KR840000796B1 - 아세톡시메틸 페남 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

아세톡시메틸 페남 화합물의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규 페남화합물 및 그의 약착적으로 무독한 염기염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R1은 수소와 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성잔기중에서 선택된다.
상기 일반식(Ⅰ)화합물은 β락탐에이즈 억제제로 유용하며, β-락탐에이즈를 생성하는 미생물에 대한 β-락탐 항생제의 효과를 증가시킨다.
항균제중에서 가장 널리 알려지고 광범위하게 사용되는 종류중의 하나가 β-락탐계 항생제이다. 이 화합물의 특징은 티아졸리딘아나 디하이드로-1,3-티아진 환에 융합된 2-아제티디논(β-락탐) 환으로 이루어진 핵을 가지고 있다는 점이다. 핵이 티아졸리딘환을 가지고 있으면 일반적으로 페니실린계라고 하며 디하이드로 티아진환을 가지면 세팔로스포린계라고 한다. 임상적으로 사용되는 전형적인 페니실린류로서는 벤질 페니실린(페니실린G), 페녹시메틸페니실린(페니실린V), 암피실린 및 카베니실린이 있으며, 전형적인 세팔로스로린류로서는 세팔로틴, 세팔렉신과 세파졸린이 있다.
그러나 β-락탐 항생제가 유효한 화합 요접제로서 널리 인정되어 사용되고 있으나, 상당수는 일부 미생물에 대해 활성이 없다는 중대한 결점을 지니고 있다. 많은 경웨 있어서 특정미생물의 이러한 내성은 이들이 β-락탐에이즈를 생성하기 때문이라고 간주된다. 이 β-락탐에이즈는 페니실린과 세팔로스포린의 β-락탐환을 개열시켜 항균 활성이없는 물질을 생성하는 효소이다. 그러나 어떤 물질들은 β-락탐에이즈 억제하는 활성이 있으며, 이 β-락탐에이즈 억제제를 페니실린이나 세팔로스포린과 복합하여 사용하면 특정한 미생물에 대한 페니실린아니 세팔로스포린계 항균제의 효과를 증진시킬 수 있다. β-락탐에이즈 억제제와 락탐항생제의 복합 항생제를 병요하엿을 때 그 항균활성이 각 성분등의 항균 화성의 합보다 월등히 증가되면 항균효과가 증가되었다고 간주한다.
따라서 본 발명은 미생물의 β-락탐에이즈에 대한 강력한 억제제인 신규의 화합물의 제조방법을 제공한다. 특히 이러한 신규 화합물은 2β-아세톡시메틸-2α-메틸-(5R)-페닐-3α-카복실산-1,1-디옥사이드, 그의 약학적으로 무독한 염 및 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르이다. 이외에도 본 발명은 신규 화합물을 사용하여 α-락탐 항생제의 효과를 증진시키는 방법과 이 신규 화합물로 이루어진 약학적조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 신규 α-락탐에이즈 억제제를 제조하는 데 중간체로 유효한 화합물에 대해서도 언급하고 있다.
챠이코프스카야등은 몇몇의 페니실린 유도체에 대해 β-락탐에이즈 엑제제로서의 활성을 시험하였으며, 그 결과 벤질페니실린 1,1-디옥사이드는 활성이 없는 것으로 밝혀졌다[Chaikovskaya et al., Antibiotiki, 13 155 (1968)]. 2번 위치에 아세톡시메틸그룹을 갖는 페남 화합물은 모린 및 바턴등에 의해서 기술되었다.
[Morin et. al., Journal of the Am. Chem. Soc., 91,1401 (1969), Barton et. al., Journal of the Chem. Society (London) Part D, 1633 (1970), ibid. Part C, 3540 (1971)]. 아세트산 존재하에 6-아미노페니실린산을 탈아민화시키면 6α-아세톡시페니실란산이 생성되며 이 화합물을 디아조메탄을 사용하여 메틸에스테르로 전환시켰다[Hauser and Sigg, Helvetica Chimica Acta, 50, 1327(1967)]. 페니실린산은 영국특허 제1,072,103호에 기술되어 있다.
1978년 12월 14일 공고된 서독 공개특허 공보 제2,824,535호와 1978년 7월 12일 사정된 이란특허 제19,601호에는 페닐실린산 1,1-디옥사이드와 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 이들의 에스테르의 항균제 및 8-락탐에이즈 억제제로서의 활서에 대해서 언급하고 있다. 페니실린산 1,1-디옥사이드와 생체내에서 쉽게 가부분해될 수 있는 이들의 에스테르는 일부 세균에 대한 페니실린산과 세팔로스포린의 항균 효과를 증강시킨다.
본 발명에서는 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염기염과 약학적으로 무독한 담체로 이루어진 약학 조성물을 제공한다.
이외에도 본 발명에서는 인간에 있어서 공지 β-락탐 항생제와 더불어 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염기염의 β-락탐 항생제 효력증진량을 함게 투여하여서 β-락탐항생제의 효력을 증가시키는 방법에 대해서도 다루고 있다.
또한, 본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)의 신규 페남화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기 일반식에서
R2는 통상의 페니실린 카복시 보호그룹이다. 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물은 일반식(Ⅰ)화합물 제조의 중간체로 유용하다.
본 발명에서는 또한 다음 일반식(Ⅲ)의 신규페남 화합물 및 이들의 염기염의 제조방법을 제공한다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서
R3은 수소, 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성잔기 및 통상의 페니실린 카복시보호그룹중에서 선태고딘다. 상기 일반식(Ⅲ)화합물도 중간체로 유용하다.
전술한 “생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성 잔기”란 용어는 인간의 혈액이나 조직중에서 신속히 분해되어 상응하는 유리산을 생성하는 무독성 에스테르잔기를 의미한다. R1이나 R3로 사용될 수 있는 이와 같이 쉽게 가수분해될 수 이슨 에스테르 형성잔기의 바람직한 예로서는 3-프탈리딜, 4-크로로노락토닐, r-부티로락톤-4-일 및 다음 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 그룹이 있다.
Figure kpo00004
상기 일반식에서
R4와 R5는 각각 수소와 메틸중에서 선택되며, R6는 탄소수 1 내지 5의 알킬이다. 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테르형성잔기의 특히 바람직한 예로서는 피발로일옥시메틸(R4와 R5이 각각 수소이며 R6가 T-부틸인 일반식(Ⅳ)의 그룹)과1-(에톡시카보닐옥시)에틸(R4가 수소이고, R5가 메틸이며, R6가 에틸인 일반식(Ⅴ)의 그룹)이 있다. 전형적인 통상의 페니실린카복시 보호그룹으로서는 벤질 및 4-니트로벤질 같은 치환된 벤질이 있다.
