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" COMPOSES ANTIMICROBIENS ET COMPOSITIONS
THERAPEUTIQUES EN CONTENANT "
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La présente invention est relative à de nouveaux composés possédant une activité chimiothérapeutique précieuse.
Elle concerne, plus particulièrement, une nouvelle classe de composés possédant d'importantes propriétés antimiorobien- nes, ainsi que des procédés pour leur préparation.
Les composés suivant la présente invention possè- dent, plus particulièrement, une activité antimicrobienne élevée vis-à-vis de microorganismes tels que le Micrococcus pyoenes, le Proteus vularis et le Diposlcous pneumoniae.
Au surplus, ces composés possèdent certaines autres propriétés, telles qu'une stabilité prolongée, des titres élevés dans le sérum et une faible incidence d'effets se- condaires.
Certains des composés eu question possèdent, au surplus, une activité anti-microbienne vis-à-vis de cer- tains microorganismes qui ont manifesté de la résistance aux pénicilline connues , tels que certaines souches résis- tant à la pénicilline de Staphylococcus aureus.
Les composés suivant l'invention sont, par consé- quent, utilisables pour le traitement de diverses infec- tions microbiennes, en permettant une thérapie sûre et ef- ficace avec un minimum, sinon pas d'effets secondaires.
L'administration de ces composés à l'hôte infecté peut se faire sous n'importe laquelle des formes usuelles, par exemple sous forme de solutions, de suspensions, de crèmes, d'on- guents, de tablettes, de capsules et analogues, ces compo- sés pouvant être administrés par la voie bucale, par injec- tion ou par voie topique , selon la nature de l'infection particulière à traiter.
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Les composés suivant la présente invention peu- vent se représenter par la formule de structure suivante :
EMI3.1
dans laquelle R est un squelette acide isovalérique carbone- oxygène de structure :
CH3
EMI3.2
M^,C-CH3 C-CH2-A
3 ou C-CH -CH-COOM -C-COOM où A désigne de l'hydrogène ou un radical alcanoyloxy, hydroxyle, benzoyioxy, pyridinium , A pouvant désigner, lorsqu'il est considéré avec M, une liaison carbone- oxygène monovalente, M désigne de l'hydrogène, des cations non toxiques pharmaceutiquement acceptables,une charge anioni- que ou, en combinaison avec A, une liaison carbone-oxygène monovalente, B est de l'hydrogène ou un radical méthyle,
X est de l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle,
alco inférieur ou trifluorométhyle, Z est un atome d'un poids atomique inférieur à 33, tel que l'oxygène ou le soufre et n est un nombre entier égal à 0 ou 1.
Le symbole est employé dans le présent mé- moire pour orienter les liaisons de valence du squelette carbone-oxygène de l'acide isovalérique que le radical R comporte, par rapport à l'atome de soufre et à l'atome d'azote auquel R est attaché. Ce symbole est employé unique- ment pour des raisons de clarté et, à tous autres égards, il ne représente qu'une liaison soufre-carbone typique.
Plus particulièrement, le squelete carbone-oxy- gène d'acide isovalérique désigné par R est lié au restant de la molécule des composés en question en relation ss-ss vicinale ou en relation Ór par rapport au squelette
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de carbone de l'acide isovalérique. Dans ce dernier cas, les composés contiennent, au surplus(1) une liaison non saturée entre les atomes de carbone a etp du s/quelette isovaléri- que et (2) surl'atome de carbone terminal, un groupe désigné par A e/t choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alcanoyl- oxy, hydroxyle, benzoyloxy, pyridinium ou une liaison car- bone-oxygène avec le radical acide carboxylique.
Dans les cas où A est un radical pyridinium, la charge cationique que possède ce groupe est équilibrée ou compensée par la charge anionique du radical acide carboxylique, la molécule entière étant de nature Zwitter-ionique et M étant une charge anionique. A peut désigner également un groupe hydroxy -le ou un groupe acide alcanoïque inférieur comptant 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que les esters d'acide benzoïque de cet acide. Le groupe hydroxyle représenté par A peut aussi être estérifié intérieurement avec le radical acide carboxylique du squelette carbone-oxygène d'acide isovalé- tique, de manière à former un noyau lactone, lorsque A et M considérés ensemble désignent une liaison carbone-oxygène monovalente.
Tombent également dans le champ de la présente invention les sels non toxiques pharmaceutiquement accep- tables du radical acide carboxylique susmentionné. Parmi les cations contenus dans ces sels et définis par M, on peut citer, par exemple, les ions de métaux alcalins, tels que par exemple, l'ion sodium, l'ion potassium, l'ion calcium, ainsi que les cations organiques aminés,tels que les grou- pes alcoyl ammonium, comme le groupe triéthylammonium.
Les composés suivant la présente invention sont donc des dérivés des acides thianaphthènecarboxylique et ben- zofurane carboxylique, que l'on prépare en traitant cer- tains noyaux amino hétérocyclique; d formule :
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H2N-CH - CH
EMI5.1
t C N 0
II dans laquelle R a la signification indiquée plus haut, avec un anhydride mixte de l'acide thianaphtènecarboxylique ou benzofurane carboxylique approprié, de manière à former le composé carboxy amido désiré. D'anhydride mixte nécessaire est obtenu, par exemple, en traitant un acide thianaphtènecarboxylique ou benzofurane carboxylique avec un chloroformiate d'alcoyle inférieur, tel que, par exemple, d'éthyle le chloroformiate/ou avec un chlorure d'acide.
Les réactions du procédé suivant l'invention peuvent être schématisées comme suit :
EMI5.2
/ B 0 0 K (CH)n-COH + ci-c-oc2H5 ##### Z/ ou III SO-C1 * fT### ? H2N-CH - CEyS h ¯¯¯¯¯ -(DB 0 /3 ##### 1 Z (CH)n-C-Y ,5) IV II \ B n il " -co- B 0 't r ' i
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0 où Y, dans la formule IV désigne un groupe OOCH25 dans le cas du traitement avec du chloroformiate d'éthyle ou du -Cl dans le cas de chlorure de thionyle.
Parmi les matières de départ, dont les structures sont représentées par la formule II, on peut citer, par exemple, l'acide 6-aminopénicillanique, l'acide 7-aminocé- phalosporanique et certains dérivés apparentés de l'acide 7-aminocéphalosporanique. Ce composé hétérocyclique, l'acide 7-aminocéphalosporanique, peut se préparer à partir de la substance antibiotique Céphalosporine C, dont les propriétés physiques et anti-microbiennes sont connues et dont la structure est représentée par la formule suivante :
EMI6.1
n M -- "'" 'CH-(CH2>3-C-NH-CH - " CHS\CHZ HOOC r r OC--NC HzOCOCH3 1 COOH v
Par hydrolyse de Cephalosporine C, par exemple, par hydrolyse acide, il se forme de l'acide a-aminoadipique et de l'acide 7-aminocéphalosporanique dont la structure peut être représentée par la formule :
EMI6.2
NH2-CH-----H --,S,- CH ôC r "-l,)-CH20COCH t COOH
VI
En plus de la formation d'acide 7-aminocéphalospo- ranique lors de l'hydrolyse acide de Céphalosporine C, il se forme également par hydrolyse d'un groupement acétyloxy et par estérification interne subséquente, la lactone répondant à la formple
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EMI7.1
H2N-CH----CH"-S N-',H2 H2N-f H---CH 1 1 1 N"-cC\ C-0 If 0 VII
Les deux produits représentés par la formule VI et par la formule VII peuvent être aisément séparés , en raison de leurs propriétés physiques différentes, par exemple par des techniques chromatographique.
La demanderesse a constaté, par ailleurs, qu'il est possible de modifier la structure de l'acide 7-amino- céphalosporanique par cission enzymatique du croupement acétyloxy, sans formation subséquente de lactone. Il se forme ainsi de l'acide 3-hydroxyméthyl-7-aminodécéphalospo- ranique répondant à la formule :
EMI7.2
H2N-CH CU CH2 /C----N,:-,-CH20H COOH VIII
La dénomination "acide décéphalosporanique" est utilisée, dans le présent mémoire, pour de simples rai- sons de nomenclature et elle désigne le noyau de l'acide hété- rocyclique de base répondant à la formule :
EMI7.3
CHZ - r CH r CH9 t2 t '- 0 C --ß "pH r COOH
IX
Cette scission du groupe acétyloxy, pour former de l'acide 3-hydroxyméthyl-7-aminodécéphalosporanique sans formation subséquente de lactone peut s'effectuer en employant des moyens enzymatiques, par exemple, par l'action
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d'une acétylestérase. Des préparations enzymatiques ap- propriées peuvent être obtenues, par exemple, à partir de fruits citrus, tels que des oranges, des pamplemousses, des citrons et analogues ,comme décrit par Jansen et al..
Arch.Biochem., 15 415 (1947). Les préparations d'une telle enzyme assurent avantageusement l'hydrolyse de la chaîne latérale acétyloxy, sans formation subséquente de lactone.
Le groupe hydroxyle obteneut alors être encore modifia, par exemple par re-estérification avec un radical d'un acide alcanoique inférieur ou un radical d'acide benzoïque, de façon à former les alcanoates inférieurs homologues de l'acétate présents dans la Céphalosporine C naturelle ou le benzoate correspondant.
