^do)ce^falosporanová kyselina^{, 7}“⁽²-^[1 -totoazoly^ 80^8^^)-3-( ^[5-metyl-1,З,⁴-thiacLiazol-2-yl]thiomet/l-l-deacetoxymetylcefalosporanová kyselina,

7-(D-2-amLno-2-fenylacetamido)deacetoxycefalosporanová kyselina,

7-al^fa-me^toxy-7-⁽²- ^-thierqrl] acetιanido)-3-^kar^bamoylo:^χymc^tyl-3-^deace^toxymctylce^falos^poranόvá kyselina,

7-(2-kyanacetamido)cefalosporanová kyselina, 7-(D_2-hydroxy-2-fer^nylaceti^anido)-3-( [l-met^yl-5-tetrazo^ljr]^] thⁱomety^l)-3-dea^cet^oxymety^lcefalosporanová kyselina,

7-(2- [44p5yridylthio]acetamidd)ccffllspor<wiová kyselina, ^7-(D_2-a^mi^no-2- ^[i ,4-cyklohexadienyl]ace^tam^ido⁾ce^fa^lospoma^nová tyseHna, 7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)cefalospomanová kyselina, ⁷-⁽D-2- [⁴-etyi^pi^pe^maziⁿ-2^,3-di^on-1-kamboxamⁱdol-2-[4-^hydmoxy^fenyť]a^ce^ta^mido)-³-⁽[1^-mety^l-5-tat^maz^olyl]thio^met^yl)-3-deacetox^yme^ty^lce^fa^lospomanová kyselina, a farmaceuticky upotřebitelné soli těchto sloučenin.

Oáb^níbůrn ^je jasné, že ⁿěkte^mé z výše uvedených beta-la^ktamovýc^h der^áU ^jsou úč^é jak při orálním, tak při pamentemálním podání, zatímco jiné z těchto látek jsou účinné pouze ^{při po}dáⁿí ^pa^rent^erálⁿím. Má-li se tedy sloučenina o^becn^ého v^zor^ce I neto ^{její s}úl ^{nebo es}t^{er sna}d^no h^ydr^o.l^yzovatelⁿý ⁱn vⁱvo ^pou^žít sou^časn^ě (tj. ^ve směs^ s ^{beta-laktamový}m antⁱb^iotik^em, kt^eré ^je účinné ^pouze ^při ^parenteráln^í aplikaci je ťře^ba pou^žít ko^mbinovan^ý p^rostře^dek vh^odný k ^parente^rálⁿím^u podání. ^Má-H se sloučerána o^becn^{ého vzor}C^{e 1 nebo j}e^jí sůl ^neb^o ester ^pou^žít současn^ě (ve ^srn^ěs^iC s ^beta—^laktamovým ап^ЭДо^кет, kte^ré je ^účinn^é jak ^př^{i or}álⁿím, t^ak i ^při ^parenteráln^ím ^podání, je možno ^tu^to sités ^účinných lá^tek u^pravovat buň na prostředky k orálnímu podání, nebo na prostředky k podání parenterálnímu. Mimoto je ^mož^{no o}rálně a^plⁱkova^{t p}ros^třede^k obsahuj^ící slou^čen^{inu obe}cn^{ého vzorce} I ^{nebo její} sůl ^neb^{o es}te^{r a} sou^časn^{ě p}aren^ter^áln^ě a^plikova^{t bet}a-la^{ktamové antibio}t^ikum. Je p^ochopiteln^{ě rovn}ěž m^ožné ^aplik^ov^at pros^tře^de^k o^bsahující složeninu o^{becného vzorce 1 nebo jej}í sůl nebo ester parenterálně a souběžně orálně aplikovat beta—laktamové antibiotikum.

V^ynál^ez ilustrují n^ásledujíc^{í příkl}a^{dy p}rove^dení, jim^iž se vš^{ak rozsah v}y^nálezu v ^žá<iⁿé^m smě™ ne^om^ezuje. V tě^cht^{o p}říkla<lech ^byla ⁱn^fra^červen^á spettra ^(IČ spettra) mě^{řena za pou}žití t^ablet^ek s b^romide^m d^selným (KBr-techrdka) a a^bsor^pční p^ásy potřebné ^{k urče}ní sl^oučeⁿi^ny se udáv^aj^í ve vlno^ech (ст’Ъ· Nu^kleárn^{í m}agn^{etická resona}nčn^í вдоЗДго ⁽NMR spektra) byla měřena při 60 MHz v roztoku v deuterochloroformu (CDClj) nebo ^pem^deutemodimetylsulfoxidu (DMSO-dg) a . polohy signálů se vyjadřují v ppm oproti tetrametylsilanu. Tvary signálů se popisují zkratkami s následujícími významy:

s = singlet, d = dublet, q = kvartet, m = multiplet.

