JPS59116289A - β−ラクタム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム化合物の化学的製造方法、特にα
−酸性基を含有するアシルアミノ側鎖を有するβ−ラク
タムに置換基を導入することに関する。この方法により
製造された置換されたβ−ラクタム化合物のあるものは
抗菌剤であり、他のものはこのような抗菌剤を製造する
ための中間体と）して有用である。

本発明は炭素原子上にアシルアミノ基を含有するアシル
アミノβ−ラクタム化合物をハロゲン化剤及び親核性試
薬と反応させることを含むアシノしアミノβ−ラクタム
化合物の置換方法において、アシルアミノ基がカルボニ
ル基に隣接する炭素原子上に酸性基を有することを特徴
とする方法を提供する。

特に、本発明方法は部分構造（１１ （式中、Ｘは酸性基であるンを有するβ−ラクタムをハ
ロゲン化剤及び親核性試薬と反応させることを含む。

酸性基は例えばカルボキシル基、ＣＯ２Ｈまたは硫黄の
ような陰性基を担持することができる他の基、例えば５
Ｏ３Ｈであってよい。

酸性基はアシルアミノ側鎖のカルボニル基に隣接した炭
素原子に結合しており、この炭素原子は側鎖はα位と通
常称される。

本発明方法は構造（ＩＡ） 中の矢印をつけた位置への親核性試薬の攻撃により進行
すると考えられる。

従って、親核性試薬はこの反応を受けることができる親
核性基供与源のいかなるものでもよい。

このような親核性基の例には例えばアルコキシ及びアル
キルチオが含まれる。

従って、一つの観点において、本発明は部分構造（１） （式中、Ａはアルコキシまたはアルキルチオを示し、そ
してＸは酸性基を示すンを有するβ−ラクタム訪導体の
製造方法であって、部分構造（目を有するβ−ラクタム
をハロゲン化剤及びアルコキシもしくはアルキルチオ基
の供与源と反応させることにを含む方法を提供する。

アルコキシ及びアル壬ルチオ部分における好適なアルキ
ル基には１〜６個の炭素原子を含有する直鎖及び分枝状
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチ
ルが含まれる。特別のアルキル基はメチル基である。

好ましくはＡはアルコキシを示し、好適にはＣｌ−６ア
ルコキシを示す。

部分構造（旧は好ましくは、ベナム、ビスノルペナム、
セフェムまたはオキサセフエムを示す。

かくして、好ましい観点において、本発明は式％式％ 式中、ＲはＣｌ−６アルキルを示し、Ｒ１は炭化水素ま
たはへテロシクリル基を示り、Ｒ”　は水素または医薬
として適当な塩もしくはエステル基を示し、Ｒ３は水素
まだは医薬として適当な塩もしくは生体内で加水分解さ
れうるエステル基を示し、そしてＹは−８，ＣＡＣＨｓ
）２−１Ｓ　ＣＨ２−またはＹ’　　ＣＨ２Ｃ（Ｚ　）
　＝であり、ここでＹｌ　　は酸素、硫黄まだは−ＣＨ
２−であシ、そしてＺは水素、ハロゲン、ＣＩ−。アル
コキシ、−ＣＨ２Ｑ　　ｔたけ−Ｃ）Ｔ＝ＣＨ−Ｑ　　
を示し、ここでＱは水素、ハロケン、ヒドロキシ、メル
カプト、シアノ、ピリジニウム、カルボキシもしくはそ
のエステル、ｃｌ−６アルコキシ、アシルオキシアリー
ル、ヘテロシクリルまたはへテロシクリルチオをボす】
で表わされる抗菌的に活性なβ−ラクタム化合物の製造
方法であって、式（ＩＶ） ■ （式中、Ｒ１及びＹは式（ｌｉｔ）におけると同一の意
義を有し、そしてＲＸは水素またはカルボキシル遮断性
基であるＪで表わされる化合物をハロゲン化剤及びＲＯ
−イオンの供与源と反応させ、次いで所望ならば生成物
を塩またはニスデルに転換することを含む方法を提供す
る。

「炭化水素」という用語は１８個以下の炭素原子、好適
には１０個以下の炭素原子を含有する基を含む。好適な
炭化水素基にはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル
、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５
−７シクロアルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ，
−６）−アルキル、アリール及びアリール（Ｃ，−６）
アルキルが含壕れる。