Etant donné que les conditions et les réactifs employés pour l'acylation des groupes hydroxyle sont similaires à ceux que l'on applique pour l'acylation de groupe amino, il est généralement souhaitable , dans la pratique, d'effectuer l'acylation du groupe hydroxyméthyle dans la position 3 de l'acide décéphalosporanique, après formation du groupe carboxy amido dans la position 7. La désacétylation de la Céphalosporine C ou de l'acide 7-aminocé- phalosporanique selon les techniques enzymatiques exposées dans le présent mémoire, suivie d'une re-acylation du groupe hydroxyle obtenu donne généralement lieu à une acylation concomittante indésirable du groupe amino de l'acide à chaîne latérale a-aminoadipique de la Céphalosporine C ou du groupe amino se trouvant dans la position 7 de l'acide 7-aminocé- phalosporanique respectivement.
Ainsi, en pratique, la Céphalosporine C est scindée par hydrolyse acide, de la manière susdécrite, pour former de l'acide 7-aminocéphalo- sporanique qui est, à son tour, soumis auxtraitements conforme à la présente invention , pour former le dérivé 7-carboxyami- do de l'acide céphalosporanique. Ce composé peut alors être
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traité à l'aide d'acétylestérase de la manière décrite dans le présent mémoire, pour former le composé correspondant contenant un groupe hydroxy méthyle dans la position 3, ce composé étant, à son tour, re-acylé, par des procédés analogues à ceux connus dans la technique, par exemple à l'aide d'un halogénure d'acyle ou d'un anhydride d'acide..
Le traitement de la Céphalosporine C à l'aide d'une base tertiaire telle que, par exemple la pyridi- ne, la quinoléine ou la collidine, avant scission hydroJytique acide de la chaîne latérale acide aminoadipique, forme un dérivé de sel. quaternaire de la Céphalosporine C qui, par hydrolyse, donne un noyau auquel on a attribué, dans le cas de la pyridine, le nom de sel interne acide 3-pyridinium- méthyl-7-aminodécéphalosporanique répondant à la frmole
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H2N-CH - CH J}H2 0,---N 1 - C, H2 \=.X 000 x
La réduction catalytique de la Céphalosporine C avec du palladium sur du charbon, suivie d'une hydrolyse acide de la manière décrite dans le présent mémoire fournit le noyau de l'acide 3-méthyl-7-amino-décéphalosporanique qui,
lorsqu'on le fait'réagir avec le chlorure d'acide ou des anhydrides mixtes des acides benzofurane carboxyliques et thianaphtène carboxyliques employés dans le procédé suivant la présente invention, fournit les acides 7-carboxyamidodé- céphalosporaniques substitués par groupe 3-méthyle. Ces ré- actions peuvent être schématisées comme suit :
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NH2,,, S CH 'H2 CH(CH2)3-C-NH-CH - CH CH2 H2 HOOC /C###N C-CHZOCOCH3 COOH v NH2 0 \CH( CHZ )3 CTH-CH-CH CH, NH-GH-CH CH / Gli(CH 2)3 t lH2 NH 2 T t CH 2 HOOC ,Ç--TC% H-CH3 .##N /CH-CH3 0 1 COOH COOH XI XII B 0 B 0 t i###t ' X -H-(CN)CC1 X il 4j-(CH2)nC-NH-CH-CH CH2 7 '7 t cl-chez COOH
XIII
Plusieurs des acides thianaphtène carboxyliques et benzofurane carboxyliques nécessaires employés comme ma- tières de départ sont faciles à se procurer.
Ceux qui ne le sont pas peuvent se préparer à partir du thianaphtène appropr par des procédés analogues à ceux connus dans la technique et décrits plus loin.
Les exemples suivants illustreront davantage l'in- vention. Ces exemples ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention, cette portée étant uniquement définie par les revendications terminant le pré- sent mémoire.
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EXEMPLE 1
A 1,8 1 de bisulfure de carbone, on ajoute 270 g (2,02 moles) de chlorure d'aluminium anhydre. La suspension est refroidie jusqu'à 5 C et un mélange,de 210 g (1,57 mole) de thianaphtène, de 107 g (1,36 mole) de chlorure d'acétyle et 200 ml de bisulfure de carbone sont ajoutés goutte à goutte et à une vitesse telle qu'une température inférieure à 100C soit maintenue. Lorsque cette addition est terminée, le mélange réactionnel est laissé au repos pendant 2 heu- res, après quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique à 10%, de manière à décomposer le mélange réactionnel. Les couches qui se forment sont ensuite séparées. La couche aqueuse est extraite à trois reprises avec de l'ether et les extraits éthérés sont alors combinés avec la couche organique.
Cette solution est séchée sur du sulfate de magnésium, après quoi les solvants sont chassés sous vide et le résidu obtenu est soumis à une distillation fractionnée, en sorte que l'on obtient du 3-acétylthianaphtène bouillant à 135-137 /3 mm.
Une solution de 34 g (0,825 mole) d'hydroxyde de sodium dans 280 ml d'eau est refroidie jusqu'à 0 C.; la solution obtenue est additionnée de 48,0g(154 ml., 0,3 mole) de brome goutte à goutte, de façon à maintenir une température inférieure à 10 C. La solution est à nouveau re- froidie jusqu'à 0 et 17,6 g (0,1 mole) de 3-acétylthianaph- tène sont ajoutés goutte à goutte en maintenant une tempé- rature de 0 C. Après décoloration du mélange réactionnel, on continue à agiter pendant 3 heures. Au bout de cette période, le mélange réactionnel est distillé en présence de vapeur d'eau, de manière à chasser le bromoforme et le tétrabromure de carbone. Le résidu est alors refroidi jus- qu'à 50 C et acidifié par addition de 40 ml d'acide sulfuri- que concentré.
La matière solide qui se forme ainsi est recueillie par filtration, lavée avec de l'eau et recristal-
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lisée dans de l'hexane, en sorte que l'on obtient de l'acide thianaphtène-3-carboxylique.
EXEMPLE 2
Une solution de 12,3 g (0,086 mole) d'acide thia- naphtène-3-carboxylique dans 200 ml d'acétone est refroidie dans un bain de glace à 0 C.A la solution refroidie, on ajoute 10,2 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 100 ml d'a- cétone. La température du mélange réactionnel est maintenue à -10 C et une solution de 12,5 g (0,11 mole) de chlorofor- miate d'éthyke dans 45 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte, tout en agitant, de façon à maintenir une température de réaction finale de -5 C. A ce mélange, on ajoute ensuite lentement, tout en agitant, une solution de 23,8 g (0,1 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 40 ml d'eau et 15 ml de triéthylamine.
Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité et admis à revenir à la température ambiante, après quoi il est encore agité pendant 30 minutes supplémentaires. Le mélange est extrait à l'aide de trois fractions de 300 ml d'éther et la solution aqueuse obtenue est portée à un pH de 2,0 à l'aide d'acide sulfurique 6N, en maintenant une température inférieure à 10 C. A un pH de 2, la solution est extrait à l'aide de 250 ml d'acétate de butyle puis à deux reprises, chaque fois à l'aide de 75 ml d'acétate de butyle.
Aux extraits d'acétate de butyle combinés, on ajoute 250 ml d'eau et on règle le pH à 8,0 par addition de bicarbonate de potassium solide, tout en agitant. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est portée à un pH de 2,0 par addition d'acide sulfurique 6N, à une trem- pérature inférieure à 10 C. Le mélange aqueux acide est ensuite extrait avec 200 ml d'acétate de butyle et l'extrait organique est alors lavé une fois avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium. A la solution d'acétate de butyle,
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on ajoute, tout en agitant vigoureusement, une solution dthydroxyde de potassium dans du N-butanol (40 g/1) jusqu'à ce que le pH du mélange réactionnel soit de 8.4 Le mélange est refroidi jusqu'à ce qu'il se produise une cristallisa- tion.
Les cristaux sont alors recueillis par centrifugation, lavés avec une petite quantité d'acétone et séchés. Les cristaux séchés sont recristallisés dans du butanol et séchés
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de manière à obtenir de l'acide 6-/¯(3-thianaphthényl)- carboxyamid27-pénicillanique sous forme de sel de potassium. on fait réagir En variante,/ 3,5 g (0,02 mole) d'acide thianaphtè- ne-3-carboxylique avec 11 ml de chlorure de thionyle à température ambiante jusqu'au lendemain. La solution obtenue est évaporée sous vide à 35 C et l'huile obtenue est addi- tionnée de 25 ml de benzène, après quoi le mélange est à nouveau évaporé.
Après avoir ajouté encore 25 ml de benzène et avoir répété le traitement décrit ci-avant, l'huile résiduelle est maintenue sous vide, pour éliminer les traces éventuelles de chlorure de thionyle, après quoi 4 g de l'huile sont dissous dans 50 ml d'acétone séchée. La solution obtenue est ajoutée lentement, tout en agitant, à 4,3 g d'acide 6-aminopénicillanique dans 190 ml d'une solution a- queuse à 3% de bicarbonate de sodium et 120 ml d'acétone.