Příklad 1

1,1-oiixid benzy1-2beta-acetoxymety1-2a1fa-mety1-(5R)penam-3a1fa-kamboxy1átu ^{Roztok 3},49 ^g ben^zyl-2b^eta-^acetoiym^ety^l-2^al^fa-me^tyl-⁽5R^)penam-³al^fa-^karb^oiylátu ^{ve 35} ml ^chl^orof^ormu se ^{ochladí na 0} °C ^{a za míchá}n^í se ^k němu v ^patnáctiminut^ové^m iⁿte^{rva lu přidá ve dvou dávkách} 5 g ³-c^hlorpembenzoov^é k^yselin^y o čist^otě 85 %. Chl^adicí l^ázen ^{se pak o}ds^traní ^{a s}m^ěs se míchá p^řes·noc bez chlazení. Reakčⁿí ^smě^s s^{e zno}vu ^ochl^{adí na 0} °^{C a přidá} s^{e k ní 70} ml vo^dy a ⁷⁰ . ml etylacetátu. Or^ganická vr^ei se oddělí ^{a po}s^tu^pně ^{se pro}m^yje ^vodným ^roztokem sⁱř^ičitanu siného, nasyceným vodným rozt^ok^em h^yd^rog^enuhlič^itanu ^{sodného a na}sycen^ým v^odným rozUtem ctooridu sodného Po v^ysušeⁿí sí^ranem s^odným se ^organic^ká vrsto ^odpaří v^{e vaku}u, čím^ž se zísta 4^,8 ^g hnědéh^{o o}lej^ovitéh^o pi^diikUi, ^{který pozvolna} krystaluje.

uv^{edený prod}u^kt se ^mo^zpustí ve 35 ml chloroformu ^{a je}ště 19 h^odiⁿ se ^dá^{le oiid}u^{je za použití 5 g 85}$ ^kyselⁱny ^c^^pei^benzoov^ ^Shora ^po^psaným ^zpracováⁿím ^reakční smě^si se ' ^získá su^{rový prod}u^kt uve^{dený v} názivu. Ten^to surový ^produ^kt se r^oz^pustí ^v d^hl^m^anu ^{a roztok} se pomyje n^asy^ceným ^vodným roz^em hydrogenuhli^tanu stáného K dRhl^m^^^éi^ ^roztoku ^{se přidá ho}ř^ečna^tý a aHkní uhU, směs se zfiltru^je ^a dichloria^^ se ^odpaří ve vakuu. Získá se 3,0 g (výtěžek 79 %) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum (CDCl-) produktu obsahuje následující signály:

1,25 (3, 3H), 2,00 (s, 3H), 3,40 (d, 2H), 4,55 (m, 4H), 5,15 (s, 2H) a 7,30 (s, 5H) ppm.

Příklad 2

1,1 -Oiixi2betete-etotoxy^jtetyl-lalfaemelyl5()p)nemam-lalfk-kbobolylové kyseliny ' K roztoku 84,5 g 1,1-diotid benzolalЬetltlcetoteaetyltlalfayaetelt(5R)penаaa3alala fkerbotylátu i 1,1 litru etylecetátu se přidá 44 g 5% peládie ne uhlí. Směs se 2 hodiny třepe ve lodíkoiO etmosfOře ze přetleku cce 0,35 MPe, nečež за ketelyzátor odfiltruje.

Shore získený filtrát se spojí s odpoiídejícím filtrátem z opekoienOho pokusu e jeho objem se zredukuje ne 1,5 litru. K tomuto roztoku se pomelu přidá 1,7 litru hetenu. Objem lýslednOho roztoku se sníží ne cce 2 litry, iyloučený peiný meteriál se odfiltruje e rozmíchá se s hetenem. Získá· se 98 g (výtěžek 76 %) produktu uiedenOho i názyu.

NMR spektrum (CDClj + DMSO-dg) obsehuje signály při

1,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,55 (d, 2H) e 4,65 (m, ..4H) ppm.

IČ spektoum produkto ⁽KBrttochn^ika⁾ o^bsehuje p^ásý při

785^, 1 1 225 ^e 1 190 cnf*.