本明細書−中で用いた場合、「アリール」という用語は
５個以下の、好ましくは３個以下の、ハロゲン、Ｃ１−
６フルキル、フェニル、ＣＩ−。アルコキシ、ハロ（Ｃ
，−６１アルキル、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、カル
ボキシ、Ｃｌ−６アルコ午シ力ルホニル、Ｃｌ−６アル
コキシカルボニルーＣＣ，、）アルキル、Ｃｌ−６フル
キルカルポニルオキシまたはＣ１−６アルキルカルボニ
ル基から選択された基で置換されていてもよいフェニル
及びナラチルを含む。

「ヘテロシクリル」という用語は環上に酸素、窒素及び
硫黄から選択される４個以下のへテロ原子を含有し、か
つ３個以下のハロケン、ｃｌ−６アルキル、Ｃ１−６ア
ルコキシ、ハロー＋　Ｑ、　、　Ｊアルキル、ヒドロキ
シ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよ
いアミン（Ｃ，−６Ｊアルキル、カルボキシ、Ｃｌ−６
アルコキシカルボニル、ｃ、−６アルコキシカルボニル
（ｃ、、、−６１アルキル、カルボキシ（Ｃ，−６］ア
ルキル、スルフォ［Ｃｌ−６）アルキル、アリールまた
はオキソ基で置換されていてもよい単一または縮合環を
含む。

好適には、ヘテロシクリル環は４〜７個の環原子、好ま
しくは５〜６個を含む。

式（ＩＩＨで表わされる化合物中のＹとして好ましい値
は一８□Ｃ（ＣＨ３１２及ヒ−８−ＣＨ２Ｃ（Ｃ１’（
２Ｑ　］　＝すなわち式（ＩＶ）で表わされる化合物は
好ましくはペニシリンまたはセファロスポリンである。

Ｙとして特に好適な値は−５−Ｃ（ＣＨ３＋、、−であ
る。

好ましくは、Ｒ１はフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニル
、３，４−ジヒドロキシフェニルまたは２−もしくは３
−チェ三ルを示す。

好ましくは、Ｒ／／ｉメチルを示す。

好適な医薬として適機な生体内で加水分解されうるエス
テル基の例には人体中で容易に分解して元の酸またはそ
の塩を残すものが含１れる。このタイプの好適なエステ
ル基には部分式（１）、（１１）％式％： （） （１１ ） （式中、Ｒａ　は水素、メチルまたはフェニルであり、
Ｒｂ　はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは
フェニルであり、あるいはＲａ及びＲｂ　は−緒に１ま
たは２個のメトキシ基で置換されていてもよい１．２−
フェニル基を形成り、ＲＣはメチルまたはエチル基で置
換されていてもよいＣ１−６アルキレンを示し、Ｒｄ及
びＲｅ　は各々独立してＣ１−６アルキルを示し、Ｒｆ
　はＣｌ−６アルキルを示す］を有するものが含まれる
。好ましい生体内で加水分解されうるエステル基の例に
は例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
α−アセトキシメチル及びα−ピバロイルオキシエチル
基のようなアシルオキシアルキル基、エトキシカルボニ
ルオキシメチル及びα〜エトキシ力ルホニルオキシエチ
ルのようなアルコキシ力ルホニルオキシアルキル基、ジ
メチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチル
アミンメチルまたはジエチルアミノエチルのようなジア
ルキルアミノアルキル、特にジ低級アルキルアミノ基：
フタリジル及びジメトキシフタリジルのようなラクトン
基及び第二のβ−ラクタム抗生物質にまたはβ−ラクタ
マーセ明害剤に結合したエステルが含剪れる。

好適な式（胴で表わされる化合物の医薬として適商な塩
、例えば、アルミニウム塩、ナトリウムまたはカリウム
のようなアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウ
ムのようなアルカリ土類金属及びアンモニウムまたハ置
換アンモニウム塩、例えば、トリエチルアミンのような
低級アルキルアミン類、２−ヒドロキシエチルアミン、
ビス−（２−ヒドロキシエチルアミンまたはトリス−（
２−ヒドロキシエチルアミンのようなヒドロキシ低級ア
ルキルアミン類、ジシクロヘキシルアミンのようなシク
ロアルキルアミン類とのもの、−またはプロ力イン、ジ
ベンジルピペラジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルア
ミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビステヒ
ドロアビエチルアミン、エチレンジアミンとのもの、ま
たはピリジン、コリシンまたはキノリンのようなピリジ
ンタイプの塩基とのものが含壕れる。