Le mélange réactionnel est maintenu à 25 C pendant 1 1/2 heure puis extrait à deux reprises avec 150 ml d'éther. La solution aqueuse résiduelle est additionnée de 40 ml d'acé- tate de butyle. Le mélange obtenu est refroidi jusqu'à une température inférieure à 10 C, après quoi son pH est réglé à 2,4 au moyen d'acide phosphorique à 20% et les phases ob- tenues sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec 15 ml d'acétate de butyle et les extraits d'acétate de butyle combinés sont lavés avec 10 ml d'eau, dont le pH a été réglé à 3. La solution organique lavée est alors séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée. Au filtrat, on ajoute
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9,6 ml d'une solution isopropanolique à 30% de 2-éthyl- hexanoate de potassium.
Après addition d'un volume d'éther, tout en agitant, les cristaux qui se forment par refroidis- sement, sont recueillis par filtration, lavés avec un mélange (l:l)d'éther et d'acétate de butyle, puis avec de l'éther , les cristaux étant finalement séchés .On obtient ainsi
EMI14.1
de l'acide 6(3-thianaphtényl)-carboxyamidJ pénicillanique sous forme de sel de potassium.
Par traitement du sel de potassium avec du HC1 et par extraction avec de l'éther, on obtient l'acide 6-[(3-
EMI14.2
thianaphtényl)-carboxyamid27-pénicillanique libre.
EXEMPLE 3
Des quantités équivalentes des thianaphtènes substitués suivants sont soumises au mode opératoire de l'exemple 1 : 4-bromothianaphtène, 7-bromothianaphtène, 5-chlorothianaphtène et 6-chlorothianaphtène.
Les acides thianaphtène 3-carboxyliques substitués de manière correspondante ainsi obtenus sont alors traités de la manière décrite dans l'exemple 2. On obtient ainsi les
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composés suivants : l'acide 6-(4-bromo 3-thianaphtényl)- carboxyamido-7-pénicillanique, l'acide 6-(7-bromo 3- thianaphtényl)-carboxyamido7-pénicillanique, l'acide 6-/**(5- chloro 3 -thianaphtényl)-carboxyamid-pénicillanique et l'acide 6--(6-chloro-3-thianaphtényl)-carboxyamid21-péni- cillanique.
EXEMPLE 4
De la manière décrite dans l'exemple 3 des quan- tités équivalente-,/des thianaphtènes suivants sont traitées de la manière décrite dans les exemples 1 et 2 : thianaphtène, 5-méthoxythianaphtène, 5 éthlthianaphtène, 5-butylthianaphtène et 5-trifluorométhylthianaphtène. On obtient ainsi respectivement les composés suivants : acide
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6 C(6-méthßl-3-thianaphtényl)-carbcxyamid-pénicillanique, acide 6-[( 5-méthoxy-3-thianaphtényl)-carboxyamido7-pénicil-
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lanique, acide 6-C(5-éthyl 3-thianaphtényl)-carboxyamid pénicillanique, acide 6 (5 butyl 3-thianaphtényl)-carboxy- amid2!-pénici1lanique et acide 6 (5-trifluorométhyl 3- thianaphtényl)-carboxyamid21-pénicillanique.
EXEMPLE 5 A une solution bouillante de 152,5 g (1 mole) de
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2-chlnrobenzaldéhyde dans 700 ml d'éthanol , on ajoutegoutte à goutte et en agitant, un mélange fondu de 120 g de sulfure de sodium et de 16 g de soufre, en l'espace de 2 heures.
Le mélange est alors refroidi et combiné avec une solution de 60 g d'hydroxyde de potassium et 60 g de sulfure de so- dium dans 300 ml d'eau. Le mélange est chauffé pendant 15 minutes et porté à l'ébullition. A ce mélange, on ajoute alors, tout en agitant, une solution de 140 g d'acide chloroacétique dans 250 ml d'eau qui a été neutralisée par addition de bicarbonate de sodium. On abandonne le mélange pendant 15 heures. Au bout de cette période, il se forme une masse cristalline. Celle-ci est recueillie par filtra- tion et dissoute dans une solution aqueuse diluée d'hydroxy- de de sodium. Par acidification, ilse forme une matière soli- de qui est recueillie par filtration, séchée et recristalli- sée dans de l'hexane, de manière à former de l'acide thianaph- tsne-2-carboxylique.
Ce composé est alors utilisé à la place de l'acide thianaphtène -3-carboxylique dans le mode opé- ratoire de l'exemple 2 et on obtient ainsi de l'acide 6-[(2
EMI15.3
thianaphtényl)-carboxyamido7"-pénicillanique.
De manière similaire, des quantités équivalentes des benzaldéhydes substituées suivantes sont utilisées au lieu de 2-chloro-4-méthylbenzaldéhyde, des 2-chloro-4- m éthoxy-benzaldéhyde et de 2-chloro-4-éthoxybenzaldéhyde.
On obtient respectivement les compoxés suivants : acide 6- méthylthianaphtène-2-carboxylique, acide 6-méthoxythianaph- tène-2-carboxylique, acide 6- éLhoxythianaphtène-2-carboxy- lique. Par utilisation de quantités équivalentes de ces
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composés dans le mode opératoire de l'exemple 2, on obtient respectivement les composés suivants : acide 6-[(6-méthyl-2
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thianaphtényl)-carboxyamido 7 -pénicillanique, acide 6-r(6- méthoxy-2 thianaphtényl)-carboxyamidJ pénicillanique et acide 6-/6-érhoxy-2-thianaphtényl)-carboxyamid pénicilla- nique.
EXEMPLE 6
Une solution refroidie de 29,5 g (0,217 mole) de bromure de N-butyle dans 40 ml d'éther anhydre est ajou tée goutte à goutte à une suspension refroidie de 3,6 g (0,535 mole) de lithium sous forme de fil finement découpé dans 70 ml d'éther anhydre. Le mélange réactionnel est re- froidi au bain de glace au cours de cette addition et, lorsque celle-ci est terminée, ce mélange est chauffé au reflux pendant 1 heure, tout en agitant. Le mélange réaction- nel est alors filtré et refroidi au bain de glace. On ajoute ensuite 19,3 g (.,0,044 mole) de thianaphtène dans 30 ml d'é- ther anhydre. Lorsque cette addition est terminée, lemélange est chauffé au reflux pendant 45 minutes.
A cette solution éthérée de thianaphtène lithium , on ajoute lentement 22,5 g (5,0 moles) d'acétaldéhyde dans 500 ml d'éther anhydre refroidi. Le mélange est chauffé à la température de reflux pendant 1 heure, puis il est versé dans 5 litres d'eau glacée saturée de chlorure ammonique.
La couche organique est alors séparée et la couche aqueuse est extraite à trois reprises avec de l'éther. Les couches organiques combinées sont séchées sur du carbonate de sodium et distillées sous vide , en sorte que l'on obtient du 1-(2- thianaphtényl)-étàanol.
Un mélange de 35,6 g (0,20 mole)de 1-(2-thianaph- tényl)-éthanol et de 29,7 g (0,25 mole) de chlorure de thio- ; nyle est chauffé au reflux pensant 90 minutes. Le mélange est alors distillé et recristallisé dans de l'hexane , en sour
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te que l'on obtient du 2-(a-chloroéthyl)-thianaphtène.
Un mélange de 14,9 g (0,076 mole) de 2-(a-chloro- éthyl)-thianaphtène, de 7,8 g (0,12 mole) de cyanure de po- tassium, de 125 ml de dioxane et de 65 ml d'eau est agité sous reflux pendant 3 heures. Le mélange est alors refroidi, puis additionné d'eaux, après quo la coubhe organique est séparée. La couche aqueuse est alors extraite à trois repri- ses avec du .benzène et les extraits benzéniques sont alors combinés à la couche organiques. Les solutions organiques combinées sont alors lavées, séchées et débarrassées des solvants sous pression réduite. Par distillation sous vide du résidu, on obtient du 2-(a-cyanoéthyl)-thianaphtène.
Un mélange de 14,9 g (0,06 mole) de 2-(a-cyano- éthyl)-thianaphtène, de 10 g d'hydroxyde de sodium (0,25 mole), de 50 ml d'eau et de 50 ml d'éthanol' est chauffé sous reflux pendant 18 heures. Le mélange est alors refroidi, après quoi on ajoute lentement environ 17 ml d'acide chlor- hydrique concentré, jusqu'à ce que le mélange ne soit que faiblement basique. Le mélange est alors filtré et le filtrat est chauffé à l'ébullition pour chasser l'excès d'é- thanol. Après addition d'eau, la solution aqueuse basique est lavée à l'éther. la solution lavée est alors clarifiée avec du charbon de bois et filtrée, après quoi le filtrat ast acidifié.
La matière solide qui se forme ainsi est recueillie par filtration, séchée et recristallisée dans du tétrachlorure de carbone, en sorte que l'on obtient de l'acide a-(2-thianaphtényl)-propionique.