Anelýze: pro c₁₀Hi₃no₇s iypočteno: 41,2 % C, 4,49 % H, 4,80 % N, 11,0 % S;

nelezeno: ' 41,34% C, 4,55 % H, 4,_tiB1 % N, 11,0β % S.

Příkled 3

Benzylalbetlalcetotyaetylalelfeaaetolf(5R)peneaa3elfef kurbotylát ^Směs ⁶⁸ ml ecetenhydridu e ¹⁰ ' m^l toluenu se i bence s kuletým dnem^, o^pe^třen^O des^letaí ^hleiou i chled^ičem i po^loze ^pro ^desti^llci^, zehříiá do te^plot^{y 112} °C. Jekrnile teplote iystou^pí ne ¹¹² °^ zečne ^přech^ázet ^pelný ^des^tilát e do ^blйk^y se stojnou rycM-ost^ je^kou pochází destilát, přidáiá toluen předehřátý ne cce 100 °C. Pomelá destilece e přidáiání toluenu se ^proi^ád^{í 20} a¹nu^t, nečež se ke tapeltaě i ^bence s kutotým ^dnem ^přidá W g lalto-otMu benzylal,ladlaetyl-(5R)^penlaf3llfeaklrbobylátu, přičemž okemžitě iznikne roztok. V pomelO destneci. tohoto roztoku i ^bence e i ^přidáián^í ^edehMtoho topenu se ^krečuje jeěto · ^de^láích . ¹5 mtout. B^ěhem cel^Oho tohoto postoj se tohoto i ^bence s kletým ^dnem udržuje ne ¹¹² °C. Ke^Hne i ^bence s kuto^tým dnem se ochle^dí ne teplotu mtotoos^ a odpe^ří se · ie iekuu. Získá se hnědý olejoiitý metertá^ který se roztřep© mezi 100 ml etylecetátu e 100 ml iody· Hodnoto pH iodnO fáze se upreií ne 7,9, orgenická irstie se oddělí, promyje se postupně iodou e nesy^ným iodným roztokem chloridu sodnOho, nečež se iysuší e odberií ze použití sírenu sodnOho e ektiiního uhlí. Po odpeření ie iekuu se získá 10,1 g sloučeniny uiedenO i náziu, i suroiOm steiu.

Př í к 1 e d 4

Benzyl-2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5R)penam-3elfa-karboxylát

Postup popsaný v příkladu 3 se opakuje v desetinásobně větším měřítku s tím, že se po přidání benzylesteru teplota uvnitř banky udržuje na 115 °C a v zahřívání po přidání benzylesteru se pokračuje 1 hodinu. Výtěžek surového produktu uvedeného v názvu činí 122 g.

Produkt z tohoto příkladu se spojí s produktem z příkladu 3 a směs se chromatografuje na 4 kg silikagelu. Sloupec se vymývá směsí etylacetátu a chloroformu (1:9), přičemž se odebírají frakce o objemu 500 ml. Průběh této sloupcové chromatografie se sleduje chromatografií na tenké vrstvě, podle které se některé frakce spojí do 3 hlavních řezů.

Řez 1 obsahuje 7,0 g olejovítého materiálu, který se odloží. Řez 2 obsahuje 67,5 g pevné látky, tvořené prakticky čistým produktem uvedeným v názvu. Řez 3 obsahuje 21,7 g pevné látky, která je rovněž tvořena prakticky čistým produktem uvedeným v názvu. Součet výtěžků produktů v řezech 2 a 3 představuje celkový výtěžek 72 %.

Produkt z řezu 2 se při teplotě 60 °C rozpustí ve 450 ml isopropylalkoholu. Roztok se nechá pomalu zchladnout a vyloučený produkt se odfiltruje. Po překryštelování se získá 34,1 g materiálu.

NMR spektrum (CDCl^) tohoto produktu obsahuje signály při

1,30 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,05 (dublet dubletů, 1H), 3,55 (dublet dubletů, 1H), 4,05 (q, 2H), 4,80 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,30 (m, 1H) a 7,30 (s, 5H) ppm.

