DE1191822B

DE1191822B - Verfahren zur Herstellung von 7-Acylaminocephalosporansaeurederivaten

Info

Publication number: DE1191822B
Application number: DES88047A
Authority: DE
Inventors: Alfred Wen-Jen Chow; John Russel Eugene Hoover
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1961-05-03
Filing date: 1962-05-02
Publication date: 1965-04-29

Description

Verfahren zur Herstellung von 7-Acylaminocephalosporansäurederivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen antibiotisch wirksamen 7-Acylaminocephalosporansäurederivaten der allgemeinen Formel worin B' einen vom Acetylrest verschiedenen Alkanoylrest oder einen Benzoylrest und X einen Rest der allgemeinen Formeln 1I oder III bedeutet, worin Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist.
Diese Verbindungen werden nach der Erfindung dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin M ein Wasserstoffatom, ein Aminkation oder ein Alkalimetallkation bedeutet und X wie oben definiert ist, mit einer Acetylesterase behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B'Cl acyliert. Das folgende Beispiel dient dazu, die Erfindung zu erläutern. Für das Verfahren a) zur Herstellung der Ausgangsverbindung wird ein Schutz jedoch nicht begehrt.
Beispiel a) 7-Aminocephalosporansäure wird aus Cephalosporin C gemäß den in den bekanntgemachten Unterlagen des belgischen Patents 593 777 beschriebenen Verfahrensgängen hergestellt.
2 g 3-Phenylthianaphthen-2-carbonsäurechlorid werden in 23 ml Aceton aufgelöst, und diese Lösung wird langsam zu einer gerührten Lösung von 2,72 g (0,01 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 90 ml 3°,loiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Aceton gegeben. Nach beendigter Zugabe wird die Mischung auf Zimmertemperatur gebracht und eine weitere halbe Stunde gerührt. Die Mischung wird dann dreimal mit Anteilen von 30 ml Äther extrahiert, und die entstehende wäßrige Lösung wird dann durch Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure auf pH 2,5 eingestellt. Während dieser Einstellung wird die Temperatur unterhalb 10°C gehalten. Hierauf wird die Lösung einmal mit 25m1 und zweimal mit 10m1 Butylacetat extrahiert. Die Butylacetatextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen, dann werden zusätzlich 25 ml Wasser zugesetzt; durch Zugabe von festem Kaliumcarbonat unter Rühren wird der pH-Wert auf 8,0 eingestellt.
Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, filtriert und durch Zugabe konzentrierter Schwefelsäure bei einer Temperatur unterhalb IO°C auf pH 2,0 eingestellt. Die anfallende saure wäßrige Mischung wird dann wiederum zweimal mit 20 ml Butylacetat extrahiert, einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat entwässert. Die entwässerte Butylacetatlösung wird unter heftigem Rühren mit einer Lösung von Kaliumhydroxyd in n-Butanol (40 g/1) versetzt, bis der pH-Wert der Reaktionsmischung 8,4 ist. Die Mischung wird abgekühlt, bis Kristallisation eintritt, und die so gebildeten Kristalle werden durch Abschleudern gesammelt, mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen und getrocknet. Die trockenen Kristalle werden in einer Mindestmenge einer Aceton-Wasser-Mischung (9 : 1) aufgelöst und durch Zugabe von wasserfreiem Aceton ausgefällt. Diese Kristalle werden gesammelt und getrocknet, um das Kaliumsalz von 7-(3-Phenylthianaphthen-2-carboxyamido)-cephalosporansäure zu ergeben. Ausbeute 60% der Theorie.
Behandlung einer wäßrigen Lösung dieses Kaliumsatzes mit Salzsäure und Extraktion mit Äther ergibt dann die freie 7-(3-Phenylthianaphthen-2-carboxyamido)-cephalosporansäure.
b) Ein Acetylesterasepräparat, das man aus den Schalen von 72 Orangen nach dem Verfahren von J a n s e n und Mitarbeitern, »Arch. Biochem.«, Bd. 15, 1947, S. 415, erhält, wird zu 1 g 7-(3-Phenylthianaphthen-2-carboxyamido)-cephalosporansäure, die in 15 ml Wasser gelöst ist, gegeben. Der pH-Wert wird auf 6 eingestellt und auf dieser Höhe oder darüber 15 Stunden lang gehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wird die Lösung durch eine Anionenaustauschersäule (IR 4B) in der Acetatform gegeben und mit wäßriger 0,1 molarer Essigsäure eluiert, die durch Zugabe von Pyridin auf pH 5,5 eingestellt worden ist. Die .furch Entwicklung der Säure gesammelten Lösungen werden durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf pH 8 eingestellt, und diese alkalische Mischung wird im Vakuum eingedampft, um das Natriumsalz von 3 - Hydroxymethyl - 7 - (3 - phenylthianaphthen-2-carboxyamido)-decephalosporansäure zu ergeben.
1 g 3 - Hydroxymethyl - 7 - (3 - phenylthianaphthen-2-carboxyamido)-decephalosporansäure in 10 ml Collidin wird mit 15 ml Propionylchlorid versetzt. Die Mischung wird 10 Stunden stehengelassen und nach Ablauf dieser Zeit in 25 ml Eiswasser gegossen. Der feste Stoff, der sich so bildet, wird durch Filtration gesammelt, aus Dimethylformamid umkristallisiert und getrocknet, um 3-Propionyloxymethyl-7-(3-phenylthianaphthen-2-carboxyamido)-decephalosporansäure zu ergeben. Ausbeute 70% der Theorie. Zersetzt sich bei 170°C unter Gasbildung und Verkohlung.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 7-Acylaminocephalosporansäurederivaten der allgemeinen For- worin B' einen vom Acetylrest verschiedenen Alkanoylrest oder einen Benzoylrest und X einen Rest der allgemeinen Formeln 1I oder 1I bedeutet, worin Z ein Schwefel- oder Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, d a d u r c h gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel worin M ein Wasserstoffatom, ein Aminkation oder ein Alkalimetallkation bedeutet und X wie oben definiert ist, mit einer Acetylesterase behandelt und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel B'CI acyliert wird. In Betracht gezogene Druckschriften Bekanntgemachte Unterlagen der belgischen Patente Nr. 569 728, 602 342, 609 039; USA.-Patentschrift Nr. 2 996 501 ; K a r r er, »Lehrbuch der organischen Chemie«, 1950, S. 239, »Biochemical Journal«, Bd. 81, 1961, S. 591 bis 596.