L'acide o.-(2-thianaphtényl)-propionique est alors traité de la manière décrite dans l'exemple 2. Au terme des stades opératoires décrits dans cet exemple, on obtient de
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l'acide 6-/¯a-(2-thianaphtényl)-propior.atnido7*-pénicillanique. 1 acide e j EXEMPLE 7 #######
En opérant de façon similaire, mais en employant du formaldéhyde au lieu d'acétaldéhyde au cours des stades ini
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-tiaux du mode opératoire de l'exemple 6, on obtient du 2-thianaphténylméthanol, qui, après avoir été traité de la manière décrite pour les stades restants dans l'exemple 6,
EMI18.1
fournit de l'acide 6 r2-thianaphtényl)acétamid pénicilla- nique.
EXEMPLE 8
En employant les thianaphtènes substitués mention- nés dans les exemples 3 et 4 dans le mode opératoire de l'ex- emple 6, on obtient les composés suivants : acide 6-[Ó-(4-
EMI18.2
bromo-2-thianaphtényl)3ropionamid péncillanique, acide 6 a-(5-chloro-2-thianaphtényl)-propionamid pénicillanique, acide 6-±-a-(6-ohloro-2-thianaphtényl)-propionamido7- pénicillanique, acide 6 a-(7 bromo--tfiia.aphtényl)- propionamid2l-pénicillanique, acide b "a-(b-méthyl-2-thia- naphtényl)-propionamido7-pnéicillanique, acide 6--(5-méthoxy -2-thianaphtényl)propionamid>-pnéicillanique, acide 6-La-(5- éthyl-2-rhianaphtényl ) propionamid7-pénicillanique, acide 6 ra-(5-butyl-2-thianaphtényl)propionamid pénicillaniçue et acide 6-Ca-(5-trifluorométhyl-2-thianaphtényl)-propiona- midoj-pdnicillanique.
De manière similaire, employant ces thianaphtènes substitués dans le mode,opératoire/ de l'exemple 7, dans le- quel on emploie du formaldéhyde au lieu d'acétaldéhyde, on obtient les composés suivants : acide 6-[(4-bromo-2-
EMI18.3
thianaphtényl)acétamid±7-pénicillanique, acide 6 (5- chloro-2-thianaphtényl)-acétamidoJ-pénieillanique, acide 6-±-(6-chloro-2-thianaphtényl)-acétamioJ-Pénicillanique, acide 6-±-(7-bromo-2-thianaphtényl)acétamidoj-pénicillanique, acide 6--6-méthyl-2-thianaphtényl)-acêtamid21-pénicillanique" acide 6 5-méthoxy-2-thianaphtényl)-acétamidoèpénicillaniqze, acide 6-5-éthyl-2-thianaphtényl)-acétamidJ -pénicillaniqüe, acide 6-L5-butyl-2-thianaphtényl)-acêtamid> pénicillanique, acide 6--(5-trifluorométhyl-2-thianaphtényl)-acétamid27- pénicillanique.
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EXEMPLE 9
Un courant d'hydrogène chloré est amené à passer dans une solution de 372 g (4,6 moles) de formaldéhyde aqueu- se à 372 et de 153 ml (4,2 moles) diacide chlorhydrique con- centré et de 500 g de thianaphtène, jusqu'à ce que la solu- tion soit saturée d'hydrogène chloré. Pendant ce temps, la température s'élève jusqu'à environ Ô5 C et est main- tenue à cette valeur pendant 1 heure , tandis que le barbo- tage lent d'hydrogène chloré est poursuivi. Au bout de cet- te période, le mélange est refroidi et versé dans 350 ml d'eau glacée. Le mélange est alors extrait avec du benzène et les extraits benzéniques sont successivement lavés avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et finalement à nouveau avec de l'eau. La solution bezénique lavée est alors séchée et les solvants sont chas- sés sous pression réduite.
Le résidu est distillé sous vide, en sorte que l'on obtient du 3-chlorométhyl-thianaphtène.
EMI19.1
En utilisant une quantité équivalenterd'acétaldéhyde au lieu de formaldéhyde dans le mode opératoire décrit ci- avant, on obtient du 3-(a-chloroéthyl)-thianaphtène.
Du 3-chlorométhylthianaphtène (13,9 g, 0,076 mole) est combiné avec du 7,8 g (0,12 mole) de cyanure de potassium, 125 ml de dioxane et 65 ml d'eau. Ce mélange est agité sous reflux pendant 3 heures, après quoi il. est refroidi. La couche organique est séparée et la couche a- queuse est extraite à trois reprises avec du benzène. Les extraits benzéniques sont alors combinés avec la couche organique et la solution organique totale obtenue est alors lavée avec de l'eau, séchée et débarrassée des solvants sous pression réduite. Par distillation du résidu sous vide, on obtient du 3-cyanométhylthianaphtène.
Un mélange de 13,7 g (0,08 mole) de 3 -cyanométhyl- thianaphtène, de 10 g d'hydroxyde de sodium (0,25 mole), de 50 ml d'eau et de 50 ml d'éthanol est chauffé au reflux pen-
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dant 18 heures. Le mélange est alors refroidi et 17 ml en- viron d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés lentement jusqu'à ce que le mélange soit seulement faiblement basique.
Le mélange est alors filtré et le filtrat est chauffé à l'ébullition pour éliminer les excès d'éthanol. On ajoute ensuite de l'eau à la solution aqueuse basique, et cette solution diluée est alors lavée avec de l'éther et clarifiée avec du charbon de bois. Après filtration, le filtrat est acidifié et la matière solide qui se forme est à nouveau recueillie par filtration, séchée et recristallisée dans du tétrachlorure de carbone, en sorte que l'on obtient de l'acide (3-thianaphtényl)-acétique.
En soumettant du 3-(a-chloroéthyl)-thianaphtène préparé de la manière décrite plus haut au traitement décrit ci-dessus, on obtient de l'acide a-(3-thianaphtényl)- propionique.
En soumettant des quantités équivalentes d'acide a-(3-thianaphtényl)-propionique et d'acide (3-thianaphtényl) - acétique au mode opératoire décrit dans l'exemple 2, on ob-
EMI20.1
tient respectivement de l'acide 6 a-(3-thianaphtényl)-pro- pionamidJ-pénicillanique et de l'acide 6 r(3-thianaphtényl)acétamido7-pénicillanique.
EXEMPLE 10
4 g de Cephalosprine C sous forme de sel de so- dium sont dissous dans 60 ml d'eau et le pH est réglé à 2,5 par addition de la forme acide de la résine Dowex 50(X$).
La résine est filtrée et lavée avec 20 ml d'eau. 20,5 ml d'acide chlorhydrique 0,1N sont ajoutés au filtrat et aux eaux de lavage combinés. Le mélange est laissé au repos pendant 72 heures à 20 C, après quoi il est versé sur une colonne de résine Dowex-1 (sous forme d'acétate), 2 cm x 10 cm. La solution de perckolation initiale est recueillie en fractions de 10 ml et lorsque la douzième fraction a été recueillie, la colonne est éluée avec de 1'eau, jusqu'à ce
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qu*un total de 34 fractions ait été recueilli. La colonne est ensuite éluée au moyen d'acide acétique 0,5N et 65 fractions supplémentaires sont recueillies.
Les fractions 36 à 45sont combinées et concentrées par séchage par congélation, ce qui donne de l'acide 7-aminô- céphalosporanique.
Les fractions 2 à 16 sont combinées et conoen- trées sous vide, ce qui donne la lactone de la désacétyl Céphalosporine C qui, lorsqu'elle est à nouveau soumise au traitement d'hydrolyse acide susdécrit, donne la lactone de l'acide 3-hydroxyméthyl-7-aminocéphalosporanique.
En augmentant la concentration de l'acide dans le mode opératoire décrit ci-dessus, de façon que cette con- centration passe de 0,1N à 1,ON et en portant la durée de la réaction à 4 jours, on augmente les quantités de lactone de l'acide désacétyl Céphalosporine C et de lactone de l'acide
EMI21.1
3-hydroxyméthyl=?-aminocéphalosporanique.
EXEMPLE 11 A. - 1 g de Céphalosporine C sous forme de sel de so- dium est dissous dans 50 ml d'eau. On ajoute ensuite une quantité suffisante de résine Dowex-50 (X8) sous forme hydrogénée pour régler le pH à 2,6. La résine est alors séparée par filtration, eu le filtrat est additionné de 3,8 ml de pyridine, le pH s'élevant jusqu'à environ 6,5. La solution est maintenue à 37 C pendant 48 heures dans '-un récipient en verre. Au bout de cette période, la solu- tion est séchée par congélation et le résidu est trituré à deux reprises avec 50 ml d'acétone et re-séché-. 'La matière solide est alors dissoute dans 10 ml d'eau et la solution obtenue est versée sur une colonne de résine Dowex 1; (XlO)sous forme d'acétate, 2 cm x 10 cm. Lacolonne est éluée avec de l'eau et des fractions de 10 ml sont recueillies.
Les fractions 2 à 4 sont alors combinées et séchées par dongé
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lation. Le résidu est agité avec de l'acétone et séché, ce qui donne le sel interne de pyridinium de la désacétyl Céphalosporine C.