본 발명의 화합물은 일반식 (Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이다. 이들 화합물들은 본 명세서를 통하여 다음 구조식(Ⅳ)으로 표시되는 페남(sheehan et. al., Journal of the American Chemical Society 75, 3293 (1953)]의 유도체로 명명된다.
Figure kpo00005
“페남”이란 용어는 구조식(Ⅵ)의 구조에 있어서 C-5위치에 대해 특정한 입체구조를 의미하는 것은 아니지만 본 발명의 모든 화합물들은 천연에 존재하는 페니실린 화합물에서 유래된 것이다. 그러므로 입체화학을 표시하는 칼-인골드-프레로그 시스템을 사용하면, 본 발명의 화합물은 C-5에서 (R)-배위를 가지므로(5R)페남 유도체라고 명명한다.[(Cahn and Ingold Journal of the Chemical Society (London) 612 (1951) 및 Cahn, Ingoldand Prelog, Experientia 12,81(1956)].
구조식(Ⅵ)의 유도체를 묘사하는 데 있어서 이환계는 실제로 평면상에 위치하는 것으로 이해된다. 환구조(Ⅵ)에 대해 그룹이 결합된 것을 점선으로 표시할 대는 이 그룹이 평면아래에서부터 결합됨을 의미하며, 이러한 그룹은 α-배위로 존재한다고 한다. 이와반대로 한그룹의 환구조(Ⅵ)에 대한 결합을 실선으로 표시할 때는, 이 그룹이 평면위로부터 결합됨을 의미하며, 이를 β-배위라고 한다.
전술한 것처럼 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물과 이들의 염기염이다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)화합물에 있어서 R1또는 R3가 생체내에서 용이하게 가수분해될 수 있는 에스테를 형성잔기인 경우, 이는 일반식 R1-OH 또는 R3-OH인 알콜로부터 유래된 그룹을 의미하며, 다시말하면 COOR1또는 COOR3는 용이하게 생체내에서 분해되어 유리카복시 그룹(COOH)를 유리시킨다. 즉 R1또는 R3그룹은, R1또는 R3가 생체내에서 쉽게 가수분해되는 에스테르-형성 잔기를 의미하는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 화합물이 인체 혈액이나 조직중에 노출될때, R1또는 R3가 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 화합물이 인체 혈액이나 조직중에 노출될때, R1또는 R3가 수소인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)화합물을 쉽게 생성하는 그러한 종류의 그룹이다. R1또는 R3에 대한 이러한 그룹들은 페니실린분야에서 잘 알려져 있다. 대부분의 경우에 이들은 페니실린 화합물의 흡수성을 개선시킨다. 또한 R1또는 R3는 일반식(Ⅰ)이나 (Ⅲ)의 화합물에 약학적으로 허용되는 특성을 부여하며 생체내에서 분해되어 생성하는 단편은 약학적으로 무독해야 한다.
전술한 바와같이, 생체내에서 쉽게 가수 분해될 수 있는 에스테르 형성잔기란 알려져 있으며 이 분야의 숙련가들은 쉽게 이해할 것이다(참조 예. 서독 공개 특허공보 제2,517,316호). 이들중 전형적인 예로서는 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일 및 일반식 (Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 그룹이 있다.
Figure kpo00006
상기 일반식에서
R4와 R5는 각각 수소 및 메틸중에서 선택되며 R6는 탄소수 1내지 5의 알킬이다.
그러나 R1으로 바람직한 그룹은 탄소수 3내지 7의 알카노일옥시메틸과 탄소수 4내지 7의 1-(알콕시카보닐옥시)에틸이다.
전술한 바와 같이 본 발명의 β-락탐에이즈 억제제에는 R1이 수소 및 생체내에서 쉽게 가수분 해될 수 있는 에스테르-형성 잔기중에서 선택된 일반식(Ⅰ)화합물이 포함된다. 이 화합물은 R3가 수소 및 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성 잔기중에서 선택된 상응하는 일반식(Ⅲ)화합물의 산화에 의해 제조할 수 있다. 또한 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R3이 통상의 페니실린카복시 보호그룹인 일반식(Ⅱ) 화합물을 산화시켜 R2가 통상의 페니실린 카복시그룹인 일반식(Ⅱ)화합물을 생성한뒤 보호그룹을 제거하여 제조한다.
R3이 수소이거나 생체내에서 쉽게 가수분해 될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일빈식(Ⅲ)의 화합물을 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 산화시키고, R3이 보호그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 상응하는 화합물로 산화시키기 위해서는, 설파이드를 설폰으로 산화시키는데 사용되는 다양한 산화제가 사용될 수 있다. 그러나 특히 편리한 시약류로서는 알카리금속 퍼망가테이트와 알카리토금속 퍼망가네이트같은 그속퍼망가네이트와 유기퍼옥시카복실산과 같은 유기과산이 있다. 편리한 시약으로서는 나트륨 퍼망가네이트, 칼륨 퍼망가네이트, 3-클로로퍼벤조산 및 퍼아세트산이 있다.
R3이 수소, 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기 및 통상의 페니실린카복시 보호그룹중에서 선택된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 금속퍼망가네이트를 사용하여 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 상응하는 화합물로 산화시킬때, 이 반응은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 적절한 용매계중에서 0.5내지 5몰 당량의 퍼망가네이트 바람직하게는 1몰 당량의 퍼망가네이트와 처리하므로써 이루어진다. 적절한 용매계란 출발물질이나 생성물과 역반응을 일으키지 않는 용매이며 보통 물이 사용된다. 필요하면 수혼화성이면서 퍼망가네이트와는 반응하지 않는 테트라하이드로푸란 같은 공용매를 첨가할 수도 있다. 이 반응은 -20내지 50℃의 온도, 바람직하게는 0℃에서 이루어진다. 약 0℃에서는 반응은 한시간 정도의 빠른 시간내에 완결된다. 반응은 중성, 염기성이나 산성 조건하에 이루어질 수 있지만, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)화합물의 β-락탐환계의 분해를 피하기 위하여 실질적으로 중성 조건하에서 수행함이 바람직하다. 실제로 반응매질의 pH를 중성부근으로 완충시키는 것이 유익하다. 생성물은 통상의 방법으로 회수된다. 과량의 퍼망가네이트는 보통 나트륨 비설파이트를 사용하여 분해시키고 만일 생성물이 석출하면 여과시켜 회수한다. 유기용매로 생성물을 추출하고 용매는 증발시켜서 제거함으로서 생성물을 분리한다. 이와는 달리 생성물이 반응완결후에도 석출되지 않으면 통상의 용매 추출방법으로 분리한다.