Příklad 5

Benzyl-2be ta-ac e toxyme tyl-2alfa-me tyl-(5R)penam-3alfa-karboxylá t

Roztok 31 g lalfa-oxidu benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu ve 210 ml acetanhydridu a 320 ml toluenu se zahřeje к teplotě varu. Ze směsi se nechá pomalu oddestilovávat kapalný destilát, přičemž se současným přikapáváním toluenu udržuje v reakční nádobě konstantní objem. Po 30 minutách se odebere vzorek reakční směsi a změří se jeho NMR spektrum, podle kterého obsahuje reakční směs 1 alfa-oxid benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu, 1beta-o.xid benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu a benzyl-2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5R)penam-3alf9-karboxylát v poměru zhruba 1:4:4.

V pomalém oddestilovávání a v přidávání čerstvého toluenu se pokračuje ještě 25 minut, načež se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi vodu a etylacetát. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 3,0 a vrstvy se 15 minut míchají. Hodnota pH se zvýší na 8,0, vrstvy se oddělí, organická vrstva se postupně promyje vodou o pH 8,0 a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem sodným. Odpařením organické vrstvy ve vakuu se získá olejovítý zbytek, který se vyčistí sloupcovou chromátogr&fií na silikagelu za použití směsi etylacetátu a chloroformu v poměru 9:1 jako elučního činidla. Průběh sloupcové chromatografie se sleduje chromatografíí na tenké vrstvě a frakce obsahující prakticky čistý produkt se spojí a odpaří. Získá se 17 g sloučeniny uvedené v názvu. Malý vzorek tohoto materiálu se rozmíchá v éteru a suspenze se zfiltruje, čímž se získá bílý pevný produkt.

Analýza: pro C^H^NO^S vypočteno: 58,40 % C, 5,48 % H, 4,01 % N; nalezeno: 58,38 % C, 5,55 % H, 3,99 % N.

Přední frakce vymyté ze sloupce se znovu podrobí chromatografii a takto 'získaný další produkt se spojí s materiálem získaným výše. Po rozmíchání těchto spojených podílů v éteru se získá celkem 18 g (výtěžek 50 %) benzyl-2beta-acetoxymetyl-2-alfa-metyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu.

Příklad 6

1,1-Diidid natrium-2beta-acetoxyinetyl-2alfa-metyl“(5R)penam-3alfa-karboxylátu

K suspenzi 1,1-dioxidu 2beta-acetoxymetyl-2alfa-metyl-(5R)penam-3-alfa-karboxylové kyseliny (50 g) ví 000 ml vody se za míchání přidává 1N hydroxid sodný až do dosažení stabilního pH 5,0. Takto vzniklý vodný roztok se lyofilizuje, čímž se získá 50 g (výtěžek ' 92 %) so^dn^é soli uve^dené v n^ázvu^, o[a]²^ = 109^,4° (voda, с = 1).

D

NMR spektrum produktu (BMSO-dg) obsahuje signály při

1,50 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,35 (q, 2H), 3,90 ' (s, 1H), 4,55 (q, 2H) a 5,00 (m, 1H) ppm.

IČ spektrum produktu (KBr-technika) obsahuje pásy při

785^, 1 625^, 1 325 a 1 240 cm^-1.

Příprava A

1Alfa-oxid benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu

K roztoku 1 756 g 1alfa-oxidu benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu ve 13,2 litrech tetrahydrofuranu se přidá nejprve 9,4 litru vody a pak 755 g hydrogenuhličitanu sodného a 1 756 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém. Výsledná směs se 1 hodinu třepe ve vodíkové atmosféře za přetlaku cca 0,35 MPa, načež se zředí 3.,8 litru etylacetátu a 3,8 litru vody, a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje etylacetátem a etylacetát z promývání se přidá k filtrátu. Organická vrstva se oddělí a promyje se nejprve 7 litry vody a pak 7 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší a odbarví za použití 450 g síranu sodného a 280 g aktivního uhlí, načež se odpaří - ve vakuu. Získá se 833 gramu (výtěžek 72 «) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum produktu (CDCl^) obsahuje signály při

1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,65 (m, 1H), 5,25 (s, 2H) a 7,40 (s, 5H) ppm.