式（Ｌｌにおける基−Ｃ０２ＲＸとして好適なカルボキ
シル遮断性誘導体にはカルボン酸の塩及びエステル誘導
体が含まれる。誘導体は好ましくは反応の後段階で容易
に裂開されうるものである。好適な塩には金属塩、例え
ばナトリウム、カリウム及びリチウムとのもの、及び第
三アミン塩、例えばトリ低級アルキルアミン類、Ｎ−エ
チルピペリジン、２．６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メ
チルピロリジン、ジメチルピペラジンとのものが含まれ
る。

好ましい塩はナトリウムまたはトリエチルアミンとのも
のである。

好適なエステル形成性カルボキシル遮断基は通常の条件
下で除去されうるものである。ＲＸ　としてのこのよう
な基にはベンジル、ｐ−メト午ジベンジル、２．４．６
−１−リメチルベンジル、２．５−ジ−ｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−ベンジル、ベンツイルメチル、ｐ−ブロ
ムベンツイルメチル、ｐ−二トロペンシル、４−ピリジ
ルメチル、２．２．２−トリクロルエチル、２．２．２
−トリフロムエチル、ｔ−ブチル、アリル、アセトニル
、ｔ−アミル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル
、アタマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メ
チルチオフェニル、テトラヒドロフルー２−イル、テト
ラヒドロビラン−２−イル、ペンタクロルフェニル、ｐ
−トルエンスルボニルエチル、メト午ジメチル、シリル
、スタニルもしくは燐含有基、式−Ｎ＝ＣＦ−ｒＲＯ（
式中ＲＯはアリールまだはへテロシクリルである）で表
わされるオキシム基、または生体内で加水分解されうる
エステル基、例えば上で定義したものが含まれる。

カルボニル基は特定のＲＸ基に適した普通の方法で、例
えば、酸まだは塩基触媒による加水分解により、または
酵素触媒に」：る加水分解により、あるいは水添分解に
より、」二記エステルのいずれからも再生できる。

本発明方法に好適なハロゲン化剤には次亜ハロゲン酸エ
ステル、Ｎ−ハロアミド、Ｎ−ハロイミド、Ｎ−ハロス
ルボンアミド、１−ハロベンゾトリアソール及びハロト
リアジン化合物が含まれる。

特定な例に（は次亜塩素酸メチル、次亜塩素酸エチル、
次亜塩素酸インプロピル、次亜塩素酸ｔ−フチル、次Ｉ
ｎｉヨウ素酸し一フチル、・Ｎ−クロルアセトアミド、
Ｎ−クロルスクシンイミド、Ｎ、−フロムスクシンイミ
ド、Ｎ−フロムフタルイミド、Ｎ−クロルベンゼンスル
ホンアミド、Ｎ−クロル−ｐ−トルエンスルホンアミ１
〜、■−フロムベンゾトリアソール等が含まれる。好捷
しい試薬は次亜塩素酸Ｌ−フチルである。次亜塩素酸ｔ
−フチルを用い／ζ場合、この試薬は可能な限り、純粋
であり、好ましくは蒸留するか勅しく調製する。

本発明方法に使用するハロゲン化剤の機能はβ−ラクタ
ム項に結合した窒素原子をハロゲン化することである。

次いで、ハロゲン化された中間体は脱ハロゲン化水素化
され構造（ＩＡ）を有するアシルイミン中間体を住成す
る。ハロゲン化反応は塩基により促進される。従って、
強塩基の存在下でハロゲン化剤を用いるのが好ましい。

好適な強塩基には水素化ナトリウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、フェニルリチウム及びメチルリチウムが
含まれる。あるいは、強塩基として、本法のための望ま
しい親核剤も与えるような化合物、例えばアルカリ金属
アルコキシドを用いるのが軽便である。