R3이 수소, 생체내에서 쉽게 가수분해되는 에스테르형성잔기 및 통상의 페니실린 카복시 보호그룹 중에서 선택된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 퍼옥시카 복실산 같은 유리퍼옥시산을 사용하여 상응하는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물로 산화시키기 위해, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응 불활성 유기용매중에서 약 2내지 5몰당량, 바람직하게는 2.2몰 당량의 산화제와 반응시킨다. 전형적인 용매로서는 디클로로메탄, 클로로로름 및 1,2-디클로로에탄 같은 염소화 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란과 1,2-디메톡시에탄 같은 에테르가 있다. 반응은 보통 -20°내지 약 50℃, 바람직하게는 약 25℃에서 이루어진다. 약 25℃에서는 약 2내지 16시간 정도의 반응시간이 소용된다. 생성무은 진공중에서 용매를 증발제거하므로써 통상적 방법으로 분리한다. 생성물은 이 분야에 잘 알려진 통상의 방법으로 정제한다.
유리퍼옥시산을 사용하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물로 산화시킬때는, 망간 아세틸아세토네이트 등의 망간염같은 촉매를 가한다.
R2가 페니실린 카복시 보호그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물로 부터 보호그룹인 R2를 제거하여 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻을 때는 카복시보호그룹의 종류는 그렇게 중요하지 않다. 카복시 보호그룹으로서의 필요조건은 다음과 같다.
(ⅰ) 일반식(Ⅲ)의 화합물의 산화도중 안정해야 하며, (ⅱ) β-락탐은 실질적으로 영향을 받지 않는 조건하에 일반식(Ⅱ)화합물로 부터 제거되어야 한다. 전형적인 에로서는 테트라하이드로 피라닐 그룹, 벤질그룹, 치환된 벤질그룹(예:4-니트로벤질), 벤즈히드릴그룹, 2,2,2-트리클로로에틸그룹, t-부틸그룹 및 페니실 그룹이 있다[참조 : 미합중국 특허 3,632,850호 및 3,197,466호 ; 영국 특허 제1,041,935호 ; Woodward et al., Journal of the American Chemical Society 88,852,(1966) ; Chauvette Journal of Organic Chemistry36,1259 (1971) ; Sheehan et al., Journal of Organic Chemistry 29,2006 (1964) “Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology”H.E. Flynn, Academic Press, Inc., 1972].
페니실린 카복시 보호그룹은 β-락탐환게의 불안정성을 고려하여 이 그룹에 대한 통상의 방법에 의해 제거한다. R2가 벤질 치환된 벤질이나 벤즈히드릴그룹인 경우에는, 촉매적 가수소분해 반응에 의해서 편리하게 제거될 수 있다. 이러한 경우 R2가 벤질, 치환된 벤질이나 벤즈히드릴인 일반식(Ⅱ) 화합물 용액을 촉매량의 탄소상 팔라듐 존재하에 수소, 또는 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 희석제와 수소의 혼합물 대기하에서 교반하거나 진탕한다. 이와같은 가수소분해에 대한 편리한 용매로서는 메탄올 같은 저급알카놀 ; 테트라하이드로푸란 및 디옥산 같은 에테르 ; 에틸 아세테이트 및 부틸아세테이트 같은 저분자량의 에스테르 ; 물 이들용매의 혼합물이 있다. 그러나 출발물질이 용해될 수 있는 조건을 선택하는 것이 보통이다. 가수소 분해반응은 통상으로 실온에서, 약 0.5내지 5kg/㎠의 압력조건하에 이루어진다. 촉매는 더많은 양이 사용될 수 있지만 보통은 출발물질의 중량에 대해 10%내지 동량까지 사용된다. 반응시간은 한시간쯤 소요되며, 반응후 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 단순히 여과하여 진공중에서 용매를 제거하므로써 회수된다.
R3이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기와 통상의 페니실린 카복시 보호그룹중에서 선택된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅶ) 또는 일반식(Ⅷ)화합물이나 이들의 혼합물로부터 제조된다.
Figure kpo00007
상기 일반식에서
R7은 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르-형성 잔기와 통상의 카복시보호그룹으로 부터 선택된다.
일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물 혹은 이들의 혼합물을 일반식(Ⅲ)으로 전환시키는 반응은, 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 아세트산 무수물로 처리하므로써 이루어진다. 이 전환반응은 보통 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 불활성 유기용매중에서 과량의 아세트산 무수물과 가열시켜 이루어진다. 통사으로는 아세트산 무수물을 20배 내지 100배몰 괄량 사용한다. 이 전환 반응에 사용되는 불활성 용매는 반응성 작용성 그룹을 갖지 아니하며 80℃ 이상의 비점을 가지는 비교적 비극성 용매이다. 전형적인 용매로서는 톨루엔, 크실렌과 나프탈렌 같은 방향족 탄화수소 ; 클로로벤젠 같은 염소화 방향족 탄화수소; 아니솔, 페네톨 및 디페닐에테르 같은 방향족 에테르 ; 그리고 데칼린 같은 지방족 탄화수소가 있다. 이 반응은 보통 약 80°내지 130℃의 온도, 바람직하게는 약 110°내지 115℃의 온도에서 일어난다.약 110℃의 온도에서 반응이 거의 완결되기까지는 약 1시간이 걸린다. 생성물은 β-락탐 화합물에 대한 표준방법에 의해서 분리된다. 생성무은 β-락탐 화합물에 대한 표준방법에 의해 정제될 수 있으며, 원한다면 정제하지 않고 바로 사용할 수도 있다. R7에 대해 사용되는 통상의 페니실린 바콕시 보호그룹은 일반식(Ⅲ) 화합물의 일반식(Ⅱ) 화합물로의 산화에 관해 전술한 그룹들이다. 특히 유용한 그룹으로서는 벤질, 치환된 벤질과 벤즈히드릴, 특히 벤질이 있다.
R3이 수소인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 R3이 통상의 페니실린 카복시 보호그룹인 일반식(Ⅲ)의 화합물로 부터 보호 그룹을 제거하여 얻어진다. 보호그룹은 사용되는 특정 보호그룹에 대한 통사으이 방법으로 제거된다.예를들어 벤질, 치환된 벤질 및 벤즈히드릴은 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해서 이들 그룹을 제거함에 기술한 조건을 사용하여 가수소분해 반응으로 편리하게 제거된다. 일반식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 화합물은 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있는 화합물이다(서독공개 특허공보 제2824535호).