B. - Cette matière est alors soumise au traitement hydrolytique acide décrit dans l'exemple 10. Après sépara- tion chromatographique de la manière décrite dans ce. exemple, les premières fractions recueillies sont combinées et évaporées jusqu'à obtention d'un résidu constitué par le sel interne de l'acide 3-pyridiniumméthyl-7-aminodécéphalo- sporanique. Les dernières fractions sont combinées et concentrées jusqu'à obtention du sel interne de pyridinium de la désacétyl Céphalosporine C qui peut être soumis à nouveau au traitement hydrolytique, pour fournir une quantité supplémentaire de matière.
EXEMPLE 12
Une solution de 1,52 g (0,086 mole) d'acide thia- naphtène-3-carboxylique dans 20 ml d'acétone est refroidir dans un bain de glace à 0 C. A la solution refroidie, on ajoute 1,02g (0,0 1 mole) de triéthylamine dans 10 ml d'acé- tone. La température du mélange réactionnel mixture est main- tenue à 0 et une solution de 1,25 g (0,011 mole) de chloro- formiate d'éthyle dans 4,5 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte en agitant. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes et admis à revenir graduellement jusqu'à la température ambiante, après quoi il est filtré. Le filtrat ainsi obtenu est ajouté lentement à une solution de 2,72g (0,01 mole) de l'acide 7-aminocéphalosporanique dans 90 ml d'une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et 50 ml d'acétone.
Lorsque l'addition est terminée, le mélange est admis à revenir à la température ambiante et l'agitation est poursuivie pendant encore 90 minutes. Le mélange est alors extrait à trois reprises à l'aide de fractions de 30 ml d'éther et la solution aqueuse obtenue est réglée à un pH de 2,5 par addition d'acide sulfurique concentré, Au cours de
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ce réglage du pH ,la température est maintenue à une valeur inférieure à 10 c Lorsqu'un pH de 2,5 a été atteint, la solution est extraite au moyen de 25 ml d'acétate de butyle puis encore à deux reprises au moyen de 10 ml d'acétate de butyle. Les extraits d'acétate de butyle sont lavés une fois avec de l'eau, puis 25 ml supplémentaires d'eau sont ajoutés et le pH est réglé à 8,0 par addition de bicarbonate de potassium solide, tout en agitant.
La couche aqueuse est séparée, filtrée et réglée à un pH de 2,0 par addition d'acide sulfurique concentré à une température inférieure à 10 C. Le mélange aqueux acide obtenu est extraie à deux reprises avec 20 ml d'acétate de butyle, lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium. A la solution d'acétate de butyle séchée, on ajoute, tout en agitant vigoureusement, une solution d'hydrure de potassium dans du n-butanol (40 g/1) jusqu'à ce que le pH du mélange réaction- nel soit de 8,4 Le mélange est refroidi jusqu'à ce qu'une cristallisation se produise et les cristaux formés sont recueillis par centrifugation, lavés avec une petite quan- tité d'acétone et séchés. Les cristaux séchés sont dissous dans une quantité minimum d'un mélange (9:1) d'acétone et d'eau et précipités par addition d'acétone anhydre.
Ces cristaux sont recueillis et séchés, en sorte quel'on obtient
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de l'acide 7 L"(3-thianaphtényl)-carboxyamid-céphalospora- nique sous forme de sel de potassium.
Par traitement d'une solution aqueuse du sel de potassium avec de l'hydrogène chloré et par extraction avec
EMI23.2
de l'éther, on obtient l'acide 7-±-(3-thianaphtényl)-carboxy- amido7-céphalosporanique
D'une manière similaire, en utilisant une quantité équivalente d'acide thianaphtène-2-carboxylique au lieu d'acide thianaphténe-3-carboxylique dans le mode opératoire
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de cet exemple , on obtient de l'acide 7 C(2-thianaphtényl)- carboxyamido/ -céphalosporanique.
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De même, en employant des quantités équivalentes d'acide a-(2-thianaphtényl)-propionique, d'acide a-(3-thia-
EMI24.1
naphtényD-propionique, d'acide (2-thianaphtényl)-ï.o<3tique et d'acide 3 -thianaphtényl acétique, on obtient en opérant de la manière décrite dans cet exemple, de l'acide 7-[Ó-(2-thia naphtényl)-propionamido7-céphalosporanique, de l'acide
EMI24.2
7 Ca-(3-thianaphtényl)propionamid-céphalosporanique, de l'acide 7 r(2 thianaphtényl)acétam.id céphalosporaniqu et de l'acide 7 (3 thianaphtényl)-acétamido,-cµphalo9pora:ique
EXEMPLE 13
On fait réagir de la lactone de l'acide 3-hydroxy- méthyl-7-aminodécéphalosporanique (2,28 g) avec du formiate d'éthyle en mélange avec de l'anhydride de l'acide thianaphtè- ne-3-carboxylique, selon les modes opératoires initiaux de l'exemple 12.
Le mélange réactionnel est extrait avec de l'acétate de butyle et les extraits organiques sont alors concentrés jusqu'à obtention d'un résidu constitué par
EMI24.3
de la lactone de l'acide 3-hydroxyméthyl-7 (3-thianaphtényl). carboxyamido/-décéphalosporanique, qui est encore purifiée par recristallisation dans de l'éther.
D'une manière similaire, les autres acides thianaph-, tène carboxyliques décrits dans le présant mémoire peuvent être employés à la place de l'acide thianaphtène-3- carboxylique, pour former les dérivés 7-carboxy amido cor- f
EMI24.4
respondants de la lactone de l'acide 3--hydroxyméthyldécépha- losporanique. EXE1<1PLE
EXEMPLE 14
De manière analogue, des quantités équivalentes/de sel interne de l'acide 3-pyridiniumméthyl-7-aminodécéphalospo- ranique sont employées au lieu de l'acide 7-aminocéphalospora- nique dans le mode opératoire de l'exemple 12. On obtient
EMI24.5
ainsi le sel interne de 3-pyridiniumméthyl-7--(3-thianaphté- nyl)-carboxyamid> décéphalosporanique.
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EXEMPLE 15
Une préparation d'acétylestérase obtenue à partir des pelures de 72 oranges par le procédé de Jansen et al., Arch. Biochem. 15 415 (1947) est ajoutée à 1 g d'acide 7-(3- thianaphténylcarboxyamido)-céphalosporanique dissous dans 15 ml d'eau. Le pH est réglé à 6 et.maintenu à cette valeur ou à une valeur plus élevée pendant 15 heures. Au bout de cette période, on fait passer la solution dans une colon- ne de résine IR 4B (sous forme d'acétate) et on élue avec une solution aqueuse 0,1M d'acide acétique, dont le pH a été réglé par addition de pyridine, à 5,5.
Les solutions recueillies par développement de la colonnei.sont portées à un pH de 8 par addition d'hydroxyde de sodium et le mélange alcalin est évaporé sous vide, jusqu'à obtention d'acide 3-hy- droxyméthyl-7-(3-thianaphténylcarboxyamido)-décéphalospora- nique sous forme de sel de sodium.
A 1 g d'acide 3-hydroxyméthyl-7-(3-thianaphtényl- carboxyamido)-décéphalosporanique dans 10 ml de collidine, on ajoute 15 ml de chlorure de propionyle. Le mélange est laissé au repos pendant 10 heures et il est ensuite versé dans 25 ml d'eau glacée. La matière solide qui se forme ainsi est recueillie par filtration, recristallisée dans da la diméthylformamide et séchée, en sorte que l'on obtient de
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l'acide 3-propionyloyméthyl-'J- (3-thianaphtényl)-carboxyami-i do7-décéphalosporanique.
De manière similaire, d'autres chla- rures d'alcanoyle inférieur, tels que le chlorure de buta- noyle/ou le chlorure de pentanoyle peuvent être employés au lieu de chlorure de propionyJe. On obtient les composés cor-
EMI25.2
respondants : acide 3 butaroyloxyméthyl-7 (3.-thionaphtényl)- carboxyamido7-décéphalosporan-i.que et acide 3-pentanoyloxy- méthyl-7-/"(3-thianaphtényl ) -carboxyamido/-décéphalosporanique ;
De manière analogue, on emploie du chlorure de benzoyle au lieu de ces chlorures d'alcanoyle inférieurs. On
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EMI26.1
obtient de l'acide 3-benzoyioxyméthyl-7-Z-(3-thianaphtényl)- carboxyamido7-décéphalosporanique.
En utilisant de l'acide 7-y(2-thianaphtényl)-car- boxyamidil-céphalosporanique de l'acide 7-ra-(2-thianaphtényl)-propionamido7-céphalosporanique et de l'acide 7-LrJ- thianaphtényl)carboxyamid21-céphalosporanique, on obtient respectivement, en les traitant de la manière décrite dans le présent exemple, les composés suivants : acide 3-proino
EMI26.2
oxymêthyl 7 r(2-thianaphtényl)-caW oxyamid-.d.écêphalospora- nique, acide 3-propionyloxyméthyl-7-Z-a-(2-Ghianaphtényl)- prôpionamido7-décéphalosporanique et acide 3-propionyloxy- méthyl 7 r(2 thianaphtényl)-acétamidoT-décéphalosporanique.