アシルイミン中間体（ＩＡ）を生成する本法のハロゲン
化工程はそれに対する親核性付加に先立って起きるが、
試薬の添加順序はハロゲン化剤次いで親核性試薬でよい
。しかしながら、ハロゲン化剤の望ましくない副作用を
なくすか、または減少させるために親核性試薬を最初に
添加でき、それによりハロゲン化剤を添加したとき、ア
シルイミン中間体（ＩＡ］が生成され、存在する親核性
試薬と現場で反応する。反応を行なうこの様式は親核性
試薬が強塩基である場合に特に有利であり、ハロゲン化
剤の作用を促進する塩基として使用できるＱ 本発明方法において使用される溶媒は出発物質が可溶性
で無水溶媒でなければならない。本法に好適な溶媒には
メタノール、エタノール、二塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメタアセトアミド、ジメトキシエタン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸メチル、酢酸エ
チル及び酢酸イソプロピルまだはいかなるこのような溶
媒の混合物も含甘れる。

本法は低温で、好適には０℃未満で行なわれる。

特定な反応に好ましい温度はβ−ラクタム出発物質の性
質及び用いた試薬により異なる。

本法は短時間、例えば６０分以下、軽便には３０分未満
、好適には３〜１０分間行なわれる。

次いで、反応混合物は酸性化により軽便に停止される。

反応を停止するだめに使用できる酸は濃鉱酸、例えば濃
硫酸及び低分子量アルキルカルボン酸、例えば蟻酸、酢
酸またはプロピオン酸であシ、所望ならば亜燐酸トリア
ルキルの存在下で使用できる０ 本発明の生成物は溶媒抽出、特定のイオン交換クロマト
グラフィーにおけるクロマトクラフィーによる分離、沈
殿、凍結乾燥及び噴霧乾燥技術のような通常の方法によ
り単離できる。

生成物の沈殿に好適な溶媒にはメチルイソフチルケトン
、イソプロピルエーテル、二塩化メチレン及びジエチル
エーテルのような非極性溶媒が食台れる。

本発明の更に好ましい観点において、式（ＬｌＣ式中Ｒ
４１ｉ：フェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまたは２−
もしくは３−チェニルである］で表ゎされる医薬として
活性なβ−ラクタム誘導体またはその医薬として適当な
塩の製造方法を提供し、この方法は式（Ｖｌｌ ■ （式中、ＲＸはカルボキシル遮断性基である）で表わさ
れる化合物の塩をハロゲン化剤及びメトキシドイオンＣ
Ｈ３０−の供与源と反応、させ、そしてもＬＲＸが塩以
外であれば、基−ＣＯ２ＲＸと遊離の酸または塩に転換
することを含む。

式（Ｖ）及び（Ｖｌ）における基ＲＸは好ましくはフェ
ニルまたはチェニル、特に３−チェニルである。

本発明のこの観点において、好ましいハロゲン化剤はや
け９次亜塩素酸ｔ−フチルである。好ましくは、メトキ
シドイオンはハロゲン化剤の前にまたは同時に存在し、
そのためこれらがプロトンを除去する塩基として作用し
、それによりハロゲン化を促進することができるように
する。従って好ましくは追加当量のメトキシドを用い、
そのためこれが塩基としてかっＭ、核的試薬として作用
できるようにする。

好適にはメトキシドイオンの供与源はナトリウムまたは
リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
である。あるいは、メタノールは強塩基、例えば水素化
ナトリウム捷たけリチウムジ−イソプロピルアミドの存
在下で用いてもよい。

好ましいメトキシドイオン供与源ハリヂウムメトキシド
である。もしナトリウムメトキシドを用いた場合、やは
り少量の塩化リチウムを用いるのが有利である。

式（Ｖｌ）で表わされる化合物は二基の形態で存在でき
る。すなわち、Ｒｘは塩化性イオンを示す。

好適な塩化性イオンにはナトリウム、カリウム、リチウ
ム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム及びジシ
クロヘキシルアミン、好ましくはニナトリウム墳が含ま
れる。あるいは、化合物に対応する二酸、すなわちＲｘ
−Ｈを使用でき、またはその−塩を各々追加の２または
１当量のメトキシドと共に使用してもよい。なぜならば
、この量は二酸＋■ｔを製造する塩基として先ず消費さ
れるからである。

本発明のメトキシ化、すなわち化合物（ＶＩＪから（Ｖ
）の生成の観点において、メタノールを爵媒として用い
るのが軽便である。本発明のこの観点に好適な鼎媒には
ジメチルホルムアミド及びメタノール、特に２種の混合
物が含まれ、所望ならばテトラヒドロフランまたは酢酸
メチルの存在下で用いる。好捷しい俗媒系はジメチル、
ホルムアミド／メタノール／酢酸メチルでるる。ジメチ
ルホルムアミド対メタノールの好ましい割合は３：１か
ら６：ｌ、好ましくは５：１である。