R1이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로부터 에스테르화에 의해서 직접 제조될 수 있다. 선택되는 특정방법은 물론 에스테르 형성잔기의 정확한 구조와 관계되지만 이 분야의 전무가라면 적절한 방법을 쉽게 선택할 것이다. R1이 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, r-부티로락톤-4-일 및 R4, R5와 R6가 전술한 바와같은 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 그룹중에서 선택되는 경우에는, R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 3-프탈리딜 할라이드, 4-크로토노락토닐할라이드, r-부티로락톤-4-일 할라이드 또는 Q가 할로이고, R4, R5와 R6가 전술환 바와 같은 다음 일반식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 화합물로 알킬화시켜서 제조한다.
Figure kpo00008
“할라이드”나 “할로”는 염소, 불소와 요드의 유도체를 의미한다. 이 반응은 R1이 수소인 일반식(Ⅰ)화합물의 염을 N,N-디메틸포름아미드와 같이 적절한 극성 유기용매에 용해한뒤 약 1몰당량의 할라이드를 첨가하므로써이 루어진다. 반응이 완결되면, 표준방법으로 생성물을 분리한다. 경우에 따라서는 반응 매질을 과량의 물로 희석한뒤 수혼화성 유기용매로 생성물을 추출한 다음 용매를 증발시켜 생성물을 회수한다.
보통 사용되는 출발물질 염으로서는 나트륨 및 칼륨염같은 알카리금속염과 크리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, N-에틸피페리딘, N,N-디메틸-아닐린 및 N-메틸모르폴린염 같은 3급 아민염이 있다. 이 반응은 약 0내지 100℃, 보통은 약 25℃에서 진행된다. 반응을 완결시키는데 소요되는 시간은 여러가지 용인, 예를들면 반응물질의 농도와 시약의 반응성에 따라 다르다. 즉 할로화합물의 경우에는, 염소보다는 브롬, 브롬보다는 요드가 더 신속히 반응한다. 실제로 염소화합물을 사용할대 1몰 당량까지의 알카리금속 요드화물을 첨가하는 것이 경우에 따라서는 유리하다, 이는 반응을 촉진시키는 효과를 나타낸다.
이상에서 언급한 모든 요인들을 고려할때 반응시간은 약 1내지 24시간이 소요된다.
R1과 R3가 각각 수소인 일빈식(Ⅰ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 산성이며 따라서 염기성제와 염을 형성한다. 이들염은 산 및 염기성분을 화학량론적인 비유로, 필요하면 수성, 비수성 혹은 부분적으로 수성인 매질중에서 접촉시키는 것과 같은 표준방법으로 제조될 수 있다. 생성물은 여과, 비용매에 의한 침전 및 그에 이은 여과 용매의 증발에 의해 회수되며, 수용액의 겨우에는 필요하면 동결건조법에 으해 회수된다. 염형성 반응에 사용되는 염기에는 유기 및 무기형태가 있으며 예를들면 알카리토금속의 수산화물, 탈산염, 수소화물 및 알콕 사이드가 있다. 이들 염기류로 예를들면 n-프로필 아민, n-부틸아민, 아닐린, 사이클로헥실아민, 벤질아민과 옥틸아민 같은 1급 아민 ; 디에틸아민, 모르폴린, 피롤리딘과 피페리딘 같은 2급아민; 트리에틸아민, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린과 1,5-디아자 비사클로 [4,3,0] 논-5-엔 같은 3급 아민; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 수산화바륨 같은 수산화물 ; 나트륨에톡사이드와 칼륨 에톡사이드 같은 알콕사이드 ; 수소화칼슘과 수소화나트륨 같은 수소화물 ; 탄산 칼륨 및 탄산 나트륨 같은 탄산염 ; 및 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨 같은 중탄산염 ; 및 나트륨 2-에틸헥사노에미트 같은 장쇄 지방산의 알카리 금속염이 있다.
R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 미생물의 β-락탐 에이즈의 강력한 억제제이며, 시험관애 및 생체내세서 모두 β-락탐에이즈를 생성하는 많은 미생물에 대한 β-락탐 항생제(페니실린 및 세팔로 스포린)의 항균효력을 증강시킨다. R1이 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르 형성잔기를 의미하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 강력한 β-락탐에이즈 억제제이며 생체내에서 β-락탐에이즈를 생성하는 미생물에 대해서 락탐 항생제(페니실린과 세팔로스포린)의 항생제효력을 증강시킬 것이다. R2가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 시험관내에서 β-락탐항생제의 효과를 증가시키는 것은 특정 항생제 단독, 그리고 일반식(Ⅰ)화합물 단독 사용시의 MIC (Minimum Inhibitory Comcentration)를 측정하는 실험으로 평가할 수 있다. 이들 MIC치를 특정 항생제 및 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함께 사용하여 얻은 값과 비교한다. 병용시의 항생제의 효력이 각각의 화합물 효력으로부터 예기되는 것보다 현저히 큰 경우, 효력을 증가시켰다고 할 수 있다. 병용시의 MIC치는 배리 및 사바스의 방법에 준한다[Barry and Sabath, Manual of Clinical Microbiology, Lenette, Spaulding and Truant, 2nd ed. 1974, American Society for Microbiology].
일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 염음 생체내에서의 β-락탐 항생제의 항생제 효과를 증가시킨다. 즉 이들은 β-락탐 에이즈를 생성하는 세균의, 다른 경우라면 치사량일 양의 접종물로부터 마우스를 보호하는데 필요한 항생제양을 감소시킨다.