Příprava B

1Alfa-oxid benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu

Roztok 1 777 - g benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu v 7,5 litru chloroformu se za míchání pod dusíkem ochladí na 0 - °C a po částech se k němu během 35 minut přidá 796 g 3-chlorperbenzoové kyseliny o čistotě'85 %· Během přidávání se teplota udržuje na 0 °C. V míchání při teplotě 0 °C se pokračuje ještě 15 minut, načež se reakční směs bez chlazení míchá přes noc. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje a chloroformový roztok se třikrát promyje 3,7 - litru 5% vodného roztoku hydroxidu sodného. K chloroformovému roztoku se pak přidá 126' g aktivního uhlí, směs se 10 minut míchá, načež se uhlí odfiltruje. Chloroformový roztok- se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a vysuší se síranem sodným. Odpařením chloroformového ' roztoku ve vakuu při teplotě 25 až 29 °C se získá 1 756 g (výtěžek 95 %)'sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum (CDClj) vzorku sloučeniny uvedené v názvu, získané z analogického pokusu, obsahuje signály při .

1,35 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 1,15 (m, 3H) a 7,55 (s, 5H) ppm.

Příprava C

Benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3-karboxylát

K roztoku 1 646 g 6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylové kyseliny v 10,1 litru Ν,Ν-dimetylacetamidu se během 10 minut při teplotě cca 0 °C přidá 709 ml trietylaminu. Teplota směsi se uprav^í na 10 °C a během 4 minut se přidá ⁶°2 ml ^nzy^romi-du. ^K reakěn^í směsi se přidá 941 ^g molekul^árn^ího s^a (4.Ю^-10 m⁾ a výsledná sm^ěs se m^há přes noc ^bez vnějšího chlazení. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se vnese do směsi 44 litrů vody s ledem a 14 litrů etylacetátu. Hodnota pH vodné fáze se 6N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2,0 a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva s-e extrahuje dalším etylacetátem a spojené etylacetátové roztoky se postupně promyjí 14 litry nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 14 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Etylacetátový roztok se vysuší síranem sodným a pak se odpaří ve vakuu při teplotě 25 °C. Zbytek se rozpustí v 5,5 litru isopropylalkoholu o teplotě 60 °C a roztok v isopropylalkoholu se za míchání pomalu ochladí. Vysrážený pevný materiál se odfiltruje, promyje se studeným isopropylalkoholem a vysuší se na vzduchu, čímž se získá 1 777 g (výtěžek 85 %) sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum (CDClj) obsahuje signály při

1,40 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 4,55 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,75 (s, 1H) a 7,35 (s, 5H) ppm.

Druhý podíl produktu o hmotnosti 110 g se získá z isopropylalkoholových matečných louhů.

Příprava - D lAlfa-oxid 2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylové kyseliny

K 1,4 g předhydrogenovaného 5% paládia na uhličitanu vápenatém v 50 ml vody se přidá roztok 1,39 g 1alfa-oxidu benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se 1 hodinu třepe při teplotě 25 °C ve vodíkové atmosféře za přetlaku cca 0,315 MPa, načež sé zfiltruje. Z filtrátu se většina tetrahydrofuranu odpaří ve vakuu a vodná fáze se extrahuje éterem. Éterické extrakty se odpaří ve vakuu, čímž se získá 0,5 g materiálu tvořeného převážně 1alfa-oxidem benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátuo

Shora získaný 1alfa-oxid benzyl-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu se smísí s dalšími 2,0 g 1alfa-oxidu benzyl-6,6-dibrom-2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylátu a směs se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. Roztok se přidá k 4,0 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém v ⁵⁰ ш¹ vod^y a výsle^dn^á směs se ^přes noc tře^pe ^při teplotě 25 °C ve vodíkové atm°^sféře ^za přetlaku cca 0,315 MPa. Reakční směs se zfiltruje a filtrát.se extrahuje éterem. Extrakty se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí chromatogragií na silikagelu za použití chloroformu jako elučního činidla. Získá se 0,50 g materiálu.

Shora získaný materiál se 2 hodiny hydrogenuje při teplotě 25 °C za tlaku cca 0,315 MPa ve směsi stejných dílů vody a metanolu, v přítomnosti 0,50 g 55 paládia na uhličitanu vápenatém, pak se přidá ' dalších 0,50 g 5% paládia na uhličitanu vápenatém a v hydrogenaci při te^plot^ě 25 °C za ^tlaku 0,3¹5 ^MPa se pokračuje p^řes noc. ^Reak^čn^í směs se zf^iltruje^, ex^tra^huje se éterem a extrakty se odloží. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 1,5 a vodná fáze se extrahuje etylacetátem^. Etylacetátové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 0,14 g sloučeniny uvedené v názvu.

NMR spektrum produktu (CDClj/DMSO-dg).obsahuje signály při

1,4 (s, 3H),·1,64 . (s, 3H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (s, 1H) a 4,54 (m, 1H) ppm.

