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Verfahren zur Herstellung von 4,5-substituierten 2-Aminooxazolen Die
Patentanmeldung N 17821 IVd/12p (deutsche Auslegeschrift 1 121052) betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-substituierten 2-Aminooxazolen der allgemeinen
Formel
worin die beiden R für gleiche oder verschiedene Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder
Arylreste stehen, die gegebenenfalls durch Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituiert
sein können, und X für Wasserstoff oder einen Benzolsulfonylrest steht, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß Cyanamid oder ein Mono-oder Di-alkali- oder ein Erdalkalisalz
des Cyanamids in alkalischem, neutralem oder saurem Medium oder ein N-Benzolsulfonylderivat
des Cyanamids in saurem Medium mit einem a-Oxyketon der allgemeinen Formel
worin die beiden R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, umgesetzt und das
erhaltene 4,5-di= substituierte 2-Aminooxazol als solches oder in Form eines Säure-
oder Basensalzes isoliert wird.
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Das Verfahren der Hauptpatentanmeldung liefert die bis dahin technisch
in unbefriedigender Weise zugänglichen 4,5-disubstituierten 2-Aminooxazolabkömmlinge
in einfacher Weise mit guten Ausbeuten und in guter Reinheit. Die für das Verfahren
der Hauptpatentanmeldung benötigten a-Oxyketone lassen sich nach verschiedenen bekannten
Verfahren herstellen. So kann man beispielsweise a-Oxyketone der vorerwähnten Formel
II durch partielle Reduktion von 1,2-Diketonen erhalten. Man kann ferner aus geeigneten
Substanzen durch Wasseranlagerung die x-Oxyketone erzeugen. Solche durch Wasseranlagerung
in a-Oxyketone überführbare Substanzen sind z. B. die Diazoketone, die durch Erwärmen
mit verdünnter Schwefelsäure unter Stickstoffabspaltung x-Oxyketone ergeben, oder
passend substituierte Äthinylcarbinole, z. B. das Methyläthinylcarbinol oder Phenyläthinylcarbinol,
die in Gegenwart von Quecksilbersalzen in schwefelsaurer Lösung die entsprechenden
a-Oxyketone bilden.
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Man kann die gewünschten a-Oxyketone auch durch Hydrolyse geeigneter
Ausgangsstoffe erzeugen. Solche durch Hydrolyse in a-Oxyketone überführbare Substanzen
sind die x-Halogenketone und die a-Acyloxyketone. Als x-Halogenketone kann man mit
gutem Erfolg die leicht zugänglichen, dabei physiologisch wenig lästigen a-Chlorketone
benutzen.
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Es wurde nun gefunden, daß man das Verfahren der Hauptpatentanmeldung
in technisch vorteilhafter Form durchführen kann, wenn man die bei der Umsetzung
als Ausgangssubstanzen dienenden cx-Oxyketone ohne Isolierung in der bei ihrer Herstellung
nach bekannten Methoden anfallenden Lösung umsetzt. Die Überführung der x-Oxyketone
in die 2-Aminooxazole gemäß Patentanmeldung N 17821 IVd/12p kann gleichzeitig
mit der Bildung der a-Oxyketone oder anschließend an die Bildung der a-Oxyketone
erfolgen.
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Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform gemäß der vorliegenden
Erfindung liegt darin, eine Lösung eines x-Oxyketons als Ausgangssubstanz zu benutzen,
die durch Hydrolyse eines a-Chlorketons erhalten worden ist, und die Umsetzung gemäß
Patentanmeldung N 17821 IVd/12p gleichzeitig mit der Hydrolyse oder anschließend
an die Hydrolyse durchzuführen.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren gemäß der Erfindung.