β-락탐에이즈 생성 세균에 대한 β-락탐 항생제의 효과를 증가시키는 능력때문에 일반식(Ⅰ)화합물과 그 염은 인체의 세균 감염을 치료하는데 β-락탐 항생제와의 병용에 유효하다. 세균 감염을 치료하는데 있어서 전술한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 β-락탐 항생제와 혼합하여 동시 투여할 수 있다. 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 β-락탐 항생제를 사용한 치료기간중에 따로 투여할 수 있다. 경우에 따라서는 β-락탐 항생제 치료를 시작하기 전에 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환자에 전-투여하는 것이 유익하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이나 이들의 염을 β-락탐 항생제의 인체에 대한 효과를 증가시키기 위해 사용할때에는, 단독 투여하거나 혹은 약학적으로 허용되는 담체나 회석제와 함께 혼합할 수 있다. 이들은 경구나 비경구 즉 근육내, 피하 또는 복강내로 투여할 수 있다. 담체나 희석제는 투여방법에 따라 선택한다. 예를들면 경구로 투여할때는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로치, 산제, 시럽제, 엘릭서, 수용액 및 현탁제등의 형태로 표준 약학방법에 따라 사용한다. 경구 투여용 정제의 경우에 흔히 사용되는 담체로서는 락토스, 나트륨사이트레이트 및 인산염이 있다. 전분 같은 붕해제, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트와 탈크가 사용된다. 경구 투여용 캅셀제에 사용되는 희석제로는 락토스 및 분자량 2,000내지 4,000의 폴리에틸렌 글리콜 같은 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 경구용 수성현탁제에 있어서는, 활성성분을 유화 및 현탁제와 혼합시킨다. 필요하면 감미제 및 또는 향미제를 첨가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥퉁와 같은 비경구 투여를 위해서는 활성 성분의 멸균용액을 제조하여 용액의 pH를 적절히 맞추고 완충화시킨다. 정맥내 투여를 위하여서는 용질의 전농도를 조절하여 제제가 등장성이 되도록한다. 본 발명의 약학적 제제는 보통 일반식(Ⅰ)화합물을 약 20내지 95중량 % 함유한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 기타 β-락탐항생제와 병용할때, 이 화합물은 경구 또는 근육내, 피하나 복강내 투여와 같이 비경구 투여할 수 있다. 최종적으로는 주치의가 투여용량을 결정해야겠지만 본 발명의 페남 화합물 및 β-락탐항생제의 1일 용량비는 1:3내지 3:1이다. 또한 본 발명의 화합물을 기타 β-락탐항생제와 함게 사용할때 각 성분의 1일 경구투여 용량은 보통 체중 kg당 10내지 200mg이며, 각 성분의 1일 비경구 투여 용량은 체중 kg당 10내지 400mg이다. 이 수치는 예로든것이며 경우에 따라서는 상기 범위를 벗어나는 용량을 투여할 수도 있다.
일반식(Ⅰ)화합물 또는 그염 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르와 함게 투여할 수 있는 전형적인 β-락탐 항생제로서는 다음 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 염이 있다:
6-(2-페닐아세트 아미도)페니실란산,
6-(2-페녹시아세트 아미도)페니실란산,
6-(2-페닐프로피온 아미도)페니실란산,
6-(D-2-아미노-2-페닐아세트 아미도)페니실란산,
6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트 아미도)페니실란산,
6-(D-2-아미노-2-[1,4-사이클로 헥사디에닐]아세트 아미도)페니실란산,
6-(1-아미노 사이클로 헥산카복스 아미도)페니실란산,
6-(2-카복시-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-(2-카복시-2-[3-티에닐]아세트 아미도)페니실란산,
6-(D-2-[4-에틸피페라진-2,3-디온-1-카복스 아미도]-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-(D-2-[4-하이드록시-1,5-나프티리딘-3-카복스 아미도]-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-(D-2-설포-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-(D-2-설포 아미노-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-(D-2-[이미다졸리딘-2-온-1-카복스 아미도]-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-(D-[3-메틸설포닐 이미다졸리딘-2-온-1-카복스 아미도]-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-([헥사이드로-1H-아제핀-1-일]메틸렌 아미노)페니실란산,
아세톡 시메틸6-(2-페닐 아세트 아미도)페니실라네이트,
아세톡 시메틸6-(D-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도)페니실라네이트,
아세톡 시메틸6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트 아미도)페니실라네이트,
피발오일옥시메틸 6-(2-페닐 아세트 아미도)페니실라네이트,
피발오일옥시메틸 6-(D-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도)페니실라네이트,
피발오일옥시메틸 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트 아미도)페니실라네이트,
1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(2페닐 아세트 아미도)페니실라네이트,
1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(D-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도)-페니실라네이트,
1-(에톡시카보닐옥시)에틸 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]-아세트 아미도)-페니실라네이트,
3-프탈리딜 6-(2-페닐 아세트 아미도)페니실라네이트,
3-프탈리딜 6-(D-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도)페니실라네이트,
3-프탈리딜 6-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트 아미도)페니실라네이트,
6-(2-페녹시카보닐-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-(2-톨릴옥시카보닐-2-페닐 아세트 아미도)페니실란산,
6-(2-[5-인다닐옥시카보닐]-2-[3-티에닐]아세트 아미도)페니실란산,
6-(2,2-디메틸-5-옥소-4-페닐-1-이미다졸리디닐)페니실란산,
6-(D-2-[3-푸르푸릴리딘아미노-2-옥소 이미다졸리딘-1-카복스 아미도]-2-[4-하이드록시페닐]아세트 아미도)페니실란산,
7-(D-2-포르밀옥시-2-페닐 아세트 아미도-3-([1-메틸-5-테트라졸일]티오메틸)-3-메스 아세톡시메틸 세팔로스포란산,
7-(D-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도-3-클로로-데스아세톡시-메틸세팔로스포란산,
7-(D-2-아미노-2-[4-하이드록시페닐]아세트 아미도-세팔로스포란산,
7-(2-[2-아미노-4-티아졸일]-2-[메톡시이미노]아세트 아미도-세팔로스포란산,
7-(2-[2-티에닐]아세트 아미도)세팔로스포란산,
7-(2-[1-테트라졸일]아세트 아미도)-3-([5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일]비오메틸)-3-데스아세톡시메틸-세팔로스포란산,
7-(D-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도)데스아세톡시세팔로스포란산,
7-알파-메톡시-7-(2-[2-티에닐]아세트 아미도)-3-카바모일-옥시메틸-3-데스 아세톡시메틸 세팔로스포란산,
7-(2-시아노 아세트 아미도)세팔로스포란산,
7-(D-2-하이드록시 2-페닐 아세트 아미도-1-([1-메틸-5-테트라졸일]티오메틸)-3-데스 아세톡시메틸 세팔로스포란산,
7-(2-[4-피리딜티오]아세트 아미도)세팔로스포란산,
7-(D-2-아미노-2-[1,4-사이클로 헥사디에닐]아세트 아미도)세팔로스포란산,
7-(D-2-아미노-2-아미노-2-페닐 아세트 아미도)세팔로스포란산,
7-(D-2-[4-에틸피페라진-2,3-디온-1-카복스아미도]-2-4-하이드록시페닐 아세트 아미도-3-([1-메틸-5-테트라졸일]티오메틸)-3-메스 아세톡시 메틸세팔로스포란산,
이 분야의 전분가에게 잘 알려져 있듯이, 전술한 β-락탐화합물중 일부는 경구 또는 비경구투여시 모두 효과가 있는 반면 다른 일부는 비경구 투여에 의해서만 효과가 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 염 또는 생체내에서 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르를 비경구 투여로서만 효과가 있는 β락탐 항생제와 병용(공동 투여)할때는, 비경구투여에 적절한 혼합제형이 필요하다. 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 경구 또는 비경구투여시 모두 효과가 있는 β-락탐 항새제와 병용할때는(공동투어), 경구 또는 비경구투여에 적절한 혼합제를 제조할 수 있다. 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의염 또는 에스테르를 경구로 투여하고 이와 동시에 β-락탐 항생제를 비경구 로투여할 수도 있다. 일반식(Ⅰ)화합물 또는 그의 염 또는 에스테르를 비경구 투여하고 이와 동시에 β-락탐 항생제를 경구 투여할 수도 있다.