D'une manière similaire, les benzoates corres- pondants des compos précités se préparent en utilisant du chlorure de benzoyle;
EXEMPLE 16
A 500 ml d'éther anhydre, on ajoute 18,6 g (0,49 mole) d'hydroxyde de lithium et d'aluminium. Le mélange est agité et rincé avec de l'azote, après quoi on y ajoute goutte à goutte, de manière à produire un reflux modéré, 48,6 g (0,31 mole) d'acide benzofurane 3-carboxylique. Le mélange est alors agité pendant 90 minutes supplémentaires à tem- pérature ambiante et l'excès d'hydroxyde de lithium et d'alu- minium est décomposé par addition subséquente , avec précau- tion, de 19 ml d'eau, de 57 ml d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et de 57 ml d'eau.
Le mélange obtenu est filtré et la matière solide recueillie est mélangée à une quantité supplémentaire d'eau , puis agitée et à nouveau filtrée. Les filtrats sont combinés et les couches sont séparées. La couche aqueuse est alors extraite avec de l'éther et la couche organique combinée est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite jusqu'à obtention d'une huile. Cette huile est alors distillée sous vide, en sorte que l'on obtient du
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3-hydroxyméthyl-benzofurane.
A 88,1 g (0,74 mole) de chlorure de thionyle, on ajoute lentement 45 g de 3-hydroxyméthylbenzofurane, tout en refroidissant. Lorsque cette addition est terminée, le mélange est chauffé au reflux au bain de vapeur pendant 90 minutes et l'excès de chlorure de thionyle est chassé sous pression réduite. Le résidu est rincé à deux reprises avec du benzène anhydre et les solvants sont chassés, après chaque addition, sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est alors distillé sous vide, en sorte que l'on obtient du
3-chlorométhylbenzofurane.
A 40 ml de diméthylformamide, on ajoute 34,3 g (0,22 mole) de 3-chlorométhylbenzofurane. A cette solution, on ajoute 20 g (0,41 mole) de cyanure de sodium dans 40 ml de diméthylformamide. La solution est refroidie au bain-marie, jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus de chaleur. Le mélange est alors agité pendant 15 minutes à température ambiante efinalement chauffé à 60 C pendant 2 heures. Le mélange est alors refroidi et filtré et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est alors distillé, ce qui permet d'obtenir du 3-cyanométhylbenzofurane.
2 g de 3-cyanométhylbenzofurane sont dissous dans
30 ml d'alcool 30 A cette solution, on ajoute alors une solution de 0,6 g (0,015 mole) d'hydroxyde de sodium dans
10 ml d'eau. Le mélange est chauffé sous reflux modéré pendant 18 heures, refroidi, porté à un pH de 9,3 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et filtré. Le filtrat est évaporé pour chasser les solvants et la solution rési- duelle est diluée avec de l'eau jusqu'à environ 50 ml, puis extraite à l'aide de deux fractions de 50 ml d'éther. La phase aqueuse résiduelle est alors décolorée avec 0,25 g de
Norit et filtrée. En réglant le pH à 2,9 au moyen d'acide clorhydrique concentré, ' il se forme une ma- tière solide qui est recueillie par filtration et séchée ,de
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manière à produire de l'acide (3-benzofuryl)-acétique.
EXEMPLE 17
A 150 g de bisulfure de carbone, on ajoute 39,2g (0,47 mole) de benzofurane. Le mélange est agité vigoureuse- ment, tout en refroidissant, après quoi il est additionné goutte à goutte de 75 g (0,47 mole) de brome dans 150 g de bisulfure de carbone. La vitesse d'addition est réglée de façon que la température n'excède pas -5 C. Lorsque l'addi- tion est terminée, la solution est filtrée et la matière so- lide ainsi recueillie est recristallisée dans du chloroforme, en sorte que l'on obtient du dibromure de benzofurane.
Un total de 27,8 g (0,1 mole) de dibromure de ben- zofurane est ajouté en plusieurs fractions à une solution refroidie de 12 g d'hydroxyde de potassium dans de l'éthanol absolu. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est ad- mis à revenir jusqu'à la température ambiante, après quoi il est chauffé au reflux, tout en agitant, pendant 2 heures .
Au bout de cette période, le mélange est distillé en présen- ce de vapeur d'eau et la couche organique est séparée du dis- tillat. Ce distillat est lavé une fois avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium, ce qui donne du 3-bromobenzofurane.
Un mélange de 19,9 g (0,1 mole) de 3-bromobenzo- furane, de 9,8 g (0,11 mole) de cyanure cuivreux et de 20 ml de pyridine est chauffé pendant 18 heures à 215-240 C Le mélange réactionnel est alors traité avec de l'hydroxyde ammonique aqueux et extrait avec du benzène. Les extraits benzéniques sont alors évaporés jusqu'à obtention d'un ré- sidu à la température du bain de vapeur et ce résidu est re- cristallisé dans du cyclohexane. On obtient ainsi du 3-cyano- benzofurane, P.F. 93 C.
A une solution de 25,0 g d'iodure de méthyi: magné- sium dans de l'éther anhydre, on ajoute 14,5 g (0,1 mole) de 3-cyanobenzofurane goutte à goutte. Au cours de l'addition,
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la réaction est contrôlée selon les besoins, par refroidis- sement. Lorsque l'addition en question est terminée, le mélange est chauffé sous reflux pendant 1 heure. La solu- tion est alors refroidie et additionnée d'une solution aqueuse de chlorure ammonique. Le mélange réactionnel est ensuite extrait avec de l'éther et les extraits éthérés sont lavés avec de l'acide sulfurique à 10% et avec de l'eau, après quoi ils sont séchés sur du sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés et la matière résiduelle distillée , pour fournir de la 3-benzofurylméthyl cétone.
Une solution de 16,2 g (0,1 mole) de 3-benzofuryl- méthyl cétone dans 20 ml d'éther anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 1,9 g (0,05 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther anhydre. Le mélange est alors chauffé sous reflux pendant 30 minutes.
On ajoute ensuite avec précaution 2 ml d'eau , pour décomposer le mélange réactionnel. Le mélange obtenu est filtré et le filtrat est extrait avec de l'éther, les extraits éthérés obtenus étant séchés sur du sulfate de magnésium. Par évapo- ration de la solution éthérée séchée.. et distillation du résidu, on obtient alors du 3-(a-hydroxyéthyl)-benzofurane.
On traite du 3-(a-hydroxyéthyl)-benzofurane à 1'ai de de chlorure de thionyle,de cyanure de sodium et d'hydroxyde de sodium aqueux selon le mode opératoire décrit dans l'ex- emple 16, en sorte que l'on obtient successivement du 3-(Ó-
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chloroéthßl)-benzofurane, du 3-(a-cyanoéthyl)-benzofurane et de l'acide a-(3-benzofuryl)-propionique.
D'une manière similaire du en employant du 5-chloroben zofurane dans le mode opératoire/présent exemple, on obtient
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finalement de l'acide a-(5-ehloro-3-ben--ofuryl)-propionique. tK De même, lorsqu'on traite du 6-méthylbenzofurane et du 5- méthoxybenzofurane de la manière décrite dans le présent exemple, on obtient de l'acide a-(6-méthyl-3-benzofuryl)- propionique et de l'acide a-(5-méthoxy-3-benzofuryl)-propioni- que.
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EXEMPLE 18
Une mole de salicylaldéhyde (122 g) est dissoute dans 400 ml d'éthanet chauffée au reflux avec 56 g d'hy- droxyde de potassium jusqu'à obtention d'une solution.
Cette solution est alors additionnée lentement, tout en étant agitée, de 92,5 g (1 mole) de chloroacétone. Lors- que la réaction a cessé, un volume équivalent d'eau est ajouté et le mélange obtenu est distillé pour chasser l'ex- cès d'éthanol. La matière résiduelle est extraite avec de l'éther et les solutions éthérées sont séchées sur du sulfa- te de magnésium. Par élimination des solvants sous pression réduite, on obtient un résidu quist recristallisé dans de l'éthanol. On obtient ainsi du 2-acétylbenzofurane.
A une suspension de 19 g (0,5 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 ml d'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte 160 g (1 mole) de 2-benzofurylméthyl cétone dans 200 ml d'éther anhydre. Le mélange est chauffé au re- flux pendant 1 heure, puis décomposé en ajoutant goutte à goutte et successivement, 17 ml d'eau, 17 ml d'une solu- tion aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium et 57 ml d'eau.
Les sels précipités sont chassés de la solution par filtra- tion et le filtrat est concentré jusqu'à obtention d'une hui- le qui, par distillation sous vide, fournit du 2-(Ó-hdyroxy- éthyl)-benzofurane.
D'une manière analogue à celle décrite dans l'ex- emple 16, on soumet du 2-(a-hydroxyéthyl)-benzofurane à une chloruration, à une cyanuration et à une hydrolyse, en em- ployant des quantités équivalentes des composés benzofurani- ques. On obtient ainsi de l'acide a- (2-benzofuryl)-propioni- que.