式（Ｖｌｌで表わされる出発物質は好ましくは反応ｍ液
の５〜７％の濃度で存在する。

式（Ｖ）で表わされる化合物を製造するために、好適な
温度は一１００℃から一５０℃、有利には一８０℃から
一６０℃である。

このような低温反応を行なうときは、試薬溶液は反応混
合物に添加する前に予め冷却するのが好ましい。好まし
い反応時間は５〜１５分である。

以下、実施例により本発明方法を例示する。

実施例１ ６β−〔２−カルホキシー２−（チェノ−３−イルλア
セトアミド〕ペニシリン酸二ナトリウム（チカルシリン
］から６β−〔２−カルホキシー２−（チェノ−３−イ
ル）アセトアミド〕−６α−メトキシペニシラン酸二ナ
トリウム（テモシリン）の製造 ０．０３モルのチカルシリンニナトリウム塩を１３〜５
℃に保持したジメチルホルムアミド及びメタノール＋１
６０ｄ：２５ｚｄ）の混合物に添加した。

次いで溶液を一７５℃に冷却した。

０、０４５モルのリチウムメトキシドを２０ｄのメタノ
ールに溶解した。次いで浴液を一７５℃に冷却した。

リチウムメトキシド浴液をチカルシリン心液に攪拌下で
速かに添加した。リチウムメトキシド浴液を含有してい
た容器を５ｄのメタノールで洗浄し、反応容器に移した
。

反応混合物を１時間攪拌し、次いで５．５　ｄの次亜塩
素酸し一ブナルを予め一７５℃に冷却して添加した。反
応混合物を約５分間借拌した。次いで、反応物を０．８
　ｍｅの濃硫酸の添加により停止した。

溶液の温度を周囲温度に戻した。

１ｔのメチルイソブチルケトンを添加した。

反応混合物を約２０分間攪拌し、次いで真空下で沢過し
た。粗生成物を５０ゴのメチルイソブチルケトン、次い
で５０絋のジイソプロピルニーデルで洗浄した。粗生成
物を５０ＦｎＩＶ−の蒸留水に再爵解した。有機層を分
離して捨て、水浴液を、５゜彪のメチルイソブチルケト
ンの存在下で５Ｎ塩酸で酸性化した。水性層を分離して
捨てた。有機層を２５−の水及び５Ｎ炭酸ナトリウム浴
液で抽出し、ｐＩＩ　６．５にした。有機層を分離し、
炭酸塩抽出物を５０ゴのイソプロピルエーテルで洗浄し
た。

水浴液を脱気し、凍結乾燥することにょシ約９２の、８
１％のテモシリンを遊離酸として含有する粉末を得た。

実施例２ チカルシリンニナトリウムからのテモシリンの製造 １７３ｙのチヵルシリンニナトリウム塩（遊離酸として
１００％）を３７５ゴの酢酸メチル、１２００　ｍｌの
ジメチルホルムアミド及び４００ｄのメタノールの混合
物に溶解した。

７．５２の塩化リチウムを溶液に添加した。混合物を一
７５℃に冷却した。

８２５　ｍｅの予め一７５℃に冷却した酢酸メチルを添
加した。３６．４５９のナトリウムメトキシドを３００
　ｍｌのメタノールに俗解した浴液を一７５℃に冷却し
、添加した。１分後、９５　ｍｌの次ｇ＋１塩素酸ｔ−
フチルを７分間要して添加した。混合物を２．５時間攪
拌し１、その間−７５℃の一定温度に保持した。

反応を１５ｄの氷酢酸、次いで６０　ｍｌ！の亜燐酸ト
リエチルを添加することにより停止した。生成物を実施
例１に記載したように単離することにより（遊離酸とし
て）８２％の純度の９５５２のテモシリンを得だ。

実施例３ ６β−〔２−カルボキシ−２−（チェノ−３−イル］ア
セトアミド〕ペニシラン酸−ナトリウムから６β「２−
カルホキシー２−（チェノ−３−イル）アセトアミド］
−６ａ−メトキシペニシラン酸二ナトリウム（テモシリ
ン）の製造００３モルのチカルシリンーナトリウム塩を
３〜５℃に保持したジメチルホルムアミド及びメタノー
ル（５０ｍｅ　：　２５　ｍｅ　）の混合物に俗解した
。