다음 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명하기 위함이다. 적외선스펙트라(IR)는 브롬화칼륨 디스크(KBr디스크)법으로 측정한 것이며 흡수 밴드는 파장수(cm-1)로 나타낸다. NMR스펙트라는 CDCl3용액 또는 DMSO-δ6용액을 사용하여 60MHz에서 측정하며 피크 위치는 테트라메틸실란으로 부터 저자장쪽을 햐하여 ppm으로 표시한다. 피크형태에 대해 다음과 같은 약자가 사용된다.
s : 단일선, d : 이중선, q : 사중선, m : 다중선
[실시예 1]
벤질 2β-아세톡 시메틸-2α-메틸(5R)페남-3α-카복실레이트 1,1-디옥사이드
3.49G의 벤질 2β-아세톡 시메틸-2α-메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트를 35ml의 클로로포름에 용해하여 교반시킨 용액을 0℃로 냉각시키고, 순도 85%의 3-클로로 퍼벤조산 5g을 15분 간격으로 두번에 나누어 가한다. 냉각조를 제거하고 혼액은 냉각시키지 않은채 일야 교반한다. 반응액을 다시 0℃로 냉각하고 70ml의 물과 70ml의 에틸 아세테이트를 가한다. 유기층을 분리하여 나트륨 설파이트 수용액, 포화 중탄산나트륨수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 계속해 세척한다. 건조시킨(Na2SO4)유기층을 진공에서 증발시켜 4.8g의 갈색 오일을 수득하는데 이는 서서히 결정화된다.
상기 수득한 생성물을 35ml의 클로로포름에 용해하여 5g의 85% 3-클로로 퍼벤조산으로 19시간 반응시켜 더 산화시킨다. 반응 혼액은 전술할 대로 완결하여 조 표제 조성물을 얻는다. 이 조 생성물을 디클로로메탄에 용해하고 이 용액을 포화 수성 중탄산 나트륨으로 세척한다. 황산 마그네슘과 탈색용 탄소를 디콜로 메탄용액에 가해 여과하고, 여과한 디클로로 메탄용액을 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 하여 3.0g(79%수율)의 표제화합물을 얻는다. 생성물의 NMR 스펙트럼(CDCl3) : 1.25 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 3.40 (d, 2H), 4.55 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 및 7.30 (s, 5H) ppm.
[실시예 2]
2β-아세톡 시메틸-2α-메틸-(5R)-페남-3α-카복실산-1,1-디옥사이드
1.1리터의 에틸아세테이트에 84.5g의 벤질2β-아세톡시메틸-2α-메틸-(5R)페남-3α-카복실 레이트 1,1-디옥사이드를 용해한 용액에 44g의 5% 탄소상팔라듐을 가한다. 혼액을 약 50psig의 수소입하에서 진탕하고 촉매를 여과하여 제거한다.
상기 여액을 2배수 시험으로부터의 상응하는 여액과 합하여, 그 용적을 1.5리터로 감량시킨다. 여기에 서서히 1.7리터의 핵산을 가한다. 다시 용적을 2리터로 감소시키고 침전되는 고형물질을 여과하여 헥산중에서 슬러리화하여93g (76%수율)의 표제화합물을 얻는다. NMR 스펙트럼(CDCl3＋DMSO-d6)의 흡수피크는 1.65 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.55 (d, 2H) 그리고 4.65 (m, 4H) ppm이다. 생성물의 IR스펙트럼(KBr디스크)의 흡수대는 1735, 1330, 1225 및 1190cm-1이다.
C10H13NO7S의 분석치
이론치 : C,41.2, H,4.49, N4.30, S,11.00%
실측치 : C,41.34, H,4.55, N,4.81, S,11.08%
[실시예 3]
벤질 2β-아세톡시메틸-2α-메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트
68ml의 아세트 산무수물과 10ml의 톨루엔의 혼액을 증류헤드와 증류위치에 냉각기가 장치된 환저 플라스크중에서 112℃로 가열한다. 온도가 112℃에 이르면 액체가 증류되기 시작하며, 예열시킨 톨루엔(약 100℃)을 증류액이 얻어지는 속도와 동일하게 플라스크에 가한다. 20분동안 서서히 증류하면서 예열시킨 톨루엔을 첨가한다. 이때에 10g의 벤질2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트1α-옥사이드를 플라스크에 가한다. 즉시 용액이 생성된다. 환저 플라스크중의 용액의 느린 증류 및 예열된 톨루엔을 첨가를 15분간 계속한다. 이 모든 조작을 통하여 환저 플라스크의 온도는 112℃로 유지한다. 이때에 환저 플라스크중의 반응액을 실온이 되도록 냉각하고, 진공중에서 증발시킨다. 이렇게 하여 얻어진 갈색오일을 100ml의 에틸 아세테이트와 100ml의 물사이에 분배시킨다. 수츠의 pH는 7.9로 맞추고 유기층은 분리한다. 유기층을 계속하여 물과 포화수성염화 나트륨으로 세척하고 황산나트륨 및 탈색용 탄소를 사용하여 탈수 탈색 시킨다. 진공중에서 증발시켜 10.1g의 조 표제화합물을 얻는다.
[실시예 4]
벤질 2β-아세톡시메틸-2α-메틸-(5R)-페남-3α-카복실레이트
벤질에스테르를 가한다음 내부온도를 115℃로 유지하고 벤질에스테르 첨가후 1시간동안 가열하는 것을 제외하고는 실시예 3의 조작을 10배 규모로 행한다. 조표제화합물의 수율은 122g이다.