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Beispiel 1 50g Zinkgranülen werden in einem mit Rührer, Rückflußkühler,
Tropftrichter und Thermometer versehenen Dreihalskolben mit 200 ccm 10 °/oiger Salzsäure
von 60°C übergossen. Man gibt in den Tropftrichter
21,5 g (1/4
Mol) Diacetyl und fügt unter gutem Rühren zu der Salzsäure je ein Viertel des Diacetyls
innerhalb von 5 Minuten bei 60°C. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 5 Minuten
weiter und gießt die erhaltene Lösung von dem Zink ab. Man fügt zu der abgegossenen
Lösung unter Rühren bei 60°C eine Lösung von 51,6g (0,1 Mol) p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca
in 200 ccm Wasser und 20 ccm 1ƒnz: -Salzsäure. -Es erfolgt eine exotherm
verlaufende .Reaktion,-bei der man durch Kühlung die Temperatur auf. etwa. 60°C
hält. Das 2- (p - Acetaminobenzolsulfonylamino) -4,5 - dimethyloxazol kristallisiert
alsbald aus der Lösung aus. Man saugt die Kristalle nach 1stündigem Rühren bei 60°C
warm ab und wäscht mit warmem Wasser aus. Man kann die Substanz aus Dimethylformamid-Wasser
1:2 umkristallisieren. Sie schmilzt dann gegen 240°C Zersetzung. Ausbeute 38,2 g.
Beispiel 2 In einen 1-1-Dreihalskolben, versehen mit Rührwerk, Rückflußkühler, Tropftrichter
und Thermometer, gibt man eine Mischung aus 10 g Quecksilbersulfat, 500 ccm Wasser
und 50 ccm 96 °/oiger Schwefelsäure. Zu der Mischung fügt man bei 55 bis 60°C tropfenweise
unter gutem Rühren innerhalb von 1 Stunde 17,5 g Methyl-äthinyl-carbinol
(0,25 Mol), gibt anschließend 5 g neues Quecksilbersulfat in die Mischung und weiterhin
innerhalb 1 Stunde abermals 17,5 g Methyl-äthinyl-carbinol. Nach abermaligem Zusatz
von 5 g Quecksilbersulfat wird die Mischung 2 Stunden bei 55 bis 60°C gerührt und
anschließend filtriert (Lösung I).
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Man bereitet sich inzwischen eine Lösung von 129,5 g (1/4 Mol) p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca
in 500 ccm Wasser, versetzt die Lösung unter Rühren und Kühlung mit 25 g 96 °/jger
Schwefelsäure, die man vorher auf eine 60 °/jge Säure verdünnt hat, und filtriert
vom ausgeschiedenen Calciumsulfat ab (Filtrat: Lösung 1I).
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Man fügt die auf 60°C erwärmte Lösung II zu der auf 60°C erwärmten
Lösung I. Es erfolgt eine exotherme Umsetzung, bei der das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyloxazol
als bald durchkristallisierender Sirup sich abscheidet. Nach 1stündigem Rühren bei
60°C wird die Kristallmasse abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)
- 4,5 - dimethyloxazol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Wasser
1:2 gegen 240°C Zersetzung. Ausbeute 80 g. Beispiel 3 In einem Zweihalskolben, versehen
mit Rührer und Rückflußkühler, heizt man eine Mischung aus 54,5 g (0,5 Mol) 3-Chlorbutanon-(2)
mit 50 ccm Wasser und 50 g Natriumbicarbonat unter gutem Rühren 6 Stunden auf 100°C.
Nach Beendigung der Gasentwicklung neutralisiert man die Mischung durch l0 g 36
°/oige Salzsäure.
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Zu der erhaltenen Lösung gibt man bei 60°C eine Lösung von 129,5 g
p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca in 500 ccm Wasser und 160 ccm konz. Salzsäure.