０５２の塩化リチウムを浴液に添加した。次いで浴液を
一７５℃に冷却した。−７０℃の酢酸メチル１００　ｍ
ｌを浴液に添加した。０．０７５モルのナトリウムメト
キシドを２５　ｍｌのメタノールに俗解した。７５ｍ７
！のジメチルホルムアミドをナトリウムメトキシド浴液
に添加し、この浴液を一７５℃に冷却し、攪拌下で速か
にチカルシリン酊液に添加した。

反応混合物を１分間攪拌し、７５蛇のジメチルホルムア
ミドに５．５　ｒｒｄｌの（−７５℃に予め冷却した）
次亜塩素酸ｔ−ブチルを添加したものを良好な攪拌下で
５分間添加した。反応混合物を約１５分間攪拌し、次い
で１蔵の氷酢酸の添加により反応停止した。溶液温度を
周囲温度に戻しだ。生成物を実施例１に記載したように
単離した。

実施例４ チカルシリンーナトリウムからのテモシリンの製造方法 １１．５Ｐのチカルシリンーナトリウム（純粋な遊離酸
として１００％］を３８ｍ１のジメチルホルムアミド及
び３０　ｍｌのメタノールの混合物に尚解した。この浴
液に０．５２の塩化リチウムを添加し、浴液を一７５℃
に冷却し、次いで１１５ｍ１の酢酸エチルを一７５℃に
予め冷却して添加した。次いで、４．７５Ｆのナトリウ
ムメトキシドの２５ばのメタノール中浴液を調製し、俗
解した時点で８５ｄのＤＭＦを一７５℃に予め冷却し添
加した。次いで、この溶液をチカルシリン酊液に添加し
た。

その後直ちに、４．９５　ｄの次亜塩素酸Ｌ−ブチルを
７５　ｍｌのジメチルホルムアミドで希釈し、−７５℃
に予め冷却した溶液を添加した。１５分後、１．６　ｒ
ｎｌの氷酢酸を添加し、１分径２ｒｎ１．の亜燐酸トリ
エチルを添加した。

生成物を実施例１に記載したように単離することにより
、８？の生成物（純粋な遊離酸として純度８２％）を得
た。

実施例５ ６β−〔２−カルホキシー２−フェニルアセトアミド〕
ペニシラン酸ニナトリウム（カルベニシリンフから６β
［２−カルホ′キシー２−フェニルアセトアミド〕６α
−メトキシペニシラン酸二ナトリウムの製造 ０．０６モルのカルペニシリンニナトリウム塩を１３〜
５℃に保持したジメチルボルムアミド及びメタノール（
１００ｍｅ　：　５０　ｍｅ　Ｊの混合物に俗解した。

次いで、浴液を一７５℃に冷却し、次いで追加量のジメ
チルホルムアミド（２２０ｍ）を添加した。０．０９モ
ルのリチウムメトキシドをカルベニシリン浴液に攪拌下
で速かに添加した。リチウムメトキシドを含有していた
容器を５ｄのメタン−ルで洗浄し、反応容器に移した。

反応混合物を１分間攪拌し、次いでｌ　ｌ　ｍｅの（−
７５℃］予め冷却した次亜塩素酸ｔ−フチル（０，０９
２モル）を添加［−だ。反応混合物を約１５分間攪拌し
、次いで１．６　ｍｅの濃硫酸の添加により反応停止し
た。浴液の温度を周囲温度まで戻した。生成物を丈何例
１に記載したように即離１７た。