이 반응의 생성물을 실시에 3의 것과 합하여 4kg의 실리카겔을 사용하여 크로마토 그라피시킨다. 1:9에틸아세테이트-클로로포름으로 용출하고 500개의 분획으로 나누어 받는다. 다음에 박층 크로마토그라피를 실시하고 수개의 분획을 합하여서 3개의 주분분으로 나눈다. 부분 1은 7.0g의 오일이며 버린다.
부분 2는 67.5g의 고체로 거의 순수한 표제화합물이다. 부분 3도 역시 거의 순수한 21.7g의 표제화합물이다. 부분 2와 부분 3을 합하면 72%수율이 얻어진다.
부분 2는 450ml의 이소프로필 알콜에 60°에서 용해한다. 이 용액을 서서히 냉각시킨뒤 생성물은 여과하여 모은다. 재결정화된 물질은 34.1g이 회수된다. 이 물질의 NMR스펙트럼(CDCl3)이 흡수피크는 1.30(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.05 (중복 (d, 1H), 3.55 (중복d, 1H), 4.05(q, 2H), 4.80(s, 2H), 5.30(m, 1H), 7.30 ((s, 5H) ppm이다.
[실시예 5]
벤질 2β-아세톡시메틸-2α-메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트
210ml의 아세트산 무수물 320ml의 톨루엔에 31g의 벤질 2,3-디 메틸(5R)-페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드를 용해한 용액을 비점까지 가열한다. 용액을 서서히 증류시키고, 톨루엔을 적가하여 반응용기중의 액량이 항량이 되도록 한다. 30분후에, 시료를 취하여 NMR스펙트로스코피 분석한다.
스펙트럼분석결과 이 반응혼액중에는 벤질 2,2-디메틸-(5R)-페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드, 벤질 2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트 1β-옥사이드 및 벤젠 2β-아세톡시메틸-2α-메틸-(5R)-페남-3α-카복실레이트가 1:4:4의 비유로 존재함을 알 수 있다. 느린속도로 증류하면서 새톨루엔을 가하기 25분 계속한뒤, 혼액을 싱론으로 냉각시킨다. 용매를 진공에서 증발 제거한다. 잔사를 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시킨다. 수층의 pH를 30으로 맞추고 15분간 교반한다.
pH를 8.0으로 높이고 층을 분리한다. 유기층을 pH 8.0의 물과 포화수성 염화나트륨으로 계속 세척하고 황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 진공중에서 유기층을 증발시켜 오일을 얻으며 이 물질은 9:1에틸아세테이트-클로로포름을 용출제로 사용한 실리카겔 크로마토그라피를 행하여 정제한다. 컬럼을 바층크로마토그라피로 모니터하여 거의 순수한 생성물을 함유했다고 여겨진 분획을 모아 증발시킨다. 이렇게 하여 17g의 표제화합물을 얻는다. 이 물질 소량을 에테르중에서 슬러리화하여 여과하여서 백색 고형물질로 회수한다.
C17H19NO5S의 분석치
이론치 : C,58.40, H,5.48, N,4.01
실측치 : C,58.38, H,5.55, N,3.99%
상기 컬럼분획을 재크로 마토그라피시키고 얻어진 추가 생성물을 상기 수득한 물질과 합한다. 합한 물질을 에테르로 슬러리화하여 최종 중량 18g(50%수율)의 벤질 2β-아세톡시메틸-2α-메틸(5R 페남-3α-카복실레이트를 얻는다.
[실시예 6]
나트륨 2β-아세톡 시메틸-2α-메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트 1,1-디옥사이드
1,000ml의 물에 50g의 2β-아세톡 시메틸-2α-메틸-(5R)페남-3α-카복실산 1,1-디옥사이드를 현탁시켜 교반한 현탁액에 pH 5.0으로 안정화될때가지 1N수산화 나트륨액을 가한다. 이렇게 얻어진 수용액을 냉동 건조시켜 50g (92%수율)의 표제나트륨 염을 얻는다.
[α]D 25=109.4 (H2O, C=1),
NMR스펙트럼(DMSO-d6)의 흡수 피크는 1.50(s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.35 (q, 2H), 3.90(s, 1H), 4.55(q, 2H), 5.00(m, 1H)이다.
IR스펙트럼(KBr 디스크)의 흡수대는 1785, 1625, 1325 및 1240-1이다.
[제조실시예 A]
벤질 2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드
13.2리터의 테트라하이드로푸란에 1756G의 벤질 6,6-디브로모-2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드를 용해한 9.4리터의 물, 755g의 중탄산칼륨 및 1756g의 5%탄소상 팔라듐을 가한다. 이혼액을 1시간 동안 약 50psig의 수소압하에서 진탕한다. 반응혼액을 3.8리터의 에틸아세테이트와 3.8리터의 물로 희석하고 여과한다. 여과케이크는 에틸아세테이트로 세척하고 에틸아세테이트를 이여액에 가한다. 유기층을 분리하여 7리터의 물, 다음에 7리터의 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기용액은 450g의 황산나트륨 및 280g의 탈색용탄소로 건조시킨 다음 진공중에서 증발시켜 833g (72%수율)의 표제화합물을 얻는다.
NMR스펙트럼(CDCl3)의 흡수 피크는 1.35(s, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.50 (m, 2H), 4.50(s, 1H), 4.65(m, 1H), 7.40(s, 5H) ppm이다.
[제조실시예 B]
벤질6,6-디브로모-2,2-디메틸-(5R)-페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드
질소기류하에서 7.5리터의 클로로포름에 1777g의 벤질 6,6-디브로모-2,2-디메틸-(5R)-페남-3α-카복실레이트를 용해하고 교반한 용액을 0℃로 냉각한다. 이 용액에 35분에 걸쳐 796g의 순도 85%인 3-클로로 퍼벤조산을 조금씩 가한다. 온도는 첨가 도중 0℃로 유지한다. 0℃에서 15분간 교반을 계속한뒤 반응액은 냉각시키지 ㅇ낳고 일야 교반한다. 이때 침전된 고형물질은 여과하여 제거하고 클로로로픔 용액은 3,7리터의 5%수성 수산화나트륨 액으로 3회 세척한다. 클로로로름 용액에 126g의 탈색용 탄소를 가한다. 혼액을 10분간 가열하고 탄소는 여과하여 제거한다. 클로로포름 용액을 물, 포화 염화나트륨수용액으로 계속하여 세척하고 황산 나트륨을 사용하에 건조한다. 클로로로름 용액을 25내지 29℃진공중에서 증발시켜 1756g(95%수율)의 표제화합물을 얻는다.