Die Mischung erwärmt sich stark. Man bringt die Temperatur unter Kühlung auf 60°C
und rührt die Mischung 1 Stunde lang bei dieser Temperatur. Das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyloxazol
sbheidet'sich als bald durchkristallisierender Sirup ab (Ausbeute 72,2 g). Man kann
die Substanz aus Dimethylformamid-Wasser 1:2 umkristallisieren. Sie schmilzt dann
gegen 240°C Zersetzung. Statt des Natriumbicarbonats kann man auch eine äquivalente
Menge Natriumcarbonat, Calciumcarbonat oder 10 °/oige Natronlauge nehmen. Beispiel
4 In einem Dreihalskolben, versehen mit Rührer, Rückflußkühler und Thermometer,
heizt man unter gutem Durchrühren eine Mischung aus 21,0 g (0,5 Mol) Cyanamid, 65
ccm Wasser, 53,5 g (0,5 Mol) 3-Chlorbutanon-(2) und 50 g Natriumbicarbonat 11/Z
Stunden auf 60°C bis zur Beendigung der Gasentwicklung. Nach dem Abkühlen versetzt
man unter Kühlung und Rühren mit 100 g 50 °/oiger Natronlage, extrahiert mit Methylenchlorid,
trocknet die Methylenchloridlösungnach Waschen mit etwas Wasser mit Magnesiumsulfat
und engt sie auf etwa ein .Drittel des Volumens ein. Beim Einleiten von trockenem
Chlorwasserstoff in die Methylenchloridlösung kristallisiert das Hydrochlorid des
2-Amino-4,5-dimethyloxazols aus. Es kann aus Äthanol oder Isopropanol umkristallisiert
werden und schmilzt dann unter Zersetzung zwischen 255 und 260°C. Schmelzpunkt des
Pikrats: 215 bis 218`C Zersetzung. Ausbeute 1 g. Beispiel 5 6 g 96 °/jge Schwefelsäure
werden mit 12 ccm Wasser verdünnt. Nach dem Abkühlen fügt man 300 ccm Methanol hinzu
(Lösung I).
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Man löst 39,6 g Phenyläthinyl-carbinol in 300 ccm Methanol (Lösung
II).
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In einem mit Rührer, Rückflußkühler, Tropftrichter und Thermometer
versehenen 1-1-Dreihalskolben erwärmt man die Lösung I mit 6 g Quecksilbersulfat
unter Rühren auf 55 bis 60°C. Dann gibt man in die Mischung unter kräftigem Rühren
bei 55 bis 60°C die Hälfte der Lösung II innerhalb von 1 Stunde tropfenweise aus
dem Tropftrichter, fügt weitere 3 g Quecksilbersulfat hinzu und anschließend innerhalb
einer weiteren Stunde unter denselben Bedingungen die zweite Hälfte von Lösung II.
Nun gibt man noch einmal 3 g neues Quecksilbersulfat und 30 ccm Wasser in die Mischung
und rührt 2 Stunden bei 55 bis 60°C weiter. Nach dem Abkühlen wird mit Natronlauge.schwach
alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat engt man auf 200 ccm ein und versetzt
es bei 40 bis 45°C unter Rühren mit einer Lösung von 12,6 g Cyanamid in 33 ccm Wasser
und säuert mit 25 ccm 36 °/jger Salzsäure an. Man rührt 1 Stunde bei einer Temperatur
zwischen 40 und 60°C, dampft das Methanol ab, macht den Destillationsrückstand stark
alkalisch, schüttelt ihn mit Methylenchlorid erschöpfend aus, wäscht die Methylenchloridlösung
mit Wasser und trocknet sie anschließend mit Magnesiumsulfat. Durch Einengen der
Methylenchloridlösung erhält man das 2-Amino-4-methyl-5-phenyloxazol in Blättchen
vom Schmelzpunkt 155 bis 158'C. Ausbeute 15,2 g.
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Beispiel 6 13,9 g Acetoinacetat werden in einer Lösung von
25,8 g p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamid-Ca in 100 ccm Wasser gelöst. Man macht
die Lösung mit Salzsäure schwach kongosauer, erwärmt auf 60°C und fügt weitere 40
ccm 36 °/oige Salzsäure hinzu. Man
beobachtet eine Temperatursteigerung,
und nach kurzer Zeit beginnt das 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4,5-dimethyloxazol
auszukristallisieren (Ausbeute 13,2 g). Man hält 1 Stunde auf 60°C, filtriert warm
ab und wäscht mit warmem Wasser aus. Das erhaltene fast farblose Produkt schmilzt
zwischen 230 und 235°C. Beispiel 7 13,0 g Acetoinacetat, 4,2 g Cyanamid und 25 ccm
Wasser werden bei pg 6 bis 7 24 Stunden auf 25°C erwärmt. Anschließend wird die
Reaktionsmischung unter Eiskühlung mit 50 ccm 50 °/oiger Natronlauge versetzt und
mit Methylenchlorid erschöpfend extrahiert. Man wäscht die Methylenchloridlösung
mit etwas Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt auf etwa ein Drittel des
Volumens ein. Beim Einleiten von trockenem Chlorwasserstoff wird das Hydrochlorid
des 2-Amino-4,5-dimethyloxazols ausgefällt (Ausbeute 6,5 g). Es kann durch Umkristallisieren
aus Äthanol gereinigt werden und schmilzt dann zwischen 255 und 258'C unter Zersetzung.