代理人　−３Ｐ理士　　秋　沢　政　ｙ（。

他１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）炭素原子にアシルアミノ基を有するアシルアミノ
   β−ラクタム化合物をハロゲン化剤及び親核性試薬と反
   応させることを含むアシルアミノβ−ラクタム化合物の
   置換方法において、アシルアミノ基がカルボニル基に隣
   接する炭素原子上に酸性基を有することを特徴とする方
   法。 （２）　　部分構造（１） ■ （式中、Ｘは酸性基である）を有するβ−ラクタムをハ
   ロゲン化剤及び親核性試薬と反応させることを含む特許
   請求の範囲第（１，１項記載の方法。 （３１部分構造（１）を有するβ−ラクタムをハロゲン
   化剤及びアルコキシまたはアルキルチオ基の供与源と反
   応させることを含む、部分構造（ｎ）（式中、Ａはアル
   コキシまたはアルキルチオを示し、そしてＸは酸性基を
   示す］を有するβ−ラクタム誘導体を製造するだめの特
   許請求の範囲第＋２１項記載の方法。 （４）ＡはＣ１−６アルコキシを示す特許請求の範囲第
   （３）項記載の方法。 （５）酸性基はカルボキシである特許請求の範囲第＋１
   １〜（４１項のいずれか一つの項に記載の方法。 （６）　　　式（川］ （式中、ＲはＣ１−６アルキルを示し、Ｒ１は炭化水素
   まだはへテロシクリル基を示し、Ｒ２は水素または医薬
   として適当な塩もしくはエステル基を示し、Ｒ３は水素
   または医薬として適当な塩もしくは生体内で加水分解さ
   れうるエステル基を示し、そしてＹは−８−Ｃ（ＣＨ３
   １２−１Ｓ　ＣＨ２−または−Ｙ’　ＣＨ２Ｃ（Ｚｌ　
   ＝であり、ここでＹＩ　　は酸素、硫黄まだは−ＣＨ２
   −であり、そしてＺは水素、ハロゲン、Ｃｌ−６アルコ
   キシ、−ＣＨ２Ｑまたは−ＣＩ＝ＣＨ−Ｑ　を示し、こ
   こでＱは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シ
   アノ、ピリジニウム、カルボキシもしくはそのエステル
   、Ｃｌ−６アルコキーシ、アシルオキシ、アリール、／
   ＼テロシクリルまたはへテロシクリルチオを示す）で表
   わされる抗菌的に活性なβ−ラクタム化合物の製造方法
   であって、式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＹは式（■しに
   おけると同一の意義を有し、そしてＲＸは水素またはカ
   ルボキシル遮断性基である）で表わきれる化合物を含゛
   　　　　　ハロゲン化剤及びＲＯ−イオンの供与源と反
   応させ、次いで所望ならば生成物を塩またはエステルに
   転換することを含む特許請求の範囲第（１）項記載の方
   法。 （７）Ｙは−５−Ｃ（ＣＴ（３＋２−を示す特許請求の
   範囲第（６）項記載の方法。 （８）　　ハロケン化剤は強塩基の存在下で用いる特許
   請求の範囲第（１）〜（７）項のいずれか一つの項記載
   の方法。 （９）式（Ｖ） （式中、Ｒ４はフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまた
   は２−もしくは３−チェニルである）で表わされる抗菌
   的に活性なβ−ラクタム誘導体又は医薬と［７て適当な
   塩の製造方法であって式（ＶＩＪ （式中、ＲＸけカルボキシル遮断性基である）で表わさ
   れる化合物の塩をハロゲン化剤及びメトキシドイオンＣ
   Ｈ３０−の供与源と反応させ、そし、てＲＸが塩以外で
   ある場合は、基−ＣＯ２ＲＸを遊離酸まだは塩に転換す
   ることを含む方法。 （Ｉｆｉｌ　　メトキシドイオンの供与源がリチウムメ
   ト千シトである特許請求の範囲第（９）項記載の方法。 （Ｉυ　ハロゲン化剤は次亜塩素酸し一フチルである特
   許請求の範囲第（１）〜（１０１項のいずれか一つの項
   に記載の方法。 （１７１式（ｔ／Ｉ）で表わされる化合物はモノ−また
   はシー−アルキル金属塩の形態をしている特許請求の範
   囲第（９）項記載の方法。 ０３）部分構造（ＩＡＩ （式中、Ｘは酸性基である）を有する中間体化合物。 （１４）構造 （式中、Ｒ４はフェニル、ｐ−ヒドロキシフェニルまだ
   は２−もしくは３−チェニルであり、そしてＲＸはカル
   ボキシル遮断性基を示す）を有する特許請求の範囲第０
   ：３Ｊ項記載の中間体化合物０ （Ｉ５）　　特許請求の範囲第０３）または（Ｉ４）項
   に記載の化合物を親核性試薬と反応させることを含む抗
   菌的に活性なβ−ラクタムの製造方法。