유사한 실험을 행하여 얻어진 표제화합물의 NMR스펙트럼(CDCL3)의 흡수 피크는 1.15(m, 3H), 1.35(s, 3H), 1.60(s, 3H), 4.65(s, 1H), 7.55(s, 5H)ppm이다.
[제조실시예 C]
벤질 6,6-디브로모-2,2-디메틸-(5R)페남-3-카복실레이트
10.1리터의 N,N-디메틸아세트 아미도에 1646g의 6,6-디브로모-2,2-디메틸-(5R)-페남-3α-카복실산을 용해하여 교반한 용액에 709ml의 트리에틸아민을 약 0℃에서 10분에 걸쳐 간한다. 온도를 10℃에 맞추고 602ml의 벤질 브로마이드를 4분에 걸쳐 가한다, 반응혼액에 941g위 4A분자체를 가하여 반응혼액을 외부냉각부재하에 일야 교반한다. 반응혼액을 여과하고 여액은 44리터의 빙수와 14리터의 에틸아세테이트 혼합물에 가한다. 수층의 pH는 6N염산을 사용하여 2.0으로 맞추고 층을 분리한다. 수층을 에틸아세테이트로 더 추출하고 혼합한 에틸아세테이트 용액을 14리터의 포화 수성탄산나트륨 미 14리터의 포화염화나트륨액으로 차례로 세척한다. 에틸아세테이트 용액을 건조(Na2SO4)시키고, 25℃의 진공중에서 증발시킨다. 잔사를 60℃에서 5.5리터의 이소프로필알콜에 용해하고, 이소프로필 알콜용액을 교반하면서 서서히 냉각한다. 침전되는 고체물질은 여과하여 회수하고 냉 이소프로필 알콜로 세척하여 통건시킨다. 이렇게 하여 1777g(85%수율)의표제물질을 얻는다. NMR스펙트럼(CDCl3)의 흡수 피크는 1.40(s, 3H), 1.55 (s, 3H), 4.55 (s, 1H), 5.20(s, 2H), 5.75(s, 1H), 7.35(s, 5H) ppm이다.
이소프로필 알콜 모액으로부터 110g의 생성물을 2차 수득한다.
[제조실시예 D]
2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실산 1α-옥사이드
50ml의 물중 1.4g의 전수소화한 5% 탄산칼슘상 팔라듀메 50ml의 테트라하이드로푸란에 1.39g의 벤질 6,6-디브로모-2,2-디메틸-(5R)-페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드를 용해한 용액을 첨가한다. 혼액을 25℃에서 1시간동안 약 45psig의 수소압하에서 진탕하고 여과한다. 여액을 진공중에서 증발시켜 테트라하이드로푸란을 대부분 제거하고, 수층을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 진공중에서 증발시켜 주로 벤질 2,2-디메틸-(5R)-페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드로 추측되는 물질 0.5g을 얻는다.
상기 벤질 2,2-디메틸-(5R)-페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드를 2.0g의 벤질 6,6-디브로모-2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실레이트 1α-옥사이드와 합하여 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해한다.
이 용액을 50ml의 물중의 4.0g의 5%탄산칼슘상 팔라듐에 가하고, 생성되는 혼액을 약 45psig의 수소압하 25℃에서 일야 진탕한다. 혼액을 여과하고 여액을 테테르로 추출한다. 추출액을 진공중에서 증발시키고 잔사는 클로로포름을 용출제로 사용하여 실리카겔크로마토그라피 정제한다. 이렇게 하여 0.50g의 표제물질을 얻는다.
이 후자의 물질을 물 메탄올(1:1) 중에서 0.50g의 5%탄산칼슘상 팔라듐과 2시간동안 약 45psig의 수소압하 25℃에서 반응시켜 수소화시킨다. 0.05g의 5%탄산칼슘상 팔라듐을 더하고 25℃, 45psig에서 수소화반응을 일야 계속한다. 반응액을 여과하여 에테르로 추출하고 추출액은 버린다. 잔류하는 수층의 pH를 1.5로 맞추고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출액을 건조(Na2SO4)시키고 진공중에서 증발시켜 0.14g의 표제화합물을 얻는다. NMR스펙트럼(CDCl3/DMSO-d6)의 흡수 피크는 1.4(s, 3H), 1.64 (s, 3H), 3.60(m, 2H), 4.3(s, 1H), 4.54(m, 1H), ppm이다.
생성물의 IR스펙트럼(KBr 디스크)의 흡수대는 1795 및 1745cm-1이다.
[제조실시예 E]
2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실산 1β-옥사이드
0℃에서 크로로로포름에 2.65g (12.7몰)의 2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실산을 현탁시켜 교반한 현탁액에 2.58g의 순도 85%인 3-클로로퍼벤조산을 가한다. 1시간후에 혼액을 여과하고 여액을 진공중에서
증발시킨다. 잔사를 소량의 클로로름에 용해한다. 용액을 침전이 생성되기 시작할때까지 서서히 농축한다. 침전 생성이 시작되면 증발을 중단하고 혼액을 에테르로 희석한다. 침전을 여과하여 분리하고, 에테르로 세척하여 건조하여서, 융점이 140내지 143℃인 페니 실란산 1β-옥사이드를 0.615g얻는다. 생성물(CHCl3용액)의 IR스펙트럼의 흡수대는 1775 및 1720cm-1이다. NMR스펙트럼(CDCl3/DMSO-d6)의 흡수 피크는 1.35(s, 3H), 1.76 (s, 3H), 3.36(m, 2H), 4.50(s, 1H), 5.05(m, 1H) ppm이다.
NMR 스펙트럼으로부터 생성물은 약 90%순수함을 알 수 있다. 클로로포름-에테르 모액을 분석한 결과 2,2-디메틸-(5R)-페남-3α-카복실산 1β-옥사이드 및 소량의 2,2-디메틸-(5R)페남-3α-카복실산 1α-옥사이드를 함유함을 알 수 있다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의화합물 또는 그 혼합물을 아세트산 무수물로 처리하여, 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 산화제로산화시키거나 수득된 화합물에서 보호그룹을 제거함을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 2-아세톡시메틸 페남 1,1-디옥사이드 화합물 또는 그의 약학적으로 무독한 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    상기 일반식에서
    R1은 수소 또는 생체내에서 쉽게 가수분해 될 수 있는 에스테르-형성 잔기이며
    R3는 수소, 또는 생체내에서 쉽게 가수분해 될 수 있는 에스테르-형성 잔기 또는 페니실린 카복시 보호그룹이고
    R7은 생체내에서 쉽게 가수분해 될 수 있는 에스테르-형성 잔기 또는 페니실린 카복시 보호그룹이다.
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