IC s^pe^ktrum ^pro^du^ktu ⁽K^Br-tec^hnika⁾ obsahuje ^pás^y p^ři 1 795 a ¹ 745 cm' .

Příprava E

1Beta-oxid 2,.2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylové kyseliny

K míchané suspenzi 2,65 g (12,7 mmol) 2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylové kyseliny v chloroformu se při teplotě 0 °C přidá 2,58 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny. Po 1 hodině se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v malém množství chloroformu a roztok se pozvolna zahušťuje tak dlouho, až se začne vylučovat sraženina.

V tom okamžiku se odpařování přeruší a směs se zředí éterem. Sraženina se odfiltruje, promyje se éterem a vysuší se, čímž se získá 0,615 g lbeta-oxidu penicilanové kyseliny o teplotě tání 140 až 143 · °C.

s^pe^ktrum ^produ^ktu (roztok v chloroform^ o^bsa^huje ^pás^{y při 1 775} a ^{1 720} cm^-1.

NMR spektrum produktu (CDClj/DMSO-dg) obsahuje signály při

1,35 (s, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 4,50 (s, 1H) a 5,05 (m, 1H) ppm.

Z NMR spektra je možno soudit, že produkt má čistotu zhruba 90 %.

Z analýzy matečných louhů tvořených roztokem ve směsi chloroformu a éteru vyplývá, že tyto matečné louhy obsahují další 1beta-oxid 2,2-dimetyl-(5R)penam-3alfa-karboxylové kyseliny a rovněž určité množství 1alfa-oxidu 2,2-dimetyl-(5R)penan-3alfa-karboxylové kyseliny.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (8)

1. Způsob výroby 1,1-dioxidů acetoxymetylpenamderivátů obecného vzorce I,

ДХ^-о -C-CH ₀Л~Ъ, ⁰ COOR¹ (I) ve kterém ^r1 znamená atom'vod^íku ne^bo esteroteorný zbytek snadno ^hydrolyzovate^lný in vr^o, nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III,

O

L^Sx,CH2_o“^{c _CH}3 ⁰ coor3 (III) ve kterém r3 znamená atom vodíku nebo esterotvorný zbytek snadno hydrolyzovatelný in vivo, nebo běžnou chránící skupinu karboxylové funkce penicilinu, nebo její sůl, nechá reagovat s oxidačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, (III) ve kterém má shora uvedený význam, nebo její soli, načež se popřípadě z výsledného produktu odětěpí chránící skupina karboxylové funkce a získaný produkt obecného vzorce I, v němž znamená atom vodíku, se popřípadě převede reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučeniny obecného vzorce

H°\ ° ° Jjš CH₂-O-C-CH_{3 o}jX-2S³, O ' \ COOR¹

ve kterém

r1 znamená atom vodíku, 3-ftalidylovou skupinu, 4-krotonolaktonylovou skupinu, gama-

-butyrolekton-4-ylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce nebo kde

4 5

R a R^y nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo metylovou skupinu a znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ného jejich farmaceuticky ho vzorce upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecně- ve kterém

R¹ má shora uvedený význam, nechá reagovat s oxidačním činidlem, načež se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R¹ znamená atom vodíku, převede reakcí s bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

3. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučeniny vzorce

COOH nebo jejích farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce

O

II ve kterém (R^)l znamená chránící skupinu karboxylové funkce, vybranou ze skupiny zahrnující tetrahydropyranylový zbytek, benzylový zbytek, 4-nitrobenzylový zbytek, benzhydrylový zbytek, 2,2,2-trichloretylový zbytek, terc.butylový zbytek nebo fenacylový zbytek, nechá reagovat s oxidačním činidlem, z produktu se odštěpí chránící skupina karboxylové funkce a získaná sloučenina se popřípadě převede reakcí s bází na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako oxidační činidlo použije manganistan alkalického kovu, manganistan kovu alkalické zeminy nebo organická peroxykyselina.

5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, Že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce III oxiduje působením 0,5 až 5 molekvivalentů manganistanu alkalického kovu nebo manganistanu kovu alkalické zeminy, v inertním rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.

6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III oxiduje působením manganistanu draselného.

7. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III oxiduje působením 2 až 5 molekvivalentů organické peroxykyseliny, v inertním organickém rozpouštědle při teplotě od -20 °C do 50 °C.

8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce III oxiduje působením 3-chlorperbenzoové kyseliny.