D'une manière similaire, en employant du 5-bromo- salicylaldéhyde, du 4-fluorosalicylaldéhyde, du 5-méthylsali- cylaldéhyde et du 4-méthoxysalicylaldéhyde, dans le mode opér; -toire du présent exemple, on obtient de l'acide a-(5-bromo-
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2-benzofuryl) -propionique, de l'acide a-(4-fluoro-2-benzo- furyl) -propionique, de l'acide a-(5-méthyl-2-benzofuryl)-pro- pionique et de l'acide a-(6-méthoxy-2-benzofuryl)-propioni- que.
EXEMPLE 19
Une solution de 15,2 g (0,086 mole) de l'acide 2- benzôfuryl acétique dans 200 ml d'acétone est refroidie dans un bain de glace à 0 . A la solution refroidie, on ajoute 10,2 g (0,1 mole) de triéthylamine dans 100 ml d'acétone.
La température du mélange réactionnel est maintenue à -10 et une solution de 12,5 g (0,11 mole) de chloroformiate d'é- thyle dans 45 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte en agitant, de façon à maintenir une température de-réaction finale de -5 C. A ce mélange, on ajoute alors lentement, tout en agitant, une solution de 23,8 g (0,1 mole) d'acide 6-aminopénicillanique dans 40 ml d'eau et 15 ml de triéthyl- amine. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est agité et admis à atteindre la température ambiante , après quoi il est agité pendant 30 minutes supplémentaires.
Le mélange est extrait à l'aide de trois fractions de 300 ml d'éther et la solution aqueuse obtenue est portée à un pH de 2,0 à l'aide d'acide sulfurique 6N, en maintenant une température inférieure à 10 C. A un pH de 2, la solution est extraite avec 250 ml d'acétate de butyle, puis à deux reprises encore avec chaque fois 74 ml d'acétate de butyle.
Aux extraits d'acétate de butyle combinés, on ajoute 250 ml d'eau et on règle le pH à une valeur de 8,0 par addition de bicarbonate de potassium solide, tout en agitant. Les couches sont séparées et la couche aqueuse est portée à un pH de 2,0, par addition d'acide sulfurique 6N à une température inférieure à 10 C. Le mélange aqueux acide est alors extrait avec 200 ml d'acétate de butyle et l'ex- trait organique est alors lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium. A la solution d'acétate da butyle, on
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ajoute tout en agitant vigoureusement, une solution d'hy- droxyde de potassium dans du n-butanol (40 g/1 jusqu'à ce que le pH du mélange réactionnel soit de 8,4. Le mélange est refroidi jusqu'à ce qu'il se produise une cristallisation.
Les cristaux sont alors recueillis par centrifugation, lavés avec une petite quantité d'acétone et séchés . Les cristaux séchés sont recristallisés dans du butanol et séchés en
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sorte que l'on obtient de l'acide 6-r( 2er.zofryi ) acéta- mid27-pénici11anique sous forme de sel de sodium.
De manière similaire, en employant 16,3 g d'acide Ó-(2-benzofuryl))-propionique au lieu d'acide 2-benzofuryl acétique dans le mode opératoire du présent exemple, on ob-
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tient de l'acide 6 a-(2-benzofuryl)-propionamid pénicil- lanique. De même, en employant de l'acide a-(5-bromo-2-
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benzofuryl)-propionique, de l'acide a-(5-fluor-o-2-benzofuryl) propionique , de l'acide a-(5-méthyl-2-benzofuryl)-propionique et de l'acide a-(6-méthoxy-2-benzofuryl)-propionique, on
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obtient de l'acide 6 a-(5-bromo-2-benzofuryl)-propionamid-. pénicillanique, de l'acide 6-/"m-(5-fluoro-2-benzofuryl)- propionamid27-pénicillanique, de l'acide 6-/"a-(5-méthyl- h 2-henzofuryl)propionamid pénicillanique et de l'acide 6- a-(6-méthoxy-2-benzofuryl)-propionamid pé^icillanique.
EXEMPLE 20. -
11 ml de chlorure de thionyle sont combinés avec 3,52 g (0;02 mole) d'acide 3-benzofuryl acétique et le mé- lange est laissé au repos à température ambiante jusqu'au lendemain. La solution obtenue est évaporée sous vide à 35 et l'huile obtenue est additionnée de 25 ml de benzène. Après re-évaporation du mélange, on ajoute un supplément de 25 ml de benzène et on répète le traitement. L'huile résiduelle est maintenue sous vide, pour éliminer les éventuelles tra- ces de chlorure de thionyle. 4 g de l'huile ainsi obtenue sont alors dissous dans 50 ml d'acétone séchée et la solu- tion obtenue estajoutée lentement, tout en agitant, à 4,3 g
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d'acide 6-aminopénicillanique dans 190 ml d'une solution aqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et 120 ml d'acétone.
Le mélange réactionnel est maintenu à 25 C pendant 90 mi- nutes, extrait à deux reprises avec 150 ml d'éther , après quoi la solution aqueuse résiduelle est additionnée de 40 ml d'acétate de butyle. Le mélange obtenu est refroidi jusqu'à une température inférieure à 10 C puis son pH est réglé à 2,4 au moyen d'acide phosphorique à 20% et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec 15 ml d'acétate de butyle, et les extraits combinés d'acétate de butyle sont lavés avec 10 ml d'eau et réglés à un pH de 3. La solution organique lavée est alors séchée sur du sulfate de magnésium et filtrée. Au filtrat, on ajoute 9,6 ml d'une solution à 30% de 2-éthylhexanoate de potas- sium dans de l'isopropanol.
Un volume d'éther est alors ajou-: té en agitant et les cristaux qui se forment par refroidisse- ment sont recueillis par filtration, lavés avec un mélange 1 :1 d'éther et d'acétate de butyle, puis avec de l'éther.
Après séchage final, on obtient de l'acide 6-[3(benzofuyrl)- acétamindo-péndillanique sons forme de sel de potassium.
Par traitement d'une solution aqueuse de ce sel de potassium avec de l'hydrogène chloré et extraction à l'éther,
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on obtient de l'acide 6 (3 benzofuryl)acétamid pénicilla- nique libre.
D'une manière similaire, 3,24 g d'acide benzofura- ne 3-carboxylique et 3,8 g d'acide a-(3-benzofuryl)-propioni- que sont employés dans le mode opératoire du présent exemple.
On obtient respectivement de l'acide 6-[(3-benzofuyrl)car-
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boxyamido7-pénieillanique et de l'acide 6-Ca-(3 benzofuryl) propionamido-pénicillanique.
De même, de l'acide a-(6-méthyl-3-benzofuryl)-pro-
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pionique et de l'acide a-(5-méthoXY-3-benzofuryl)-propionique : sont employés en quantités équivalentes dans le mode opéra-
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4-- toire du présent exemple. On obtient respectivement les com..
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posés suivants : l'acide 6-Ca-(6-méthyl-3-benzofuryl)-propio- namid±7-pénicillanique et l'acide 6-ra-(5-méthoxy-3-benzo- furyl)-propionamid21-pénicillanique
EXEMPLE 21
De la Céphalosporine C sodique dihydratée (0,75 g) dans une quantité suffisante d'eau pour assurer sa disso- lution est ajoutée à une suspension aqueuse de 2,0 g de palla- dium à 10% sur du charbon dans 30 ml d'eau qui a été préa- lablement saturée d'hydrogène. Le mélange est hydrogéné, tout en étant agité, à la pression atmosphérique pendant 1 heure.
Le catalyseur est séparé par centrifugation et le liquide surnageant est conservé. Le catalyseur est alors extrait à l'aide d'une solution aqueuse à 80% de méthanol à un pH de 8 et les extraits sont réglés à un pH de 6 par addition d'acide chlorhydrique. L'extrait total est évaporé jusqu'à un petit volume et ajouté à la solution de réaction originelle. La solution totale est alors portée à un pH de 6 au moyen d'hydroxyde de sodium puis lyophilisée, en sorte que l'on obtient le produit sous forme de sel sodique.
Le produit obtenu (0,3 g) est dissous dans 7 ml d'eau contenant 0,25 g de bicarbonate de sodium anhydre.
A cette solution agitée, on ajoute 0,25 g de l-fluoro-2,4- dinitrobenzène dans 7 ml d'éthanol. Le mélange est agité à l'obscurité, à température ambiante, pendant 2,5 heures. Le pH de la solution est alors porté à 5 par addition d'acide chlorhydrique concentré et l'alcool est chassé sous pression réduite.
Le mélange est porté à un pH de 7 par addition de bicarbonate de sodium et extrait avec de l'éther, pour éliminer l'excès de l-fluoro-2,4-dinitrobenzène, en sorte que l'on obtient une solution aqueuse claire. Le pH est porté à 2,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré et la solution est extraite à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits à l'acétate d'éthyle sont lavés à l'eau
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séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés jusqu'à siccité.
La matière solide obtenue (1 g) est dissoutedans 10 ml d'acétonitrile et 10 ml d'acide chlorhydrique 1N Cette solution est emmagasinée à l'obscurité, à une température de 37 C sous azote, pendant 64 heures.