Beispiel 8 In einem 1-1-Dreihalskolben, versehen mit Rührer, Rückflußkühler und
Thermometer, löst man 41,2 g (0,2 Mol) 4-Phenyl-3-acetoxybutanon-(2) in 280 ccm
Äthanol. Zu dieser Lösung gibt man eine warme Lösung von 51,6 g (0,1 Mol) Calciumsalz
des p-Acetaminobenzolsulfonylcyanamids. Zu der auf 40°C abgekühlten Mischung kommen
unter Rühren 70 ccm konz. Salzsäure, wobei eine stark exotherme Reaktion einsetzt.
Man hält die Temperatur durch gelegentliches Kühlen zwischen 40 und 50°C. Nach dem
Abklingen der Wärmetönung wird noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt,
dann wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert, wobei sich eine schmierige Fällung
abscheidet. Man gießt von der Mutterlauge ab und schüttelt die Fällung mit 300 ccm
10 °/jger Natronlauge und 300 ccm Benzol. Dabei löst sich die Fällung. Man trennt
die wäßrige Schicht ab, wäscht sie mit etwas Benzol, entfernt aus ihr die Reste
des Benzols durch kurze Vakuumdestillation, verdünnt mit dem gleichen Volumen Wasser,
behandelt mit Aktivkohle und neutralisiert das Filtrat unter Rühren. Die entstandene
Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 800 ccm Wasser angeschlämmt und
durch Zusatz von 10 °/oiger Natronlauge gelöst. Nach dem Behandeln mit Aktivkohle
wird das Filtrat neutralisiert. Man erhält eine kristalline Fällung des 2-(p-Acetaminobenzolsulfonylamino)-4-methyl-5-benzyloxazols.
Die Substanz schmilzt unscharf zwischen 85 und 103'C unter Gasentwicklung
(Ausbeute 38,8 g).
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Das benutzte 4-Phenyl-3-acetoxybutanon-(2) kann auf folgende Weise
gewonnen werden: Man diazotiert 124 g Anilin in 1200 ccm 20 °/jger Salzsäure mit
84 g Natriumnitrit in 200 ccm Wasser. Anschließend bringt man unter guter Kühlung
und unter Rühren mit 25 °/oiger Natronlauge auf p$ 3 (etwa 640 ccm) und klärt mit
Aktivkohle. Zu der so erhaltenen Diazoniumsalzlösung gibt man eine Lösung von 40
g kristallisiertem Kupferchlorid (Cu C12 - 2 H20) in 200 ccm Wasser. Zu der erhaltenen
Lösung wird unter Rühren und Eiskühlung bei 8 bis 10°C eine Lösung von 98 g Methylvinylketon
in 1200 ccm Aceton tropfenweise gegeben. Man rührt anschließend 10 Stunden ohne
Eiskühlung. Danach ist die Stickstoffentwicklung beendet. Man destilliert das Aceton
ab und extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung
wird mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampft das Methylenchlorid ab und destilliert
den Rückstand im Vakuum. Das 4-Phenyl-3-chlorbutanon-(2) siedet bei 0,2 mm zwischen
55 und 65°C.
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164,7 g deser haltenen 4-Phenyl-3-chlorbutanons-(2) werden mit 146
g kristallisiertem Natriumacetat (Na-Acetat + 3 H20) in 900 ccm 99 °/oigem Äthanol
unter Rühren 24 Stunden am Rückfluß gekocht. Man saugt vom ausgeschiedenen Natriumchlorid
ab, dampft das Äthanol im Vakuum ab, extrahiert den Destillationsrückstand mit Benzol,
saugt vom Salzrückstand ab und wäscht die Benzollösung mit Wasser, dem man bis zur
alkalischen Reaktion etwas verdünnte Natronlauge zusetzt. Die Benzollösung wird
mit Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampft das Benzol im Vakuum ab. Das 4-Phenyl-3-acetoxybutanon-(2)
destilliert bei 0,2 mm zwischen 70 und 80°C.
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Die Herstellung der x-Oxyketone wird nicht beansprucht.