Au bout de cette période, 20 ml d'eau sont ajoutas à la solution et celle-ci est ensuite extraies à cinq reprises à l'aide de fractions de 10 ml d'acétate d'éthyle. La solution.. résiduelle est alors portée à un pH de 6 avec de l'hydroxyde de sodium 1N et ajoutée ou versée sur une colonne de résine Dowex-1 (X8)(sous forme d'acétate, 3 cm x 5 cm). Lorsque toute la solution a été versée sur la colonne celle-ci a été lavée avec 60 ml d'eau , après quoi le pro- duit est élue avec de l'acide acétique 2N. Par lyophilisa- tion de l'éluat à l'acide acétique, on obtient le produit, qui est de l'acide 3-méthyl-7-aminodécéphalosporanique sous forme d'un solide.
EXEMPLE 22
Une solution de 13,9 g (0,086 mole) d'acide benzo- furane 3-carboxylique dans 20 ml d'acétone est refroidie dans un bain de glace jusqu'à 0 C. A la solution refroidie, on ajoute 1,02 g (0,01 mole) de triéthylamine dans 10 ml d'a- cétone. La température du mélange réactionnel est maintenue à 0 C et une solution de 1,25 g (0,011 mole) de chloroformi- ate d'éthyle dans 4,5 ml d'acétone est ajoutée goutte à goutte en agitant. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes et admis à atteindre progressivement la tempéra- ture ambiante, après quoi il est filtré. Le filtrat ainsi obtenues! ajouté lentement à une solution agitée de 2,72 g (0,01 mole) d'acide 7-aminocéphalosporanique dans 90 ml d'une solution auqueuse à 3% de bicarbonate de sodium et 50 ni d'acétone.
Lorsque cette addition est terminée, on laisse revenir le mélange jusqu'à la température ambiante et on con-
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tinue à agiter pendant 30 minutes. Le mélange est alors extrait à trois reprises avec des fractions de 30 ml d'éther et la solution aqueuse obtenue est portée à un pH de 2,5 par addition d'acide sulfurique concentré. Au cours de l'addition de cet acide, la température est maintenue en deçà de 10 C. Lorsque le pH de 2,5 est atteint, la solu- tion est extraite d'abord avec 25 ml d'acétate de butyle puis encore à deux reprises à l'aide de 10 ml d'acétate de butyle. Les extraits totaux sont lavés avec de l'eau et, après addition de 25 ml supplémentaires d'eau, le pH est réglé à 8,0 par addition de bicarbonate de potassium solide, tout en agitant.
La couche aqueuse est séparée, filtrée et portée à un pH de 2,0 par addition d'acide sulfurique con- centré à une température inférieure à 10 C Le mélange aqueux acide obtenu est extrait à deux reprises avec 20 ml d'acétate de butyle, lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium. A la solution d'acétate de butyle séchée, on ajoute, en agitant vigoureusement, une solution d'hydrure de potassium dans du n-butanol (40 m/1) jusqu'à ce que le pH du mélange réactionnel soit de 8,4, Le mélange est refroi- di jusqu'à ce qu'une cristallisation se produise et les cris- taux formés sont recueillis par centrifugation, lavés avec une petite quantité d'acétone et séchés. Les cristaux séchés sont dissous dans une quantité minimum 9:1 d'acétone et d'eau et précipités par addition d'acétone anhydre.
Ces cristaux sont recueillis et séchés, en sorte que l'on obtient
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de l'acide 7 C(3 benzofuryl)-carboxyamid-céphalosporani- que sous forme de sel de potassium .
Par traitement d'une solution aqueuse du sel de potassium avec de l'hydrogène chloré et par extraction avec
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de l'éther, on obtient de l'acide 7-Z-(3-benzofuryl)-carboxya- mido] -céphalospranique
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De manière similaire, en utilisant une quantité équivalente d'acide benzofurane 2-carboxylique au lieu d'acide benzofurane 3-carboxylique dans le mode opératoire du présent
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exemple, on obtient de l'acide 7 (2 benzofuryl)-carboxyami- do] -céphalosproanique
De même, en employant des quantités équivalentes d'acide a-(2-benzofuryl)-propioniquedtacide a-(3-benzofuryl)- propionique, d'acide (2-benzofuryl-acétique et d'acide (3benzofuryl)-acétique, on obtient, en suivant le même mode
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opératoire, l'acide 7 a-(2 benzofuryl)-propionamid céphalosporanique, l'acide 7--a-(3-benzofuryl)
-propionamid21- céphalosporanique, l'acide 7 (2-henzofuryl)-acétamido'- céphalosporanique et l'acide 7 (3-benzofuryl)-acétamid> céphalosporanique.
EXEMPLE 23
On utilise de l'acide benzofuryl 3-carboxylique au acide
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' lieu d'/"thianaphtène-3-carboxylique dans le mode opératoire de l'exemple 13. On obtient de la lactone de l'acide 3-hy- droxyméthyl 7-r(3-benzofuryl)-carboxyamid-décéphalospora- nique.
EXEMPLE 24
Une quantité équivalente du sel intérieur de 3- pyridiniumméthyl-7-aminodécéphalosporanique est employée au lieu d'acide 7-aminocéphalosporanique dans le modeppératoire : de l'exemple 22. On obtient le sel interne de l'acide 3-
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pyriâiniumméthyl-7 r(3 benzofuryl)-carboxyamid-décéphalo- sporanique.
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EXEMPLE
EXEMPLE 25 On utilise de l'acide -3-méthyl-7-aminodécéphalo-
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sporanique (2,34 g) au lieu d'acide 7-aminocéphalosporanique è dans le procédé de l'exemple 22, et on obtient de l'acide
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3-méthyl-7-(3-benzofurylcarboxyamido)-décéphalo::boranique. CI F-, De manière similaire, en opérant de la manière décrite dans l'exemple 22, on peut obtenir de l'acide 3-méthyl-7-(2-
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benzofurylcarboxyamido) -décéphalosporanique, de l'acide 3-
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méthyl-7-±-a-(2-benzofuryl)-propionamidoj-décéphalosporanique, de l'acide 3-rnéthyl-.7 a-(3-benzofuryl)-propionamid- décéphalosporanique, de l'acide 3-méthyl-7-Z-(3-benzofuryl)- acétamirl27-décéphalosporanique.
En utilisant de l'acide 3-méthyl-7-aminodécéphalo- sporanique dans le mode opératoire de l'exemple 12, on ob- tient similairement de l'acide 3-méthyl-7-(3-thianaphtényl- carboxyamido)-décéphalosporanique, de l'acide 7-(2-thianaphté- nylcarboxy-amido) -décéphalosporanique, de l'acide 3-méthyl-
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7 ra-(z-thianaphtényl)-propionamid-décéphalosporanique, de l'acide 3-méthyl-7-ra-(3-thianaphtényl)-propionamidJ décéphalosporanique, de l'acide )-méthyl-7--\2-thianaphtényl) -acétamido7-décéphalosporanique et de l'acide 3-méthyl-7- (3-thianaphtényl)-acétamid-décéphalosporanique.
EXEMPLE 26
On prépare de l'acide 3-hydroxyméthyl-7-(3-benzo- furylcarboxyamido)-décéphalosporanique de la manière décrite dans l'exemple 15, en utilisant 1 g d'acide 7-(3-benzofuryl- carboxyamido) -céphalosporanique au lieu d'acide 7-(3-thianaph- ténylcarboxyamido)-céphalosporanique. A partir du composé ainsi obtenu, on prépare par le procédé décrit dans l'exemple 15 de l'acide 3-propionyloxyméthyl -7-(3- benzofurylcarboxyamido)-décéphalosporanique, de l'acide 3- butanoyl-oxyméthyl-7-(3-benzofurylcarboxyamido)-décéphalo- sporanique de l'acide 3-pentanoyloxyméthyl-7-(3-benzoyfuryl- carboxyamido)-décéphalosporanique et de l'acide 3-benzoyl- oxyméthyl'-7-(3-benzofurylcarboxyamido)-décéphalosporanique.
EXEMPLE 27
1 g d'acide 6-(2-thianaphténylcarboxyamido)-péni- cillanique est dissous dans un excès d'acétate d'amyle et la solution est additionnée de 10 g de N-éthylpipéridine. La
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solution est agitée pendant 30 minutes et les cristaux formés au repos sont recueillis par filtration et séchés pour con- stituer le sel de N-éthylpipéridine de l'acide 6-(2-thianaph- ténylcarboxyamido)-pénicillanique..
EXEMPLE 28
En utilisant de la triéthylamine au lieu de N- éthylpipéridine dans le mode opératoire de l'exemple 27 et
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de l'acide 6-/¯a-(3-thianaphtényl)-propiO''namido7-pénicilla- nique au lieu d'acide 6-(2-thianaphténylcarboxyamido)-péni- cillanique, on obtient le sel de triéthylamine de l'acide
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6--(3-thianaphténylj-propionamid-pénicillanique.
REVENDICATIONS 1.- Composés répondant à la formule :
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zut\ t NH-CH - 1s {b-B 0 CH 1 /1 X 1 c------N3 o 1 dans laquelle -R est un squelette carbone-oxygène d'acide isovalérique ayant les structures suivantes :
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CH3 "ICH2 'L. '
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.